TEPADINA 100 mg

Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP)

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

TEPADINA 15 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

TEPADINA 100 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

TEPADINA 15 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Un flacon de pulbere conţine tiotepa 15 mg.

În urma reconstituirii cu 1,5 ml apă pentru preparate injectabile, fiecare ml de soluţie conţine 10 mg tiotepa (10 mg/ml).

TEPADINA 100 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Un flacon de pulbere conţine tiotepa 100 mg.

În urma reconstituirii cu 10 ml apă pentru preparate injectabile, fiecare ml de soluţie conţine 10 mg tiotepa (10 mg/ml).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Pulbere albă cristalină.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

TEPADINA este indicat în asociere cu alte medicamente chimioterapice:

cu sau fără iradierea totală a corpului (TBI), ca tratament de pregătire înainte de transplantul de celule precursoare hematopoietice alogene sau autologe (HPCT) în afecţiuni hematologice la pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii;
când chimioterapia în doză mare însoţită de HPCT este indicată pentru tratamentul tumorilor solide la pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii.

4.2 Doze şi mod de administrare

Administrarea TEPADINA trebuie supravegheată de un medic cu experienţă în tratamentul de pregătire înainte de transplantul de celule precursoare hematopoietice.

Doze

---

TEPADINA se administrează în doze diferite, în asociere cu alte medicamente chimioterapice, la pacienţi cu afecţiuni hematologice sau tumori solide înainte de HPCT.

Dozele de TEPADINA sunt recomandate, la pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii, în funcţie de tipul de HPCT (cu celule autologe sau alogene) şi de afecţiune.

Adulţi

----

HPCT CU CELULE AUTOLOGE:

Afecţiuni hematologice

Doza recomandată în afecţiunile hematologice variază de la 125 mg/m² / zi (3,38 mg/kg/zi) la 300 mg/m² / zi (8,10 mg/kg/zi) sub formă de perfuzie zilnică unică, administrată între 2 şi 4 zile consecutiv înainte de HPCT cu celule autologe în funcţie de asocierea cu alte medicamente chimioterapice, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 900 mg/m² (24,32 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire.

LIMFOM

Doza recomandată variază de la 125 mg/m² / zi (3,38 mg/kg / zi) la 300 mg/m² / zi (8,10 mg/kg / zi) sub formă de perfuzie zilnică unică, administrată între 2 şi 4 zile consecutiv înainte de HPCT cu celule autologe în funcţie de asocierea cu alte medicamente chimioterapice, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 900 mg/m² (24,32 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire. LIMFOMUL SISTEMULUI NERVOS CENTRAL (SNC)

Doza recomandată este de 185 mg/m² / zi (5 mg/kg / zi) sub formă de perfuzie zilnică unică, administrată 2 zile consecutiv înainte de HPCT cu celule autologe, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 370 mg/m² (10 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire.

MIELOM MULTIPLU

Doza recomandată variază de la 150 mg/m² / zi (4,05 mg/kg / zi) la 250 mg/m² / zi (6,76 mg/kg /zi) sub formă de perfuzie zilnică unică, administrată 3 zile consecutiv înainte de HPCT cu celule autologe în funcţie de asocierea cu alte medicamente chimioterapice, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 750 mg/m² (20,27 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire.

Tumori solide

Doza recomandată în cazul tumorilor solide variază de la 120 mg/m²/zi (3,24 mg/kg/zi) la 250 mg/m²/zi (6,76 mg/kg/zi) divizată într-una sau două perfuzii zilnice, administrate între 2 şi 5 zile consecutiv înainte de HPCT cu celule autologe în funcţie de asocierea cu alte medicamente chimioterapice, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 800 mg/m² (21,62 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire.

CANCER MAMAR

Doza recomandată variază de la 120 mg/m²/zi (3,24 mg/kg/zi) la 250 mg/m²/zi (6,76 mg/kg/zi) sub formă de perfuzie zilnică unică, administrată între 3 şi 5 zile consecutiv înainte de HPCT cu celule autologe în funcţie de asocierea cu alte medicamente chimioterapice, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 800 mg/m² (21,62 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire. TUMORI SNC

Doza recomandată variază de la 125 mg/m²/zi (3,38 mg/kg/zi) la 250 mg/m²/zi (6,76 mg/kg/zi) divizată într-una sau două perfuzii zilnice, administrate între 3 şi 4 zile consecutiv înainte de HPCT cu celule autologe în funcţie de asocierea cu alte medicamente chimioterapice, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 750 mg/m² (20,27 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire. CANCER OVARIAN

Doza recomandată este de 250 mg/m²/zi (6,76 mg/kg/zi) sub formă de perfuzie zilnică unică, administrată în 2 zile consecutiv înainte de HPCT cu celule autologe, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 500 mg/m² (13,51 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire. TUMORI CU CELULE SEXUALE

Doza recomandată variază de la 150 mg/m²/zi (4,05 mg/kg/zi) la 250 mg/m²/zi (6,76 mg/kg/zi) sub formă de perfuzie zilnică unică, administrată 3 zile consecutiv înainte de HPCT cu celule autologe în funcţie de asocierea cu alte medicamente chimioterapice, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 750 mg/m² (20,27 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire.

HPCT CU CELULE ALOGENE:

Afecţiuni hematologice

Doza recomandată în afecţiunile hematologice variază de la 185 mg/m²/zi (5 mg/kg/zi) la 481 mg/m²/zi (13 mg/kg/zi) divizată într-una sau două perfuzii zilnice, administrate între 1 şi 3 zile consecutiv înainte de HPCT alogen cu celule autologe în funcţie de asocierea cu alte medicamente chimioterapice, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 555 mg/m² (15 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire.

LIMFOM

Doza recomandată în cazul limfomului este de 370 mg/m²/zi (10 mg/kg/zi) divizată în două perfuzii zilnice, administrate înainte de HPCT cu celule alogene, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 370 mg/m² (10 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire.

MIELOM MULTIPLU

Doza recomandată este de 185 mg/m²/zi (5 mg/kg/zi) sub formă de perfuzie zilnică unică, administrată înainte de HPCT cu celule alogene, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 185 mg/m² (5 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire.

LEUCEMIE

Doza recomandată variază de la 185 mg/m²/zi (5 mg/kg/zi) la 481 mg/m²/zi (13 mg/kg/zi) divizată într-una sau două perfuzii zilnice, administrate între 1 şi 2 zile consecutiv înainte de HPCT cu celule alogene în funcţie de asocierea cu alte medicamente chimioterapice, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 555 mg/m² (15 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire.

TALASEMIE

Doza recomandată este de 370 mg/m²/zi (10 mg/kg/zi) divizată în două perfuzii zilnice, administrate înainte de HPCT cu celule alogene, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 370 mg/m² (10 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire.

