LORVIQUA 25 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Lorviqua 25 mg comprimate filmate

Lorviqua 100 mg comprimate filmate

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Lorviqua 25 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține lorlatinib 25 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 1,58 mg.

Lorviqua 100 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține lorlatinib 100 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 4,20 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat).

Lorviqua 25 mg comprimate filmate

Comprimat filmat cu eliberare imediată, de formă rotundă (8 mm), de culoare roz deschis, marcat cu „Pfizer” pe o parte și „25” și „LLN” pe cealaltă parte.

Lorviqua 100 mg comprimate filmate

Comprimat filmat cu eliberare imediată, de formă ovală (8,5 × 17 mm), de culoare roz închis, marcat cu „Pfizer” pe o parte și „LLN 100” pe cealaltă parte.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Lorviqua administrat în monoterapie este indicat pentru tratarea pacienților adulți cu cancer bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) avansat, pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK), netratați anterior cu un inhibitor al ALK.

Lorviqua administrat în monoterapie este indicat pentru tratarea pacienților adulți cu NSCLC avansat, pozitiv pentru ALK, a căror boală a progresat după:

• alectinib sau ceritinib ca primă terapie cu inhibitor tirozin-kinazic (TKI) al ALK; sau
• crizotinib și cel puțin un alt ALK TKI.

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul cu lorlatinib trebuie inițiat și supravegheat de către un medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice.

Este necesară depistarea NSCLC pozitiv pentru ALK pentru selectarea pacienților pentru tratamentul cu lorlatinib, deoarece aceștia sunt singurii pacienți pentru care s-a demonstrat beneficiul. Evaluarea pentru depistarea NSCLC pozitiv pentru ALK trebuie efectuată de laboratoare cu competență demonstrată în tehnologia specifică utilizată. Efectuarea neadecvată a testării poate duce la rezultate nefiabile ale testului.

Doze

Doza recomandată este de 100 mg lorlatinib, administrată pe cale orală, o dată pe zi.

Durata tratamentului

Tratamentul cu lorlatinib trebuie continuat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Doze întârziate sau omise

Dacă se omite o doză de Lorviqua, aceasta trebuie administrată de îndată ce pacientul își aduce aminte, cu excepția cazului în care acest lucru se întâmplă cu mai puțin de 4 ore înainte de următoarea doză, caz în care pacientul nu trebuie să ia doza omisă. Pacienții nu trebuie să ia 2 doze odată pentru a compensa doza omisă.

Modificări ale dozei

Poate fi necesară întreruperea administrării sau reducerea dozei, în funcție de siguranța și tolerabilitatea individuale. Nivelurile de reducere a dozei de lorlatinib sunt rezumate mai jos:

• Prima reducere a dozei: 75 mg cu administrare pe cale orală, o dată pe zi
• A doua reducere a dozei: 50 mg cu administrare pe cale orală, o dată pe zi

Administrarea lorlatinib trebuie oprită definitiv în cazul în care pacientul nu poate tolera doza de 50 mg administrată pe cale orală, o dată pe zi.

Recomandările pentru modificarea dozelor în caz de toxicități și la pacienții care dezvoltă bloc atrioventricular (AV) sunt prezentate în Tabelul 1.

Tabelul 1. Modificările recomandate ale dozei de lorlatinib în caz de reacții adverse

Abrevieri: SNC=sistem nervos central; CTCAE=Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse; TAD=tensiune arterială diastolică; ECG=electrocardiogramă; HMG CoA=3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A; NCI=Institutul Național pentru Cancer; TAS=tensiune arterială sistolică; LSVN=limita superioară a valorilor normale.

^a Categoriile gradelor se bazează pe clasificările NCI CTCAE.

^b Terapia hipolipemiantă poate include: Inhibitor al HMG CoA-reductazei, acid nicotinic, derivați de acid fibric sau etil-esteri ai acizilor grași omega-3.

Inhibitori puternici ai citocromului P-450 (CYP) 3A4/5

Utilizarea concomitentă a lorlatinib cu medicamente care sunt inhibitori puternici ai CYP3A4/5 și produse din suc de grepfrut poate crește concentrațiile plasmatice de lorlatinib. Trebuie luat în considerare un alt medicament concomitent, cu un potențial mai mic de inhibare a CYP3AP/5 (vezi pct. 4.5). În cazul în care trebuie administrat concomitent un inhibitor puternic al CYP3A4/5, doza inițială de lorlatinib, de 100 mg o dată pe zi, trebuie redusă la o doză de 75 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.5 și 5.2). Dacă utilizarea concomitentă a inhibitorului puternic al CYP3A4/5 este oprită, administrarea lorlatinib trebuie reluată la doza utilizată anterior inițierii inhibitorului puternic al CYP3A4/5, după o perioadă de eliminare de 3 până la 5 ori timpul de înjumătățire a inhibitorului puternic al CYP3A4/5.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici (≥ 65 ani)

Din cauza datelor limitate privind această grupă de pacienți, nu se poate face nicio recomandare privind dozele la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu funcție renală normală și insuficiență renală ușoară sau moderată [rata absolută estimată de filtrare glomerulară (eGFR): ≥ 30 ml/minut]. La pacienții cu insuficiență renală severă este recomandată o doză redusă de lorlatinib (eGFR absolută < 30 ml/minut), de exemplu o doză zilnică inițială de 75 mg administrată oral (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile informații pentru pacienții care efectuează ședințe de dializă renală.

Insuficiență hepatică

Nu este recomandată ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. La pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child Pugh C), este recomandată o doză inițială redusă de lorlatinib, de la 100 mg până la 50 mg administrată pe cale orală, o dată pe zi (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea lorlatinib la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Lorviqua se administrează pe cale orală.

Pacienții trebuie încurajați să își administreze doza de lorlatinib la aproximativ aceeași oră în fiecare zi, cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Comprimatele trebuie înghițite întregi (comprimatele nu trebuie mestecate, sfărâmate sau divizate înaintea înghițirii). Niciun comprimat nu trebuie ingerat dacă este sfărâmat, crăpat sau dacă nu este intact.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la lorlatinib sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Administrarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4/5 (vezi pct. 4.4 și 4.5).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Hiperlipidemie

Utilizarea lorlatinib a fost asociată cu creșteri ale colesterolului seric și ale trigliceridelor (vezi pct. 4.8). Timpul mediu până la apariția unei creșteri severe a valorilor serice ale colesterolului și trigliceridelor este de 201 zile (interval: 29 până la 729 zile) și, respectiv, 127 de zile (interval: 15 până la 1367 de zile). Valorile serice ale colesterolului și trigliceridelor trebuie monitorizate înaintea inițierii tratamentului cu lorlatinib, la 2, 4 şi 8 săptămâni după inițierea tratamentului cu lorlatinib și apoi, în mod regulat. Se va iniția administrarea sau se va crește doza de medicamente hipolipemiante, dacă este indicat (vezi pct. 4.2).

