AZACITIDINE ACCORD 25 mg/ml

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Azacitidine Accord 25 mg/ml pulbere pentru suspensie injectabilă

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Flacon de 100 mg:

Fiecare flacon conține azacitidină 100 mg. După reconstituire, fiecare ml de suspensie conține azacitidină 25 mg.

Flacon de 150 mg:

Fiecare flacon conține azacitidină 150 mg. După reconstituire, fiecare ml de suspensie conține azacitidină 25 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru suspensie injectabilă.

Pulbere albă liofilizată sau aglomerat.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Azacitidine Accord este indicat pentru tratamentul pacienților adulți, neeligibili pentru transplantul de celule stem hematopoietice (TCSH), cu:

• sindroame mielodisplazice (SMD) cu risc intermediar-2 și mare, conform Sistemului Internațional de Punctaj referitor la Prognostic (SIPP),
• leucemie mielomonocitară cronică (LMMC) cu 10-29 % blaști medulari, fără boală mieloproliferativă,
• leucemie acută mieloidă (LAM) cu 20-30 % blaști și linii multiple de diferențiere a displaziei, conform clasificării Organizației Mondiale a Sănătății (OMS),
• LAM cu > 30 % blaști medulari conform clasificării OMS.

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul cu Azacitidine Accord trebuie inițiat și monitorizat numai sub supravegherea unui medic cu experiență în utilizarea medicamentelor chimioterapice. Pacienților trebuie să li se administreze antiemetice ca premedicație pentru greață și vărsături.

Doze

Doza inițială recomandată pentru primul ciclu de tratament, pentru toți pacienții, indiferent de valorile inițiale ale parametrilor hematologici de laborator, este de 75 mg/m² de suprafață corporală, injectată subcutanat, zilnic, timp de 7 zile, urmată de o perioadă de pauză de 21 zile (ciclu de tratament de 28 zile).

Se recomandă ca pacienților să li se administreze cel puțin 6 cicluri. Tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacientul beneficiază de pe urma tratamentului sau până la progresia bolii.

Pacienții trebuie monitorizați în scopul evaluării răspunsului/toxicității hematologice și toxicității renale (vezi pct. 4.4); poate fi necesară amânarea începerii ciclului următor sau reducerea dozei, după cum este descris mai jos.

Azacitidine Accord nu trebuie utilizată interschimbabil cu azacitidina orală. Din cauza diferențelor de expunere, recomandările privind doza și schema de administrare pentru azacitidina orală sunt diferite de cele pentru azacitidina injectabilă. Profesioniştilor din domeniul sănătăţii li se recomandă să verifice denumirea medicamentului, doza şi calea de administrare.

Analize de laborator

Înaintea inițierii tratamentului și înaintea fiecărui ciclu terapeutic trebuie investigată funcția hepatică, creatinina serică și bicarbonatul seric. Hemoleucograma completă trebuie efectuată înaintea inițierii tratamentului și de câte ori este necesar pentru monitorizarea răspunsului și toxicității, dar cel puțin înaintea fiecărui ciclu terapeutic.

Ajustarea dozei ca urmare a toxicității hematologice

Toxicitatea hematologică este definită ca fiind cel mai mic număr de leucocite/neutrofile obținut (limita inferioară - minim) într-un anumit ciclu, dacă numărul trombocitelor este ≤ 50,0 x 10⁹/l și/sau numărul absolut de neutrofile (NAN) este ≤ 1 x 10⁹/l.

Restabilirea este definită printr-o creștere a liniei (liniilor) celulare la care s-a observat toxicitate hematologică de cel puțin jumătate din diferența absolută dintre numărul minim și numărul inițial plus numărul minim (adică, numărul de celule sanguine la restabilire ≥ numărul minim + (0,5 x [numărul inițial – numărul minim]).

Pacienții fără număr inițial redus de celule sanguine (adică, celule albe sanguine (CAS) ≥ 3,0 x 10⁹/l și număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 10⁹/l; trombocite ≥ 75,0 x 10⁹/l), înaintea primului tratament

Dacă în urma tratamentului cu Azacitidine Accord se observă toxicitate hematologică, următorul ciclu de tratament trebuie amânat până la restabilirea numărului de trombocite și NAN. Dacă restabilirea se obține într-un interval de 14 zile, nu este necesară ajustarea dozei. Dacă restabilirea nu se obține într-un interval de 14 zile, doza trebuie redusă conform tabelului următor. După modificările dozelor, durata ciclului trebuie să revină la 28 zile.

*Restabilirea = număr ≥ numărul minim + (0,5 x [numărul inițial – numărul minim])

Pacienții cu număr inițial redus de celule sanguine (adică, celule albe sanguine (CAS) < 3,0 x 10⁹/l sau NAN <1,5 x 10⁹/l sau trombocite < 75,0 x 10⁹/l) înaintea primului tratament

Dacă în urma tratamentului cu Azacitidine Accord scăderea numărului CAS sau NAN sau trombocitelor față de valorile anterioare tratamentului este ≤ 50 % sau mai mare de 50 %, dar cu o ameliorare a diferențierii oricărei linii celulare, următorul ciclu nu trebuie amânat și doza nu trebuie ajustată.

Dacă scăderea numărului CAS sau NAN sau trombocitelor este mai mare de 50 % față de valoarea dinaintea tratamentului, fără nicio ameliorare a diferențierii vreunei linii celulare, următorul ciclu de tratament cu Azacitidine Accord trebuie amânat până la restabilirea numărului de trombocite și NAN. Dacă restabilirea se obține într-un interval de 14 zile, nu este necesară ajustarea dozei. Dacă restabilirea nu se obține într-un interval de 14 zile, ar trebui determinată celularitatea măduvei osoase. Dacă celularitatea măduvei osoase este > 50 %, doza nu trebuie ajustată. Dacă celularitatea măduvei osoase este ≤ 50 %, tratamentul ar trebui amânat și doza redusă conform tabelului următor:

*Restabilire = număr ≥ numărul minim + (0,5 x [numărul inițial – numărul minim])

După modificările dozelor, durata ciclului următor trebuie să revină la 28 zile.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu se recomandă ajustări specifice ale dozei la vârstnici. Monitorizarea funcției renale poate fi utilă, deoarece este mai probabil ca pacienții vârstnici să prezinte o reducere a funcției renale.

Pacienți cu insuficiență renală

Azacitidina poate fi administrată pacienților cu insuficiență renală fără o ajustare a dozei inițiale (vezi pct. 5.2). Dacă apar scăderi inexplicabile ale valorilor bicarbonatului seric sub 20 mmol/l, doza trebuie redusă cu 50 % în ciclul următor. Dacă apar creșteri inexplicabile ale valorilor creatininei serice sau azotului ureic sanguin (BUN) de ≥ 2 ori peste valorile inițiale și peste limita superioară a valorilor normale (LSVN), următorul ciclu trebuie amânat până când valorile revin la normal sau la nivelul inițial și doza trebuie redusă cu 50 % în următorul ciclu de tratament (vezi pct. 4.4).

Pacienți cu insuficiență hepatică

Nu s-au efectuat studii specifice la pacienți cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.4). Pacienții cu insuficiență hepatică severă trebuie monitorizați atent pentru observarea evenimentelor adverse. Nu se recomandă modificări specifice ale dozei inițiale la pacienții cu insuficiență hepatică înaintea inițierii tratamentului; modificările ulterioare ale dozelor trebuie să se bazeze pe valorile de laborator hematologice. Azacitidine Accord este contraindicat la pacienții cu tumori hepatice maligne avansate (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea azacitidinei la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și 17 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Mod de administrare

Suspensia reconstituită de Azacitidine Accord trebuie injectată subcutanat la nivelul părții superioare a brațului, coapsei sau abdomenului. Locul injecțiilor trebuie schimbat. Injecțiile noi trebuie administrate la o distanță de cel puțin 2,5 cm de locul anterior și niciodată în zone sensibile, învinețite, înroșite sau întărite.

După reconstituire, suspensia nu trebuie filtrată. Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Tumori hepatice maligne avansate (vezi pct. 4.4).

Alăptarea (vezi pct. 4.6).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Toxicitate hematologică

Tratamentul cu azacitidină este asociat cu anemie, neutropenie și trombocitopenie, mai ales pe perioada primelor 2 cicluri (vezi pct. 4.8). Hemoleucograma completă trebuie efectuată de câte ori este necesar pentru monitorizarea răspunsului și a toxicității, dar cel puțin înaintea fiecărui ciclu de tratament. După administrarea dozei recomandate pentru primul ciclu, doza pentru ciclurile următoare trebuie redusă sau administrarea acesteia trebuie amânată pe baza numărului minim și răspunsului hematologic (vezi pct. 4.2). Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze imediat episoadele febrile. De asemenea, se recomandă ca pacienții și medicii să acorde atenție semnelor și simptomelor unei hemoragii.

Insuficiență hepatică

Nu s-au efectuat studii specifice la pacienți cu insuficiență hepatică. S-a raportat comă hepatică progresivă și deces la pacienții cu masă tumorală extinsă din cauza bolii metastatice în timpul tratamentului cu azacitidină, în special la pacienții cu valori inițiale ale albuminei serice < 30 g/l. Azacitidina este contraindicată la pacienții cu tumori hepatice maligne avansate (vezi pct. 4.3).

Insuficiență renală

La pacienții cărora li s-a administrat azacitidină intravenos în asociere cu alte medicamente chimioterapice, s-au raportat tulburări renale, de la valori crescute ale creatininemiei până la insuficiență renală și deces. În plus, 5 pacienți cu leucemie mieloidă cronică (LMC) cărora li s-au administrat azacitidină și etopozidă au prezentat acidoză tubulară renală, definită prin scăderea valorilor bicarbonatului seric < 20 mmol/l în asociere cu alcalinizarea urinii și hipokaliemie (potasiu seric < 3 mmol/l). Dacă apar scăderi inexplicabile ale bicarbonatului seric (< 20 mmol/l) sau creșteri ale creatininei serice sau ale BUN, doza trebuie redusă sau administrarea trebuie amânată (vezi pct. 4.2).

Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze imediat profesioniștilor din domeniul sănătății oliguria și anuria.

Deși nu s-au observat diferențe relevante din punct de vedere clinic ale frecvenței reacțiilor adverse la subiecții cu funcție renală normală comparativ cu cei cu insuficiență renală, pacienții cu insuficiență renală trebuie monitorizați atent pentru observarea toxicității, deoarece azacitidina și/sau metaboliții acesteia sunt excretați în principal prin rinichi (vezi pct. 4.2).

Analize de laborator

Înaintea inițierii tratamentului și înaintea fiecărui ciclu terapeutic trebuie investigată funcția hepatică, creatinina serică și bicarbonatul seric. Hemoleucograma completă trebuie efectuată înaintea inițierii tratamentului și de câte ori este necesar pentru monitorizarea răspunsului și toxicității, dar cel puțin înaintea fiecărui ciclu terapeutic, vezi, de asemenea, pct. 4.8.

Afecțiuni cardiace și pulmonare

Pacienții cu antecedente de insuficiență cardiacă congestivă severă, cardiopatie instabilă din punct de vedere clinic sau afecțiuni pulmonare au fost excluși din studiile pivot de înregistrare (AZA PH GL 2003 CL 001 și AZA-AML-001) și, prin urmare, siguranța și eficacitatea azacitidinei nu au fost stabilite la acești pacienți. Datele recente provenite dintr-un studiu clinic la pacienți cu antecedente cunoscute de boală cardiovasculară sau pulmonară au evidențiat o creștere semnificativă a incidenței evenimentelor cardiace asociată cu administrarea de azacitidina (vezi pct. 4.8). Prin urmare, se recomandă precauție la prescrierea azacitidinei la acești pacienți. Trebuie luată în considerare evaluarea cardiopulmonară înainte de tratament și pe durata tratamentului.

