LOJUXTA 5 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Lojuxta 2 mg capsule

Lojuxta 5 mg capsule

Lojuxta 10 mg capsule

Lojuxta 20 mg capsule

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Lojuxta 2 mg capsule

Fiecare capsulă conține mesilat de lomitapidă, echivalent cu lomitapidă 2 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare capsulă conține 148,89 mg lactoză (sub formă de monohidrat) (vezi pct. 4.4).

Lojuxta 5 mg capsule

Fiecare capsulă conține mesilat de lomitapidă, echivalent cu lomitapidă 5 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare capsulă conține 70,12 mg lactoză (sub formă de monohidrat) (vezi pct. 4.4).

Lojuxta 10 mg capsule

Fiecare capsulă conține mesilat de lomitapidă, echivalent cu lomitapidă 10 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare capsulă conține 140,23 mg lactoză (sub formă de monohidrat) (vezi pct. 4.4).

Lojuxta 20 mg capsule

Fiecare capsulă conține mesilat de lomitapidă, echivalent cu lomitapidă 20 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare capsulă conține 129,89 mg lactoză (sub formă de monohidrat) (vezi pct. 4.4).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsule.

Lojuxta 2 mg capsule

Capsula are capac gri/corp gri și dimensiunea de 19,4 mm, având imprimate cu cerneală neagră „2 mg” pe corp și „A733” pe capac.

Lojuxta 5 mg capsule

Capsula are capac portocaliu/corp portocaliu și dimensiunea de 19,4 mm, având imprimate cu cerneală neagră „5 mg” pe corp și „A733” pe capac.

Lojuxta 10 mg capsule

Capsula are capac portocaliu/corp alb și dimensiunea de 19,4 mm, având imprimate cu cerneală neagră „10 mg” pe corp și „A733” pe capac.

Lojuxta 20 mg capsule

Capsula are capac alb/corp alb și dimensiunea de 19,4 mm, având imprimate cu cerneală neagră „20 mg” pe corp și „A733” pe capac.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Lojuxta este indicat ca adjuvant pentru un regim alimentar hipolipidic și pentru alte medicamente hipolipemiante, cu sau fără afereza lipoproteinei cu densitate mică (LDL) pentru tratamentul pacienților adulți și copii și adolescenți cu vârsta de 5 ani și peste, cu hipercolesterolemie familială homozigotă (HoFH).

Trebuie obținută confirmarea genetică a HoFH când este posibil. Trebuie excluse alte forme ale hiperlipoproteinemiei primare și alte cauze secundare ale hipercolesterolemiei (de exemplu sindrom nefrotic, hipotiroidism).

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul cu Lojuxta trebuie inițiat și monitorizat numai de către un medic cu experiență în tratarea tulburărilor lipidice.

Doze

Adulți

Doza inițială recomandată pentru pacienții adulți este de 5 mg o dată pe zi. După 2 săptămâni, în funcție de răspunsul colesterolului cu lipoproteină cu densitate mică (LDL-C) și pe baza unei siguranțe și tolerabilități acceptabile, doza poate fi mărită la 10 mg, iar apoi, la intervale de minimum 4 săptămâni, la 20 mg, 40 mg și până la doza maximă recomandată de 60 mg (vezi pct. 4.4).

Pacienți copii (cu vârsta cuprinsă între 5 și 10 ani)

Doza inițială recomandată pentru copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 10 ani este de 2 mg o dată pe zi. După 8 săptămâni, în funcție de răspunsul LDL-C și pe baza unei siguranțe și tolerabilități acceptabile, doza poate fi crescută la 5 mg și apoi, la intervale de minim 4 săptămâni, la 10 mg și până la doza maximă recomandată de 20 mg (vezi pct. 4.4). Doza poate fi crescută în continuare până la 30 mg, dacă siguranța și tolerabilitatea permit, după minim 6 luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 5.1).

Pacienți copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 11 și 15 ani)

Doza inițială recomandată pentru copii cu vârsta cuprinsă între 11 și 15 ani este de 2 mg o dată pe zi. După 4 săptămâni, în funcție de răspunsul LDL-C și pe baza unei siguranțe și tolerabilități acceptabile, doza poate fi crescută la 5 mg și apoi, la intervale de minim 4 săptămâni, la 10 mg, 20 mg și până la doza maximă recomandată de 40 mg (vezi pct. 4.4).

Pacienți adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 16 și 17 ani)

Doza inițială recomandată pentru adolescenți cu vârsta cuprinsă între 16 și 17 ani este de 5 mg o dată pe zi. După 4 săptămâni, în funcție de răspunsul LDL-C și pe baza unei siguranțe și tolerabilități acceptabile, doza poate fi crescută la 10 mg și apoi, la intervale de minim 4 săptămâni, la 20 mg și până la doza maximă recomandată de 40 mg (vezi pct. 4.4).

Dozele inițiale recomandate, momentele administrării și creșterile dozei pentru pacienții copii și adolescenți sunt rezumate în Tabelul 1.

Tabelul 1: Doza inițială de lomitapidă și creșterea treptată a dozei în funcție de grupa de vârstă pediatrică

*Dacă nu se observă un răspuns clinic suficient după 6 luni de tratament, medicul poate lua în considerare o creștere a dozei la 30 mg/zi, dacă siguranța și tolerabilitatea permit.

Adulți, copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 5 și 17 ani)

Doza trebuie mărită gradat pentru a reduce la minimum incidența și severitatea reacțiilor adverse gastro-intestinale și creșterea valorilor aminotransferazei. Pentru pacienții copii și adolescenți, la trecerea unui pacient în următoarea categorie de vârstă, doza de lomitapidă poate fi crescută până la doza maximă recomandată aplicabilă pentru noua categorie de vârstă. Se recomandă prudență la pacienții copii și adolescenți cu o greutate corporală sau înălțime mică pentru vârsta lor (< 15 kg sau indice de masă corporală (IMC) și înălțime < percentila 10, conform diagramelor de creștere ale Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) pentru băieți și fete cu vârsta cuprinsă între 5 și 19 ani).

Apariția și severitatea reacțiilor adverse gastro-intestinale asociate cu utilizarea lomitapidei scad în prezența unui regim alimentar hipolipidic. Înainte de inițierea tratamentului, pacienții trebuie să urmeze un regim alimentar care să furnizeze mai puțin de 20% din energie din lipide, iar acest regim alimentar trebuie continuat pe durata tratamentului. Trebuie oferite recomandări privind regimul alimentar.

Pacienții trebuie să evite consumul de suc de grepfrut și de alcool etilic (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Pentru pacienții tratați cu doză de întreținere stabilă de lomitapidă cărora li se administrează atorvastatină, fie:

• dozele medicamentelor trebuie administrate separat la interval de 12 ore.

SAU

• doza de lomitapidă trebuie redusă la jumătate. Pacienții adulți tratați cu 5 mg trebuie să rămână la 5 mg. Pacienții copii și adolescenți tratați cu 2 mg trebuie să rămână la 2 mg.

Ulterior poate fi avută în vedere modificarea atentă a dozei în funcție de răspunsul LDL-C și de siguranță/tolerabilitate. La întreruperea administrării atorvastatinei, doza de lomitapidă trebuie mărită în funcție de răspunsul LDL-C și de siguranță/tolerabilitate.