Reacții la nivelul sistemului nervos central

Au fost observate reacții la nivelul sistemului nervos central (SNC) la pacienții cărora li s-a administrat lorlatinib, inclusiv efecte psihotice și modificări ale funcției cognitive, dispoziției, stării mentale sau vorbirii (vezi pct. 4.8). La pacienții care dezvoltă reacții la nivelul SNC poate fi necesară modificarea dozei sau oprirea administrării (vezi pct. 4.2).

Bloc atrioventricular

Lorlatinib a fost studiat la o grupă de pacienți dintre care s-au exclus cei cu bloc AV de gradul doi sau trei (cu excepția celor cu stimulator cardiac) sau orice alt bloc AV cu intervalul PR > 220 msec. Au fost raportate prelungirea intervalului PR și blocul AV la pacienții cărora li s-a administrat lorlatinib (vezi pct. 5.2). Se va monitoriza electrocardiograma (ECG) înainte de inițierea administrării lorlatinib și, ulterior, lunar, în special la pacienții cu afecțiuni predispozante la apariția unor evenimente cardiace semnificative clinic. La pacienții care dezvoltă bloc AV poate fi necesară modificarea dozei (vezi pct. 4.2).

Scăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng

A fost raportată scăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) la pacienții cărora li se administrează lorlatinib care au avut evaluarea FEVS la momentul inițial și la cel puțin o monitorizare. Pe baza datelor disponibile din studiul clinic, nu este posibil să se stabilească o legătură cauzală între efectele asupra modificărilor contractilității cardiace și lorlatinib. La pacienții cu factori de risc cardiac și cei cu afecțiuni care pot afecta FEVS, trebuie avută în vedere monitorizarea cardiacă, inclusiv evaluarea FEVS la momentul inițial și în timpul tratamentului. La pacienții care dezvoltă semne/simptome cardiace relevante în timpul tratamentului, trebuie avută în vedere monitorizarea cardiacă, inclusiv evaluarea FEVS.

Creșterea amilazei și lipazei

Au apărut creșteri ale valorilor lipazei și/sau amilazei la pacienții cărora li s-a administrat lorlatinib (vezi pct. 4.8). Timpul mediu până la apariția unei creșteri severe a valorilor serice ale lipazei și amilazei este de 169 de zile (interval: 1 până la 1755 de zile) și 158 de zile (interval: 1 până la 1932 zile). Trebuie avut în vedere riscul de pancreatită la pacienții cărora li se administrează lorlatinib din cauza hipertrigliceridemiei concomitente și/sau unui posibil mecanism intrinsec. Pacienții trebuie monitorizați pentru creșteri ale valorilor lipazei și amilazei înainte de inițierea tratamentului cu lorlatinib și, ulterior, în mod regulat, conform indicațiilor clinice (vezi pct. 4.2).

Boală pulmonară interstițială/Pneumonită

La administrarea lorlatinib au apărut reacții adverse pulmonare severe sau care pun viața în pericol, ce corespund BPI/pneumonitei (vezi pct. 4.8). Orice pacient care prezintă agravarea simptomelor respiratorii sugestive de BPI/pneumonită (de exemplu, dispnee, tuse și febră), trebuie evaluați cu promptitudine pentru BPI/pneumonită. Administrarea lorlatinib trebuie oprită temporar și/sau definitiv, în funcție de severitate (vezi pct. 4.2).

Hipertensiune arterială

A fost raportată hipertensiunea arterială la pacienții cărora li se administrează lorlatinib (vezi pct. 4.8). Tensiunea arterială trebuie controlată înainte de inițierea lorlatinib. Tensiunea arterială trebuie monitorizată după 2 săptămâni și apoi cel puțin lunar în timpul tratamentului cu lorlatinib. Trebuie oprită temporar administrarea lorlatinib și trebuie reluată la o doză redusă sau trebuie oprită definitiv pe baza severității (vezi pct. 4.2).

Hiperglicemie

Hiperglicemia a apărut la pacienții cărora li se administrează lorlatinib (vezi pct. 4.8). Trebuie evaluat nivelul glucozei serice à jeun înainte de inițierea tratamentului cu lorlatinib și trebuie monitorizat periodic după aceea, în conformitate cu recomandările din ghidurile naționale. Trebuie oprită temporar administrarea lorlatinib și trebuie reluată la o doză redusă sau trebuie oprită definitiv pe baza severității (vezi pct. 4.2).

Interacțiuni medicamentoase

În cadrul unui studiu efectuat la voluntari sănătoși, utilizarea concomitentă de lorlatinib și rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4/5, a fost asociată cu creșteri ale alanin aminotransferazei (ALT) și aspartat aminotransferazei (AST), fără creșterea bilirubinei totale și fosfatazei alcaline (vezi pct. 4.5). Utilizarea concomitentă a unui inductor puternic al CYP3A4 este contraindicată (vezi pct. 4.3 și 4.5). Nu au fost observate modificări semnificative din punct de vedere clinic ale testelor funcției hepatice la subiecții sănătoși după administrarea concomitentă a lorlatinib și inductorul moderat al CYP3A4/5 modafinil (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de lorlatinib cu substraturi ale CYP3A4/5 cu indici terapeutici înguști, inclusiv, dar fără limitare la alfentanil, ciclosporină, dihidroergotamină, ergotamină, fentanil, contraceptive hormonale, pimozidă, chinidină, sirolimus și tacrolimus trebuie evitată, întrucât concentrația acestor medicamente poate fi redusă de lorlatinib (vezi pct. 4.5).

Fertilitatea și sarcina

Pe parcursul tratamentului cu lorlatinib și timp de cel puțin 14 săptămâni după ultima doză, pacienții de sex masculin cu partenere de sex feminin aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace, inclusiv prezervativul, iar pacienții de sex masculin cu partenere gravide trebuie să utilizeze prezervativul (vezi pct. 4.6). Fertilitatea masculină poate fi periclitată pe parcursul tratamentului cu lorlatinib (vezi pct. 5.3). Înainte de tratament, bărbații trebuie să solicite recomandări despre metode eficiente de păstrare a fertilității. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite să rămână gravide în timp ce li se administrează lorlatinib. O măsură contraceptivă non-hormonală foarte eficace este obligatorie pentru paciente în timpul tratamentului cu lorlatinib, deoarece lorlatinib poate face ineficiente contraceptivele hormonale (vezi pct. 4.5 și 4.6). Dacă o măsură contraceptivă hormonală este inevitabilă, atunci trebuie folosit un prezervativ în combinație cu metoda hormonală. Contracepția eficace trebuie continuată timp de cel puțin 35 de zile după finalizarea terapiei (vezi pct. 4.6). Nu se cunoaște dacă lorlatinib afectează fertilitatea feminină.