Fasceită necrozantă

S-au raportat cazuri de fasceită necrozantă, inclusiv letale, la pacienții tratați cu azacitidină. La pacienții care dezvoltă fasceită necrozantă, tratamentul cu azacitidină trebuie întrerupt și trebuie inițiat în cel mai scurt timp tratamentul adecvat.

Sindromul de liză tumorală

Pacienții cu risc de a dezvolta sindromul de liză tumorală sunt cei care prezintă înainte de tratament o încărcătură tumorală mare. Acești pacienți trebuie monitorizați strict și trebuie luate măsurile de precauție corespunzătoare.

Sindrom de diferențiere

Au fost raportate cazuri de sindrom de diferențiere (cunoscut și sub numele de sindromul acidului retinoic) la pacienții cărora li s-a administrat azacitidină injectabilă. Sindromul de diferențiere poate fi letal iar simptomele și manifestările clinice includ detresă respiratorie, infiltrate pulmonare, febră, erupție cutanată tranzitorie, edem pulmonar, edem periferic, creștere rapidă în greutate, efuziuni pleurale, efuziuni pericardice, hipotensiune arterială și disfuncție renală (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu corticosteroizi IV în doze mari și monitorizarea hemodinamică trebuie luate în considerare la debutul simptomelor sau semnelor sugestive ale sindromului de diferențiere. Trebuie luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu azacitidină injectabilă până la dispariția simptomelor și se recomandă prudență dacă tratamentul este reluat.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Pe baza studiilor in vitro, metabolizarea azacitidinei nu pare a fi mediată de izoenzimele citocromului P450 (CYP), UDP- glucuronozil transferaze (UGT), sulfotransferaze (SULT) și glutation-transferaze (GST). În consecință, interacțiunile in vivo legate de aceste enzime sunt considerate puțin probabile.

Efecte inhibitorii sau inductoare semnificative din punct de vedere clinic ale azacitidinei asupra enzimelor citocromului P450 sunt puțin probabile (vezi pct. 5.2).

Nu s-au efectuat studii clinice specifice privind interacțiunile medicamentoase cu azacitidina.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă/ Contracepția la bărbați și femei

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de cel puțin 6 luni după încheierea acestuia. Bărbații vor fi informați că nu trebuie să conceapă un copil în timpul efectuării tratamentului și că trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de cel puțin 3 luni după încheierea acestuia.

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea azacitidinei la gravide. Studiile la șoarece au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potențial pentru om este necunoscut. Considerând rezultatele studiilor la animale și mecanismul său de acțiune, azacitidina nu trebuie utilizată pe perioada sarcinii, în special în timpul primului trimestru, decât dacă este absolut necesar. În fiecare caz în parte trebuie evaluate avantajele tratamentului în raport cu riscul posibil pentru făt.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă azacitidina/metaboliții acesteia sunt excretați în laptele uman. Din cauza posibilității apariției unor reacții adverse grave la sugar, alăptarea este contraindicată în timpul terapiei cu azacitidină.

Fertilitatea

Nu există date despre efectul azacitidinei asupra fertilității la om. La animale, au fost observate reacții adverse asociate cu utilizarea azacitidinei asupra fertilității la masculi (vezi pct. 5.3). Înaintea inițierii tratamentului, pacienților de sex masculin trebuie să li se recomande consiliere în privința conservării spermei.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Azacitidina are influență mică sau moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. S-a raportat oboseală în cazul administrării azacitidinei. În consecință, se recomandă precauție la conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Populație adultă cu SMD, LMMC și LAM (20-30 % blaști medulari)

La 97 % din pacienți au apărut reacții adverse considerate a fi posibil sau probabil legate de administrarea azacitidină.

Reacțiile adverse grave cele mai frecvente observate în studiul principal (AZA PH GL 2003 CL 001) au inclus neutropenie febrilă (8,0 %) și anemie (2,3 %), care au fost raportate și în studiile de asistență (CALGB 9221 și CALGB 8921). Alte reacții adverse grave din cadrul acestor 3 studii au inclus infecții precum septicemie neutropenică (0,8 %) și pneumonie (2,5 %) (unele finalizate cu deces), trombocitopenie (3,5 %), reacții de hipersensibilitate (0,25 %) și evenimente adverse hemoragice (cum este hemoragia cerebrală [0,5 %], hemoragia gastrointestinală [0,8 %] și hemoragia intracraniană [0,5 %]).

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent în cadrul tratamentului cu azacitidină au fost reacții adverse hematologice (71,4 %), inclusiv trombocitopenie, neutropenie și leucopenie (de regulă, de grad 3-4), evenimente adverse gastrointestinale (60,6 %), inclusiv greață, vărsături (de regulă, de grad 1-2) sau reacții la locul injectării 77,1 %; de regulă de grad 1-2).

Populație adultă cu vârsta de 65 de ani sau peste cu LAM cu > 30 % blaști medulari

Reacțiile adverse grave cele mai frecvente (≥ 10 %) observate în legătură cu AZA-AML-001 în cadrul grupului de tratament cu azacitidină au inclus neutropenie febrilă (25,0 %), pneumonie (20,3 %) și febră (10,6 %). Alte reacții adverse grave raportate mai puțin frecvent în cadrul grupului de tratament cu azacitidină au inclus septicemie (5,1 %), anemie (4,2 %), septicemie neutropenică (3,0 %), infecții de tract urinar (3,0 %), trombocitopenie (2,5 %), neutropenie (2,1 %), celulită (2,1 %), amețeală (2,1 %) și dispnee (2,1 %).

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent (≥ 30 %) în cadrul tratamentului cu azacitidină au fost reacțiile gastrointestinale, inclusiv constipație (41,9 %), greață (39,8 %) și diaree (36,9 %; de regulă, de grad 1-2), tulburările cu caracter general și reacțiile la locul administrării, inclusiv febră (37,7 %; de regulă, de grad 1-2) și reacțiile hematologice, inclusiv neutropenie febrilă (32,2 %) și neutropenie (30,1 %; de regulă, de grad 3-4).

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Tabelul 1 de mai jos conține reacțiile adverse asociate cu tratamentul cu azacitidină, obținute din studiile clinice principale în SMD și LAM și din supravegherea după punerea medicamentului pe piață.

Frecvențele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Reacțiile adverse sunt prezentate în tabelul de mai jos în funcție de cea mai mare frecvență observată în orice studiu clinic principal.

Tabelul 1: Reacții adverse raportate la pacienți cu SMD sau LAM tratați cu azacitidină (studii clinice și post-comercializare)

* = au fost raportate rare cazuri letale

^a = vezi pct. 4.4

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Reacții adverse hematologice

Reacțiile adverse hematologice asociate cu tratamentul cu azacitidină raportate cel mai frecvent (≥10 %) includ anemie, trombocitopenie, neutropenie, neutropenie febrilă și leucopenie, de regulă de grad 3 sau 4. Riscul ca aceste evenimente adverse să apară este mai mare pe perioada primelor 2 cicluri, după care ele vor apărea cu o frecvență mai redusă la pacienții cu funcție hematologică restabilită. Majoritatea reacțiilor adverse hematologice au fost controlate prin monitorizarea de rutină a hemoleucogramei complete și prin întârzierea administrării azacitidinei în ciclul următor, profilaxie cu antibiotice și/sau tratament de susținere cu factori de creștere (cum este G-CSF) în cazul unei neutropenii și transfuzii în cazul anemiei sau trombocitopeniei, după caz.

Infecții

Mielosupresia poate duce la neutropenie și la un risc crescut de infecție. La pacienții cărora li s-a administrat azacitidină s-au raportat reacții adverse grave, cum sunt septicemie, inclusiv septicemie neutropenică și pneumonie, unele finalizate cu deces. Infecțiile pot fi controlate prin administrarea de medicamente antiinfecțioase la care se adaugă tratament de susținere cu factor de creștere (cum este G-CSF) pentru neutropenie.

Hemoragii

La pacienții cărora li se administrează azacitidină pot apărea hemoragii. S-au raportat reacții adverse grave cum sunt hemoragie gastrointestinală și hemoragie intracraniană. Semnele și simptomele de hemoragie trebuie monitorizate la pacienți, în special la cei cu trombocitopenie preexistentă sau asociată tratamentului.

Hipersensibilitate

La pacienții cărora li s-a administrat azacitidină s-au raportat reacții grave de hipersensibilitate. În cazul reacțiilor de tip anafilactic, tratamentul cu azacitidină trebuie întrerupt imediat și se va iniția un tratament simptomatic adecvat.

Reacții adverse cutanate și ale țesutului subcutanat

Majoritatea reacțiilor adverse cutanate și ale țesutului subcutanat au apărut la locul injectării. În studiile pivot, niciuna dintre aceste reacții adverse nu a dus la oprirea tratamentului cu azacitidină sau la reducerea dozei de azacitidină. Majoritatea reacțiilor adverse au apărut în timpul primelor 2 cicluri de tratament și au avut o tendință de scădere pe perioada ciclurilor ulterioare. Reacțiile adverse subcutanate, cum sunt erupții cutanate tranzitorii/inflamație/prurit la locul injectării, erupții cutanate tranzitorii, eritem și leziuni cutanate, pot necesita un tratament concomitent cu medicamente cum sunt antihistaminice, corticosteroizi și antiinflamatoare nesteroidiene (AINS). Aceste reacții cutanate trebuie luate în considerare diferit față de infecțiile țesuturilor moi, care apar uneori la locul injectării. Ulterior punerii pe piață s-au raportat infecții ale țesuturilor moi, inclusiv celulită și fasceită necrozantă, în cazuri rare cauzatoare de deces, în asociere cu azacitidina. Pentru tratamentul clinic al reacțiilor adverse infecțioase, vezi pct. 4.8 Infecții.

Reacții adverse gastrointestinale

Reacțiile adverse gastrointestinale asociate tratamentului cu azacitidină raportate cel mai frecvent au inclus constipație, diaree, greață și vărsături. Aceste reacții adverse au fost tratate simptomatic, cu antiemetice împotriva stării de greață și vărsăturilor, antidiareice împotriva diareei și laxative și/sau emoliente împotriva constipației.

Reacții adverse renale

S-au raportat tulburări renale, variind de la valori crescute ale creatininemiei și hematurie la acidoză tubulară renală, insuficiență renală și deces la pacienții tratați cu azacitidină (vezi pct. 4.4).

Reacții adverse hepatice

La pacienții cu masă tumorală extinsă din cauza bolii metastatice s-au raportat insuficiență hepatică, comă hepatică progresivă și deces în timpul tratamentului cu azacitidină (vezi pct. 4.4).

Evenimente cardiace

Datele provenite dintr-un studiu clinic ce a permis înrolarea pacienților cu antecedente cunoscute de boală cardiovasculară sau pulmonară au evidențiat o creștere a incidenței evenimentelor cardiace la pacienții diagnosticați recent cu leucemie acută mieloidă, tratați cu azacitidină (vezi pct. 4.4).

Vârstnici

Sunt disponibile informații limitate cu privire la siguranța azacitidinei la pacienții cu vârsta ≥85 ani (date provenind de la 14 [5,9 %] pacienți cu vârsta ≥85 ani tratați în cadrul studiului AZA-AML-001).

Copii și adolescenți

În cadrul studiului AZA-JMML-001, 28 de pacienți copii și adolescenți (cu vârste cuprinse între o lună și sub 18 ani) au fost tratați cu azacitidină pentru SMD (n = 10) sau leucemie mielomonocitară juvenilă (JMML) (n = 18) (vezi pct. 5.1).

Toți cei 28 de pacienți au prezentat cel puțin 1 eveniment advers și 17 (60,7%) au prezentat cel puțin 1 eveniment asociat tratamentului. Reacțiile adverse cele mai frecvente raportate la copii și adolescenți în general au fost pirexie, evenimente hematologice inclusiv anemie, trombocitopenie și neutropenie febrilă și evenimente gastrointestinale, inclusiv constipație și vărsături.