Copii şi adolescenţi

HPCT CU CELULE AUTOLOGE:

Tumori solide

Doza recomandată în cazul tumorilor solide variază de la 150 mg/m²/zi (6 mg/kg/zi) la 350 mg/m²/zi (14 mg/kg/zi) sub formă de perfuzie zilnică unică, administrată între 2 şi 3 zile consecutiv înainte de HPCT cu celule autologe în funcţie de asocierea cu alte medicamente chimioterapice, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 1050 mg/m² (42 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire. TUMORI SNC

Doza recomandată variază de la 250 mg/m²/zi (10 mg/kg/zi) la 350 mg/m²/zi (14 mg/kg/zi) sub formă de perfuzie zilnică unică, administrată 3 zile consecutiv înainte de HPCT cu celule autologe în funcţie de asocierea cu alte medicamente chimioterapice, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 1050 mg/m² (42 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire.

HPCT CU CELULE ALOGENE:

Afecţiuni hematologice

Doza recomandată în afecţiunile hematologice variază de la 125 mg/m²/zi (5 mg/kg/zi) la 250 mg/m²/zi (10 mg/kg/zi) divizată într-una sau două perfuzii zilnice, administrate între 1 şi 3 zile consecutiv înainte de HPCT cu celule alogene în funcţie de asocierea cu alte medicamente chimioterapice, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 375 mg/m² (15 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire.

LEUCEMIE

Doza recomandată este de 250 mg/m²/zi (10 mg/kg/zi) divizată în două perfuzii zilnice, administrate înainte de HPCT cu celule alogene, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 250 mg/m² (10 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire.

TALASEMIE

Doza recomandată variază de la 200 mg/m²/zi (8 mg/kg/zi) la 250 mg/m²/zi (10 mg/kg/zi) divizată în două perfuzii zilnice, administrate înainte de HPCT cu celule alogene, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 250 mg/m² (10 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire.

CITOPENIE REFRACTARĂ

Doza recomandată este de 125 mg/m²/zi (5 mg/kg/zi) sub formă de perfuzie zilnică unică, administrată 3 zile consecutiv înainte de HPCT cu celule alogene, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 375 mg/m² (15 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire.

AFECŢIUNI GENETICE

Doza recomandată este de 125 mg/m²/zi (5 mg/kg/zi) sub formă de perfuzie zilnică unică, administrată 2 zile consecutiv înainte de HPCT cu celule alogene, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 250 mg/m² (10 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire.

ANEMIE DREPANOCITARĂ

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

Nu au fost efectuate studii la pacienţi cu insuficienţă renală. Deoarece tiotepa şi metaboliţii săi se excretă într-o mică măsură în urină, nu se recomandă modificarea dozei la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Cu toate acestea, se recomandă prudenţă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Insuficienţă hepatică

Tiotepa nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Deoarece tiotepa se metabolizează în principal pe cale hepatică, este necesară prudenţă când tiotepa se administrează la pacienţi cu afectare preexistentă a funcţiei hepatice, în special la cei cu insuficienţă hepatică severă. Nu se recomandă ajustarea dozei în cazul modificărilor tranzitorii ale parametrilor hepatici (vezi pct. 4.4).

Pacienţi vârstnici

Administrarea tiotepa nu a fost investigată în mod special la pacienţi vârstnici. Cu toate acestea, în studiile clinice, o proporţie de pacienţi cu vârsta peste 65 de ani au primit aceeaşi doză cumulativă ca şi ceilalţi pacienţi. Nu s-a considerat necesară ajustarea dozei.

Mod de administrare

TEPADINA trebuie administrat de un cadru medical calificat sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 2-4 ore printr-un cateter venos central.

Fiecare flacon de TEPADINA trebuie reconstituit cu 1,5 ml (TEPADINA 15 mg) sau 10 ml (TEPADINA 100 mg) apă sterilă pentru preparate injectabile. Volumul total al flacoanelor reconstituite care urmează a fi administrate trebuie apoi diluat în 500 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) înainte de administrare (1000 ml dacă doza depăşeşte 500 mg). La copii, în cazul în care doza nu depăşeşte 250 mg, poate fi folosit un volum adecvat de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru a obţine concentraţia TEPADINA finală între 0,5 şi 1 mg/ml. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea medicamentului suplimentară înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Precauţii care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului

Se pot produce reacţii topice asociate cu expunerea accidentală la tiotepa. Prin urmare, se recomandă utilizarea de mănuşi la prepararea soluţiei perfuzabile. Dacă soluţia de tiotepa intră accidental în contact cu pielea, se recomandă spălarea imediată a pielii cu săpun şi apă din abundenţă. Dacă tiotepa intră accidental în contact cu mucoasele, acestea trebuie spălate cu apă din abundenţă (vezi pct. 6.6).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă.

Sarcina şi alăptarea (vezi pct. 4.6).

Administrarea concomitentă cu vaccinul împotriva febrei galbene şi cu vaccinurile antibacteriene şi cu virusuri vii (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Consecinţa tratamentului cu tiotepa la doza şi schema de administrare recomandate o reprezintă mielosupresia profundă, care se produce la toţi pacienţii. Se pot dezvolta forme severe de granulocitopenie, trombocitopenie, anemie sau orice combinaţie dintre acestea. Trebuie să se efectueze frecvent hemoleucograme complete, incluzând leucograme diferenţiale şi determinarea numărului de trombocite, în timpul tratamentului şi până la recuperare. Conform indicaţiilor medicale trebuie să se efectueze transfuzii cu masă trombocitară şi eritrocitară, precum şi să se utilizeze factori de creştere precum factorul de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF). Se recomandă leucograme şi determinări zilnice ale numărului de trombocite în timpul terapiei cu tiotepa şi post-transplant timp de cel puţin 30 de zile.

Utilizarea profilactică sau empirică a antiinfecţioaselor (bacteriene, micotice, virale) trebuie avută în vedere pentru prevenirea şi abordarea terapeutică a infecţiilor în timpul perioadei neutropenice.

Tiotepa nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Deoarece tiotepa se metabolizează în principal pe cale hepatică, este necesară prudenţă când tiotepa se administrează la pacienţi cu afectare preexistentă a funcţiei hepatice, în special la cei cu insuficienţă hepatică severă. La tratarea acestor pacienţi, se recomandă monitorizarea cu regularitate a transaminazelor serice, a fosfatazei alcaline şi a bilirubinei în urma transplantului, pentru detectarea timpurie a hepatotoxicităţii.

Pacienţii care au efectuat în prealabil radioterapie, minim trei cicluri de chimioterapie sau transplant prealabil de celule precursoare pot fi expuşi unui risc crescut de boală veno-ocluzivă hepatică (vezi pct. 4.8).