Pentru pacienții tratați cu o doză de întreținere stabilă de lomitapidă cărora li se administrează orice alt inhibitor slab al citocromului P450 (CYP) 3A4, administrați separat dozele medicamentelor (lomitapida și inhibitorul slab al CYP3A4) la interval de 12 ore. Sunt necesare precauții suplimentare dacă se administrează mai mult de un inhibitor slab al CYP3A4 în asociere cu lomitapidă. Aveți în vedere limitarea dozei maxime de lomitapidă în funcție de răspunsul LDL-C dorit.

Pe baza observațiilor din studiile clinice privind scăderea nivelurilor acizilor grași esențiali și a celor ale vitaminei E, pacienții trebuie să ia zilnic suplimente alimentare care să asigure un aport de 400 unități internaționale (UI) de vitamina E pentru adulți și copii cu vârsta de 9 ani și peste sau 200 UI de vitamina E pentru copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 8 ani și aproximativ 200 mg de acid linoleic, 110 mg acid eicosapentaenoic (EPA), 210 mg acid alfa linolenic (ALA) și 80 mg acid docosahexaenoic (DHA) pe zi, pe toată durata tratamentului cu Lojuxta (vezi pct. 4.4).

Grupe speciale de pacienți

Pacienți vârstnici

Există o experiență limitată cu privire la utilizarea lomitapidei la pacienții cu vârsta de 65 de ani sau peste. Prin urmare, trebuie acordată o atenție specială la acești pacienți.

Întrucât schema de tratament recomandată presupune pornirea de la limita inferioară a intervalului de dozare și creșterea prudentă în funcție de tolerabilitatea individuală a pacientului, nu se recomandă o adaptare a schemei de tratament pentru vârstnici.

Insuficiență hepatică

Lomitapida este contraindicată la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă, inclusiv la pacienții cu teste anormale, persistente și inexplicabile, ale funcției hepatice. (vezi pct. 4.3 și 5.2).

Pacienții adulți cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh A) nu trebuie să depășească 40 mg zilnic. Pacienții copii și adolescenți cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh A) nu trebuie să depășească următoarele doze zilnice de lomitapidă: copiii cu vârsta cuprinsă între 5 și 10 ani nu trebuie să depășească 10 mg zilnic; copiii cu vârsta cuprinsă între 11 și 17 ani nu trebuie să depășească 20 mg zilnic.

Insuficiență renală

Pacienții adulți cu insuficiență renală în stadiu terminal care efectuează ședințe de dializă nu trebuie să depășească 40 mg zilnic (vezi pct. 5.2). Pacienții copii și adolescenți cu insuficiență renală în stadiu terminal care efectuează ședințe de dializă nu trebuie să depășească următoarele doze zilnice de lomitapidă: copiii cu vârsta cuprinsă între 5 și 10 ani nu trebuie să depășească 10 mg zilnic; copiii cu vârsta cuprinsă între 11 și 17 ani nu trebuie să depășească 20 mg zilnic.

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea lomitapidei la copii și adolescenți cu vârsta sub 5 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Administrare orală.

Administrarea împreună cu alimente poate crește expunerea la lomitapidă. Aceasta trebuie luată pe stomacul gol, cu un pahar cu apă, la cel puțin 2 ore după masa de seară, deoarece conținutul lipidic al unei mese recente poate avea un efect negativ asupra tolerabilității gastro-intestinale (vezi pct. 4.4). Dacă pacientul nu poate înghiți capsula sau capsulele intacte, acestea pot fi deschise și conținutul poate fi presărat pe o cantitate mică (1 lingură) de piure de mere sau de banane, care practic nu conțin grăsimi.

4.3 Contraindicații

• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
• Pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severă și cei cu teste anormale, persistente și inexplicabile ale funcției hepatice (vezi pct. 4.2).
• Pacienți cunoscuți cu boală intestinală semnificativă sau cronică, cum sunt boala inflamatorie intestinală sau malabsorbția.
• Administrarea concomitentă a > 40 mg de simvastatină (vezi pct. 4.5).
• Utilizarea concomitentă a Lojuxta cu inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A4 [de exemplu antifungice azolice cum sunt itraconazol, fluconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol; antibiotice macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina; antibiotice ketolide cum este telitromicina; inhibitori ai proteazei virusului imunodeficienței umane (HIV); blocantele canalelor de calciu diltiazem și verapamil și antiaritmicul dronedaronă (vezi pct. 4.5)].
• Sarcina (vezi pct. 4.6)

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Anomalii ale enzimelor hepatice

Lomitapida poate produce creșteri ale valorilor enzimelor hepatice alanin-aminotransferază [ALT] și aspartat-aminotransferază [AST] și steatoză hepatică (vezi pct. 5.1). Nu au survenit creșteri concomitente sau ulterioare, semnificative din punct de vedere clinic, ale valorilor serice ale bilirubinei, ale raportului normalizat internațional (International Normalized Ratio, INR) sau fosfatazei alcaline. Nu se cunoaște măsura în care steatoza hepatică asociată lomitapidei favorizează creșterea valorilor aminotransferazei. Modificările valorilor enzimelor hepatice pot surveni în orice moment în timpul tratamentului.

Deși nu au fost raportate cazuri de disfuncție hepatică (valori crescute ale aminotransferazei asociate cu creșterea bilirubinemiei sau a valorii INR) sau cu insuficiență hepatică, există motive de îngrijorare cu privire la faptul că lomitapida ar putea induce steatohepatita care, în decurs de câțiva ani, poate evolua la ciroză. Ar fi fost puțin probabil ca studiile clinice care susțin siguranța și eficacitatea lomitapidei în HoFH să detecteze acest rezultat advers, date fiind dimensiunile și durata acestora.

Monitorizarea testelor funcției hepatice

Înainte de inițierea tratamentului cu Lojuxta, se determină ALT, AST, fosfataza alcalină, bilirubina totală, gamma-glutamil transferaza (gamma-GT) și albumina serică. Medicamentul este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă și la cei cu teste anormale, persistente și inexplicabile, ale funcției hepatice. În cazul în care valorile inițiale ale testelor hepatice sunt anormale, trebuie să aveți în vedere inițierea administrării medicamentului după investigarea adecvată efectuată de un hepatolog și după ce se găsește o explicație pentru valorile anormale inițiale sau după ce acestea se remit.

În timpul primului an, se măsoară valorile testelor hepatice (cel puțin ALT și AST) înainte de fiecare creștere a dozei sau lunar, oricare dintre aceste situații survine mai întâi. După primul an, se realizează aceste teste cel puțin o dată la 3 luni și înainte de orice creștere a dozei. Reduceți doza de lomitapidă dacă se observă creșteri ale valorilor aminotransferazei și opriți tratamentul în cazul creșterilor persistente sau semnificative clinic (vezi Tabelul 2).

Modificarea dozei pe baza creșterii valorilor aminotransferazelor hepatice

Tabelul 2 centralizează recomandările pentru adaptarea dozei și pentru monitorizarea pacienților care prezintă valori crescute ale aminotransferazei în timpul tratamentului cu Lojuxta.

Tabelul 2: Adaptarea dozei și monitorizarea pacienților cu valori crescute ale aminotransferazelor

*Recomandări bazate pe o LSVN adecvată vârstei și sexului de aproximativ 30-40 UI/l.