Intoleranța la lactoză

Acest medicament conține lactoză ca excipient. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Sodiu din alimentație

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat a 25 mg sau 100 mg. Pacienții cu dietă restrictivă de sodiu trebuie informați că acest medicament practic „nu conține sodiu”.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Interacțiuni farmacocinetice

Datele in vitro indică faptul că lorlatinib este metabolizat în principal de către CYP3A4 și uridin difosfat-glucuronosiltransferaza (UGT)1A4, cu contribuții minore din partea CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 și UGT1A3.

Efectele medicamentelor asupra lorlatinib

Inductori ai CYP3A4/5

Rifampicina, un inductor puternic al CYP3A4/5, administrată oral în doze de 600 mg o dată pe zi, timp de 12 zile, a scăzut valoarea medie a ariei de sub curba concentrației plasmatice în timp (ASC_inf) a lorlatinib cu 85% și C_max cu 76%, pentru o doză orală unică de lorlatinib 100 mg, la voluntari sănătoși; de asemenea, au fost observate creșteri ale AST și ALT. Administrarea concomitentă de lorlatinib cu inductori puternici ai CYP3A4/5 (de exemplu, rifampicină, carbamazepină, enzalutamidă, mitotan, fenitoină și sunătoare) poate reduce concentrațiile plasmatice de lorlatinib. Utilizarea unui inductor puternic al CYP3A4/5 cu lorlatinib este contraindicată (vezi pct. 4.3 și 4.4). Nu au fost observate modificări semnificative din punct de vedere clinic ale rezultatelor testelor funcției hepatice după administrarea concomitentă a unei doze unice orale de 100 mg lorlatinib și inductorul moderat al CYP3A4/5, modafinil (400 mg o dată pe zi, timp de 19 zile), la voluntari sănătoși. Utilizarea concomitentă de modafinil nu a avut un efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii lorlatinib.

Inhibitori ai CYP3A4/5

Itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4/5, administrat în doze orale de 200 mg o dată pe zi, timp de 5 zile, a crescut valoarea medie a ASC_inf a lorlatinib cu 42% și C_max cu 24%, pentru o doză unică de lorlatinib 100 mg, administrată pe cale orală, la voluntari sănătoși. Administrarea concomitentă de lorlatinib cu inhibitori puternici ai CYP3A4/5 (de exemplu, boceprevir, cobicistat, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, troleandomicină, voriconazol, ritonavir, paritaprevir în asociere cu ritonavir și ombitasvir și/sau dasabuvir, și ritonavir în asociere fie cu elvitegravir, indinavir, lopinavir sau tipranavir) poate crește concentrațiile plasmatice de lorlatinib. Produsele pe bază de grepfrut pot crește, de asemenea, concentrațiile plasmatice de lorlatinib și trebuie evitate. Trebuie luat în considerare un alt medicament concomitent, cu un potențial mai mic de inhibare a CYP3A4/5. În cazul în care este necesară administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic al CYP3A4/5, se recomandă reducerea dozei de lorlatinib (vezi pct. 4.2).

Efectul lorlatinib asupra altor medicamente

Substraturi ale CYP3A4/5

Studiile in vitro au indicat faptul că lorlatinib este un inhibitor dependent de timp, precum și un inductor al CYP3A4/5. Lorlatinib 150 mg administrat pe cale orală, o dată pe zi, timp de 15 zile, a redus ASC_inf și C_max pentru o doză unică de midazolam (un substrat sensibil al CYP3A) 2 mg, administrată pe cale orală cu 61%, respectiv 50%; prin urmare, lorlatinib este un inductor moderat al CYP3A. Astfel, administrarea concomitentă de lorlatinib cu substraturi ale CYP3A4/5 cu indici terapeutici înguști, inclusiv, dar fără limitare la alfentanil, ciclosporină, dihidroergotamină, ergotamină, fentanil, contraceptive hormonale, pimozidă, chinidină, sirolimus și tacrolimus trebuie evitată, întrucât concentrația acestor medicamente poate fi redusă de lorlatinib (vezi pct. 4.4).

Substraturi ale CYP2B6

Lorlatinib 100 mg administrat pe cale orală, o dată pe zi, timp de 15 zile, a redus ASC_inf și C_max pentru o doză unică de bupropionă (un substrat combinat al CYP2B6 și al CYP3A4) 100 mg, administrată pe cale orală cu 49,5% și respectiv 53%. Astfel, lorlatinib este un inductor slab al CYP2B6 și nu este necesară ajustarea dozei atunci când lorlatinib este utilizat concomitent cu medicamente care sunt metabolizate în principal de CYP2B6.

Substraturi ale CYP2C9

Lorlatinib 100 mg administrat pe cale orală, o dată pe zi, timp de 15 zile, a redus ASC_inf și C_max pentru o doză unică de tolbutamidă (un substrat sensibil al CYP2C9) 500 mg, administrată pe cale orală cu 43% și respectiv 15%. Astfel, lorlatinib este un inductor slab al CYP2C9 și nu este necesară ajustarea dozei pentru medicamente care sunt metabolizate în principal de CYP2C9. Totuși, pacienții trebuie monitorizați în caz de tratament concomitent cu medicamente cu indice terapeutic îngust care sunt metabolizate de CYP2C9 (de exemplu, anticoagulantele cumarinice).

Substraturi ale UGT

Lorlatinib 100 mg administrat pe cale orală, o dată pe zi, timp de 15 zile, a redus ASC_inf și C_max pentru o doză unică de paracetamol (un substrat al UGT, SULT și CYP1A2, 2A6, 2D6 și 3A4) 500 mg, administrată pe cale orală cu 45% și respectiv 28%. Astfel, lorlatinib este un inductor slab al UGT și nu este necesară ajustarea dozei pentru medicamente care sunt metabolizate în principal de UGT. Totuși, pacienții trebuie monitorizați în caz de tratament concomitent cu medicamente cu indice terapeutic îngust care sunt metabolizate de UGT.

Substraturi ale glicoproteinei P

Lorlatinib 100 mg administrat pe cale orală, o dată pe zi, timp de 15 zile, a redus ASC_inf și C_max pentru o doză unică de fexofenadină [un substrat sensibil al glicoproteinei P (P-gp)] 60 mg, administrată pe cale orală cu 67% și respectiv 63%. Astfel, lorlatinib este un inductor moderat al P-gp. Medicamentele cu indice terapeutic îngust care sunt substraturi ale P-gp (de exemplu, digoxin, dabigatran etexilat) trebuie utilizate cu precauție concomitent cu lorlatinib, din cauza probabilității unor concentrații plasmatice reduse ale acestor substraturi.