Trebuie dat dovadă de prudenţă la pacienţii cu antecedente de afecţiuni cardiace, iar funcţia cardiacă trebuie monitorizată cu regularitate la pacienţii trataţi cu tiotepa.

Este necesară prudenţă la pacienţi cu antecedente de boli renale şi trebuie avută în vedere monitorizarea periodică a funcţiei renale în timpul terapiei cu tiotepa.

Tiotepa ar putea induce toxicitate pulmonară care ar putea avea un efect aditiv la efectele produse de alţi agenţi citotoxici (busulfan, fludarabină şi ciclofosfamidă) (vezi pct. 4.8).

Iradierea cerebrală anterioară sau iradierea craniospinală poate contribui la reacţii toxice severe (de exemplu, encefalopatie).

Pacientului trebuie să i se explice riscul crescut de neoplazie secundară cu tiotepa, un cunoscut agent cancerigen la om.

Nu se recomandă administrarea concomitentă cu vaccinuri vii atenuate (cu excepţia vaccinurilor împotriva febrei galbene), fenitoină şi fosfenitoină (vezi pct. 4.5).

Tiotepa nu trebuie administrat concomitent cu ciclofosfamida când ambele medicamente sunt prezente în cadrul aceluiaşi tratament de pregătire. TEPADINA trebuie administrat după încheierea eventualei perfuzii cu ciclofosfamidă (vezi pct. 4.5).

În timpul administrării concomitente de tiotepa şi inhibitori ai CYP2B6 sau CYP3A4, pacienţii trebuie monitorizaţi clinic cu atenţie (vezi pct. 4.5).

Ca majoritatea agenţilor alchilanţi, tiotepa ar putea afecta fertilitatea la bărbaţi sau la femei. Pacienţii bărbaţi trebuie să solicite crioconservarea spermei înainte de iniţierea terapiei şi nu trebuie să procreeze în timpul tratamentului şi timp de cel puțin 3 luni după încetarea tratamentului. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și cel puțin 6 luni după încetarea tratamentului (vezi pct. 4.6).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Interacţiuni specifice cu tiotepa

Vaccinurile antibacteriene şi cu virusuri vii nu trebuie administrate la un pacient tratat cu un agent chimioterapic imunosupresiv şi trebuie să treacă cel puţin trei luni de la întreruperea terapiei până în momentul vaccinării.

Tiotepa pare să fie metabolizat prin CYP2B6 şi CYP3A4. Administrarea concomitentă cu inhibitori ai CYP2B6 (de exemplu, clopidogrel şi ticlopidină) sau CYP3A4 (de exemplu, antimicotice azolice, macrolide, precum eritromicină, claritromicină, telitromicină şi inhibitori de protează) poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale tiotepa şi eventual scăderea concentraţiilor metabolitului activ TEPA. Administrarea concomitentă de inductori ai citocromului P450 (cum ar fi rifampicină, carbamazepină, fenobarbital) poate accelera metabolizarea tiotepa, ducând la concentraţii plasmatice crescute ale metabolitului activ. Prin urmare, în timpul administrării concomitente de tiotepa şi aceste medicamente, pacienţii trebuie monitorizaţi clinic cu atenţie.

Tiotepa este un inhibitor slab al CYP2B6 şi, ca urmare, poate creşte concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate prin CYP2B6, cum ar fi ifosfamidă, tamoxifen, bupropion, efavirenz şi ciclofosfamidă. CYP2B6 catalizează conversia metabolică a ciclofosfamidei în forma sa activă, 4-hidroxiciclofosfamidă (4-OHCP), iar administrarea concomitentă de tiotepa poate determina aşadar scăderea concentraţiilor 4-OHCP active. Prin urmare, trebuie să se asigure monitorizare clinică în timpul administrării concomitente a tiotepa şi acestor medicamente.

Administrarea concomitentă este contraindicată

Vaccinul împotriva febrei galbene: risc de boală generalizată fatală indusă de vaccin.

În general, vaccinurile antibacteriene şi cu virusuri vii nu trebuie administrate la un pacient tratat cu un chimioterapic imunosupresiv şi trebuie să treacă cel puţin trei luni de la întreruperea terapiei până în momentul vaccinării.

Administrarea concomitentă nu este recomandată

Vaccinuri vii atenuate (cu excepţia celui împotriva febrei galbene): risc de boală sistemică, posibil fatală. Acest risc este mai mare la subiecţii care prezintă deja imunosupresie din cauza afecţiunii preexistente.

În schimb trebuie să se utilizeze un vaccin cu virus inactivat ori de câte ori este posibil (poliomielită).

Fenitoină: risc de exacerbare a convulsiilor cauzat de diminuarea absorbţiei digestive a fenitoinei de către medicamentul citotoxic sau risc de creştere a toxicităţii şi de pierdere a eficacităţii medicamentului citotoxic datorită metabolizării hepatice intensificate de către fenitoină.

Administrare concomitentă trebuie avută în vedere

Ciclosporină, tacrolimus: imunosupresie excesivă cu risc de limfoproliferare.

Chimioterapicele alchilante, inclusiv tiotepa, inhibă pseudocolinesteraza plasmatică cu 35% - 70%. Acţiunea succinilcolinei poate fi prelungită cu 5 până la 15 minute.

Administrarea concomitentă de tiotepa şi alte medicamente mielosupresive sau mielotoxice (adică, ciclofosfamidă, melfalan, busulfan, fludarabină, treosulfan) poate potenţa riscul de reacţii adverse hematologice datorită suprapunerii profilurilor de toxicitate ale acestor medicamente.

Interacţiune comună tuturor medicamentelor citotoxice

Ca urmare a creşterii riscului trombotic în caz de neoplazie, utilizarea tratamentului anticoagulant este frecvent. Variabilitatea intraindividuală mare a statusului coagulării în timpul neoplaziei şi potenţiala interacţiune dintre anticoagulantele orale şi chimioterapia antineoplazică necesită, dacă se decide să se trateze pacientul cu anticoagulante orale, creşterea frecvenţei de monitorizare a INR (raportul normalizat internaţional).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femeile de vârstă fertilă/Contracepția la bărbați și femei

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și cel puțin 6 luni după încetarea tratamentului. Un test de sarcină trebuie efectuat înainte de începerea tratamentului. Pacienţii bărbaţi nu trebuie să procreeze în timpul tratamentului şi timp de cel puțin 3 luni după încetarea tratamentului (vezi pct. 5.3).

Sarcina

Nu există date privind utilizarea tiotepa la femeile gravide. În studiile preclinice, s-a demonstrat că tiotepa, ca majoritatea chimioterapicelor alchilante, cauzează letalitate embriofetală şi teratogenitate (vezi pct. 5.3). Prin urmare, tiotepa este contraindicat în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă tiotepa se excretă în laptele matern la om. Ca urmare a proprietăţilor sale farmacologice şi potenţialei toxicităţi pentru nou născut / sugarul hrănit la sân, alăptarea este contraindicată în timpul tratamentului cu tiotepa.