În cazul în care creșterea valorilor aminotransferazei este însoțită de simptome clinice de afectare hepatică (cum sunt greață, vărsături, durere abdominală, febră, icter, letargie, simptome asemănătoare gripei), creșteri ale bilirubinemiei ≥ 2 x LSVN sau afecțiune hepatică activă, întrerupeți tratamentul cu Lojuxta și îndrumați pacientul către un gastroenterolog pentru investigații suplimentare.

Reluarea tratamentului poate fi avută în vedere dacă se consideră că beneficiile depășesc riscurile asociate cu afecțiunea hepatică potențială.

Steatoza hepatică și riscul de afecțiune hepatică evolutivă

În concordanță cu mecanismul de acțiune al lomitapidei, majoritatea pacienților tratați au prezentat creșteri ale conținutului de lipide de la nivel hepatic. Într-un studiu deschis de fază 3 la adulți, 18 din 23 de pacienți cu HoFH au dezvoltat steatoză hepatică (lipide hepatice > 5,56%) astfel cum s-a determinat prin spectroscopie prin rezonanță magnetică nucleară (RMN) (vezi pct. 5.1). Creșterea mediană absolută a lipidelor hepatice a fost de 6% atât după 26 de săptămâni, cât și după 78 de săptămâni de tratament, de la 1% la valoarea inițială, determinată prin spectroscopie cu RMN. Într-un studiu clinic de fază 3, în regim deschis, efectuat la copii și adolescenți, creșterea mediană absolută a grăsimii hepatice a fost de 4,4%, respectiv 3,6% după 24 de săptămâni, respectiv 104 săptămâni, de la 3,3% la momentul inițial, măsurată prin imagistică RMN/imagistică prin rezonanță magnetică (IRM). Steatoza hepatică reprezintă un factor de risc pentru afecțiunea hepatică evolutivă, inclusiv pentru steatohepatită și pentru ciroză. Nu sunt cunoscute consecințele pe termen lung ale steatozei hepatice asociate tratamentului cu lomitapidă. Datele clinice sugerează că acumularea de lipide hepatice este reversibilă după oprirea tratamentului cu Lojuxta, însă nu este cunoscut dacă rămân sechele histologice, mai ales după administrare îndelungată.

Monitorizarea pentru dovezi de afecțiune hepatică evolutivă.

Trebuie efectuat un screening regulat pentru steatohepatită/fibroză, la momentul inițial și anual prin următoarele evaluări imagistice și ale bioindicatorilor:

• Pentru pacienți copii:
• Imagistică pentru conținutul de lipide hepatice prin ecografie sau imagistică RMN/IRM
• GammaGT și albumină serică pentru detectarea posibilei afectări hepatice
• Pentru pacienți adulți:
• Imagistică pentru elasticitatea țesuturilor, de exemplu, Fibroscan, elastografie ARFI (Acoustic Radiation Force Impulse, imagistică prin impulsul de difuziune a forței acustice) sau elastografie prin rezonanță magnetică (RM)
• Gamma-GT și albumina serică pentru detectarea posibilei afectări hepatice
• Cel puțin un marker din fiecare dintre următoarele categorii:
• proteina C reactivă cu sensibilitate ridicată (hs-CRP), viteza de sedimentare a hematiilor (VSH), CK-18 Fragment, NashTest (inflamarea ficatului)
• testul amplificat pentru fibroză hepatică (Enhanced Liver Fibrosis) (ELF), Fibrometer, raportul AST/ALT, scorul evaluării Fibroză-4 (Fib-4), Fibrotest (fibroză hepatică)

Realizarea acestor analize și interpretarea lor trebuie să implice colaborarea dintre medicul curant și gastroenterolog. Pacienții cu rezultate care sugerează prezența steatohepatitei sau a fibrozei trebuie avuți în vedere pentru biopsia hepatică.

Dacă un pacient are steatohepatită sau fibroză dovedită pe cale biopsică, trebuie reevaluat raportul beneficiu-risc și, dacă este necesar, tratamentul trebuie oprit.

Deshidratare

După punerea pe piață a medicamentului au fost raportate cazuri de deshidratare și spitalizare la pacienții tratați cu lomitapidă. Pacienții tratați cu lomitapidă trebuie avertizați în privința riscului posibil de deshidratare în asociere cu reacții adverse gastro-intestinale și trebuie să li se recomande să ia măsuri de precauție pentru a evita depleția hidrică.

Utilizarea concomitentă de inhibitori CYP3A4

Lomitapida pare a fi un substrat sensibil pentru metabolismul CYP3A4. Inhibitorii CYP3A4 măresc expunerea la lomitapidă, inhibitorii puternici mărind expunerea de aproximativ 27 de ori. Este contraindicată utilizarea concomitentă de inhibitori moderați sau puternici ai CYP3A4 cu Lojuxta (vezi pct. 4.3). În studiile clinice cu lomitapidă, un pacient adult cu HoFH a prezentat creșterea apreciabilă a valorilor aminotransferazei (ALT 24 x LSVN, AST 13 x LSVN) într-un interval de câteva zile de la inițierea administrării claritromicinei, un inhibitor puternic al CYP3A4. Dacă tratamentul cu inhibitori moderați sau puternici ai CYP3A4 nu poate fi evitat, administrarea Lojuxta trebuie oprită în cursul tratamentului.

Este de așteptat ca inhibitorii slabi ai CYP3A4 să mărească expunerea la lomitapidă când sunt administrați simultan. Atunci când este administrată cu atorvastatină, doza de Lojuxta trebuie fie administrată separat la interval de 12 ore, fie redusă la jumătate (vezi pct. 4.2). Doza de Lojuxta trebuie administrată la interval de 12 ore de orice alt inhibitor slab al CYP3A4.

Utilizarea concomitentă de inductori CYP3A4

Ar fi de așteptat ca medicamentele care induc CYP3A4 să mărească viteza și gradul de metabolizare a lomitapidei. Inductorii CYP3A4 își exercită efectul într-un mod dependent de timp și este posibil ca, după introducerea tratamentului, să dureze cel puțin 2 săptămâni pentru atingerea efectului maxim. Dimpotrivă, la încetarea tratamentului, inducția CYP3A4 poate necesita cel puțin 2 săptămâni pentru a scădea.

Administrarea concomitentă a unui inductor CYP3A4 ar trebui să reducă efectul lomitapidei. Este posibil ca impactul asupra eficacității să fie variabil. Când se administrează concomitent inductori CYP3A4 (adică aminoglutetimidă, nafcilină, inhibitori nonnucleozidici de reverstranscriptază, fenobarbital, rifampicină, carbamazepină, pioglitazonă, glucocorticoizi, modafinil și fenitoină) cu Lojuxta, trebuie avută în vedere posibilitatea unei interacțiuni medicamentoase care afectează eficacitatea. Trebuie evitată utilizarea sunătoarei (Hypericum perforatum) în asociere cu Lojuxta.

Se recomandă creșterea frecvenței evaluării LDL-C în timpul unei astfel de utilizări concomitente și să fie avută în vedere creșterea dozei de lomitapidă pentru a se asigura nivelul dorit de eficacitate în cazul în care inductorul CYP3A4 este destinat utilizării cronice. La întreruperea inductorului CYP3A4, trebuie avută în vedere posibilitatea de creștere a expunerii și poate fi necesară o reducere a dozei de lomitapidă.