Studii in vitro cu privire la inhibarea și inducerea altor enzime CYP

In vitro, lorlatinib prezintă un potențial scăzut de a cauza interacțiuni medicamentoase prin inducerea CYP1A2.

Studii in vitro cu privire la transportorii de medicamente, alții decât P-gp

Studiile in vitro au indicat faptul că lorlatinib poate avea potențialul de a inhiba BCRP (tract gastrointestinal), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 și OAT3, la concentrații relevante din punct de vedere clinic. Lorlatinib trebuie utilizat cu precauție concomitent cu substraturi ale BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 și OAT3, deoarece nu pot fi excluse modificări relevante clinic ale expunerii plasmatice la aceste substraturi.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femei

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite să rămână gravide în timp ce li se administrează lorlatinib. O măsură contraceptivă non-hormonală foarte eficace este obligatorie pentru paciente în timpul tratamentului cu lorlatinib, deoarece lorlatinib poate face ineficiente contraceptivele hormonale (vezi pct. 4.4 și 4.5). Dacă o măsură contraceptivă hormonală nu se poate evita, atunci trebuie folosit un prezervativ în combinație cu metoda hormonală. Contracepția eficace trebuie continuată timp de cel puțin 35 zile după finalizarea terapiei.

Pe parcursul tratamentului cu lorlatinib și timp de 14 săptămâni după ultima doză, pacienții de sex masculin cu partenere de sex feminin aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace, inclusiv prezervativul, iar pacienții de sex masculin cu partenere gravide trebuie să utilizeze prezervativul.

Sarcina

Studiile la animale au evidențiat efecte toxice embriofetale (vezi pct. 5.3). Nu există date provenite din utilizarea lorlatinib la femeile gravide. Lorlatinib poate dăuna fătului atunci când este administrat la o femeie gravidă.

Lorlatinib nu este recomandat în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă lorlatinib și metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari.

Lorlatinib nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu lorlatinib și timp de 7 zile după administrarea ultimei doze.

Fertilitatea

Pe baza constatărilor non-clinice privind siguranța, fertilitatea masculină poate fi periclitată pe parcursul tratamentul cu lorlatinib (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaște dacă lorlatinib afectează fertilitatea feminină. Înainte de tratament, bărbații trebuie să solicite recomandări cu privire la conservarea eficace a fertilității.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Lorlatinib are influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Trebuie manifestată precauție la conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor, întrucât pacienții pot prezenta reacții la nivelul SNC (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent au fost hipercolesterolemie (79,0%), hipertrigliceridemie (67,5%), edem (55,4%), neuropatie periferică (44,2%), fatigabilitate (30,7%), creștere în greutate (29,8%), artralgie (27,8%), efecte cognitive (27,4%), diaree (22,7%) și efecte asupra dispoziției (21,4%).

S-au raportat reacții adverse grave la 9,1% dintre pacienții cărora li s-a administrat lorlatinib. Cele mai frecvente reacții adverse grave la medicament au fost efectele cognitive și pneumonita.

Reduceri ale dozei din cauza reacțiilor adverse au avut loc la 20,1% dintre pacienții cărora li s-a administrat lorlatinib. Reacțiile adverse cele mai frecvente care au determinat reduceri ale dozei au fost edemul, efectele cognitive și neuropatia periferică. Încetarea definitivă a tratamentului asociată cu reacții adverse a avut loc la 4,0% dintre pacienții cărora li s-a administrat lorlatinib. Reacțiile adverse cele mai frecvente care au determinat încetarea definitivă a tratamentului au fost efectele cognitive, neuropatia periferică, pneumonita și efectele psihotice.

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

În Tabelul 2 sunt prezentate reacțiile adverse care au apărut la 547 pacienți adulți tratați cu lorlatinib 100 mg, administrat pe cale orală, o dată pe zi, pentru NSCLC avansat din studiul A (N=327), studiul CROWN (N=149) și studiul B (N=71).

Reacțiile adverse enumerate în Tabelul 2 sunt prezentate în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe și categoriile de frecvență definite folosind următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000). În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității medicale.

Tabelul 2. Reacții adverse

Reacțiile adverse care reprezintă același concept medical sau aceeași afecțiune au fost grupate și raportate ca reacție adversă unică în tabelul de mai sus. Termenii raportați de fapt în studii și care au contribuit la reacția adversă relevantă sunt indicați în paranteze, conform listei de mai jos.

^a Hipercolesterolemie (inclusiv colesterol sangvin crescut, hipercolesterolemie).

^b Hipertrigliceridemie (inclusiv trigliceride sangvine crescute, hipertrigliceridemie).

^c Efecte asupra dispoziției (inclusiv tulburare afectivă, labilitate afectivă, agresivitate, agitație, furie, anxietate, tulburare bipolară de tip I, stare depresivă, depresie, simptom depresiv, stare euforică, iritabilitate, manie, modificare a dispoziției, fluctuații ale dispoziției, atac de panică, modificare a personalității, stres).

^d Efecte psihotice (inclusiv halucinații auditive, halucinații, halucinații vizuale).

^e Efecte cognitive (inclusiv reacții din cadrul tulburărilor sistemului nervos în clasificarea ASO: amnezie, tulburare cognitivă, demență, tulburare de atenție, deficiență de memorie, deficiență mintală; și, de asemenea, inclusiv reacții din cadrul tulburărilor psihice în clasificarea ASO: deficit de atenție/tulburare hiperactivă, status confuzional, delir, dezorientare, tulburare de citire). În cadrul acestor reacții, au fost mai frecvent raportați termeni din cadrul tulburărilor sistemului nervos în clasificarea ASO, decât termeni din cadrul tulburărilor psihice în clasificarea ASO.

^f Neuropatie periferică (inclusiv senzație de arsură, disestezie, furnicături, tulburări de mers, hipoestezie, disfuncție motorie, slăbiciune musculară, nevralgie, neuropatie periferică, neurotoxicitate, parestezie, neuropatie motorie periferică, neuropatie senzorială periferică, paralizie a nervului peronier, tulburare senzorială).

^g Efecte asupra vorbirii (disartrie, bradilalie, tulburare de vorbire).

^h Tulburare vizuală (inclusiv diplopie, fotofobie, fotopsie, vedere încețoșată, acuitate vizuală redusă, tulburare vizuală, flocoane de corp vitros).

ⁱ Pneumonită (inclusiv boală pulmonară interstițială, opacitate pulmonară, pneumonită).

^j Erupție cutanată tranzitorie (inclusiv dermatită acneiformă, erupție cutanată maculopapulară, erupție cutanată pruriginoasă, erupție cutanată tranzitorie).

^k Mialgie (inclusiv durere musculo-scheletică, mialgie).