Fertilitatea

Ca majoritatea chimioterapicelor alchilante, tiotepa ar putea afecta fertilitatea la bărbaţi şi femei. Pacienţii bărbaţi trebuie să solicite crioconservarea spermei înainte de iniţierea terapiei (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

TEPADINA are influență majoră asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Există probabilitatea ca anumite reacţii adverse la tiotepa, precum ameţeală, cefalee şi vedere înceţoşată, să afecteze aceste funcţii.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Siguranţa utilizării tiotepa a fost examinată printr-o evaluare a evenimentelor adverse raportate în datele publicate din studiile clinice. În aceste studii, un număr total de 6588 pacienţi adulţi şi 902 copii şi adolescenţi au primit tiotepa pentru tratamentul de pregătire înainte de transplantul de celule precursoare hematopoietice.

Toxicităţi grave care au afectat sistemele hematologic, hepatic şi respirator au fost considerate consecinţe previzibile ale regimului de pregătire şi procesului de transplantare. Acestea includ infecţie şi boala grefă-contra-gazdă (GVHD) care, deşi nu au fost direct asociate, au reprezentat cauzele majore ale morbidităţii şi mortalităţii, în special în cazul HPCT cu celule alogene.

Cele mai frecvente reacții adverse raportate la diferitele tratamente de pregătire incluzând tiotepa sunt: infecţii, citopenie, GvHD acută şi GvHD cronică, tulburări gastro-intestinale, cistită hemoragică și inflamaţia mucoaselor.

Leucoencefalopatie

După tratamentul cu tiotepa s-au observat cazuri de leucoencefalopatie la pacienții adulți, copii și adolescenți cu multiple tratamente chimioterapeutice anterioare, inclusiv metotrexat și radioterapie. Unele cazuri au avut rezultate letale.

Tabelul reacțiilor adverse

Adulți

Reacţiile adverse considerate a fi cel puţin posibil asociate tratamentului de pregătire incluzând tiotepa, raportate la pacienţi adulţi mai mult decât într-un caz izolat, sunt enumerate mai jos pe clase de aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (de la ≥1/100 la <1/10), mai puţin frecvente (de la ≥1/1 000 la <1/100), rare (de la ≥1/10 000 la <1/1 000), foarte rare (<1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasă de aparate, sisteme şi organe	Foarte frecvente	Frecvente	Mai puţin frecvente	Cu frecvenţă necunoscută
Infecţii şi infestări	Predispoziţie crescută la infecţii Sepsis		Sindrom de şoc toxic
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)		Neoplazie secundară asociată tratamentului
Tulburări hematologice şi limfatice	Leucopenie Trombocitopenie Neutropenie febrilă Anemie Pancitopenie Granulocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar	Boală grefă- contra-gazdă acută Boală grefă- contra-gazdă cronică	Hipersensibilitate
Tulburări endocrine		Hipopituitarism
Tulburări metabolice şi de nutriţie	Anorexie Apetit alimentar scăzut Hiperglicemie
Tulburări psihice	Stare de confuzie Modificări ale stării psihice	Anxietate	Delir Nervozitate Halucinaţii Agitaţie
Tulburări ale sistemului nervos	Ameţeală Cefalee Vedere înceţoşată Encefalopatie Convulsii Parestezie	Anevrism intracranian Tulburare extrapiramidală Tulburare cognitivă Hemoragie cerebrală		Leucoencefalo- patie
Tulburări oculare	Conjunctivită	Cataractă
Tulburări acustice şi vestibulare	Tulburări de auz Ototoxicitate Acufene
Tulburări cardiace	Aritmie	Tahicardie Insuficienţă cardiacă	Cardiomiopatie Miocardită
Tulburări vasculare	Limfedem Hipertensiune arterială	Hemoragie Embolie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale	Sindromul pneumoniei idiopatice Epistaxis	Edem pulmonar Tuse Pneumonită	Hipoxie
Tulburări gastro- intestinale	Greaţă Stomatită Esofagită Vărsături Diaree Dispepsie Dureri abdominale Enterită Colită	Constipaţie Perforaţie gastro- intestinală Ileus	Ulcer gastro- intestinal
Tulburări hepatobiliare	Boală veno- ocluzivă hepatică Hepatomegalie Icter
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat	Erupţii cutanate tranzitorii Prurit Alopecie	Eritem	Tulburări de pigmentare Psoriazis eritrodermic	Reacții cutanate toxice severe inclusiv cazuri de sindrom Stevens- Johnson și necroliză epidermică toxică
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv	Dureri dorsale Mialgie Artralgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare	Cistită hemoragică	Disurie Oligurie Insuficienţă renală Cistită Hematurie
Tulburări ale aparatului genital şi sânului	Azoospermie Amenoree Hemoragie vaginală	Simptome de menopauză Infertilitate la femei Infertilitate la bărbaţi
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare	Febră Astenie Frisoane Edem generalizat Inflamarea locului de injectare Durere la locul de injectare Inflamare a mucoaselor	Insuficienţă multiplă de organe Durere
Investigaţii diagnostice	Creştere în greutate Creştere a valorii bilirubinei sanguine Creştere a valorilor transaminazelor Creştere a valorii amilazei sanguine	Creştere a valorii creatininei sanguine Creştere a uremiei Creştere a valorii gama-glutamil- transferazei Creştere a valorii fosfatazei alcaline din sânge Creştere a valorii aspartat aminotransferazei