Utilizarea concomitentă de inhibitori de HMG-CoA reductază („statine”)

Lomitapida mărește concentrațiile plasmatice ale statinelor. Pacienții cărora li se administrează medicamentul ca medicație adjuvantă la tratamentul cu o statină trebuie monitorizați pentru evenimentele adverse asociate cu utilizarea dozelor mari de statine. Statinele pot produce ocazional miopatie. În cazuri rare, miopatia poate lua forma rabdomiolizei cu sau fără insuficiență renală acută secundară mioglobinuriei și poate avea evoluție letală. Toți pacienții cărora pe lângă o statină li se administrează lomitapidă trebuie să fie informați cu privire la riscul potențial crescut de miopatie și trebuie să li se spună să raporteze imediat orice durere musculară inexplicabilă, sensibilitate la palpare sau slăbiciune. Nu trebuie utilizate doze de simvastatină > 40 mg în asociere cu Lojuxta (vezi pct. 4.3).

Suc de grepfrut

Sucul de grepfrut trebuie eliminat din alimentație cât timp pacienții sunt tratați cu Lojuxta.

Riscul de coagulare la doze mai mici sau mai mari decât cele terapeutice în asociere cu anticoagulante pe bază de cumarină

Lomitapida mărește concentrațiile plasmatice ale warfarinei. Creșterea dozei de lomitapidă poate determina anticoagulare mai mare decât nivelul terapeutic, iar scăderea dozei poate determina anticoagulare mai mică decât nivelul terapeutic. Dificultatea în controlarea INR a contribuit la întreruperea timpurie a studiului de fază 3 pentru unul din cinci dintre pacienții adulți cărora li se administra concomitent warfarină. Pacienților cărora li se administrează warfarină trebuie să li se monitorizeze în mod regulat INR-ul, mai ales după orice modificare a dozei de lomitapidă. Doza de warfarină trebuie adaptată astfel cum este indicat din punct de vedere clinic.

Consumul de alcool etilic

Alcoolul etilic poate mări nivelurile lipidelor hepatice și poate induce sau exacerba leziuni hepatice. În studiul de fază 3, 3 din 4 pacienți adulți cu creșteri ale ALT > 5 x LSVN au raportat un consum de alcool etilic peste limitele recomandate în protocol. Nu este recomandat consumul de alcool etilic în timpul tratamentului cu lomitapidă.

Agenți hepatotoxici

Este necesară precauție când Lojuxta este utilizată în asociere cu alte medicamente cunoscute ca având potențial de hepatotoxicitate, cum sunt isotretinoină, amiodaronă, acetaminofen (> 4 g/zi timp de ≥ 3 zile/săptămână), metotrexat, tetracicline și tamoxifen. Nu se cunoaște efectul administrării concomitente a lomitapidei cu alte medicamente hepatotoxice. Poate fi justificată monitorizarea mai frecventă a analizelor hepatice.

Absorbția redusă a vitaminelor liposolubile și a acizilor grași în ser

Dat fiind mecanismul de acțiune al lomitapidei în intestinul subțire, aceasta poate reduce absorbția nutrienților liposolubili. În studiile de fază 3 efectuate atât la adulți, cât și la copii și adolescenți, pacienților li s-au administrat zilnic suplimente alimentare cu vitamina E, acid linoleic, ALA, EPA și DHA. În studiul de fază 3 efectuat la adulți, nivelurile medii serice ale vitaminei E, ALA, acidului linoleic, EPA, DHA și ale acidului arahidonic au scăzut de la momentul inițial până în săptămâna 26, însă s-au menținut peste limita inferioară a intervalului de referință. Consecințele clinice adverse ale acestor reduceri nu au fost observate în asociere cu tratamentul cu lomitapidă de până la 78 de săptămâni. Pacienții tratați cu Lojuxta trebuie să ia zilnic suplimente care conțin 400 unități internaționale de vitamina E pentru adulți și copii cu vârsta de 9 ani și peste sau 200 UI de vitamina E pentru copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 8 ani și aproximativ 200 mg de acid linoleic, 210 mg ALA, 110 mg EPA și 80 mg DHA.

Măsuri contraceptive la femeile și adolescentele cu potențial fertil

Înainte de inițierea tratamentului la femeile și adolescentele cu potențial fertil, trebuie oferite recomandări adecvate privind metode contraceptive eficace și trebuie inițiate măsuri contraceptive eficace. Pacientele care iau contraceptive orale pe bază de estrogeni trebuie informate cu privire la posibila pierdere a eficacității acestora din cauza diareii și/sau vărsăturilor (vezi pct. 4.5). Contraceptivele orale care conțin estrogeni sunt inhibitori slabi ai CYP3A4 (vezi pct. 4.2).

Pacientele trebuie informate să contacteze imediat medicul curant și să oprească administrarea Lojuxta dacă rămân gravide (vezi pct. 4.6).

Excipienți cu efect cunoscut

Lactoză

Lojuxta conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic „nu conține sodiu”.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Efectele altor medicamente asupra lomitapidei și alte forme de interacțiune

Tabelul 3: Interacțiuni între lomitapidă și alte medicamente și alte forme de interacțiune

Efectele lomitapidei asupra altor medicamente

Inhibitori de HMG-CoA reductază („statine”)

Lomitapida mărește concentrațiile plasmatice ale statinelor. Atunci când lomitapida 60 mg a fost administrată la starea de echilibru înainte de simvastatină 40 mg, ASC-ul și C_max ale simvastatinei acide au crescut cu 68% și respectiv 57%. Atunci când lomitapida 60 mg a fost administrată la starea de echilibru înainte de atorvastatină 20 mg, ASC-ul și C_max ale atorvastatinei acide au crescut cu 52% și respectiv 63%. Atunci când lomitapida 60 mg a fost administrată la starea de echilibru înainte de rosuvastatină 20 mg, timpul până la atingerea concentrației maxime (T_max) al rosuvastatinei a crescut de la 1 la 4 ore, ASC-ul a crescut cu 32%, iar C_max acesteia a rămas neschimbată. Riscul de miopatie asociat cu simvastatina este dependent de doză. Este contraindicată utilizarea Lojuxta la pacienții tratați cu doze mari de simvastatină (> 40 mg) (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Anticoagulante cumarinice

Atunci când lomitapida 60 mg a fost administrată la starea de echilibru și la 6 zile după administrarea warfarinei 10 mg, INR a crescut de 1,26 ori. ASC pentru R(+) warfarină și pentru S(-) warfarină a crescut cu 25% și respectiv 30%. C_max pentru R(+) warfarină și pentru S(-) warfarină a crescut cu 14% și respectiv 15%. La pacienții care iau concomitent cumarine (cum este warfarina) și Lojuxta, INR trebuie determinat înainte de a începe tratamentul cu Lojuxta și trebuie monitorizat regulat împreună cu doza de cumarine adaptată cât timp este indicat clinic (vezi pct. 4.4).

Fenofibrat, niacină și ezetimib

Atunci când lomitapida a fost administrată la starea de echilibru înainte de administrarea fenofibratului micronizat 145 mg, niacinei cu eliberare prelungită 1 000 mg sau a ezetimibului 10 mg, la niciunul din aceste medicamente nu s-au observat efecte semnificative clinic asupra expunerii. Nu sunt necesare adaptări ale dozei când sunt administrate în asociere cu Lojuxta.