Trei (3) subiecți au prezentat un eveniment emergent din tratament care a rezultat în întreruperea medicamentului (pirexie, evoluția bolii și dureri abdominale).

În cadrul studiului AZA-AML-004, 7 pacienți copii și adolescenți (cu vârste cuprinse între 2 ani și 12 ani) au fost tratați cu azacitidină pentru LAM în recidivă moleculară după prima remisiune completă [RC1] (vezi pct. 5.1).

Toți cei 7 pacienți au prezentat cel puțin 1 eveniment advers asociat tratamentului. Evenimentele adverse raportate cel mai frecvent au fost neutropenie, greață, leucopenie, trombocitopenie, diaree și valori crescute ale alanin aminotransferazei (ALT). Doi pacienți au prezentat un eveniment asociat tratamentului care a rezultat în întreruperea dozei (neutropenie febrilă, neutropenie).

Nu au fost identificate noi semnale de siguranță la numărul limitat de pacienți copii și adolescenți tratați cu azacitidină pe parcursul studiului clinic. Profilul general de siguranță a fost consecvent cu cel al populației adulte.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V

4.9 Supradozaj

În timpul studiilor clinice s-a raportat un caz de supradozaj cu azacitidină. Un pacient a prezentat diaree, greață și vărsături după administrarea unei doze intravenoase unice de aproximativ 290 mg/m², aproape de 4 ori mai mare decât doza inițială recomandată.

În cazul supradozajului, pacientul trebuie monitorizat prin efectuarea hemoleucogramei corespunzătoare și trebuie să i se administreze tratament de susținere, dacă este necesar. Nu se cunoaște un antidot specific pentru supradozajul cu azacitidină.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, analogi ai pirimidinei; codul ATC: L01BC07

Mecanism de acțiune

Se consideră că azacitidina își exercită efectele antineoplazice prin mecanisme multiple, incluzând citotoxicitatea asupra celulelor hematopoietice anormale la nivelul măduvei osoase și hipometilarea ADN-ului. Efectele citotoxice ale azacitidinei se pot datora unor mecanisme multiple, cum sunt inhibarea sintezei ADN-ului, ARN-ului și proteinelor, încorporarea în ARN și ADN și activarea mecanismelor de distrugere a ADN-ului. Celulele neproliferative sunt relativ insensibile la azacitidină. Încorporarea azacitidinei în ADN determină inactivarea ADN metil-transferazelor, determinând hipometilarea ADN-ului. Hipometilarea ADN-ului, respectiv a genelor metilate aberant, implicate în reglarea normală a ciclului celular și în mecanismele de diferențiere și moarte celulară poate determina re-exprimarea genelor și restabilirea funcțiilor de supresie a cancerului la nivelul celulelor tumorale. Nu s-a stabilit importanța relativă a hipometilării ADN-ului în raport cu citotoxicitatea sau cu alte activități ale azacitidinei, din perspectiva rezultatelor clinice.

Eficacitate și siguranță clinică

Populație adultă (SMD, LMMC și LAM [20-30% blaști medulari])

Eficacitatea și siguranța utilizării azacitidinei au fost studiate într-un studiu comparativ de fază 3, internațional, multicentric, controlat, deschis, randomizat, cu grup paralel, (AZA PH GL 2003 CL 001), la pacienți adulți cu: SMD cu risc intermediar-2 și mare, conform Sistemului Internațional de Punctaj referitor la Prognostic (SIPP), anemie refractară cu exces de blaști (AREB), anemie refractară cu exces de blaști în transformare (AREB-T) și leucemie mielomonocitară cronică modificată (LMMCm), conform sistemului de clasificare Francez, American, Britanic (FAB). Pacienții cu AREB-T (21-30 % blaști) sunt considerați în prezent pacienți cu LAM, conform sistemului curent de clasificare al OMS. Azacitidina în asociere cu cel mai bun tratament de susținere (CMBTS) (n = 179) a fost comparată cu regimurile de asistență convențională (RAC). RAC au cuprins numai CMBTS (n = 105), citarabină în doză mică în asociere cu CMBTS (n = 49) sau chimioterapie de inducție standard în asociere cu CMBTS (n = 25). Înaintea randomizării, pacienții au fost preselectați de către medic pentru unul dintre cele 3 RAC. Pacienților li s-a administrat regimul pentru care au fost preselectați dacă nu au fost randomizați pentru azacitidină. Din criteriile de includere a făcut parte solicitarea ca pacienții să aibă un scor de performanță conform Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2. Pacienții cu SMD secundare au fost excluși din studiu. Criteriul final (end-point-ul) principal al studiului a fost supraviețuirea globală. Azacitidina a fost administrat subcutanat în doză de 75 mg/m² zilnic, timp de 7 zile, urmată de o perioadă de pauză de 21 zile (ciclu de tratament de 28 zile), cu o mediană de 9 cicluri (interval = 1-39) și o medie de 10,2 cicluri. În cadrul populației în intenție de tratament (IDT), vârsta mediană a fost de 69 ani (cu limite între 38-88 ani).

În analiza IDT la 358 pacienți (179 pacienți cu azacitidină și 179 cu RAC), tratamentul cu azacitidină a determinat o supraviețuire mediană de 24,46 luni față de 15,02 luni pentru cei cărora li s-a administrat tratament cu RAC; o diferență de 9,4 luni, valoare p a testului log-rank stratificat de 0,0001. Riscul relativ (RR) pentru efectul tratamentului a fost de 0,58 (IÎ 95 %: 0,43; 0,77). Rata de supraviețuire după doi ani a fost de 50,8 % la pacienții cărora li s-a administrat azacitidină față de 26,2 % la pacienții cărora li s-a administrat RAC (p < 0,0001).

Tratamentul cu azacitidină a fost asociat cu un timp median până la deces sau transformare în LAM de 13,0 luni, față de 7,6 luni pentru cei cărora li s-a administrat tratament RAC, o ameliorare de 5,4 luni cu o valoare p a testului log-rank stratificat de 0,0025.

Tratamentul cu azacitidină a fost asociat, de asemenea, cu o reducere a citopeniilor și simptomelor asociate acestora. Tratamentul cu azacitidină a dus la o scădere a necesarului de transfuzii de eritrocite și trombocite. 45,0 % dintre pacienții inițial dependenți de transfuzia cu eritrocite din grupul cu azacitidină au devenit independenți față de transfuzia cu eritrocite în timpul tratamentului, în comparație cu 11,4 % dintre pacienți în grupele RAC asociate (o diferență semnificativă statistic (p < 0,0001) de 33,6 % (IÎ 95 %: 22,4; 44,6). La pacienții care la momentul inițial erau dependenți de transfuzia cu eritrocite și au devenit independenți, durata mediană a independenței față de transfuzia cu eritrocite a fost de 13 luni în grupul cu azacitidină.

Răspunsul a fost evaluat de către investigator sau de către Comisia Independentă de Evaluare (CIE). Răspunsul global (remisie completă [RC] + remisie parțială [RP]) determinat de către investigator a fost de 29 % în grupul cu azacitidină și de 12 % în grupele RAC asociate (p = 0,0001). Răspunsul global (RC + RP) determinat de către CIE în studiul AZA PH GL 2003 CL 001 a fost de 7 % (12/179) în grupul cu azacitidină în comparație cu 1 % (2/179) în grupele RAC asociate (p = 0,0113). Diferențele dintre evaluările răspunsului de către CIE, respectiv de către investigator, au fost o consecință a utilizării criteriilor Grupului Internațional de Lucru (GIL) care impun ameliorări ale numărului de celule sanguine din sângele periferic și menținerea acestor ameliorări timp de cel puțin 56 zile. S-a demonstrat, de asemenea, un beneficiu privind supraviețuirea la pacienți care nu au prezentat un răspuns complet/parțial în urma tratamentului cu azacitidină. Ameliorarea hematologică (majoră sau minoră), determinată de către CIE, a fost obținută la 49 % dintre pacienții cărora li s-a administrat azacitidină în comparație cu 29 % dintre pacienții în grupele RAC asociate (p < 0,0001).

La pacienții cu una sau mai multe anomalii citogenetice la momentul inițial, procentul pacienților cu un răspuns citogenetic major a fost similar în grupele cu azacitidină și grupele RAC asociate. Răspunsul citogenetic minor a fost semnificativ mai mare din punct de vedere statistic (p = 0,0015) la grupul cu azacitidină (34 %) în comparație cu grupule RAC asociate (10 %).

Populație adultă cu vârsta de 65 de ani sau peste cu LAM cu > 30 % blaști medulari

Rezultatele prezentate mai jos se referă la populația în intenție de tratament inclusă în cadrul studiului AZA-AML-001 (vezi pct. 4.1 pentru indicația aprobată).

Eficacitatea și siguranța azacitidinei au fost studiate într-un studiu de fază 3, cu grupuri paralele, în regim deschis, controlat, multicentric, internațional, efectuat la pacienți cu vârsta de 65 de ani sau peste, cu LAM de novo sau secundar, diagnosticat recent, cu > 30 % blaști medulari conform clasificării OMS, care nu au fost eligibili pentru TCSH. Administrarea de azacitidină în asociere cu cel mai bun tratament de susținere (CMBTS) (n=241) a fost comparată cu regimurile de asistență convențională (RAC). RAC au cuprins CMBTS în monoterapie (n=45), citarabină în doză mică în asociere cu CMBTS (n=158) sau chimioterapie intensivă standard cu citarabină și antraciclină în asociere cu CMBTS (n=44). Înaintea randomizării, pacienții au fost preselectați de către medic pentru unul dintre cele 3 RAC. Dacă nu au fost randomizați pentru azacitidină, pacienților li s-a administrat regimul pentru care au fost preselectați. Printre criteriile de includere s-a numărat cerința ca pacienții să aibă o stare de performanță ECOG de 0-2 și anomalii citogenetice cu risc mediu sau scăzut. Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supraviețuirea globală.

Azacitidina a fost administrată subcutanat în doză de 75 mg/m²/zi timp de 7 zile, urmate de o perioadă de repaus de 21 zile (ciclu de tratament de 28 zile), cu o mediană de 6 cicluri (interval: 1-28); pacienții cărora li s-a administrat CMBTS în monoterapie au avut o mediană de 3 cicluri (interval: 1-20), pacienții cărora li s-a administrat citarabină în doză mică au avut o mediană de 4 cicluri (interval 1-25) și pacienții cărora li s-a administrat chimioterapie intensivă standard au avut o mediană de 2 cicluri (interval: 1-3, ciclul de inducție plus 1 sau 2 cicluri de consolidare).

Parametrii individuali inițiali au fost comparabili între grupul tratat cu azacitidină și cel cu RAC. Vârsta mediană a subiecților a fost de 75 ani (interval: 64-91 ani), 75,2 % au fost de rasă caucaziană și 59,0 % bărbați. La vizita inițială, 60,7 % au fost clasificați ca având LAM, dacă nu s-a specificat altfel, 32,4 % ca având LAM cu modificări asociate cu mielodisplazia, 4,1 % ca având neoplasme mieloide asociate cu tratamentul și 2,9 % ca având anomalii genetice recurente conform clasificării OMS.