Copii şi adolescenţi

Reacţiile adverse considerate a fi cel puţin posibil asociate tratamentului de pregătire incluzând tiotepa, raportate la copii şi adolescenţi mai mult decât într-un caz izolat, sunt enumerate mai jos pe clase de aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (de la ≥1/100 la <1/10), mai puţin frecvente (de la ≥1/1 000 la <1/100), rare (de la ≥1/10 000 la <1/1 000), foarte rare (<1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasă de aparate, sisteme şi organe	Foarte frecvente	Frecvente	Cu frecvenţă necunoscută
Infecţii şi infestări	Predispoziţie crescută la infecţii Sepsis	Purpură trombocitopenică
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)		Neoplazie secundară asociată tratamentului
Tulburări hematologice şi limfatice	Trombocitopenie Neutropenie febrilă Anemie Pancitopenie Granulocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar	Boală grefă- contra-gazdă acută Boală grefă- contra-gazdă cronică
Tulburări endocrine	Hipopituitarism Hipogonadism Hipotiroidism
Tulburări metabolice şi de nutriţie	Anorexie Hiperglicemie
Tulburări psihice	Modificări ale stării psihice	Tulburare psihică datorată unei afecţiuni medicale generale
Tulburări ale sistemului nervos	Cefalee Encefalopatie Convulsii Hemoragie cerebrală Afectarea memoriei Pareză	Ataxie	Leucoencefalo- patie
Tulburări acustice şi vestibulare	Tulburări de auz
Tulburări cardiace	Stop cardiac	Insuficienţă cardiovasculară Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare	Hemoragie	Hipertensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale	Pneumonită	Sindromul pneumoniei idiopatice Hemoragie pulmonară Edem pulmonar Epistaxis Hipoxie Stop respirator	Hipertensiune arterială pulmonară
Tulburări gastro-intestinale	Greaţă Stomatită Vărsături Diaree Dureri abdominale	Enterită Ocluzie intestinală
Tulburări hepatobiliare	Boală veno- ocluzivă hepatică	Insuficienţă hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat	Erupţii cutanate tranzitorii Eritem Descuamare Tulburări de pigmentare		Reacții cutanate toxice severe inclusiv cazuri de sindrom Stevens- Johnson și necroliză epidermică toxică
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv	Retard de creştere
Tulburări renale şi ale căilor urinare	Afecţiuni ale vezicii urinare	Insuficienţă renală Cistită hemoragică
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare	Pirexie
	Inflamare a mucoaselor Durere Insuficienţă multiplă de organe
Investigaţii diagnostice	Creştere a valorii bilirubinei sanguine Creştere a valorilor transaminazelor Creştere a valorii creatininei sanguine Creştere a valorii aspartat aminotransferazei Creştere a valorii alanin aminotransferazei	Creştere a uremiei Valori anormale ale electroliţilor sanguini Creştere a raportului timpului de protrombină

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu există experiență cu supradoze de thiotepa. Cele mai importante reacţii adverse preconizate în caz de supradozaj sunt mieloablaţia şi pancitopenia.

Nu există niciun antidot cunoscut pentru tiotepa.

Statusul hematologic trebuie monitorizat cu atenţie şi trebuie instituite măsuri de susţinere energice, după cum este necesar din punct de vedere medical.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Agenți antineoplazici, agenți alchilanți, codul ATC: L01AC01

Mecanism de acţiune

Tiotepa este un medicament citotoxic polifuncţional înrudit din punct de vedere chimic şi farmacologic cu nitrogen-muştar. Se consideră că acţiunea radiomimetică a tiotepa are loc prin eliberarea radicalilor etileniminici care, ca şi în cazul terapiei prin iradiere, rup legăturile de ADN, de exemplu, prin alchilarea guaninei la nivelul N-7, ruperea legăturii dintre baza purinică şi zahăr şi eliberarea guaninei alchilate.

Siguranţă şi eficacitate clinică

Tratamentul de pregătire trebuie să asigure citoreducţia şi, în mod ideal, eradicarea bolii. Tiotepa are ca toxicitate limitantă a dozei ablaţia medulară, permiţând o creştere semnificativă a dozei cu infuzia de HPCT cu celule autologe. În cazul HPCT cu celule alogene, tratamentul de pregătire trebuie să fie suficient de imunosupresiv şi mieloablativ pentru a contracara respingerea grefei de către gazdă. Datorită caracteristicilor sale înalt mieloablative, tiotepa măreşte imunosupresia şi mieloablaţia primitorului, consolidând astfel prinderea transplantului; acest lucru compensează pierderea efectelor GvL (grefă-contra-leucemie) asociate cu GvHD. Ca medicament alchilant, tiotepa produce cea mai profundă inhibare a creşterii celulelor tumorale in vitro cu cea mai redusă creştere a concentraţiei de medicament. Datorită lipsei sale de toxicitate extramedulară în pofida creşterii dozei dincolo de limitele dozelor mielotoxice, tiotepa a fost utilizat decenii la rând în asociere cu alte medicamente chimioterapice înainte de HPCT cu celule autologe şi alogene.

Rezultatele studiilor clinice publicate care confirmă eficacitatea tiotepa sunt prezentate pe scurt, astfel:

HPCT cu celule autologe

Afecţiuni hematologice

Prinderea transplantului: Tratamentele de pregătire incluzând tiotepa s-au dovedit a fi mieloablative. Supravieţuirea fără boală (SFB): A fost raportat un procent estimat de 43% la cinci ani, confirmând faptul că tratamentele de pregătire care conţin tiotepa în urma HPCT cu celule autologe reprezintă strategii terapeutice eficace pentru tratarea pacienţilor cu afecţiuni hematologice.

Recidivă: La toate tratamentele de pregătire care conţin tiotepa, ratele de recidivă la mai mult de 1 an au fost raportate ca fiind într-un procent de 60% sau mai mic, care a fost considerat de către medici drept prag pentru demonstrarea eficacităţii. La unele din tratamentele de pregătire evaluate, au fost, de asemenea, raportate rate de recidivă mai mici de 60% la 5 ani.

Supravieţuirea totală (ST): ST s-a situat între 29% şi 87% cu o perioadă de urmărire cuprinsă între 22 şi 63 de luni.

Mortalitatea asociată regimului (MAR) şi mortalitatea asociată transplantului (MAT): Au fost raportate valori MAR cuprinse între 2,5% şi 29%. Valorile MAT s-au situat între 0% şi 21% la 1 an, confirmând siguranţa tratamentului de pregătire incluzând tiotepa pentru HPCT cu celule autologe la pacienţi adulţi cu afecţiuni hematologice.

Tumori solide

Prinderea transplantului: Tratamentele de pregătire incluzând tiotepa s-au dovedit a fi mieloablative. Supravieţuirea fără boală (SFB): Procentele raportate cu perioade de urmărire de peste 1 an confirmă că tratamentele de pregătire care conţin tiotepa în urma HPCT cu celule autologe reprezintă opţiuni eficace pentru tratarea pacienţilor cu tumori solide.

Recidivă: La toate tratamentele de pregătire care conţin tiotepa, ratele de recidivă la mai mult de 1 an au fost raportate ca fiind într-un procent mai mic de 60%, care a fost considerat de către medici drept prag pentru demonstrarea eficacităţii. În unele cazuri, au fost raportate rate de recidivă de 35% şi 45% la 5 ani, respectiv, 6 ani.

Supravieţuirea totală: ST s-a situat între 30% şi 87% cu o perioadă de urmărire cuprinsă între 11,7 şi 87 de luni.

Mortalitatea asociată regimului (MAR) şi mortalitatea asociată transplantului (MAT): Au fost raportate valori MAR cuprinse între 0% şi 2%. Valorile MAT s-au situat între 0% şi 7,4%, confirmând siguranţa tratamentului de pregătire incluzând tiotepa pentru HPCT cu celule autologe la pacienţi adulţi cu tumori solide.