Contraceptive orale

Atunci când lomitapida 50 mg a fost administrată la starea de echilibru împreună cu un contraceptiv oral pe bază de estrogeni, nu au fost observate efecte semnificative clinic și nici efecte semnificative statistic asupra farmacocineticii componentelor contraceptivului oral (etinilestradiol și 17-deacetil norgestimat, metabolitul norgestimatului). Nu se anticipează ca lomitapida să influențeze direct eficacitatea contraceptivelor orale pe bază de estrogeni; diareea și vărsăturile pot reduce însă absorbția hormonului. În cazuri de diaree prelungită sau severă și/sau vărsături care durează mai mult de 2 zile, trebuie utilizate măsuri contraceptive suplimentare timp de 7 zile după ce simptomele s-au remis.

Substraturi ale glicoproteinei P (P-gp)

Lomitapida inhibă P-gp in vitro și poate mări absorbția substraturilor P-gp. Administrarea concomitentă a Lojuxta cu substraturi P-gp (cum sunt aliskiren, ambrisentan, colchicină, dabigatran etexilat, digoxină, everolimus, fexofenadină, imatinib, lapatinib, maraviroc, nilotinib, posaconazol, ranolazină, saxagliptină, sirolimus, sitagliptină, talinolol, tolvaptan, topotecan) poate mări absorbția substraturilor P-gp. Trebuie avută în vedere reducerea dozei de substrat P-gp atunci când este utilizat în asociere cu Lojuxta.

Evaluarea in vitro a interacțiunilor medicamentoase

Lomitapida inhibă CYP3A4. Lomitapida nu induce CYP 1A2, 3A4 sau 2B6 și nu inhibă CYP 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 sau 2E1. Lomitapida nu este un substrat P-gp dar inhibă P-gp. Lomitapida nu inhibă proteina de rezistență a cancerului mamar (breast cancer resistance protein) (BCRP).

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Utilizarea la femei și adolescente aflate la vârsta fertilă

Înaintea inițierii tratamentului la femeile și adolescentele aflate la vârsta fertilă, trebuie confirmată absența sarcinii, trebuie furnizate recomandări adecvate cu privire la metodele contraceptive eficace și trebuie inițiată utilizarea unei metode contraceptive eficace. Pacientele care iau contraceptive orale pe bază de estrogeni trebuie informate cu privire la posibila pierdere a eficacității acestora din cauza diareii și/sau a vărsăturilor. Trebuie utilizate măsuri contraceptive suplimentare până la remisia simptomelor (vezi pct. 4.5).

Sarcina

Lojuxta este contraindicat în timpul sarcinii. Nu există date fiabile privind utilizarea medicamentului la femeile gravide. Studiile pe animale au evidențiat efecte toxice asupra dezvoltării (teratogenitate, embriotoxicitate, vezi pct. 5.3). Riscul potențial pentru om este necunoscut.

Alăptarea

Nu este cunoscut dacă lomitapida este excretată în laptele matern. Din cauza posibilității de apariție a reacțiilor adverse, identificate pe baza rezultatelor din studiile cu lomitapidă la animale (vezi pct. 5.3), se recomandă luarea unei decizii fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe administrarea medicamentului, ținând cont de importanța medicamentului pentru mamă.

Fertilitatea

Nu au fost observate reacții adverse asupra fertilității la șobolani masculi și femele cărora li s-a administrat lomitapidă la expuneri sistemice (ASC) estimate a fi de 4 până la de 5 ori mai mari decât la om la doza maximă recomandată pentru om (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Lojuxta are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje din cauza potențialelor efecte asupra sistemului nervos, precum amețeală (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Cele mai grave reacții adverse în timpul tratamentului au fost valorile anormale ale aminotransferazelor hepatice (vezi pct. 4.4).

Reacțiile adverse cele mai frecvente la adulți sunt tulburările gastro-intestinale (93%), adică diareea (79%), greața (65%), dispepsia (38%) și vărsăturile (34%). Alte reacții raportate la cel puțin 20% din pacienți sunt durere abdominală, disconfort abdominal, distensie abdominală, constipație și flatulență. Reacțiile adverse gastro-intestinale au apărut mai frecvent în timpul fazei de creștere a dozei din cadrul studiului și s-au redus odată ce pentru pacienți s-a stabilit doza maximă tolerată de lomitapidă.

Reacțiile adverse de intensitate severă raportate cel mai frecvent au fost diaree (14%), vărsături (10%), distensie abdominală (7%) și creșterea ALT (7%).

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Reacțiile adverse sunt prezentate mai jos în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență, cele mai frecvente reacții fiind menționate primele. Frecvența reacțiilor adverse este definită ca: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 4 enumeră toate reacțiile adverse raportate la pacienții adulți, copii și adolescenți cu HoFH tratați în studii clinice și în experiența ulterioară punerii pe piață.

Tabelul 4: Frecvența reacțiilor adverse la pacienții cu HoFH

* Reacția adversă a apărut la pacienți copii, adolescenți și adulți

Toate celelalte reacții adverse au apărut doar la pacienți adulți

Tabelul 5 enumeră toate reacțiile adverse din studii de fază 2 care au evaluat pacienți cu valori crescute ale LDL-C (nu HoFH) cărora li s-a administrat lomitapidă în monoterapie (N = 291).

Tabelul 5: Frecvența reacțiilor adverse la pacienții cu LDL-C crescut

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea lomitapidei au fost stabilite la pacienți copii și adolescenți cu HoFH cu vârsta cuprinsă între 5 și 17 ani. 43 de pacienți au fost tratați cu lomitapidă într-un studiu de fază 3 (vezi pct. 5.1). Nu au fost identificate noi probleme de siguranță. Evenimentele gastro-intestinale au fost mai puțin frecvente și mai puțin severe la pacienții copii și adolescenți. Nu au fost raportate modificări semnificative clinic ale estradiolului sau testosteronului seric, iar creșterile s-au încadrat în intervalele de dezvoltare anticipate (vezi pct. 5.3).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu există niciun tratament specific în caz de supradozaj. În caz de supradozaj, pacientului trebuie să i se administreze tratament simptomatic și trebuie instituite măsuri de susținere, după caz. Trebuie monitorizate testele funcției hepatice. Este puțin probabil ca hemodializa să fie utilă, ținând cont de faptul că lomitapida se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice.

La rozătoare, dozele unice de lomitapidă administrate oral de ≥ 600 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om (1 mg/kg) au fost bine tolerate. Doza maximă administrată subiecților umani în studiile clinice a fost de 200 mg sub formă de doză unică; nu au existat reacții adverse.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente care modifică profilul lipidic, alte medicamente care modifică profilul lipidic, codul ATC: C10AX12

Mecanism de acțiune

Lomitapida este un inhibitor selectiv al proteinei de transfer microzomal (MTP), o proteină de transfer intracelular al lipidelor care se găsește în lumenul reticulului endoplasmatic și este responsabilă pentru legarea și deplasarea moleculelor de lipide individuale între membrane. MTP joacă un rol esențial în gruparea lipoproteinelor care conțin apo B din ficat și intestine. Inhibarea MTP reduce secreția de lipoproteine și concentrațiile plasmatice ale lipidelor rezultate din lipoproteine, inclusiv ale colesterolului și ale trigliceridelor.