În analiza IDT la 488 de pacienți (241 tratați cu azacitidină și 247 din grupul RAC), tratamentul cu azacitidină a fost asociat cu o supraviețuire mediană de 10,4 luni comparativ cu 6,5 luni pentru cei cărora li s-a administrat tratament cu RAC, o diferență de 3,8 luni, cu o valoare p a testului log-rank stratificat de 0,1009 (bilateral). Riscul relativ pentru efectul tratamentului a fost de 0,85 (IÎ 95 % = 0,69; 1,03). Rata de supraviețuire după un an a fost de 46,5 % la pacienții cărora li s-a administrat azacitidină, față de 34,3 % la pacienții cărora li s-a administrat RAC.

completă [CR] + remisiune completă cu recuperare incompletă a trombocitelor [CRi]) determinat de către CIE a fost de 27,8 % în grupul de tratament cu azacitidină și de 25,1 % în grupul de tratament cu RAC asociate (p = 0,5384). La pacienții care au obținut CR sau Cri, valoarea mediană a duratei remisiunii a fost de 10,4 luni (IÎ 95 % = 7,2; 15,2) la subiecții cărora li s-a administrat azacitidină și de 12,3 luni (ÎI 95 % = 9,0; 17,0) la subiecții cărora li s-au administrat RAC. S-a demonstrat, de asemenea, un beneficiu privind supraviețuirea la pacienții care nu au prezentat un răspuns complet în urma tratamentului cu azacitidină, comparativ cu tratamentul cu RAC.

Tratamentul cu azacitidină a ameliorat numărul de celule sanguine din sângele periferic și a dus la o nevoie redusă de transfuzii de eritrocite și trombocite. S-a considerat că un pacient este dependent de transfuzii de eritrocite sau trombocite la vizita inițială dacă subiectului i s-au administrat una sau mai multe transfuzii de eritrocite sau trombocite într-un interval de 56 de zile (8 săptămâni) sau, respectiv, înainte de randomizare. S-a considerat că un pacient este independent de transfuzii de eritrocite sau trombocite pe durata tratamentului dacă acestuia nu i-au fost administrate transfuzii de eritrocite sau trombocite timp de 56 de zile consecutive, sau, respectiv, în perioada de raportare.

Dintre pacienții din grupul de tratament cu azacitidină care au fost dependenți de transfuzii de eritrocite la vizita inițială, 38,5 % (IÎ 95 % = 31,1; 46,2) au devenit independenți de transfuzii de eritrocite pe perioada tratamentului, comparativ cu 27,6 % (IÎ 95 % = 20,9; 35,1) dintre pacienții din grupurile cu RAC asociate. La pacienții care au fost dependenți de transfuzii de eritrocite la vizita inițială și au devenit independenți de transfuzii pe perioada tratamentului, durata mediană a independenței de transfuzii de eritrocite a fost de 13,9 luni în grupul de tratament cu azacitidină și nu a fost atinsă în grupul cu RAC.

Dintre pacienții din grupul de tratament cu azacitidină care au fost dependenți de transfuzii de trombocite la vizita inițială, 40,6 % (IÎ 95 % = 30,9; 50,8) au devenit independenți de transfuzii de trombocite pe perioada tratamentului, comparativ cu 29,3 % (IÎ 95 % = 19,7; 40,4) dintre pacienții din grupurile cu RAC asociate. La pacienții care au fost dependenți de transfuzii de trombocite la vizita inițială și au devenit independenți de transfuzii pe perioada tratamentului, durata mediană a independenței de transfuzii de trombocite a fost de 10,8 luni în grupul de tratament cu azacitidină și de 19,2 luni la grupul cu RAC.

Calitatea vieții din punct de vedere al stării de sănătate (HRQoL) a fost evaluată cu ajutorul Chestionarului privind calitatea vieții al Organizației Europene pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului (EORTC QLQ-C30). Datele despre HRQoL au putut fi analizate pentru un subset al populației totale a studiului. Deși există limitări ale analizelor, datele disponibile sugerează că pacienții nu suferă o deteriorare semnificativă a calității vieții pe durata tratamentului cu azacitidină.

Copii și adolescenți

Studiul AZA-JMML-001 a fost un studiu de fază 2, internațional, multicentric, în regim deschis, pentru evaluarea farmacocineticii, farmacodinamicii, siguranței și activității azacitidinei înainte de TCSH la pacienții pediatrici cu SMD avansat sau JMML nou diagnosticați. Obiectivul principal al studiului clinic a fost de a evalua efectul azacitidinei asupra vitezei de răspuns în Ciclul 3, Ziua 28.

Pacienții (SMD, n = 10; JMML, n = 18,3 luni până la 15 ani; 71% bărbați) au fost tratați cu azacitidină cu administrare intravenoasă 75 mg/m², zilnic în Zilele 1 până la 7 ale unui ciclu de 28 de zile, timp de minim 3 cicluri și maxim 6 cicluri.

Înscrierea în brațul de studiu cu SMD a fost oprită după 10 pacienți cu SMD din cauza lipsei eficacității: nu au fost înregistrate răspunsuri confirmate la acești 10 pacienți.

În cadrul brațului de studiu cu JMML au fost înscriși 18 pacienți (13 PTPN11, 3 NRAS, 1 mutații somatice KRAS și 1 diagnostic clinic de neurofibromatoză tip 1 [NF-1]). Șaisprezece pacienți au finalizat 3 cicluri de terapie și 5 dintre aceștia au finalizat 6 cicluri. Un total de 11 pacienți cu JMML au avut un răspuns clinic în Ciclul 3, Ziua 28, dintre acești 11 subiecți, 9 (50%) subiecți au prezentat un răspuns clinic confirmat (3 subiecți cu cCR și 6 subiecți cu cPR). Din cohorta de pacienți cu JMML tratați cu azacitidină, 7 (43,8%) pacienți au prezentat un răspuns plachetar susținut (numărul ≥ 100 × 10⁹/L) și 7 (43,8%) pacienți au necesitat transfuzii la TCSH. 17 din 18 pacienți au continuat cu TCSH.

Din cauza structurii studiului (număr mic de pacienți și diverși factori care au creat confuzie), din acest studiu clinic nu se poate trage concluzia dacă azacitidina înainte de TCSH îmbunătățește rezultatul supraviețuirii la pacienții cu JMML.

Studiul AZA-AML-004 a fost un studiu de fază 2, multicentric, deschis, pentru evaluarea siguranței, farmacodinamiei și eficacității azacitidinei în comparație cu administrarea niciunui tratament împotriva cancerului la copii și adolescenți cu LAM în recidivă moleculară după RC1.

Șapte pacienți (vârstă medie de 6,7 ani [interval de vârstă 2-12 ani]; 71,4 % pacienți de sex masculin) au fost tratați cu azacitidină cu administrare intravenoasă 100 mg/m², zilnic în Zilele 1 până la 7 ale fiecărui ciclu de 28 de zile, timp de maxim 3 cicluri.

Cinci pacienți au fost supuși unei evaluări a bolii reziduale minime (BRM) în ziua 84, 4 dintre pacienți înregistrând fie stabilizarea moleculară (n = 3), fie îmbunătățirea moleculară (n = 1), iar unul dintre pacienți a înregistrat recidivă clinică. Șase dintre cei 7 pacienți (90% [95% IÎ = 0,4, 1,0]) tratați cu azacitidină au fost supuși unui transplant de celule stem hematopoietice (TCSH).

Din cauza numărului mic de pacienți, eficacitatea azacitidinei în tratarea LAM în cazul copiilor și adolescenților nu poate fi stabilită. Consultați pct. 4.8 pentru informații privind siguranța.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Absorbție

După administrarea subcutanată a unei doze unice de 75 mg/m², azacitidina a fost absorbită rapid, concentrațiile plasmatice maxime de 750 ± 403 ng/ml fiind înregistrate la 0,5 ore după injectare (primul punct de prelevare). Biodisponibilitatea absolută a azacitidinei administrată subcutanat în comparație cu azacitidina administrată intravenos (doze unice de 75 mg/m²) a fost de aproximativ 89 %, pe baza ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC).

Aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp și concentrațiile plasmatice maxime (C_max) ale azacitidinei administrate subcutanat au fost aproximativ proporționale în cadrul intervalului de doze cuprins între 25 și 100 mg/m².

Distribuție

În urma administrării pe cale intravenoasă, volumul mediu de distribuție a fost de 76 ± 26 l și clearance-ul sistemic de 147 ± 47 l/oră.

Metabolizare

Pe baza studiilor in vitro, metabolizarea azacitidinei nu pare a fi mediată de izoenzimele citocromului P450 (CYP), UDP- glucuronozil transferaze (UGT), sulfotransferaze (SULT) și glutation-transferaze (GST).

Azacitidina este supusă hidrolizei spontane și dezaminării mediate de citidin-dezaminază. În fracțiunile hepatice umane S9, formarea metaboliților a fost independentă de NADPH, ceea ce presupune faptul că metabolizarea azacitidinei nu este mediată de izoenzimele citocromului P450. Un studiu in vitro cu azacitidină în culturi de hepatocite umane indică faptul că la concentrații între 1,0 µM și 100 µM (adică, până la aproximativ 30 ori mai mari decât concentrațiile care se pot obține în condiții clinice), azacitidina nu are efect inductor asupra CYP 1A2, 2C19 sau 3A4 sau 3A5. În studiile care au evaluat inhibarea unei serii de izoenzime

P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 și 3A4) azacitidina nu a produs efect inhibitor la concentrații de până la 100 μM. În consecință, inducția sau inhibarea izoenzimelor CYP de către azacitidină nu este probabilă la concentrații plasmatice care pot fi obținute în condiții clinice.

Eliminare

După administrarea subcutanată, azacitidina este eliminată rapid din plasmă, cu un timp mediu de înjumătățire prin eliminare (t½) de 41 ± 8 minute. Nu apare acumulare după administrarea subcutanată de azacitidină 75 mg/m² o dată pe zi, timp de 7 zile. Excreția urinară este calea principală de eliminare a azacitidinei și/sau a metaboliților acesteia. După administrarea intravenoasă și subcutanată de ¹⁴C-azacitidină, 85 și, respectiv 50 % din radioactivitatea administrată a fost recuperată din urină, în timp ce < 1 % a fost recuperată din materiile fecale.

Grupe speciale de pacienți

Nu s-au efectuat studii specifice cu privire la efectele insuficienței hepatice (vezi pct. 4.2), sexului, vârstei sau rasei asupra farmacocineticii azacitidinei.

Copii și adolescenți

În cadrul studiului AZA-JMML-001, analiza farmacocinetică a fost determinată de la 10 copii și adolecenți cu SMD și 18 cu JMML în Ziua 7 a Ciclului 1 (vezi pct. 5.1). Vârsta medie (intervalul) a pacienților cu SMD a fost de 13,3 (1,9-15) ani și 2,1 (0,2-6,9) ani pentru pacienții cu JMML.

După administrarea intravenoasă a unei doze de 75 mg/m², azacitidina a atins rapid Cmax în decurs de 0,083 ore atât în populația cu SMD cât și în cea cu JMML. Media geometrică Cmax a fost 1797,5 și 1066,3 ng/ml, iar media geometrică ASC0-∞ a fost 606,9 și 240,2 ng∙h/ml, pentru pacienții cu SMD și, respectiv, JMML. Volumul mediu de distribuție geometrică la subiecții SMD și JMML a fost 103,9 și, respectiv, 61,1 L. Se pare că expunerea plasmatică totală a azacitidinei a fost mai mare la subiecții cu SMD; cu toate acestea, variabilitatea moderată până la mare între pacienți a fost remarcată atât pentru ASC, cât și pentru Cmax.

Media geometrică t½ a fost 0,4 și 0,3 ore, iar distanțele medii geometrice au fost 166,4 și 148,3 l/h pentru SMD și respectiv pentru JMML.

Datele farmacocinetice din Studiul AZA-JMML-001 au fost combinate și comparate cu datele farmacocinetice de la 6 subiecți adulți cu SMD cărora li s-a administrat 75 mg/m² azacitidină intravenos în cadrul Studiului AZA 2002-BA-002. Media Cmax și ASC0-t a azacitidinei au fost similare la pacienții adulți și pacienții copii și adolescenți după administrarea intravenoasă (2750 ng/ml față de 2841 ng/ml și respectiv 1025 ng∙h/ml față de 882,1 ng∙h/ml).

În cadrul studiului AZA-AML-004, analiza farmacocinetică a fost determinată de la 6 din cei 7 copii și adolescenți, care au avut cel puțin o concentrație farmacocinetică post-doză măsurabilă (vedeți pct. 5.1.). Vârsta medie (intervalul) a pacienților cu LAM a fost de 6,7 (2-12) ani.