HPCT cu celule alogene

Afecţiuni hematologice

Prinderea transplantului: Prinderea transplantului a fost obţinută (92%-100%) cu toate tratamentele de pregătire raportate şi s-a considerat că s-a produs la momentul prevăzut. Prin urmare, se poate concluziona că tratamentele de pregătire incluzând tiotepa sunt mieloablative.

GvHD (boală grefă-contra-gazdă): toate tratamentele de pregătire evaluate au asigurat o incidenţă mică de GvHD acută de gradele III-IV (între 4% şi 24%).

Supravieţuirea fără boală (SFB): Procentele raportate cu perioade de urmărire de peste 1 an şi până la 5 ani confirmă că tratamentele de pregătire care conţin tiotepa în urma HPCT cu celule alogene reprezintă opţiuni eficace pentru tratarea pacienţilor cu afecţiuni hematologice.

Recidivă: La toate tratamentele de pregătire care conţin tiotepa, ratele de recidivă la mai mult de 1 an au fost raportate ca fiind într-un procent mai mic de 40% (care a fost considerat de către medici drept prag pentru demonstrarea eficacităţii). În unele cazuri, au fost raportate, de asemenea, rate de recidivă mai mici de 40% la 5 ani şi 10 ani.

Supravieţuirea totală: ST s-a situat între 31% şi 81% cu o perioadă de urmărire cuprinsă între 7,3 şi 120 de luni.

Mortalitatea asociată regimului (MAR) şi mortalitatea asociată transplantului (MAT): au fost raportate valori mici, confirmând siguranţa tratamentelor de pregătire incluzând tiotepa pentru HPCT cu celule alogene la pacienţi adulţi cu afecţiuni hematologice.

Copii şi adolescenţi

HPCT cu celule autologe

Tumori solide

Prinderea transplantului: A fost obţinută cu toate regimurile de pregătire raportate incluzând tiotepa. Supravieţuirea fără boală (SFB): Cu o perioadă de urmărire de 36 până la 57 de luni, SFB s-a situat între 46% şi 70% în studiile raportate. Având în vedere că toţi pacienţii au fost trataţi pentru tumori solide cu risc mare, rezultatele SFB confirmă că tratamentele de condiţionare care conţin tiotepa în urma HPCT cu celule autologe reprezintă strategii terapeutice eficace pentru tratarea copiilor şi adolescenţilor cu tumori solide.

Recidivă: În toate regimurile de pregătire raportate care conţin tiotepa, ratele de recidivă la 12 până la 57 de luni s-au situat între 33% şi 57%. Având în vedere că toţi pacienţii prezintă tumori solide recidivante sau cu prognostic slab, aceste rate confirmă eficacitatea regimurilor de pregătire bazate pe tiotepa.

Supravieţuirea totală (ST): ST s-a situat între 17% şi 84% cu o perioadă de urmărire cuprinsă între 12,3 şi 99,6 luni.

Mortalitatea asociată regimului (MAR) şi mortalitatea asociată transplantului (MAT): Au fost raportate valori MAR cuprinse între 0% şi 26,7%. Valorile MAT s-au situat între 0% şi 18%, confirmând siguranţa tratamentului de pregătire incluzând tiotepa pentru HPCT cu celule autologe la copii şi adolescenţi cu tumori solide.

HPCT cu celule alogene

Afecţiuni hematologice

Prinderea transplantului: A fost obţinută în toate regimurile de pregătire evaluate incluzând tiotepa cu o rată de succes de 96% - 100%. Recuperarea hematologică are loc în termenul prevăzut. Supravieţuirea fără boală (SFB): Au fost raportate procente de 40% - 75% cu o perioadă de urmărire de peste 1 an. Rezultatele SFB confirmă că tratamentele de pregătire care conţin tiotepa în urma HPCT cu celule alogene reprezintă strategii terapeutice eficace pentru tratarea copiilor şi adolescenţilor cu afecţiuni hematologice.

Recidivă: În toate regimurile de pregătire raportate care conţin tiotepa, rata de recidivă s-a situat în intervalul 15% - 44%. Aceste date confirmă eficacitatea regimurilor de pregătire bazate pe tiotepa în toate afecţiunile hematologice.

Supravieţuirea totală (ST): ST s-a situat între 50% şi 100% cu o perioadă de urmărire cuprinsă între 9,4 şi 121 de luni.

Mortalitatea asociată regimului (MAR) şi mortalitatea asociată transplantului (MAT): Au fost raportate valori MAR cuprinse între 0% şi 2,5%. Valorile MAT s-au situat între 0% şi 30%, confirmând siguranţa tratamentului de pregătire incluzând tiotepa pentru HPCT cu celule alogene la copii şi adolescenţi cu afecţiuni hematologice.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Tiotepa este absorbit în mod nesigur din tractul gastro-intestinal: instabilitatea în mediu acid nu permite administrarea orală a tiotepa.

Distribuţie

Volumul de distribuţie al tiotepa este mare şi a fost raportat într-un interval de 40,8 l/m² până la 75 l/m², indicând distribuţia în apa totală din organism. Volumul aparent de distribuţie al tiotepa pare să fie independent de doza administrată. Fracţia nelegată de proteine din plasmă este de 70-90%; s-au raportat o legare nesemnificativă a tiotepa de gamaglobulină şi o legare minimă de albumină (10- 30%).

În urma administrării intravenoase, expunerea LCR la medicament este aproape echivalentă cu cea obţinută în plasmă; raportul mediu al ASC în LCR faţă de plasmă pentru tiotepa este de 0,93. Concentraţiile LCR şi plasmatice ale TEPA, primul metabolit activ raportat al tiotepa, depăşesc concentraţiile compusului părinte.

Metabolizare

Tiotepa este supus unei metabolizări hepatice rapide şi extensive, metaboliţii putând fi detectaţi în urină în decurs de 1 oră de la perfuzie. Metaboliţii sunt agenţi alchilanţi activi, dar rolul pe care îl au aceştia în activitatea antitumorală a tiotepa nu a fost încă elucidat. Tiotepa este supus unei desulfurări oxidative prin intermediul familiilor de izoenzime CYP2B şi CYP3A ale citocromului P450 în metabolitul activ major TEPA (trietilenfosforamidă). Cantitatea totală excretată a tiotepa şi a metaboliţilor săi identificaţi reprezintă 54-100% din activitatea alchilantă totală, indicând prezenţa altor metaboliţi alchilanţi. În timpul conversiei conjugaţilor de glutation (GSH) în conjugaţi de Nacetilcisteină, se formează conjugaţi de GSH, cisteinilglicină şi cisteină. Aceşti metaboliţi nu sunt întâlniţi în urină şi, în cazul în care se formează, se excretă probabil în bilă sau sub formă de metaboliţi intermediari convertiţi rapid în tiotepa-mercapturat.