Eficacitate și siguranță clinică

Un studiu deschis, cu un singur braț (UP1002/AEGR-733-005) a evaluat eficacitatea și siguranța lomitapidei administrate concomitent cu un regim alimentar hipolipidic și cu alte tratamente hipolipemiante la pacienți adulți cu HoFH. La intrarea în studiu, pacienților li s-a indicat să țină un regim alimentar hipolipidic (< 20% calorii din lipide) și tratamentele hipolipemiante, inclusiv afereza, după caz, cu 6 săptămâni înainte de momentul inițial cel puțin până în săptămâna 26. Doza de lomitapidă a fost mărită de la 5 mg la o doză tolerată maximă determinată individual de până la 60 mg. După săptămâna 26, pacienții au fost menținuți pe lomitapidă pentru a determina efectele tratamentului pe termen lung și li s-a permis să modifice tratamentele hipolipemiante de fond. Studiul a asigurat în total 78 de săptămâni de tratament.

Au fost înrolați 29 de pacienți, din care 23 au ajuns până la final în săptămâna 78. Au fost incluși 16 bărbați (55%) și 13 femei (45%) cu o medie de vârstă de 30,7 ani, cu vârste cuprinse între 18 și 55 de ani. Doza medie de lomitapidă a fost de 45 mg în săptămâna 26 și de 40 mg în săptămâna 78. În săptămâna 26, modificarea procentuală medie a LDL-C de la valoarea inițială a LDL-C a fost de -40% (p < 0,001) în cadrul grupului în intenție de tratament (ITT). În figura 1 este prezentată modificarea procentuală medie de la valoarea inițială până în săptămâna 26 utilizând ultima observație efectuată (last observation carried forward) (LOCF) pentru fiecare evaluare.

Figura 1: Modificările procentuale medii față de valoarea inițială a LDL-C din cadrul studiului principal privind eficacitatea UP1002/AEGR-733-005 până în săptămâna 26 (obiectivul principal) folosind LOCF pentru fiecare evaluare (N = 29) 0 Modificările procentuale medii faţă de valoarea

-5

-8

-10

-15 iniţială a LDL-C

-17

-20

-25

-25

-30

-35

-38

-40

-39

-40 -43

-45

-50

Săptămâna 0 Săptămâna 2 Săptămâna 6 Săptămâna 10 Săptămâna 14 Săptămâna 18 Săptămâna 22 Săptămâna 26

Săptămâna studiului

Modificările concentrațiilor plasmatice ale lipidelor și ale lipoproteinelor până în săptămâna 26 și până în săptămâna 78 a tratamentului cu lomitapidă sunt prezentate în Tabelul 6.

Tabelul 6: Valorile absolute și procentuale ale modificărilor concentrațiilor plasmatice ale lipidelor și lipoproteinelor de la valoarea inițială până în săptămânile 26 și 78 (studiul principal privind eficacitatea UP1002/AEGR-733-005)

^a Valoare mediană prezentată pentru TG și Lp(a). valoarea-p se bazează pe modificarea procentuală medie

^b Valoarea-p în modificarea procentuală medie de la valoarea de bază din testul-t împerecheat

Atât în săptămâna 26, cât și în săptămâna 78 au existat reduceri semnificative ale LDL-C, TC, apo B, TG, non-HDL-C, VLDL-C și modificări ale HDL-C care au tins să scadă în săptămâna 26 și au revenit la nivelurile inițiale în săptămâna 78.

Efectul Lojuxta asupra morbidității și mortalității de cauză cardiovasculară nu a fost determinat.

Inițial, 93% din pacienți urmau un tratament cu o statină, 76% urmau un tratament cu ezetimib, 10% cu niacină, 3% cu un chelator de acizi biliari și la 62% li se aplica afereză. La 15 din 23 de pacienți (65%) li s-a redus tratamentul hipolipemiant în săptămâna 78, inclusiv reducerile/întreruperile planificate și neplanificate. Afereza a fost întreruptă, în săptămâna 26, la 3 din 13 pacienți care urmau această procedură iar frecvența a fost redusă la 3 dintre pacienți cu menținerea nivelurilor scăzute de LDL-C până în săptămâna 78. Beneficiul clinic al reducerii tratamentului hipolipemiant de fond, inclusiv al aferezei, nu este sigur.

Din cei 23 de pacienți care au ajuns până la final în săptămâna 78, la acel moment 19 (83%) au avut reduceri ale LDL-C ≥ 25% cu 8 (35%) având LDL-C < 100 mg/dl și 1 având LDL-C < 70 mg/dl.

În acest studiu, 10 pacienți au prezentat creșteri ale AST și/sau ale ALT > 3 x LSVN (vezi Tabelul 7).

Tabelul 7: Cele mai mari rezultate ale analizelor funcționale hepatice după prima doză (studiul principal privind eficacitatea UP1002/AEGR-733-005)

Creșterile ALT și/sau AST > 5 x LSVN au fost gestionate prin reducerea dozei sau suspendarea temporară a administrării lomitapidei și toți pacienții au putut să continue tratamentul cu medicamentul studiat. Nu au fost observate creșteri semnificative clinic ale bilirubinemiei sau ale fosfatazei alcaline. Lipidele hepatice au fost determinate prospectiv folosind SRM la toți pacienții eligibili în timpul studiului clinic (Tabelul 8). Datele de la pacienții individuali la care au fost repetate determinările după oprirea tratamentului cu lomitapidă indică faptul că acumularea de lipide hepatice este reversibilă, însă nu se știe dacă rămân sechele din punct de vedere histologic.

Tabelul 8: Modificările maxime absolute ale procentajului lipidelor hepatice (studiul principal privind eficacitatea UP1002/AEGR-733-005)

Copii și adolescenți

Un studiu clinic în regim deschis, cu un singur braț (APH-19), a evaluat eficacitatea și siguranța pe termen lung ale lomitapidei atunci când aceasta este administrată concomitent cu o dietă cu conținut scăzut de grăsimi la pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 5 și 17 ani cu HoFH care urmează o terapie hipolipemiantă stabilă (LLT, inclusiv afereză a lipoproteinelor cu densitate mică (LDL), atunci când este cazul). Studiul clinic a constat dintr-o perioadă de inducție de 6 săptămâni, urmată de o fază de eficacitate de 24 de săptămâni și o fază de siguranță de 80 de săptămâni.

Doza de lomitapidă a fost crescută de la o doză inițială dependentă de vârstă la o doză maximă tolerată, în funcție de grupa de vârstă pediatrică și pe baza eficacității și siguranței (vezi Tabelul 1: notă: pacienților cu vârsta cuprinsă între 16 și 17 ani li s-a permis creșterea dozei până la o doză maximă tolerată de 60 mg). După săptămâna 24, pacienții au intrat în faza de siguranță de 80 de săptămâni și au rămas pe tratament cu lomitapidă pentru a determina efectele tratamentului pe termen lung. La latitudinea investigatorului, pacienților li s-a permis să își modifice LLT de fond și/sau să crească doza de lomitapidă (numai în cazuri excepționale) în timpul fazei de siguranță.