După administrarea intravenoasă a mai multor doze de 100 mg/m², media geometrică pentru Cmax și ASC0-tau în ziua 7 a ciclului 1 a fost de 1557 ng/ml, respectiv 899,6 ng∙h /ml, cu variabilitate ridicată observată între subiecți (CV% de 201,6 %, respectiv 87,8%). Azacitidina a atins rapid Cmax, cu un timp mediu de 0,090 ore după administrarea intravenoasă și a scăzut cu o medie geometrică t1/2 de 0,380 ore. Media geometrică pentru eliminare și pentru volumul de distribuție a fost de 127,2 l/h, respectiv 70,2 l.

Expunerea farmacocinetică (azacitidină) observată în cazul copiilor cu LAM în recidivă moleculară după RC1 a fost comparabilă cu expunerea din datele colectate de la 10 copii cu SMD și 18 copii cu JMML și, de asemenea, comparabilă cu expunerea la azacitidină în cazul adulților cu SDM.

Insuficiență renală

Insuficiența renală nu are un efect major asupra expunerii farmacocinetice a azacitidinei după administrarea subcutanată de doze unice și repetate. Ca urmare a administrării subcutanate a unei doze unice de 75 mg/m², valorile medii ale expunerii (ASC și C_max) la subiecții cu insuficiență renală ușoară, moderată și severă au fost mai mari cu 11-21 %, 15-27 % și respectiv cu 41-66 % comparativ cu subiecții cu funcție renală normală. Cu toate acestea, expunerea s-a încadrat în același interval general al expunerii observat la subiecții cu funcție renală normală. Azacitidina poate fi administrată pacienților cu insuficiență renală fără ajustarea inițială a dozei, cu condiția ca acești pacienți să fie monitorizați pentru observarea toxicității, deoarece azacitidina și/sau metaboliții acesteia sunt excretați în principal prin rinichi.

Farmacogenomică

Efectul polimorfismului cunoscut al citidin-dezaminazei asupra metabolizării azacitidinei nu a fost investigat specific.

5.3 Date preclinice de siguranță

În sistemele celulare bacteriene și de mamifere, in vitro, azacitidina induce atât mutații genetice cât și aberații cromozomiale. Potențialul carcinogen al azacitidinei a fost evaluat la șoarece și șobolan. Azacitidina administrată intraperitoneal de 3 ori pe săptămână, timp de 52 săptămâni, a indus tumori ale sistemului hematopoietic la femelele de șoarece. La șoarecii cărora li s-a administrat azacitidină intraperitoneal, timp de 50 săptămâni, s-a observat o incidență crescută a tumorilor sistemului limforeticular, plămânilor, glandei mamare și pielii. Un studiu privind carcinogenitatea la șobolan a evidențiat o incidență crescută a tumorilor testiculare.

Studiile de embriotoxicitate precoce la șoarece au relevat o frecvență de 44 % a deceselor embrionului la nivel intrauterin (resorbție crescută) după o singură injectare intraperitoneală de azacitidină, în timpul organogenezei. La șoarecii cărora li s-a administrat azacitidină în momentul sau înaintea închiderii palatului dur, s-au înregistrat anomalii de dezvoltare ale sistemului nervos central (SNC). La șobolani, administrarea de azacitidină înaintea nidației nu a provocat reacții adverse, dar administrarea în timpul organogenezei a fost evident embriotoxică. Anomaliile fetale din timpul organogenezei la șobolani au inclus: anomalii ale SNC (exencefalie/encefalocel), anomalii ale membrelor (micromelie, equinovarus (picior strâmb), sindactilie, oligodactilie) și altele (microftalmie, micrognație, gastroschizis, edem și anomalii ale coastelor).

Administrarea azacitidinei la șoareci masculi înaintea împerecherii cu femele netratate a provocat scăderea fertilității și pierderea puilor în timpul dezvoltării ulterioare embrionare și postnatale. Tratamentul șobolanilor masculi a provocat o scădere a greutății testiculelor și epididimului, număr scăzut de spermatozoizi, incidență scăzută a gestației la femele, creșterea numărului embrionilor anormali și un număr crescut de avorturi la femelele cu care aceștia s-au împerecheat (vezi pct. 4.4).

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Manitol (E421)

6.2 Incompatibilități

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

Flaconul cu pulbere nedeschis

3 ani

După reconstituire

Când Azacitidine Accord este reconstituit cu apă pentru preparate injectabile care nu a fost păstrată la frigider, stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a medicamentului reconstituit a fost demonstrată la 25 °C timp de 60 de minute și la 2 °C până la 8 °C timp de 8 ore.

Perioada de valabilitate a medicamentului reconstituit poate fi prelungită prin reconstituire cu apă pentru preparate injectabile de la frigider (2 °C până la 8 °C). Când Azacitidine Accord este reconstituit cu apă pentru preparate injectabile de la frigider (2 °C până la 8 °C), stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a medicamentului reconstituit a fost demonstrată la 2 °C până la 8 °C timp de 22 ore.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul reconstituit trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, perioadele de păstrare în timpul utilizării și condițiile înaintea utilizării reprezintă responsabilitatea utilizatorului și nu trebuie să depășească 8 ore la 2 °C până la 8 °C când medicamentul este reconstituit cu apă pentru preparate injectabile care nu a fost păstrată la figider, sau nu trebuie să depășească 22 ore când medicamentul este reconstituit cu apă pentru preparate injectabile de la frigider (2 °C până la 8 °C).

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Flacoanele sigilate

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Suspensia reconstituită

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Flacon din sticlă incoloră de tip I, cu dop din cauciuc butilic și capsă din aluminiu cu capac din plastic, conținând 100 mg sau 150 mg de azacitidină.

Mărimi de ambalaj:

1 flacon care conține azacitidină 100 mg.

1 flacon care conține azacitidină 150 mg.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Recomandări pentru manipularea în condiții de siguranță

Azacitidine Accord este un medicament citotoxic și, similar altor compuși cu potențial toxic, trebuie luate măsuri de precauție când se manipulează și se prepară suspensia de azacitidină. Trebuie aplicate procedurile pentru manipularea și eliminarea corespunzătoare a medicamentelor citostatice. Dacă azacitidina reconstituită ajunge în contact cu pielea, se spală imediat, minuțios, cu apă și săpun. Dacă medicamentul ajunge în contact cu mucoase, se spală minuțios cu apă.

Procedura de reconstituire

Azacitidine Accord trebuie reconstituit cu apă pentru preparate injectabile. Perioada de valabilitate a medicamentului reconstituit poate fi prelungită prin reconstituire cu apă pentru preparate injectabile de la frigider (2 °C până la 8 °C). Mai jos sunt prezentate detalii privind păstrarea medicamentului reconstituit.

1. Personalul medical trebuie să se asigure că are la îndemână următoarele materiale: flacon(oane) de azacitidină; flacon(oane) de apă pentru preparate injectabile; mănuși chirurgicale nesterile; tampoane cu alcool medicinal; seringi de 5 ml cu ac(e).
2. Se extrage în seringă volumul adecvat de apă pentru preparate injectabile (a se vedea tabelul de mai jos), asigurându-se că se elimină orice bulă de aer prinsă în interiorul seringii.

3. Se introduce acul seringii cu apă pentru preparate injectabile prin dopul de cauciuc al flaconului cu azacitidină și se injectează lent apă pentru preparate injectabile în flacon.
4. După scoaterea seringii și a acului, se agită energic flaconul până la obținerea unei suspensii uniforme, opalescente. După reconstituire, fiecare mililitru de suspensie conține 25 mg azacitidină (100 mg/4 ml sau 150 mg/6 ml). Produsul reconstituit este o suspensie omogenă, opalescentă, fără precipitate. Suspensia trebuie aruncată dacă conține particule mari sau precipitate. A nu se filtra suspensia după reconstituire, deoarece aceasta ar putea îndepărta substanța activă. Trebuie să se aibă în vedere faptul că filtrele sunt prezente în unele adaptoare, vârfuri și sisteme închise; prin urmare, astfel de sisteme nu trebuie utilizate pentru administrarea medicamentului după reconstituire.
5. Se curăță dopul din cauciuc și se introduce în flacon o altă seringă cu ac. Se răstoarnă flaconul cu dopul în jos, asigurânduse că vârful acului se află sub nivelul lichidului. Se trage de piston pentru a extrage cantitatea de medicament necesară pentru doza corespunzătoare, asigurându-se că se elimină orice bulă de aer prinsă în interiorul seringii. Se scot seringa și acul din flacon și se aruncă acul.
6. Se ia un ac nou pentru injectare subcutanată (se recomandă un ac de calibrul 25) și se atașază ferm la seringă. Suspensia reconstituită nu trebuie să ajungă la exteriorul acului înaintea injectării, pentru a reduce incidența reacțiilor la locul injectării.
7. Dacă este necesar mai mult de 1 flacon, se repetă toți pașii de mai sus pentru prepararea suspensiei. Pentru doze care necesită mai mult de 1 flacon, doza trebuie să fie egal divizată,de exemplu, doza de 150 mg = 6 ml, 2 seringi cu câte 3 ml în fiecare seringă. Din cauza retenţiei din flacon şi ac, este posibil să nu se poată extrage toată suspensia din flacon.
8. Suspensia din seringa de administrare trebuie omogenizată imediat înaintea administrării.

Înaintea administrării, seringa umplută cu soluția reconstituită trebuie lăsată la temperatura camerei cel mult 30 minute, pentru a atinge o temperatură de aproximativ 20 °C-25 °C. Dacă timpul scurs depășește 30 minute, suspensia trebuie aruncată în mod corespunzător și se va prepara o nouă doză. Pentru a omogeniza suspensia, se rotește energic seringa între palme până la obținerea unei suspensii uniforme, opalescente. Suspensia trebuie aruncată dacă conține particule mari sau precipitate.

Păstrarea medicamentului reconstituit

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

Calcularea dozei individuale

Doza totală în funcție de suprafața corporală (SC) trebuie calculată după cum urmează:

Doza totală (mg) = Doza (mg/m²) x SC (m²)

Următorul tabel este doar un exemplu, cu privire la modul în care se calculează dozele individuale de azacitidină, pe baza unei valori medii a SC de 1,8 m².

Mod de administrare

Suspensia reconstituită de Azacitidine Accord trebuie injectată subcutanat (se introduce acul la un unghi de 45-90°) utilizând un ac de calibrul 25, la nivelul părții superioare a brațului, coapsei sau abdomenului.

Dozele mai mari de 4 ml trebuie injectate în două locuri separate.

Locul injecțiilor trebuie schimbat. Injecțiile noi trebuie administrate la o distanță de cel puțin 2,5 cm de locul anterior și niciodată în zone sensibile, învinețite, înroșite sau indurate.

Eliminare

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/19/1413/001

EU/1/19/1413/002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 13 februarie 2020

Data ultimei reînnoiri: 19 decembrie 2024

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Azacitidine Accord 200 mg comprimate filmate

Azacitidine Accord 300 mg comprimate filmate

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Azacitidine Accord 200 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conține azacitidină 200 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat conține lactoză 4,5 mg (sub formă de lactoză monohidrat).

Azacitidine Accord 300 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conține azacitidină 300 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat conține lactoză 6,7 mg (sub formă de lactoză monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat).

Azacitidine Accord 200 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de formă ovală, de culoare roz, de aproximativ 17 x 7,6 mm, inscripționate cu „MA1” pe una dintre fețe și simple pe cealaltă față.