^l Edem (inclusiv edem generalizat, edem, edem periferic, inflamație periferică, inflamație).

^m Fatigabilitate (inclusiv astenie, fatigabilitate).

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Hipercolesterolemie/hipertrigliceridemie

Reacții adverse de creștere a valorilor serice ale colesterolului sau trigliceridelor au fost raportate la 79,0% și, respectiv, 67,5% dintre pacienți. Dintre acestea, reacțiile adverse de hipercolesterolemie sau hipertrigliceridemie ușoare sau moderate au apărut la 59,8% și, respectiv, 47,2% dintre pacienți (vezi pct. 4.4). Timpul median de instalare pentru hipercolesterolemie și pentru hipertrigliceridemie a fost de 15 zile (interval: 1 până la 1921 zile) și, respectiv, de 16 zile (interval: 1 până la 1921 zile). Durata mediană a hipercolesterolemiei și a hipertrigliceridemiei a fost de 526 și, respectiv, 519 zile.

Reacții la nivelul sistemului nervos central

Reacțiile adverse la nivelul SNC au fost în principal efecte cognitive (27,4%), efecte asupra dispoziției (21,4%), efecte asupra vorbirii (8,2%) și efecte psihotice (6,9%) și, în general au fost ușoare, tranzitorii și reversibile spontan la întârzierea și/sau reducerea dozei (vezi pct. 4.2 și 4.4). Cel mai frecvent efect cognitiv, de orice grad a fost deficiența de memorie (10,8%), iar cele mai frecvente reacții de Gradul 3 sau 4 au fost statusul confuzional și tulburarea cognitivă (1,6% și, respectiv, 0,7%). Cel mai frecvent efect asupra dispoziției, de orice grad a fost anxietatea (7,3%), iar cele mai frecvente reacții de Gradul 3 și 4 au fost iritabilitatea (0,7%), depresia (0,4%), anxietatea, agitația și tulburarea bipolară de tip I (0,2% fiecare). Cel mai frecvent efect asupra vorbirii, de orice grad a fost disartria (3,8%), iar cele mai frecvente reacții de Gradul 3 sau 4 au fost disartria (0,4%), bradilalia și tulburarea de vorbire (0,2% fiecare). Cel mai frecvent efect psihotic de orice grad au fost halucinațiile (2,7%), și cele mai frecvente reacții de Gradul 3 sau 4 au fost halucinațiile auditive, halucinațiile vizuale, delirul, psihoza acută și tulburarea schizofrenică (0,2% fiecare). Timpul median de instalare pentru efectele cognitive, de dispoziție, de vorbire și psihotice a fost de 129, 57, 58 și, respectiv, 27 zile. Durata mediană a efectelor cognitive, de dispoziție, de vorbire și psihotice a fost de 270, 145, 147 și, respectiv, 84 zile.

Hipertensiune arterială

Reacțiile adverse de hipertensiune arterială au fost raportate la 14,8% din pacienții din studiul A, CROWN (B7461006) și studiul B (B7461027). Dintre acestea, reacții adverse de hipertensiune arterială ușoare sau moderate au apărut la 8,8% din pacienți (vezi pct. 4.4). Timpul median de instalare a hipertensiunii arteriale a fost de 295 zile (interval: 1 până la 1990 zile). Durata mediană a hipertensiunii arteriale a fost de 505 zile.

Hiperglicemie

Reacțiile adverse de hiperglicemie au fost raportate la 9,7% din pacienții din studiul A, CROWN (B7461006) și studiul B (B7461027). Dintre acestea, reacții adverse de hiperglicemie ușoare sau moderate au apărut la 6,0% din pacienți (vezi pct. 4.4). Timpul median de instalare a hiperglicemiei a fost de 148 zile (interval: 1 până la 1637 zile). Durata mediană a hiperglicemiei a fost de 118 zile.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Tratamentul supradozajului cu medicament cuprinde măsuri generale de susținere. Dat fiind efectul dependent de doză asupra intervalului PR, este recomandată monitorizarea ECG. Nu există niciun antidot pentru lorlatinib.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, inhibitori de protein kinază, codul ATC: L01ED05

Mecanism de acțiune

Lorlatinib este un inhibitor selectiv al adenozin trifosfat (ATP), inhibitor competitiv al tirozin kinazelor ALK și oncogena c-ros 1 (ROS1).

În studiile non-clinice, lorlatinib a inhibat activitățile catalitice ale ALK fără mutații și ale kinazelor ALK cu mutații relevante clinic, în teste bazate pe enzime recombinante și teste celulare. Lorlatinib a demonstrat o activitate antitumorală pronunțată la șoareci purtători de xenogrefe tumorale care exprimă fuziuni ale proteinei echinodermice asociate microtubulilor tip 4 (EML4) cu varianta 1 (v1) a ALK, inclusiv mutațiile ALK L1196M, G1269A, G1202R și I1171T. Două dintre aceste mutații ALK, G1202R și I1171T, sunt cunoscute a conferi rezistență la alectinib, brigatinib, ceritinib și crizotinib. Lorlatinib a fost, de asemenea, capabil să penetreze bariera hematoencefalică. Lorlatinib a demonstrat activitate la șoareci cu implanturi tumorale cerebrale ortotopice EML4-ALK sau EML4-ALK^L1196M.

Eficacitate clinică

NSCLC avansat pozitiv pentru ALK, netratat anterior (Studiul CROWN)

Eficacitatea lorlatinibului pentru tratarea pacienților cu NSCLC pozitiv pentru ALK, cărora nu li s-a administrat anterior terapie sistemică pentru boala metastatică a fost stabilită într-un studiu în regim deschis, randomizat, controlat cu comparator activ, multicentric, B7461006 (studiul CROWN). Pacienții trebuiau să aibă un status de performanță al Grupului Estic de Cooperare în domeniul Oncologiei (ECOG) de 0-2 și NSCLC pozitiv pentru ALK, identificat prin testarea VENTANA ALK (D5F3) CDx. Au fost eligibili pacienții stabili din punct de vedere neurologic cu metastaze asimptomatice la nivelul SNC, tratate sau netratate, incluzând metastaze leptomeningiene. Pacienții trebuiau să fi finalizat radioterapia, incluzând iradierea stereotactică sau parțială la nivel cerebral, în intervalul de 2 săptămâni anterior randomizării, iradierea totală la nivel cerebral în intervalul de 4 săptămâni anterior randomizării.