Au fost înrolați patruzeci și șase (46) de pacienți, dintre care 43 au finalizat perioada de inducție, 41 au finalizat faza de eficacitate și 39 au finalizat faza de siguranță. Setul complet de analiză (SCA) a inclus toți participanții cărora li s-a administrat cel puțin o doză de lomitapidă și care au avut o determinare a valorii inițiale și cel puțin a unei valori post-inițiale a LDL-C (N = 43) și a fost alcătuit din 19 băieți (44%) și 24 fete (56%) cu o vârstă medie de 10,7 ani, cuprinsă între 5 și 17 ani. Doza medie de lomitapidă a fost de 17,0 mg pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 5 și 10 ani și de 27,9 mg pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 11 și 17 ani pe tot parcursul studiului. În faza de eficacitate, 95% dintre pacienții cu vârsta cuprinsă între 5 și 10 ani au atins doza maximă tolerată de 20 mg, 76% dintre pacienții cu vârsta cuprinsă între 11 și 15 ani au atins doza maximă tolerată de 40 mg, iar 50% dintre pacienții cu vârsta cuprinsă între 16 și 17 ani au atins doza maximă tolerată de 60 mg, dar a fost necesară reducerea dozei la scurt timp după atingerea acestei doze. La șase subiecți (30%) cu vârsta cuprinsă între 5 și 10 ani doza zilnică maximă a fost crescută la 30 mg în faza de siguranță (din săptămâna 36).

Modificarea procentuală medie a LDL-C de la valoarea inițială până în săptămâna 24 (criteriul principal de eficacitate) a fost de -53,9% (p < 0,0001) (vezi Figura 2).

Figura 2: Modificări procentuale ale mediilor celor mai mici pătrate ale LDL-C față de valoarea inițială în studiul pediatric APH-19 până în săptămâna 24 (criteriul principal de eficacitate) (N = 43)

Analiza pe subgrupe a fost efectuată la pacienți cu vârsta cuprinsă între 5 și 10 ani (N = 20) și 11 și 17 ani (N = 23). Scăderile medii ale LDL-C față de valoarea inițială în săptămâna 24, de 57%, respectiv 52%, au fost similare la ambele grupe de vârstă.

Principalul criteriu secundar de evaluare a fost reprezentat de modificarea procentuală a parametrilor lipidici (colesterol non-HDL, colesterol total, VLDL-C, apo B și trigliceride) față de valoarea inițială până în săptămâna 24. În săptămâna 24 au existat scăderi semnificative statistic (p < 0,0001) de aproximativ 50% față de valoarea inițială pentru fiecare dintre parametrii lipidici evaluați, acestea fiind rezumate în Tabelul 9.

Tabelul 9: Valori absolute și modificări procentuale ale lipidelor și lipoproteinelor de la valoarea inițială până în săptămâna 24 (studiul pediatric APH-19)

În Săptămâna 24, 35,9% dintre subiecți atinseseră un nivel țintă al LDL-C < 135 mg/dl.

La momentul inițial, tuturor pacienților li se administra cel puțin un tratament cu LLT (91% dintre pacienți luau statine, 74% luau ezetimib, 9% luau evolocumab și la 44% se efectua afereză). În timpul fazei de siguranță au fost permise modificări ale LLT de fond. Nu a existat nicio modificare semnificativă a medicamentelor hipolipemiante; cu toate acestea, afereza LDL-C a fost redusă la 41,2%, respectiv întreruptă la 11,8% dintre pacienți până în săptămâna 104 la pacienții cărora li s-a efectuat afereză în săptămâna 24.

În studiul pediatric, 6 pacienți au prezentat creșteri ale valorilor AST și/sau ALT > 3 x LSVN (vezi Tabelul 10).

Tabelul 10: Cele mai crescute rezultate ale testelor funcționale hepatice după prima doză (studiul pediatric APH-19)

Creșterile ALT și/sau AST > 3 x LSVN au fost gestionate prin reducerea dozei sau suspendarea temporară a administrării de lomitapidă și toți pacienții au putut continua tratamentul cu medicamentul de studiu. Nu s-au observat creșteri semnificative clinic ale bilirubinei totale sau fosfatazei alcaline. Lipidele hepatice au fost determinate prospectiv utilizând imagistica RMN/IRM sau ecografia la toți pacienții eligibili în timpul studiului clinic (Tabelul 11). Datele provenite de la persoanele cărora li sau efectuat determinări după oprirea administrării de lomitapidă arată că acumularea de lipide hepatice este reversibilă.

Tabelul 11: Acumularea de lipide în ficat în timp (studiul pediatric APH-19)

Acest medicament a fost autorizat în „condiții excepționale”. Aceasta înseamnă că din cauza rarității bolii nu a fost posibilă obținerea informațiilor complete privind acest medicament.

Agenția Europeană pentru Medicamente va revizui în fiecare an orice informații noi disponibile și acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Absorbție

Biodisponibilitatea orală absolută a lomitapidei este de 7%. Absorbția nu este limitată de penetrarea substanței active prin bariera intestinală, însă este influențată în mare măsură de un efect de prim pasaj hepatic extins. Concentrațiile plasmatice maxime de lomitapidă au fost atinse la 4-8 ore după administrarea orală. Farmacocinetica lomitapidei este aproximativ proporțională cu doza pentru dozele orale unice în intervalul terapeutic. Dozele mai mari de 60 mg sugerează o tendință de nelinearitate și nu sunt recomandate.

La dozarea multiplă, C_max și ASC au crescut aproximativ proporțional cu doza de lomitapidă. C_max și ASC au crescut fie după o masă bogată în lipide (77% și respectiv 58%), fie după o masă săracă în lipide (70% și respectiv 28%). Acumularea lomitapidei în plasmă a fost în concordanță cu cea preconizată după o doză unică care a urmat administrării orale, o dată pe zi, mai mari de 25 mg timp de până la 4 săptămâni. Variabilitatea interindividuală a ASC-ului lomitapidei a fost de aproximativ 50%.

La starea de echilibru, acumularea lomitapidei a fost de 2,7 la 25 mg și de 3,9 la 50 mg.

Distribuție

După administrarea intravenoasă, volumul distribuției de lomitapidă a fost mare (în medie = 1 200 litri) în pofida unui grad mare (> 99,8%) al legării de proteinele plasmatice. În studiile pe animale, lomitapida s-a acumulat în concentrații mari (200 de ori) în ficat.

Metabolizare

Lomitapida este intens metabolizată, în special de CYP3A4. Izoformele CYP 2E1, 1A2, 2B6, 2C8 și 2C19 sunt implicate într-o mai mică măsură, iar izoformele 2D6 și 2C9 nu sunt implicate în metabolizarea lomitapidei.

Eliminare

După administrarea unei doze sub formă de soluție orală marcată radioactiv la subiecți sănătoși, 93% din doza administrată s-a regăsit în urină și în materiile fecale. Aproximativ 33% din radioactivitate a fost excretată în urină sub formă de metaboliți. Restul a fost excretat în materiile fecale, în principal sub formă de metaboliți oxidați. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al lomitapidei a fost de aproximativ 29 de ore.

Grupe speciale de pacienți

Datele din studiul clinic pivot efectuat la adulți au fost analizate din punct de vedere al impactului covariatelor potențiale asupra expunerii lomitapidei. Dintre parametrii examinați [rasă, IMC, sex, greutate, vârstă], numai IMC a putut fi clasificat drept covariată potențială.

Vârstă și sex

Nu a existat niciun efect relevant clinic al vârstei (18-64 ani) sau al sexului asupra farmacocineticii (FC) lomitapidei. Lomitapida nu a fost studiată la pacienți cu vârsta de 65 de ani sau peste.