Azacitidine Accord 300 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de formă ovală, de culoare maro, de aproximativ 19 x 9 mm, inscripționate cu „MA2” pe una dintre fețe și simple pe cealaltă față.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Azacitidine Accord este indicat ca tratament de întreținere la pacienții adulți cu leucemie mieloidă acută (LMA), care au obținut remisiune completă (RC) sau remisiune completă cu recuperare incompletă a trombocitelor (RCi) în urma terapiei de inducție cu sau fără tratament de consolidare, și care sunt neeligibili pentru transplantul de celule stem hematopoietice (TCSH) sau care nu intenționează să îl efectueze.

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul cu Azacitidine Accord trebuie inițiat și monitorizat sub supravegherea unui medic cu experiență în utilizarea medicamentelor chimioterapice.

Pacienților trebuie să li se administreze un tratament antiemetic cu 30 minute înaintea fiecărei doze de Azacitidine Accord în timpul primelor 2 cicluri de tratament. Tratamentul profilactic antiemetic poate fi omis după 2 cicluri, dacă nu au apărut greața sau vărsăturile (vezi pct. 4.4).

Doze

Doza recomandată este de 300 mg azacitidină, administrată pe cale orală, o dată pe zi. Fiecare ciclu repetat constă într-o perioadă de tratament de 14 zile urmată de o perioadă fără tratament de 14 zile (ciclu de tratament de 28 zile).

Tratamentul cu Azacitidine Accord trebuie continuat până când procentul de blaști atinge cel mult 15% în sângele periferic sau în măduva osoasă sau până la apariția toxicității inacceptabile (vezi recomandările privind modificarea schemei de dozare în cazul recidivei bolii).

Azacitidine Accord nu trebuie utilizat în mod interschimbabil cu azacitidina injectabilă din cauza diferențelor de expunere, dozare și a schemei de tratament. Se recomandă ca profesioniștii din domeniul sănătății să verifice denumirea, doza și calea de administrare a medicamentului.

Analize de laborator

Hemoleucograma completă trebuie efectuată înaintea inițierii tratamentului. Se recomandă de asemenea monitorizarea hemoleucogramei complete o dată la două săptămâni în primele 2 cicluri (56 zile), o dată la două săptămâni în următoarele 2 cicluri după ajustarea dozei și ulterior în fiecare lună, înaintea începerii următoarelor cicluri de tratament (vezi pct. 4.4).

Modificarea schemei de dozare în cazul recidivei LMA

În cazul recidivei bolii, unde procentul de blaști atinge 5% până la 15% în sângele periferic sau în măduva osoasă, împreună cu o evaluare clinică, trebuie luată în considerare prelungirea schemei de dozare de la 14 la 21 zile de cicluri repetate de 28 zile. Durata administrării nu trebuie să depășească 21 zile în timpul oricărei perioade de 28 zile. Tratamentul cu Azacitidine Accord trebuie întrerupt dacă procentul de blaști depășește 15% în sângele periferic sau în măduva osoasă, sau dacă medicul consideră că este necesar.

Ajustarea dozelor în caz de reacții adverse

În caz de reacții adverse hematologice și non-hematologice, se recomandă modificarea dozelor în funcție de observațiile clinice și de laborator (vezi tabelul 1).

Tabelul 1: Ajustarea dozelor în caz de reacții adverse hematologice și non-hematologice

* Gradul 1 este ușor, Gradul 2 este moderat, Gradul 3 este sever, Gradul 4 pune viața în pericol. Gradele de toxicitate sunt în conformitate cu Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse ale Institutului Național de Cancer versiunea 4.3 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE v4.3).

Doze omise sau întârziate

Dacă se omite o doză de Azacitidine Accord sau aceasta nu este luată la ora obișnuită, doza trebuie luată cât mai curând posibil în aceeași zi. Următoarea doză programată trebuie luată apoi la ora obișnuită în ziua următoare. Nu trebuie luate două doze în aceeași zi.

Dacă apar vărsăturile după administrarea unei doze, nu trebuie luată o doză suplimentară în aceeași zi. Se revine apoi la ora obișnuită de administrare a dozei în ziua următoare.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu se recomandă ajustări ale dozei la pacienții cu vârsta peste 65 ani (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

Azacitidine Accord poate fi administrat pacienților cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă fără ajustarea dozei inițiale (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubină totală (BT) ≤ limita superioară a valorilor normale (LSVN) și aspartat aminotransferază (AST) > LSVN sau BT 1 până la 1,5 x LSVN și orice valoare a AST) (vezi pct. 5.2).

Pacienții cu insuficiență hepatică moderată (BT > 1,5 până la 3 x LVSN) și severă (BT > 3 × LSVN) trebuie monitorizați mai frecvent pentru observarea reacțiilor adverse, fiind necesare ajustări corespunzătoare ale dozei (vezi tabelul 1).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Azacitidine Accord la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Azacitidine Accord se administrează pe cale orală.

Azacitidine Accord poate fi utilizat cu sau fără alimente. Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu un pahar cu apă, la aproximativ aceeași oră în fiecare zi. Acestea nu trebuie rupte, zdrobite, dizolvate sau mestecate (vezi pct. 6.6).

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Alăptarea (vezi pct. 4.6).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Toxicitate hematologică

Tratamentul cu Azacitidine Accord poate fi asociat cu neutropenie, trombocitopenie și neutropenie febrilă (vezi pct. 4.8 privind frecvența). Întreruperea, reducerea sau încetarea tratamentului cu Azacitidine Accord poate fi necesară pentru abordarea terapeutică a toxicității hematologice. Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze imediat episoadele febrile. Pacienții cu trombocitopenie trebuie sfătuiți să raporteze semnele și simptomele timpurii ale unei hemoragii. Tratamentele de susținere precum cele cu antibiotice și/sau cu antipiretice pentru abordarea terapeutică a infecțiilor/febrei și cu G-CSF pentru neutropenie trebuie administrate în funcție de preferințele individuale ale pacientului, de răspunsul la tratament și conform recomandărilor clinice actuale (vezi pct. 4.2 tabelul 1).

Toxicitate gastro-intestinală

Toxicitățile gastro-intestinale au fost reacțiile adverse cele mai frecvente raportate la pacienții cărora li s-a administrat Azacitidine Accord (vezi pct. 4.8). Pacienților trebuie să li se administreze un tratament profilactic antiemetic în timpul primelor 2 cicluri de tratament cu Azacitidine Accord (vezi pct. 4.2). Diareea trebuie tratată rapid la apariția simptomelor. Întreruperea, reducerea sau încetarea tratamentului cu Azacitidine Accord poate fi necesară pentru gestionarea toxicității gastro-intestinale (vezi pct. 4.2).

Femei aflate la vârsta fertilă/contracepția la bărbați și femei

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și până la 6 luni după tratament. Bărbații trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și până la 3 luni după tratament (vezi pct. 4.6).

Intoleranța la lactoză

Comprimatele Azacitidine Accord conțin lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Conținut de sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Nu s-au efectuat studii clinice formale privind interacțiunile medicamentoase cu azacitidina.

Se recomandă precauție și monitorizare în cazul administrării concomitente cu alte medicamente antineoplazice, deoarece nu se pot exclude efecte farmacodinamice antagoniste, aditive sau sinergice. Aceste efecte pot depinde de doză și de secvența și schema de administrare.

Administrarea concomitentă cu un inhibitor al pompei de protoni (omeprazol) nu a influențat în mod semnificativ expunerea la Azacitidine Accord. Așadar, nu este necesară modificarea dozei de Azacitidine Accord în cazul administrării concomitente cu un inhibitor al pompei de protoni sau alți modificatori ai pH-ului.

Un studiu in vitro cu azacitidină realizat cu microzomi hepatici umani a indicat faptul că azacitidina nu este metabolizată de izoenzimele citocromului P450 (CYP). În consecință, interacțiunile cu inductori sau inhibitori ai CYP sunt considerate puțin probabile (vezi pct. 5.2).

Efectele inhibitorii sau inductoare semnificative din punct de vedere clinic ale azacitidinei asupra metabolizării substratelor citocromului P450 sunt puțin probabile (vezi pct. 5.2). Nu se prevăd interacțiuni medicamentoase semnificative din punct de vedere clinic în cazul administrării concomitente de Azacitidine Accord și substraturi ale glicoproteinei P (gp P), proteina de rezistență la cancerul mamar (BCRP), transportori de anioni organici (OAT) OAT1 și OAT3, polipeptide transportoare de anioni organici (OATP) OATP1B1 și OATP1B3 sau transportorul de cationi organici (OCT) OCT2.

Azacitidina nu este un substrat al gp P, astfel că nu se prevăd interacțiuni cu inductori sau inhibitori ai gp P.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă/contracepția la bărbați și femei

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și până la 6 luni după tratament. Bărbații trebuie sfătuiți să evite conceperea unui copil în timpul tratamentului și că trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului și până la 3 luni după tratament (vezi pct. 4.4 și 5.3).

Sarcina

Nu există date adecvate provenite din utilizarea Azacitidine Accord la femeile gravide. Studiile la șoareci și șobolani au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere și dezvoltării (vezi pct. 5.3). Riscul potențial pentru om este necunoscut. Pe baza rezultatelor studiilor la animale și a mecanismului său de acțiune, utilizarea Azacitidine Accord nu este recomandată în timpul sarcinii (în special în primul trimestru, decât dacă este absolut necesar) și la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive. Avantajele tratamentului în raport cu riscul posibil pentru făt trebuie evaluate în fiecare caz în parte. În cazul unei sarcini ale pacientei sau partenerei pacientului în timpul tratamentului cu Azacitidine Accord, pacientul trebuie informat cu privire la riscul posibil pentru făt.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă azacitidina sau metaboliții acesteia se excretă în laptele uman. Din cauza posibilității apariției unor reacții adverse grave la sugar, alăptarea este contraindicată în timpul tratamentului cu Azacitidine Accord (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

Nu există date cu privire la efectul azacitidinei asupra fertilității la om. La animale, au fost observate reacții adverse asociate cu utilizarea azacitidinei asupra fertilității la masculi (vezi pct. 5.3). Pacienților care intenționează să conceapă un copil trebuie să li se recomande consiliere reproductivă și crioconservarea ovulelor sau a spermei înaintea începerii tratamentului cu Azacitidine Accord.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Azacitidine Accord are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Sa raportat fatigabilitate în cazul administrării Azacitidine Accord. În consecință, se recomandă precauție la conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Reacțiile adverse cele mai frecvente sunt greață (64,8%), vărsături (59,7%), diaree (50,4%), neutropenie (44,5%), fatigabilitate/astenie (44,1%)⁵, constipație (38,6%), trombocitopenie (33,5%), dureri abdominale (21,6%)⁴, infecții ale tractului respirator (17%)², artralgie (13,6%), scăderea apetitului alimentar (12,7%), neutropenie febrilă (11,9%), dureri lombare (11,9%), leucopenie (10,6%), durere la nivelul extremităților (10,6%) și pneumonie (10,2%)¹.

Reacții adverse grave au apărut la 16,1% dintre pacienții cărora li s-a administrat Azacitidine Accord. Reacțiile adverse grave cele mai frecvente sunt neutropenie febrilă (6,8%) și pneumonie (5,1%)¹.

Tratamentul cu Azacitidine Accord a fost întrerupt permanent din cauza unei reacții adverse la 6,8% dintre pacienți. Reacțiile adverse cele mai frecvente care au necesitat încetarea definitivă a tratamentului sunt greață (2,1%), diaree (1,7%) și vărsături (1,3%).

Întreruperea administrării dozelor din cauza unei reacții adverse a fost raportată la 36,4% dintre pacienții tratați cu Azacitidine Accord. Reacțiile adverse care au necesitat întreruperea administrării dozei au inclus neutropenie (19,9%), trombocitopenie (8,5%), greață (5,5%), diaree (4,2%), vărsături (3,8%), pneumonie (3,4%)¹, leucopenie (2,5%), neutropenie febrilă (2,1%) și dureri abdominale (2,1%)⁴.

Reducerea dozei din cauza unei perioade cu reacții adverse a fost raportată la 14% dintre pacienții tratați cu Azacitidine Accord.