Eliminare

Clearance-ul total al tiotepa s-a situat între 11,4 şi 23,2 l/h/m². Timpul de înjumătăţire prin eliminare a variat de la 1,5 la 4,1 ore. Metaboliţii identificaţi, TEPA, monoclorotepa şi tiotepa-mercapturat, se excretă în urină. Excreţia urinară a tiotepa şi TEPA este aproape încheiată după 6, respectiv, 8 ore. Recuperarea urinară medie a tiotepa şi a metaboliţilor săi este de 0,5% pentru medicamentul nemodificat şi monoclorotepa şi de 11% pentru TEPA şi tiotepa-mercapturat.

Linearitate/Non-linearitate

Nu există dovezi clare ale saturaţiei mecanismelor de clearance metabolic la doze mari de tiotepa.

Grupe speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi

Farmacocinetica tiotepa în doză mare la copii cu vârste între 2 şi 12 ani nu pare să difere de cea raportată la copii trataţi cu 75 mg/m² sau la adulţi trataţi cu doze similare.

Disfuncţie renală

Efectele disfuncţiei renale asupra eliminării tiotepa nu au fost evaluate.

Disfuncţie hepatică

Efectele disfuncţiei hepatice asupra metabolizării şi eliminării tiotepa nu au fost evaluate.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Nu s-au efectuat studii convenţionale de toxicitate acută şi după doze repetate.

S-a demonstrat că tiotepa este genotoxică in vitro şi in vivo şi cancerigenă la şoareci şi şobolani. S-a demonstrat că tiotepa afectează fertilitatea şi interferează cu spermatogeneza la şoareci masculi şi că afectează funcţia ovariană la şoareci femele. Produsul a fost teratogen la şoareci şi şobolani şi fetoletal la iepuri. Aceste efecte au fost observate la doze mai mici decât cele utilizate la om.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Fără excipienți.

6.2 Incompatibilităţi

TEPADINA este instabil în mediu acid.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

TEPADINA 15 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Flacon nedeschis

30 de luni.

TEPADINA 100 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Flacon nedeschis

3 ani.

După reconstituire

Stabilitatea chimică şi fizică a produsului după reconstituire a fost demonstrată pentru 80 ore dacă se păstrează la 2°C -8°C.

După diluare

Stabilitatea chimică şi fizică a produsului după diluare a fost demonstrată pentru până la 48 de ore dacă se păstrează la 2°C -8°C şi timp de până la 6 ore dacă se păstrează la 25°C.

Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat după diluare. În cazul în care nu se utilizează imediat, timpul şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească, în mod normal, condiţiile menţionate mai sus dacă diluarea a avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Flacon nedeschis

A se păstra şi transporta la frigider (2°C – 8°C).

A nu se congela.

După reconstituire şi diluare

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire şi diluare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

TEPADINA 15 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Flacon din sticlă transparentă de tip I cu dop din cauciuc (clorobutil), conţinând tiotepa 15 mg. Mărimea ambalajului: 1 flacon.

TEPADINA 100 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Flacon din sticlă transparentă de tip I cu dop din cauciuc (butil sau clorobutil), conţinând tiotepa 100 mg.

Mărimea ambalajului: 1 flacon.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Prepararea TEPADINA

Trebuie avute în vedere proceduri pentru manipularea şi eliminarea corespunzătoare a medicamentelor antineoplazice. Toate procedurile de transfer impun respectarea strictă a tehnicilor aseptice, de preferinţă utilizarea unei hote de siguranţă cu flux laminar vertical.

Ca în cazul altor compuşi citotoxici, trebuie dat dovadă de prudenţă în manipularea şi prepararea soluţiilor de TEPADINA pentru a evita contactul accidental cu pielea sau mucoasele. Se pot produce reacţii topice asociate cu expunerea accidentală la tiotepa. De fapt, se recomandă utilizarea de mănuşi la prepararea soluţiei perfuzabile. Dacă soluţia de tiotepa intră accidental în contact cu pielea, se recomandă spălarea imediată a pielii cu săpun şi apă din abundenţă. Dacă tiotepa intră accidental în contact cu mucoasele, acestea trebuie spălate cu apă din abundenţă.

Reconstituire TEPADINA 15 mg

TEPADINA trebuie reconstituit cu 1,5 ml apă sterilă pentru preparate injectabile.

Utilizând o seringă prevăzută cu un ac, extrageţi prin metode aseptice 1,5 ml de apă sterilă pentru preparate injectabile.

Injectaţi conţinutul seringii în flacon prin dopul din cauciuc.

Retrageţi seringa şi acul şi omogenizaţi manual prin răsturnări repetate.

Trebuie să se utilizeze doar soluţii incolore, fără macroparticule. Soluţiile reconstituite pot prezenta ocazional opalescenţă; cu toate acestea, se pot utiliza astfel de soluţii.

Reconstituire TEPADINA 100 mg

TEPADINA trebuie reconstituit cu 10 ml apă sterilă pentru preparate injectabile.

Utilizând o seringă prevăzută cu un ac, extrageţi prin metode aseptice 10 ml de apă sterilă pentru preparate injectabile.

Injectaţi conţinutul seringii în flacon prin dopul din cauciuc.

Retrageţi seringa şi acul şi omogenizaţi manual prin răsturnări repetate.

Trebuie să se utilizeze doar soluţii incolore, fără macroparticule. Soluţiile reconstituite pot prezenta ocazional opalescenţă; cu toate acestea, se pot utiliza astfel de soluţii.

Diluare suplimentară în punga de perfuzie

Soluţia reconstituită este hipotonă şi trebuie diluată şi mai mult înainte de administrare, cu 500 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9%) (1000 ml dacă doza depăşeşte 500 mg) sau cu un volum adecvat de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru a obţine concentraţia TEPADINA finală între 0,5 şi 1 mg/ml.

Administrare

Perfuzia cu TEPADINA trebuie verificată vizual pentru a detecta eventuale macroparticule înainte de administrare. Soluţiile care conţin un precipitat trebuie eliminate.

Înainte de şi după fiecare perfuzie, linia de cateter permanentă trebuie spălată cu aproximativ 5 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9%).

Soluţia perfuzabilă trebuie să fie administrată pacienţilor utilizând un set de perfuzie prevăzut cu un filtru în linie de 0,2 µm. Filtrarea nu modifică eficacitatea soluţiei.

Eliminare

TEPADINA este exclusiv de unică folosinţă.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

ADIENNE S.r.l. S.U.

Via Galileo Galilei, 19

20867 Caponago (MB) Italia

Tel. +39-02 40700445 adienne@adienne.com

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/10/622/001

EU/1/10/622/002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări 15 martie 2010

Data ultimei actualizări 17 noiembrie 2014

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

TEPADINA 200 mg pulbere și solvent pentru soluție perfuzabilă

TEPADINA 400 mg pulbere și solvent pentru soluție perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

TEPADINA 200 mg pulbere și solvent pentru soluție perfuzabilă

O pungă conține tiotepa 200 mg.