Pacienții au fost randomizați în raport de 1:1 pentru a li se administra lorlatinib 100 mg pe cale orală o dată pe zi sau crizotinib 250 mg pe cale orală de două ori pe zi. Randomizarea a fost stratificată după originea etnică (asiatică comparativ cu non-asiatică) și prezența sau absența metastazelor la nivelul SNC la momentul inițial. Tratamentul ambelor brațe a fost continuat până la progresia bolii sau până la toxicitate inacceptabilă. Determinarea majoră a rezultatului de eficacitate a fost reprezentată de supraviețuirea fără progresie (SFP), efectuată prin analiză independentă la nivel central în regim orb (Blinded Independent Central Review, BICR) conform Criteriilor de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST) versiunea 1.1 (v1.1). Determinările suplimentare ale rezultatului de eficacitate au fost reprezentate de supraviețuirea generală (SG), SFP pe baza evaluării investigatorului, SFP2 și datele aferente evaluării tumorale pe baza BICR, incluzând rata de răspuns obiectiv (RRO), durata răspunsului (DR) și timpul până la progresia la nivel intracranian (TP-IC). La pacienții cu metastaze la nivelul SNC la momentul inițial, determinările suplimentare ale rezultatului au fost reprezentate de rata de răspuns obiectiv la nivel intracranian (RRO-IC) și durata răspunsului la nivel intracranian (DR- IC), toate pe baza BICR.

În total au fost randomizați 296 pacienți la lorlatinib (n=149) sau crizotinib (n=147). Caracteristicile demografice ale populației de studiu generale au fost: vârsta mediană 59 ani (interval: 26 până la 90 ani), vârsta ≥65 ani (35%), persoane de sex feminin 59%, de rasă albă 49%, de rasă asiatică 44% și de rasă neagră 0,3%. Majoritatea pacienților aveau adenocarcinom (95%) și nu fumaseră niciodată (59%). Metastazele la nivelul sistemului nervos central, determinate conform neuroradiologilor BICR, erau prezente la 26% (n=78) dintre pacienți: dintre aceștia, 30 pacienți aveau leziuni măsurabile la nivelul SNC.

Rezultatele din studiul CROWN sunt rezumate în Tabelul 3. La data limită de colectare a datelor, datele privind SG și SFP2 nu erau maturizate.

Tabelul 3. Rezultatele generale de eficacitate în studiul CROWN

Abrevieri: BICR=analiză independentă la nivel central în regim orb; IÎ= interval de încredere; SNC=sistemul nervos central; INV=evaluarea de către investigator; N/n=număr de pacienți; NE=neestimabil.

^* Valoarea p pe baza testului de rang logaritmic stratificat unilateral.

^a Pe baza metodei Brookmeyer și Crowley. ^b Raport de risc pe baza modelului Cox al riscurilor proporționale; în baza riscurilor proporționale, un raport de risc < 1 indică o reducere a raportului de risc în favoarea lorlatinibului. c Utilizând metoda exactă pe baza distribuției binomiale.

Figura 1. Graficul Kaplan-Meier al supraviețuirii fără progresie pe baza analizei independente la nivel central în regim orb în studiul CROWN

Beneficiul tratamentului cu lorlatinib a fost comparabil între subgrupurile de pacienți și caracteristicile bolii la momentul inițial, incluzând pacienții cu metastaze la nivelul SNC la momentul inițial (n=38, RR=0,2, IÎ 95%: 0,10-0,43) și pacienții fără metastaze la nivelul SNC la momentul inițial (n=111, RR=0,32, IÎ 95%: 0,20-0,49).

NSCLC avansat pozitiv pentru ALK, tratat anterior cu un inhibitor al kinazei ALK

Utilizarea lorlatinib în tratamentul NSCLC avansat, pozitiv pentru ALK după tratamentul cu cel puțin un ALK TKI de generația a doua, a fost investigată în studiul A, un studiu cu un singur braț, multicentric, de fază 1/2, și în studiul B, un studiu cu un singur braț, multicentric, de fază 4. În studiul A, în etapa de fază 2 a studiului, au fost înrolați în total 139 pacienți cu NSCLC avansat după tratamentul cu cel puțin un ALK TKI de generația a doua. În studiul B, au fost înrolați în total 71 de pacienți cu NSCLC avansat, pozitiv pentru ALK după tratamentul anterior cu un ALK TKI (alectinib sau ceritinib). În ambele studii, pacienților li s-a administrat lorlatinib pe cale orală, în doza recomandată de 100 mg, o dată pe zi, în mod continuu.

În studiul A, criteriul principal de evaluare a eficacității din etapa de fază 2 a studiului a fost RRO, inclusiv RRO-(IC) intracraniană, în conformitate cu evaluarea independentă centrală (ICR), conform RECIST v1.1 modificată. Criteriile finale secundare au inclus DR, DR-IC, timpul până la răspunsul tumoral (TRT) și SFP. În studiul B, criteriul principal de evaluare a eficacității a fost RRO, în conformitate cu ICR, conform RECIST v.1.1. Criteriile finale secundare au inclus RRO-(IC), DR, DR- IC, timpul până la răspunsul tumoral (TRT) și SFP.

Datele demografice ale celor 139 pacienți cu NSCLC avansat, pozitiv pentru ALK după tratamentul cu cel puțin un ALK TKI de generația a doua în studiul A au fost 56% femei, 48% caucazieni, 38% asiatici iar vârsta mediană a fost de 53 ani (interval: 29 – 83 ani), 16% dintre pacienți având vârsta ≥ 65 ani. Statusul de performanță inițial ECOG a fost 0 sau 1 la 96% dintre pacienți. Metastazele cerebrale au fost prezente la momentul inițial la 67% dintre pacienți. Dintre cei 139 de pacienți, la 20% s-a administrat tratament anterior cu 1 TKI ALK, excluzând crizotinib, la 47% s-a administrat tratament anterior cu 2 TKI ALK și la 33% s-a administrat tratament anterior cu 3 sau mai mulți TKI ALK.

Datele demografice ale celor 71 de pacienți cu NSCLC avansat, pozitiv pentru ALK, a căror boală a progresat după tratamentul anterior cu un ALK TKI (alectinib sau ceritinib) cu sau fără chimioterapie în studiul B au fost, 42% femei, 76% caucazieni, 21% asiatici, iar vârsta mediană a fost de 59 ani (interval: 26 – 87 ani), 32% dintre pacienți având vârsta ≥ 65 ani. Statusul de performanță inițial ECOG a fost 0 la 52% dintre pacienți sau 1 la 48% dintre pacienți. Metastazele cerebrale au fost prezente la momentul inițial la 42% dintre pacienți. Dintre cei 71 de pacienți, la 85% s-a administrat anterior alectinib și la 15% s-a administrat anterior ceritinib ca ALK TKI.

Rezultatele principale privind eficacitatea din studiul A și studiul B sunt prezentate în Tabelele 4 și 5.

Tabelul 4. Rezultate generale de eficacitate din studiul A și studiul B în funcție de tratamentul anterior

Abrevieri: ALK=kinaza limfomului anaplazic; IÎ=interval de încredere; ICR=evaluarea independentă centrală; N/n=număr de pacienți; NE=neestimabil; TKI=inhibitor al tirozin kinazei.