Reacțiile adverse care au necesitat reducerea dozei au inclus neutropenie (5,5%), diaree (3,4%), trombocitopenie (1,7%) și greață (1,7%).

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Tabelul 2 prezintă categoriile de frecvență ale reacțiilor adverse raportate în studiul pivot de fază 3 cu Azacitidine Accord. În total, Azacitidine Accord a fost administrat la 236 pacienți. Durata medie a tratamentului a fost de 11,6 luni (interval: 0,5 până la 74,3 luni) pentru brațul cu Azacitidine Accord.

Frecvența reacțiilor adverse este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Reacțiile adverse sunt prezentate în tabelul de mai jos în funcție de cea mai mare frecvență observată.

Tabelul 2: Reacțiile adverse la medicament (RAM) la pacienții cu LMA cărora li s-a administrat tratament de întreținere cu Azacitidine Accord

^a Toate evenimentele adverse apărute la cel puțin 5,0% dintre pacienți în brațul cu Azacitidine Accord și cu o frecvență de cel puțin 2,0% mai mare decât în brațul cu placebo.

¹ Termenii grupați includ pneumonie, aspergiloză bronhopulmonară, infecții pulmonare, pneumonie cu Pneumocystis jirovecii, pneumonie atipică, pneumonie bacteriană și pneumonie fungică.

² Termenii grupați includ infecții ale tractului respirator superior, infecții ale tractului respirator și infecții respiratorii virale.

³ Termenii grupați includ infecții ale tractului urinar, infecții bacteriene ale tractului urinar, infecții ale tractului urinar cauzate de Escherichia coli și cistită.

⁴ Termenii grupați includ durere abdominală, durere abdominală superioară, disconfort abdominal și durere gastro-intestinală.

⁵ Termenii grupați includ oboseală și astenie.

⁶ Reacții adverse dintre care cel puțin una a fost considerată ca punând viața în pericol (dacă evoluția reacției a dus la deces, aceasta este inclusă în numărul de decese).

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Toxicitate hematologică

Reacțiile adverse frecvent raportate la pacienții cărora li s-a administrat Azacitidine Accord au fost apariția sau agravarea neutropeniei de Gradul 3 sau peste (41,1%), trombocitopenie (22,5%) sau neutropenie febrilă (11,4%). Primul eveniment de neutropenie de Gradul 3 sau 4, trombocitopenie sau neutropenie febrilă a apărut în decursul primelor 2 cicluri la 19,9%, 10,6% și respectiv 1,7% dintre pacienții tratați cu Azacitidine Accord. Vezi pct. 4.2 pentru recomandări de monitorizare și gestionare.

Toxicitate gastro-intestinală

Toxicitățile gastro-intestinale au fost reacțiile adverse cele mai frecvente la pacienții tratați cu Azacitidine Accord. Au fost raportate greață (64,8%), vărsături (59,7%) și diaree (50,4%) la pacienții tratați cu Azacitidine Accord. Diareea de Gradul 3 sau peste a apărut la 5,1% dintre pacienți, iar vărsăturile și greața de Gradul 3 sau peste au apărut la 3,0% și, respectiv, 2,5% dintre pacienții tratați cu Azacitidine Accord. Primul eveniment de greață, vărsături sau diaree de Gradul 3 sau 4 a apărut în decursul primelor 2 cicluri la 1,7%, 3,0% și, respectiv, 1,3% dintre pacienții tratați cu Azacitidine Accord. Vezi pct. 4.2 pentru recomandări de monitorizare și gestionare.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat prin efectuarea hemoleucogramei corespunzătoare și trebuie să i se administreze tratament de susținere dacă este necesar, conform recomandărilor locale. Nu se cunoaște un antidot specific pentru supradozajul cu Azacitidine Accord.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, antimetaboliți, analogi ai pirimidinei, codul ATC: L01BC07

Mecanism de acțiune

Azacitidina este un inhibitor al ADN-metiltransferazei și un modificator epigenetic. Azacitidina este încorporată în ADN și ARN în urma absorbției celulare și a metabolizării enzimatice în nucleotide trifosfate. Încorporarea azacitidinei în ADN-ul celulelor LMA modifică mecanismele epigenetice prin inhibarea ADN-metiltransferazelor și hipometilarea ADN-ului. Aceasta duce la modificarea exprimării genelor, inclusiv re-exprimarea genelor care reglează funcțiile de supresie tumorală, mecanismele imunologice, ciclul celular și diferențierea celulară. Încorporarea azacitidinei în ARN-ul celulelor LMA duce la inhibarea ARN-metiltransferazei, hipometilarea ARN-ului, reducerea stabilității ARN-ului și reducerea sintezei proteinelor.

Eficacitate și siguranță clinică

Eficacitatea și siguranța utilizării Azacitidine Accord au fost studiate într-un studiu de fază 3 QUAZAR AML-001 (CC-486-AML-001), multicentric, controlat cu placebo, în regim dublu-orb, randomizat, cu grupuri paralele pentru a evalua Azacitidine Accord comparativ cu placebo ca tratament de întreținere la pacienții cu LMA. Au fost înrolați pacienți cu LMA de novo, LMA secundar sindromului mielodisplazic (SMD) diagnosticat anterior sau leucemie mielomonocitară cronică (LMMC); pacienții au avut vârsta ≥ 55 ani și au obținut prima remisiune completă (RC) sau remisiune completă cu recuperare incompletă a trombocitelor (RCi) în decurs de 4 luni (+/- 7 zile) după chimioterapia intensivă de inducție, cu sau fără terapie de consolidare. Pacienții au fost neeligibili pentru TCSH la momentul randomizării, aceasta incluzând pacienții pentru care nu exista niciun donator disponibil sau care nu intenționau să efectueze TCSH.

Pacienților din ambele brațe de tratament li s-a administrat un tratament de susținere optim, stabilit de către investigator. Tratamentul de susținere optim a inclus, fără a se limita, transfuzii de eritrocite (red blood cell, RBC), transfuzii de trombocite, utilizarea de agenții stimulatori ai eritropoiezei, administrarea de medicamente antibiotice, antivirale sau antifungice, G-CSF, terapie antiemetică și suport nutrițional.

Pacienților care au obținut RC/RCi în urma finalizării terapiei intensive de inducție cu sau fără consolidare li s-a administrat Azacitidine Accord 300 mg (N = 236) sau placebo (N = 233) o dată pe zi din Ziua 1 până în Ziua 14 a fiecărui ciclu de 28 zile. În cazul recidivei bolii (procent de blaști de 5% până la 15% în sângele periferic sau măduva osoasă), schema de dozare a fost prelungită până la 21 zile în cicluri repetate de 28 zile, în funcție de decizia medicului. Tratamentul a continuat până la progresia bolii (procentul de blaști a atins cel mult 15% în sângele periferic sau în măduva osoasă) sau până la apariția toxicității inacceptabile.

În total, au fost randomizați 472 pacienți în raport 1:1 în brațele de tratament cu Azacitidine Accord și placebo. Caracteristicile demografice și clinice inițiale în cadrul populației de pacienți cu LMA au fost echilibrate în cele două brațe de tratament, după cum este prezentat în tabelul 3. Durata medie de tratament a fost de 11,6 luni (interval: 0,5 până la 74,3 luni) pentru brațul cu Azacitidine Accord comparativ cu 5,7 luni (interval: 0,7 până la 68,5 luni) pentru brațul cu placebo. În total, schema de dozare a fost modificată la 300 mg timp de 21 zile la 51 pacienți (21%) cărora li s-a administrat Azacitidine Accord și 40 pacienți (17%) cărora li s-a administrat placebo, din cauza recidivei LMA.

Dintre cei 469 pacienți din studiul de fază 3 cărora li s-a administrat tratamentul, 61% (285/469) au fost cu vârsta de 65 ani și peste și 11% (51/469) au fost cu vârsta de 75 ani și peste. În general, nu au fost observate diferențe în ceea ce privește siguranța sau eficacitatea Azacitidine Accord între acești pacienți și pacienții mai tineri.

Tabelul 3: Caracteristicile demografice și clinice inițiale în studiul CC-486-AML-001

LMA = leucemie mieloidă acută, SMD = sindrom mielodisplazic, LMMC = leucemie mielomonocitară cronică, ECOG = Grupul Cooperativ Central European de Oncologie (Eastern Cooperative Oncology Group), RC = remisiune completă morfologică, RCi = RC morfologică cu recuperare incompletă a trombocitelor ¹ Riscul intermediar a fost definit ca având citogenetică normală +8, t(9;11) sau altă valoare nespecificată ² Riscul înalt a fost definit ca având citogenetică complexă (≥ 3 anomalii): -5; 5q-; -7; 7q-; 11q23 - non t(9;11); inv(3); t(3;3); t(6;9); sau t(9;22). Sursa privind definirea riscurilor intermediare și înalte: National comprehensive cancer network clinical practice guidelines in oncology for AML.

³ Statusul BMR în măduva osoasă a fost măsurat în timpul perioadei de selecție prin citometria în flux, la un nivel de sensibilitate de 0,1%.

La majoritatea pacienților li s-a administrat tratament de consolidare după terapia de inducție atât în brațul cu Azacitidine Accord (78%), cât și în brațul cu placebo (82%); la peste 90% dintre acești pacienți din fiecare braț de tratament li s-a administrat 1 sau 2 cicluri de tratament de consolidare după terapia de inducție (tabelul 4).

Tabelul 4: Terapia de consolidare în studiul CC-486-AML-001

RC = remisiune completă; RCi = RC morfologică cu recuperare incompletă a trombocitelor.

^a Acești pacienți au prezentat la momentul inițial un procent de blaști medulari < 5%, NAN < 1 x 10⁹ și trombocite < 100 x 10⁹.

Eficacitatea Azacitidine Accord la pacienții adulți cu LMA a fost stabilită pe baza supraviețuirii generale (SG) și a supraviețuirii fără recidivă (SFR).

Rezultatele privind eficacitatea sunt rezumate în tabelul 5.

Tabelul 5: Rezultate privind eficacitatea în studiul CC-486-AML-001 (populația ITT)

IÎ = interval de încredere

În cadrul subgrupurilor prespecificate, analizele SG și SFR au demonstrat în mod consecvent efectul tratamentului cu Azacitidine Accord la subgrupele demografice și clinice, inclusiv riscul citogenetic la momentul inițial, numărul de cicluri de consolidare anterioare administrate și statusul RC/RCi.

Curbele Kaplan-Meier prezintă rezultatele privind SG (vezi figura 1) și SFR (vezi figura 2).

Figura 1: Curba Kaplan-Meier a supraviețuirii generale: Azacitidine Accord comparativ

Figura 2: Curba Kaplan-Meier a supraviețuirii fără recidivă: Azacitidine Accord

Efectul favorabil al tratamentului cu Azacitidine Accord asupra SG comparativ cu placebo a fost demonstrat atât la pacienții cu status pozitiv al bolii minime reziduale (BMR), cât și la pacienții cu status BMR negativ. Efectul tratamentului asupra SG a fost mai pronunțat la pacienții cu status BMR pozitiv (IR = 0,69; IÎ 95%: 0,51, 0,93) decât la pacienții cu status BMR negativ (IR = 0,81; IÎ 95%: 0,59, 1,12).