După reconstituirea cu solvent, fiecare ml de soluție conține 1 mg tiotepa.

Excipienți cu efect cunoscut

La momentul reconstituirii, fiecare pungă conține 709 mg (30,8 mmol) sodiu.

TEPADINA 400 mg pulbere și solvent pentru soluție perfuzabilă

O pungă conține tiotepa 400 mg.

După reconstituirea cu solvent, fiecare ml de soluție conține 1 mg tiotepa.

Excipienți cu efect cunoscut

La momentul reconstituirii, fiecare pungă conține 1418 mg (61,6 mmol) sodiu.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere și solvent pentru soluție perfuzabilă.

Pulbere: pulbere de culoare albă.

Solvent: soluție limpede, fără particule vizibile, pH 4,5-7,0.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

TEPADINA este indicat în asociere cu alte medicamente chimioterapice:

cu sau fără iradierea totală a corpului (TBI), ca tratament de pregătire înainte de transplantul de celule precursoare hematopoietice alogene sau autologe (HPCT) în afecţiuni hematologice la pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii;
când chimioterapia în doză mare însoţită de HPCT este indicată pentru tratamentul tumorilor solide la pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii.

4.2 Doze şi mod de administrare

Administrarea TEPADINA trebuie supravegheată de un medic cu experienţă în tratamentul de pregătire înainte de transplantul de celule precursoare hematopoietice.

Doze

TEPADINA se administrează în doze diferite, în asociere cu alte medicamente chimioterapice, la pacienţi cu afecţiuni hematologice sau tumori solide înainte de HPCT.

Dozele de TEPADINA sunt recomandate, la pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii, în funcţie de tipul de HPCT (cu celule autologe sau alogene) şi de afecţiune.

Adulţi

----

HPCT CU CELULE AUTOLOGE:

Afecţiuni hematologice

Doza recomandată în afecţiunile hematologice variază de la 125 mg/m²/zi (3,38 mg/kg/zi) la 300 mg/m²/zi (8,10 mg/kg/zi) sub formă de perfuzie zilnică unică, administrată între 2 şi 4 zile consecutiv înainte de HPCT cu celule autologe în funcţie de asocierea cu alte medicamente chimioterapice, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 900 mg/m² (24,32 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire.

LIMFOM

Doza recomandată variază de la 125 mg/m²/zi (3,38 mg/kg/zi) la 300 mg/m²/zi (8,10 mg/kg/zi) sub formă de perfuzie zilnică unică, administrată între 2 şi 4 zile consecutiv înainte de HPCT cu celule autologe în funcţie de asocierea cu alte medicamente chimioterapice, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 900 mg/m² (24,32 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire. LIMFOMUL SISTEMULUI NERVOS CENTRAL (SNC)

Doza recomandată este de 185 mg/m²/zi (5 mg/kg/zi) sub formă de perfuzie zilnică unică, administrată 2 zile consecutiv înainte de HPCT cu celule autologe, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 370 mg/m² (10 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire.

MIELOM MULTIPLU

Doza recomandată variază de la 150 mg/m²/zi (4,05 mg/kg/zi) la 250 mg/m²/zi (6,76 mg/kg/zi) sub formă de perfuzie zilnică unică, administrată 3 zile consecutiv înainte de HPCT cu celule autologe în funcţie de asocierea cu alte medicamente chimioterapice, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 750 mg/m² (20,27 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire.

Tumori solide

CANCER MAMAR

Doza recomandată variază de la 150 mg/m²/zi (4,05 mg/kg/zi) la 250 mg/m²/zi (6,76 mg/kg/zi) sub formă de perfuzie zilnică unică, administrată 3 zile consecutiv înainte de HPCT cu celule autologe în funcţie de asocierea cu alte medicamente chimioterapice, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 750 mg/m² (20,27 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire.

HPCT CU CELULE ALOGENE

Afecţiuni hematologice

LIMFOM

Doza recomandată în cazul limfomului este de 370 mg/m2/zi (10 mg/kg/zi) divizată în două perfuzii zilnice, administrate înainte de HPCT cu celule alogene, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 370 mg/m² (10 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire.

MIELOM MULTIPLU

LEUCEMIE

TALASEMIE

Doza recomandată este de 370 mg/m2/zi (10 mg/kg/zi) divizată în două perfuzii zilnice, administrate înainte de HPCT cu celule alogene, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 370 mg/m² (10 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire.

Copii şi adolescenţi

HPCT CU CELULE AUTOLOGE

Tumori solide

HPCT CU CELULE ALOGENE

Afecţiuni hematologice

LEUCEMIE

TALASEMIE

CITOPENIE REFRACTARĂ

AFECŢIUNI GENETICE

ANEMIE DREPANOCITARĂ

Doza recomandată este de 250 mg/m2/zi (10 mg/kg/zi) divizată în două perfuzii zilnice, administrate înainte de HPCT cu celule alogene, fără a depăşi doza cumulativă maximă totală de 250 mg/m² (10 mg/kg), pe durata întregului tratament de pregătire.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

Insuficienţă hepatică

Pacienţi vârstnici

Mod de administrare

TEPADINA este numai pentru administrare intravenoasă. TEPADINA trebuie administrat de un cadru medical calificat sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 2-4 ore printr-un cateter venos central.

Punga trebuie scoasă din învelitoarea de aluminiu numai imediat înainte de utilizare.

TEPADINA 200 mg

Dacă este necesară ajustarea dozei de TEPADINA, aceasta trebuie efectuată conform aplicației specifice.

În cazul în care doza necesară calculată este mai mare de 200 mg, dar mai mică decât un multiplu, utilizatorul va suplimenta cantitatea necesară din flacoane de TEPADINA, utilizând un port dedicat pentru administrarea de TEPADINA 200 mg.

În cazul în care doza necesară calculată este mai mică de 200 mg, utilizatorul va elimina cantitatea în exces din soluția complet reconstituită de 1 mg/ml sau va pregăti un injectomat în care se va programa cantitatea de medicament care urmează a fi administrată, în ml.

TEPADINA 400 mg

Dacă este necesară ajustarea dozei de TEPADINA, aceasta trebuie efectuată conform aplicației specifice.

În cazul în care doza necesară calculată este mai mare de 400 mg, dar mai mică decât un multiplu, utilizatorul va suplimenta cantitatea necesară din flacoane de TEPADINA, utilizând un port dedicat pentru administrarea de TEPADINA 400 mg.

În cazul în care doza necesară calculată este mai mică de 400 mg, utilizatorul va elimina cantitatea în exces din soluția complet reconstituită de 1 mg/ml sau va pregăti un injectomat în care se va programa cantitatea de medicament care urmează a fi administrată, în ml.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.