^a Alectinib, brigatinib sau ceritinib.

^b Rezultate de eficacitate cumulate din studiile A și B

^c Rezultate de eficacitate numai din studiul A

^d În conformitate cu ICR.

Tabelul 5. Rezultatele de eficacitate intracraniană* din studiul A și studiul B în funcție de tratamentul anterior

Abrevieri: ALK=kinaza limfomului anaplazic; IÎ=interval de încredere; ICR=evaluarea independentă centrală; N/n=număr de pacienți; NE=neestimabil; TKI=inhibitor al tirozin kinazei.

* La pacienți cu cel puțin o metastază cerebrală măsurabilă la momentul inițial. a Alectinib, brigatinib sau ceritinib. ^b Rezultate de eficacitate cumulate din studiile A și B ^c Rezultate de eficacitate numai din studiul A d În conformitate cu ICR.

În grupa de pacienți pentru eficacitatea globală de 210 pacienți, 86 pacienți au avut răspuns obiectiv confirmat prin IRC, cu TRT median de 1,4 luni (interval: 1,2 până la 16,6 luni). RRO pentru asiatici a fost de 48,5% (IÎ 95%: 36,2, 61,0) și 35,7% pentru non-asiatici (IÎ 95%: 27,4, 44,6). În rândul celor 37 pacienți cu răspuns tumoral IC obiectiv confirmat prin IRC și cel puțin o metastază cerebrală măsurabilă la momentul inițial, TRT-IC median a fost de 1,4 luni (interval: 1,2 până la 16,2 luni). RRO-IC a fost 58,3% pentru asiatici (IÎ 95%: 36,6, 77,9) și 47,2% pentru non-asiatici (IÎ 95%: 30,4, 64,5).

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu lorlatinib la toate subgrupele de copii și adolescenți în cancerul pulmonar (carcinom microcelular și nonmicrocelular) (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Absorbție

Concentrațiile plasmatice maxime de lorlatinib sunt atinse rapid, cu un T_max median de 1,2 ore după o doză unică de 100 mg și 2,0 ore după mai multe doze de 100 mg, administrate o dată pe zi.

După administrarea pe cale orală a comprimatelor de lorlatinib, biodisponibilitatea medie absolută este 80,8% (IÎ 90%: 75,7, 86,2) în comparație cu administrarea pe cale intravenoasă.

Administrarea lorlatinib concomitent cu o masă cu conținut crescut de grăsimi și calorii a deteminat o expunere cu 5% mai mare în comparație cu administrarea în condiții de repaus alimentar. Lorlatinib poate fi administrat cu sau fără alimente.

La o doză de 100 mg o dată pe zi, media geometrică (coeficientul procentual al variației [CV %]) pentru concentrația plasmatică maximă a fost de 577 (42) ng/ml și ASC₂₄ a fost 5650 (39) ng oră/ml la pacienții cu cancer. Media geometrică (CV %) pentru clearance-ul oral a fost 17,7 (39) l/oră.

Distribuție

In vitro, legarea lorlatinib de proteinele plasmatice umane este 66%, cu legare moderată de albumină sau de α₁-glicoproteina acidă.

Metabolizare

La om, lorlatinib este supus oxidării și glucuronidării ca principale căi de metabolizare. Datele in vitro indică faptul că lorlatinib este metabolizat în principal de către CYP3A4 și UGT1A4, cu contribuții minore din partea CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 și UGT1A3.

La nivel plasmatic, un metabolit pe bază de acid benzoic al lorlatinib, care rezultă din clivajul oxidativ al legăturilor eter-amidice și aromatice ale lorlatinib, a fost observat ca metabolit major, reprezentând 21% din radioactivitatea circulantă. Metabolitul rezultat din clivajul oxidativ este inactiv din punct de vedere farmacologic.

Eliminare

Timpul de înjumătățire plasmatică a lorlatinib după o doză unică de 100 mg a fost de 23,6 ore. Timpul efectiv estimat de înjumătățire plasmatică a lorlatinibului la starea de echilibru după finalizarea autoinducerii a fost de 14,83 ore. Ca urmare a administrării pe cale orală a unei doze de lorlatinib marcat radioactiv, de 100 mg, în medie 47,7% din radioactivitate a fost recuperată la nivel urinar și 40,9% din radioactivitate a fost recuperată în materiile fecale, cu o medie generală de recuperare totală de 88,6%.

Lorlatinib nemodificat a reprezentat componentul major al plasmei umane și al materiilor fecale, reprezentând 44% și, respectiv, 9,1% din radioactivitatea totală. Mai puțin de 1% din lorlatinib nemodificat a fost detectat în urină.

În plus, lorlatinib este un inductor prin intermediul receptorului pregnan-X uman (PXR) și al receptorului constitutiv de androstan uman (CAR).

Liniaritate/Non-liniaritate

La o doză unică, expunerea sistemică la lorlatinib (ASC_inf și C_max) a crescut în mod asociat cu doza, în intervalul de doze de 10 până la 200 mg. Sunt disponibile puține date cu privire la intervalul de doze de 10 până la 200 mg; cu toate acestea, nu s-a observat nicio abatere de la liniaritate pentru ASC_inf și C_max după o doză unică.

După administrarea orală zilnică de doze repetate, C_max a lorlatinib a crescut proporțional cu doza și ASC_inf a crescut ușor, mai puțin decât proporțional, în intervalul de doze de 10 până la 200 mg, în cazul administrării o dată pe zi.

De asemenea, la starea de echilibru, expunerile plasmatice la lorlatinib sunt mai mici decât cele așteptate din partea farmacocineticii unei doze unice, ceea ce indică un efect net dependent de timp, autoindus.

Insuficiență hepatică

Întrucât lorlatinib este metabolizat în ficat, este posibil ca insuficiența hepatică să crească concentrațiile plasmatice de lorlatinib. Studiile clinice desfășurate au exclus pacienții cu AST sau ALT > 2,5 × LSVN sau, în cazurile cauzate de neoplazia de fond, > 5,0 × LSVN, sau cei cu bilirubină totală > 1,5 × LSVN. Analizele farmacocinetice populaționale au evidențiat că expunerea la lorlatinib nu a fost modificată semnificativ din punct de vedere clinic la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (n = 53). În cadrul unui studiu privind insuficiența hepatică ulterior administrării unei doze orale unice de 100 mg de lorlatinib, ASC_inf a lorlatinibului a crescut cu 15% și 82% la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child Pugh B) și, respectiv, insuficiență hepatică severă (Child Pugh C), comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală.