Calitatea vieții din punct de vedere al stării de sănătate (Health Related Quality of Life, HRQoL) HRQoL a fost evaluată cu ajutorul Scalei de evaluare funcțională a oboselii cronice (FACIT – Scala oboselii) și a Chestionarului de evaluare utilitară a stării de sănătate cu cinci dimensiuni și trei nivele (EQ-5D-3L) și a scalei analog vizuale (SAV). La momentul inițial, pacienții au prezentat un nivel scăzut de oboseală și un nivel satisfăcător al HRQoL, acestea fiind în general comparabile cu cele ale populației generale de vârstă similară. Nivelul HRQoL s-a menținut în timp cu Azacitidine Accord, comparativ cu momentul inițial sau cu placebo. Timpul până la deteriorarea definitivă și proporția de pacienți cu o deteriorare semnificativă din punct de vedere clinic au fost asemănătoare la pacienții tratați cu Azacitidine Accord și cei tratați cu placebo. Rezultatele arată că, în general, nivelul HRQoL a fost similar în brațul de tratament cu Azacitidine Accord și cu placebo, fără o deteriorare semnificativă din punct de vedere clinic în timp.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Absorbție

Expunerea a fost în general liniară, cu creșteri proporționale cu doza ale expunerii sistemice; a fost observată o variabilitate intersubiect ridicată. După administrarea orală a unei doze unice de 300 mg, media geometrică (coeficient de variație [%CV]) a valorilor C_max și ASC au fost de 145,1 ng/ml (63,7) și, respectiv, 241,6 ng h/ml (64,5). Administrarea repetată în cadrul schemei terapeutice recomandate nu a dus la acumularea medicamentului. Azacitidina a fost absorbită rapid, cu o valoare mediană a T_max de 1 oră după administrare. Comparativ cu administrarea subcutanată (s.c.), biodisponibilitatea orală medie a fost de aproximativ 11%.

Efectul alimentelor

Impactul alimentelor asupra expunerii la Azacitidine Accord a fost minim. În consecință, Azacitidine Accord poate fi administrat cu sau fără alimente.

Distribuție

În urma administrării pe cale orală, media geometrică a distribuției aparente a fost de 12,6 l/kg pentru o persoană de 70 kg. Legarea azacitidinei de proteinele plasmatice a fost de 6 până la 12%.

Metabolizare

Pe baza studiilor in vitro, metabolizarea azacitidinei nu pare a fi mediată de izoenzimele citocromului P450 (CYP). Azacitidina este supusă hidrolizei spontane și dezaminării mediate de citidin-dezaminază.

Eliminare

Media geometrică a clearance-ului aparent a fost de 1242 l/oră și media geometrică a timpului de înjumătățire a fost de aproximativ 0,5 ore. În urma administrării intravenoase de ¹⁴C azacitidină la 5 pacienți cu cancer, excreția urinară cumulată a reprezentat 85% din radioactivitatea dozei. Excreția în materii fecale a reprezentat < 1% din radioactivitatea administrată în decurs de 3 zile. În urma administrării subcutanate de ¹⁴C azacitidină, excreția medie a radioactivității în urină a fost de 50%. În urma administrării subcutanate (s.c.) sau orale, cantitatea de azacitidină nemodificată recuperată din urină a fost < 2% comparativ cu doza. Excreția în materii fecale după administrarea orală nu a fost măsurată.

Efecte farmacodinamice

La pacienții cu cancer mieloid, efectul reglării epigenetice al azacitidinei asupra hipometilării globale a ADN-ului în sânge a fost menținut datorită expunerii prelungite la o doză de 300 mg administrată o dată pe zi timp de 14 sau 21 zile dintr-un ciclu de 28 zile, fiind incluși pacienții cu LMA dintr-un studiu de fază 1/2. A fost observată o corelație pozitivă între expunerea plasmatică a azacitidinei și efectul farmacodinamic al hipometilării globale a ADN-ului în sânge.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

În cadrul unei analize farmacocinetice (FC) a populației cuprinzând 286 pacienți cu LMA, vârsta (de la 46 la 93 ani) nu a avut efecte semnificative din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii Azacitidine Accord. Prin urmare, modificarea dozelor de Azacitidine Accord nu este necesară, indiferent de vârsta pacienților.

Insuficiență hepatică

Nu s-au efectuat studii formale la pacienții cu insuficiență hepatică. Este puțin probabil ca insuficiența hepatică să influențeze farmacocinetica într-o măsură relevantă clinic, deoarece azacitidina este supusă hidrolizei spontane și a dezaminării mediate de citidin-dezaminază. O analiză farmacocinetică a populației a stabilit faptul că valoarea AST (8 până la 155 U/l), ALT (5 până la 185 U/l) și insuficiența hepatică ușoară (BT ≤ LSVN și AST > LSVN sau BT 1 până la 1,5 x LSVN și orice valoare a AST) nu au avut efecte semnificative din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii azacitidinei. Efectele insuficienței renale moderate sau severe (BT > 1,5 × LSVN și orice valoare a AST) asupra farmacocineticii azacitidinei nu sunt cunoscute.

Insuficiență renală

La pacienții cu cancer, farmacocinetica azacitidinei a fost comparată la 6 pacienți cu funcție renală normală (clearance al creatininei, ClCr > 80 ml/min) și 6 pacienți cu insuficiență renală severă (ClCr < 30 ml/min), în urma administrării subcutanate zilnice (Ziua 1 până în Ziua 5) a unei doze de 75 mg/m²/zi. Insuficiența renală severă a crescut expunerea azacitidinei cu aproximativ 70% și 41% în urma administrării subcutanate a unei doze unice și, respectiv, repetate. Creșterea expunerii nu a fost corelată cu o incidență crescută a evenimentelor adverse.

O analiză farmacocinetică a populației în urma administrării unei doze de Azacitidine Accord de 300 mg a evidențiat creșteri de 19%, 25% și 38% ale ASC plasmatice a azacitidinei la pacienții cu insuficiență renală ușoară (ClCr: ≥ 60 până la < 90 ml/minut), moderată (ClCr: ≥ 30 până la < 60 ml/minut) și, respectiv, severă (ClCr: < 30 ml/minut). Efectul insuficienței renale severe asupra Azacitidine Accord a fost similar cu cel observat în cadrul studiului clinic menționat mai sus cu azacitidină injectabilă la pacienții cu insuficiență renală (o creștere a ASC de aproximativ 40%). Expunerea azacitidinei (ASC) după administrare orală este cu aproximativ 75% mai scăzută comparativ cu expunerea obținută în urma administrării s.c.; astfel, o creștere a expunerii de aproximativ 40% în urma administrării orale încă este considerată a fi sigură și tolerabilă. În consecință, nu se recomandă ajustări ale dozei de Azacitidine Accord la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă.

Rasă/etnie

Efectele rasei/etniei asupra farmacocineticii Azacitidine Accord nu sunt cunoscute.

5.3 Date preclinice de siguranță

În cadrul unui studiu de 14 zile asupra toxicității la administrarea orală la câine, mortalitatea s-a înregistrat la doze de 8 și 16 mg/m²/zi. Doza maximă tolerată (DMT) a fost de 4 mg/m²/zi. Au fost observate pancitopenie corelată cu hipoplazie medulară, limfopenie, dilatarea glandelor/lumenului și necroză unicelulară în glandele mucoase ale intestinului subțire și gros și/sau vacuolizarea hepatocelulară centrilobulară la o doză sau toate dozele. La DMT, aceste rezultate au fost parțial sau complet rezolvate după 3 săptămâni. În urma administrării de azacitidină pe cale parenterală la intervale de doze asemănătoare, au fost observate evenimente de mortalitate și alte toxicități similare la nivelul organelor țintă la rozătoare, câini și maimuțe. Datele non-clinice din studiile de toxicitate după doze repetate de azacitidină nu au evidențiat niciun un risc special pentru om.

Azacitidina induce atât mutații genetice, cât și aberații cromozomiale în sistemele celulare bacteriene și mamifere in vitro. Potențialul carcinogen al azacitidinei a fost evaluat la șoarece și șobolan. Azacitidina administrată intraperitoneal de 3 ori pe săptămână, timp de 52 săptămâni, a indus tumori ale sistemului hematopoietic la femelele de șoarece. La șoarecii cărora li s-a administrat azacitidină intraperitoneal timp de 50 săptămâni a fost observată o incidență crescută a tumorilor sistemului limforeticular, plămânilor, glandei mamare și pielii. Un studiu privind carcinogenitatea la șobolani a evidențiat o incidență crescută a tumorilor testiculare.

Studiile de embriotoxicitate precoce la șoareci au relevat o frecvență de 44% a deceselor embrionului la nivel intrauterin (resorbție crescută) după o singură injectare intraperitoneală de azacitidină, în timpul organogenezei. La șoarecii cărora li s-a administrat azacitidină în momentul sau înaintea închiderii palatului dur, s-au înregistrat anomalii de dezvoltare ale creierului. La șobolan, administrarea de azacitidină înaintea nidației nu a provocat reacții adverse, dar administrarea în timpul organogenezei a fost evident embriotoxică. Anomaliile fetale din timpul organogenezei la șobolan au inclus: anomalii ale sistemului nervos central (SNC) (exencefalie/encefalocel), anomalii ale membrelor (micromelie, equinovarus (picior strâmb), sindactilie, oligodactilie) și altele (microftalmie, micrognație, gastroschizis, edem și anomalii ale coastelor).

Administrarea azacitidinei la șoareci masculi înaintea împerecherii cu femele netratate a provocat scăderea fertilității și pierderea puilor în timpul dezvoltării ulterioare embrionare și postnatale. Tratamentul șobolanilor masculi a provocat o scădere a greutății testiculelor și epididimului, un număr scăzut de spermatozoizi, o incidență scăzută a gestației la femele, creșterea numărului embrionilor anormali și un număr crescut de avorturi la femelele cu care aceștia s-au împerecheat (vezi pct. 4.6).

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Nucleul comprimatului

Manitol, Celuloză microcristalină silicifiată, Croscarmeloză sodică, Stearat de magneziu

Învelișul comprimatului filmat

Pentru 200 mg:

Hipromeloză (E464)

Lactoză monohidrat

Polietilenglicol (E1521)

Triacetină (E1518)

Dioxid de titan (E171)

Oxid roșu de fer (E172)

Pentru 300 mg:

Hipromeloză (E464)

Lactoză monohidrat

Polietilenglicol (E1521)

Triacetină (E1518)

Dioxid de titan (E171)

Oxid roșu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid negru de fer (E172)

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Azacitidine Accord comprimate filmate 200 mg, 300 mg

Comprimatele filmate sunt disponibile în cutie de carton conținând 7 și 14 comprimate filmate în blistere din Al/Al sau blister din Al/PVC/PCTFE cu folie de aluminiu perforabilă prin apăsare și în cutie de carton conținând 7 x 1 și 14 x 1 comprimate filmate în blistere perforate pentru eliberarea unei unități de dozare.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Azacitidine Accord este un medicament citotoxic. Dacă pulberea din comprimatele filmate intră în contact cu pielea, aceasta trebuie imediat spălată bine cu apă și săpun. Dacă pulberea intră în contact cu membranele mucoase, zona afectată trebuie clătită bine cu apă din abundență.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona s/n

Edifici Est, 6^a Planta

08039 Barcelona

Spania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Azacitidine Accord 200 mg comprimate filmate

blistere Al-Al

EU/1/19/1413/003 7 comprimate

EU/1/19/1413/004 14 comprimate

EU/1/19/1413/005 7 x 1 comprimate (doză unică)

EU/1/19/1413/006 14 x 1 comprimate (doză unică)

blister Al/PVC/PCTFE

EU/1/19/1413/007 7 comprimate

EU/1/19/1413/008 14 comprimate

EU/1/19/1413/009 7 x 1 comprimate (doză unică)

EU/1/19/1413/010 14 x 1 comprimate (doză unică)

Azacitidine Accord 300 mg comprimate filmate

blistere Al-Al

EU/1/19/1413/011 7 comprimate

EU/1/19/1413/012 14 comprimate

EU/1/19/1413/013 7 x 1 comprimate (doză unică)

EU/1/19/1413/014 14 x 1 comprimate (doză unică)

blister Al/PVC/PCTFE

EU/1/19/1413/015 7 comprimate

EU/1/19/1413/016 14 comprimate

EU/1/19/1413/017 7 x 1 comprimate (doză unică)

EU/1/19/1413/018 14 x 1 comprimate (doză unică)

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 17 septembrie 2025

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.