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacinții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Se recomandă o doză redusă de lorlatinib la pacienții cu insuficiență hepatică severă, respectiv o doză inițială de 50 mg administrată pe cale orală, o dată pe zi (vezi pct. 4.2).

Insuficiență renală

Mai puțin de 1% din doza administrată este detectată ca lorlatinib nemodificat în urină. Analizele farmacocinetice populaționale au evidențiat că expunerea plasmatică la lorlatinib la starea de echilibru și valorile C_max au crescut ușor odată cu agravarea funcției renale față de momentul inițial. Pe baza unui studiu despre insuficiența renală, nu este recomandată ajustarea dozei inițiale la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată [eGFR pe baza eGFR derivată din ecuația din studiul asupra modificării dietei în bolile renale (MDRD (în ml/minut/1,73 m²) x suprafața corporală măsurată/1,73 ≥ 30 ml/minut]. În acest studiu, ASC_inf a lorlatinib a crescut cu 41% la subiecții cu insuficiență renală severă (eGFR absolută < 30 ml/minut) comparativ cu subiecții cu funcție renală normală (eGFR absolută ≥ 90 ml/minut). La pacienții cu insuficiență renală severă se recomandă o doză redusă de lorlatinib, de exemplu o doză orală inițială zilnică de 75 mg (vezi pct. 4.2). Nu sunt disponibile informații pentru pacienții care efectuează ședințe de dializă renală.

Vârstă, sex, rasă, greutate corporală și fenotip

Analizele farmacocinetice populaționale la pacienții cu NSCLC avansat și la voluntarii sănătoși indică faptul că nu există efecte relevante din punct de vedere clinic legate de vârstă, sex, rasă, greutate corporală și fenotip pentru CYP3A5 și CYP2C19.

Electrofiziologie cardiacă

În studiul A, 2 pacienți (0,7%) au prezentat valori absolute ale intervalului QTc cu corecție Fridericia (QTcF) > 500 msec, iar 5 pacienți (1,8%) au avut modificări față de momentul inițial ale intervalului QTcF de > 60 msec.

În plus, efectul unei doze unice de lorlatinib (50 mg, 75 mg și 100 mg) administrată pe cale orală, cu sau fără itraconazol 200 mg o dată pe zi, a fost evaluat într-un studiu încrucișat bidirecțional, efectuat la 16 voluntari sănătoși. Nu au fost observate creșteri ale mediei intervalului QTc la concentrațiile medii de lorlatinib observate în cadrul acestui studiu.

La 295 pacienți cărora li s-a administrat lorlatinib în doza recomandată de 100 mg o dată pe zi și care au avut o măsurătoare ECG în cadrul studiului A, lorlatinib a fost studiat la o populație de pacienți din care au fost excluși cei cu intervalul QTc > 470 msec. În această populație din studiu, modificarea medie maximă de la momentul inițial pentru intervalul PR a fost de 16,4 msec (limita superioară a IÎ 90% bidirecțional 19,4 msec) (vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.8). Dintre aceștia, 7 pacienți au avut un interval PR la momentul inițial > 200 msec. În rândul celor 284 pacienți cu interval PR < 200 msec, 14% au avut o prelungire a intervalului PR ≥ 200 msec după inițierea tratamentului cu lorlatinib. Prelungirea intervalului PR a avut loc în mod dependent de concentrație. Blocul atrioventricular a apărut la 1,0% dintre pacienți.

La pacienții care dezvoltă prelungirea intervalului PR, poate fi necesară modificarea dozei (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranță

Toxicitatea după doze repetate

Toxicitățile principale observate au fost inflamația la nivelul mai multor țesuturi (piele și cervix la șobolan și plămân, trahee, piele, ganglioni limfatici și/sau cavitatea bucală, inclusiv mandibula, la câine; asociată cu creșteri ale numărului leucocitelor, fibrinogenului și/sau globulinei și scăderi ale albuminei) și modificări la nivelul pancreasului (cu creșteri ale amilazei și lipazei), sistemului hepatobiliar (cu creșterii ale enzimelor hepatice), sistemului reproducător masculin, sistemului cardiovascular, rinichilor și tractului gastro-intestinal, nervilor periferici și SNC (potențial de tulburare a funcției cognitive) la doze echivalente expunerii clinice la om pentru posologia recomandată. De asemenea, la animale au fost observate modificări ale tensiunii arteriale, frecvenței cardiace, complexului QRS și intervalului PR, după doze acute (aproximativ de 2,6 ori mai mari decât expunerea clinică la om pentru 100 mg, după o doză unică, bazat pe C_max). Toate constatările cu privire la organele țintă, cu excepția hiperplaziei ductului biliar hepatic, au fost reversibile parțial sau total.

Genotoxicitate

Lorlatinib nu este mutagen, dar este aneugen in vitro și in vivo, fără de efect observat din punctul de vedere al aneugenității la doze de aproximativ 16,5 ori mai mari decât expunerea clinică la om la o doză de 100 mg, bazat pe ASC.

Carcinogenitate

Nu s-au efectuat studii privind carcinogenitatea cu lorlatinib.

Toxicitatea asupra funcției de reproducere

Degenerarea tubilor seminali și/sau atrofia testiculară și modificări la nivel epididimal (inflamație și/sau vacuolizare) au fost observate la șobolan și câine. La nivelul prostatei, a fost observată o atrofie glandulară minimă spre ușoară la câine, la doze echivalente expunerii clinice la om pentru posologia recomandată. Efectele asupra organelor reproducătoare masculine au fost reversibile parțial sau total.

În studiile asupra toxicității embriofetale, desfășurate la șobolan și, respectiv, iepure s-au observat creșterea letalității embrionare, scăderea greutății corporale fetale și malformații fetale. Anomaliile morfologice fetale au inclus rotații ale membrelor, degete suplimentare, gastroschizis, rinichi cu malformații, craniu în turn, palat cu arc înalt și dilatația ventriculilor cerebrali. Expunerea la cele mai mici doze cu efecte embriofetale la animale a fost echivalentă cu expunerea clinică umană la o doză de 100 mg, bazat pe ASC.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Nucleul comprimatului

Celuloză microcristalină

Hidrogen fosfat de calciu

Amidonglicolat de sodiu

Stearat de magneziu

Filmul comprimatului

Hipromeloză

Lactoză monohidrat

Macrogol

Triacetină

Dioxid de titan (E171)

Oxid negru de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Blistere din OPA/Al/PVC și folie de aluminiu, ce conțin 10 comprimate filmate.

Lorviqua 25 mg comprimate filmate

Fiecare ambalaj conține 90 comprimate filmate în 9 blistere.

Lorviqua 100 mg comprimate filmate

Fiecare ambalaj conține 30 comprimate filmate în 3 blistere.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/19/1355/002

EU/1/19/1355/003

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 06 mai 2019

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 5 aprilie 2024

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.