A fost utilizată o abordare din perspectiva FC populaționale pentru a caracteriza FC la pacienți adulți, copii și adolescenți, în vederea susținerii alegerii dozei inițiale, a creșterii dozei și a dozei maxime recomandate la pacienți copii și adolescenți din diferite grupe de vârstă. Modelul a confirmat că greutatea corporală a avut un efect asupra FC.

Rasă

Nu este necesară adaptarea dozei la pacienții albi sau latino-americani. Nu există suficiente informații pentru a determina dacă Lojuxta necesită adaptarea dozei la alte rase. Totuși, deoarece medicamentul este administrat în doze crescătoare în concordanță cu siguranța și tolerabilitatea fiecărui pacient în parte, nu se recomandă nicio adaptare a schemei de dozare în funcție de rasă.

Insuficiență renală

La populația cu insuficiență renală, lomitapida a fost studiată numai la pacienți adulți cu insuficiență renală în stadiu terminal (IRST). Un studiu farmacocinetic la pacienți cu IRST cărora li se efectua dializă a demonstrat o creștere cu 36% a concentrației plasmatice medii de lomitapidă comparativ cu subiecții sănătoși din grupul de control. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare terminal al lomitapidei nu a fost afectat.

Insuficiență hepatică

A fost efectuat un studiu deschis, cu doză unică, pentru a evalua farmacocinetica lomitapidei 60 mg la voluntari sănătoși cu funcție hepatică normală, în comparație cu pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh A) și moderată (Child-Pugh B). La pacienții cu insuficiență hepatică moderată, ASC-ul și C_max ale lomitapidei au fost mai mari cu 164% și respectiv cu 361%, comparativ cu voluntarii sănătoși. La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, ASC-ul și C_max ale lomitapidei au fost mai mari cu 47% și respectiv cu 4%, în comparație cu voluntarii sănătoși. Lomitapida nu a fost studiată la pacienți cu insuficiență hepatică severă (scor Child-Pugh 10-15).

Copii și adolescenți

Lomitapida nu a fost studiată la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 5 ani.

5.3 Date preclinice de siguranță

În studiile toxicologice cu doză orală repetată la rozătoare și câni, principalele rezultate legate de medicament au fost acumularea de lipide în intestinul subțire și/sau ficat asociate cu scăderea nivelurilor colesterolului și/sau ale trigliceridelor serice. Aceste modificări sunt secundare mecanismului de acțiune al lomitapidei. Alte modificări legate de ficat în studiile de toxicitate cu doză repetată la șobolani și câini au inclus creșterea aminotransferazelor serice, inflamație subacută (numai la șobolani) și necroză unicelulară. Într-un studiu cu doză repetată, cu durata de 1 an, la câini, nu au existat modificări microscopice în ficat, deși AST-ul seric a crescut ușor la femele.

Histiocitoza pulmonară a fost observată la rozătoare. Scăderea parametrilor eritrocitari, precum și poikilocitoză și/sau anisocitoză au fost observate la câini. Toxicitatea la nivel testicular a fost observată la câini la de 205 ori expunerea la om (ASC) de 60 mg, în cadrul unui studiu cu durata de 6 luni. Nu au fost observate reacții adverse asupra testiculelor în cadrul unui studiu cu durata de 1 an, la câini, la de 64 de ori expunerea la om de 60 mg.

A fost efectuat un studiu toxicologic cu doze orale repetate, cu durata de 90 de zile, la șobolani tineri. Rezultatele au fost în mare parte în concordanță cu studiile efectuate la șobolani adulți. S-a observat o maturizare sexuală întârziată și o forță de prindere scăzută. Cu toate acestea, relevanța pentru om este incertă, deoarece profilul lipidic (normal) al șobolanilor este diferit de cel al pacienților (HoFH) (vezi pct. 4.8).

În cadrul unui studiu de carcinogenitate alimentară la șoareci, lomitapida a fost administrată timp de până la 104 săptămâni la doze cuprinse între 0,3 și 45 mg/kg/zi. Au existat creșteri semnificative din punct de vedere statistic ale incidenței adenoamelor și carcinoamelor hepatice la doze ≥ 1,5 mg/kg/zi la masculi (≥ 2 ori expunerea la om de 60 mg zilnic pe baza ASC) și ≥ 7,5 mg/kg/zi la femele (≥ 9 ori expunerea la om de 60 mg zilnic pe baza ASC). Incidența carcinoamelor intestinului subțire și/sau a adenoamelor și carcinoamelor combinate (tumori rare la șoareci) a crescut semnificativ la doze ≥ 15 mg/kg/zi la masculi (≥ 26 de ori expunerea la om de 60 mg zilnic pe baza ASC) și ≥ 15 mg/kg/zi la femele (≥ 22 de ori expunerea la om de 60 mg zilnic pe baza ASC).

În cadrul unui studiu de carcinogenitate orală la șobolani, lomitapida a fost administrată timp de până la 99 de săptămâni, la doze de până la 7,5 mg/kg/zi la masculi și de 2,0 mg/kg/zi la femele. Fibroza hepatică focală a fost observată la masculi și la femele, iar degenerarea chistică hepatică a fost observată numai la masculi. La masculii tratați cu doze mari, s-a observat o incidență crescută a adenomului celulelor acinare pancreatice la de 6 ori expunerea la om de 60 mg pe baza ASC.

Lomitapida nu a fost mutagenă sau genotoxică în cadrul unei serii de studii in vitro și in vivo.

Lomitapida nu a avut efecte asupra funcției de reproducere la șobolanii femele la doze de până la 1 mg/kg sau la șobolanii masculi la doze de până la 5 mg/kg. Expunerile sistemice la lomitapidă la aceste doze s-au stabilit a fi de 4 ori mai mari (la femele) și de 5 ori mai mari (la masculi) decât expunerea la om de 60 mg pe baza ASC.

Lomitapida a fost teratogenă la șobolan în absența toxicității materne la o expunere (ASC) stabilită a fi dublă față de cea la om de 60 mg. Nu au existat dovezi de toxicitate embrio-fetală la iepuri la de 3 ori doza maximă recomandată la om (DMRO) de 60 mg pe baza suprafeței corporale. Toxicitatea embrio-fetală a fost observată la iepuri în absența toxicității materne la ≥ 6,5 ori DMRO. La dihori, lomitapida a fost atât toxică pentru mamă, cât și teratogenă la < 1 dată DMRO.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Conținutul capsulei

Amidon pregelatinizat (porumb)

Amidonglicolat de sodiu (de tip A)

Celuloză microcristalină

Lactoză monohidrat

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Învelișul capsulei

Lojuxta 2 mg capsule

Gelatină

Dioxid de titan (E 171)

Oxid negru de fier (E 172)

Lojuxta 5 mg, 10 mg capsule

Gelatină

Dioxid de titan (E 171)

Oxid roșu de fier (E 172)

Lojuxta 20 mg capsule

Gelatină

Dioxid de titan (E 171)

Cerneală de inscripționare

Șelac

Oxid negru de fier (E 172)

Propilenglicol

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30 °C.

A se ține flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEID) prevăzut cu sigiliu cu inducție din poliester/folie de aluminiu/carton și capac din polipropilenă cu filet.

Ambalaje cu 28 de capsule.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerințe speciale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo 26/A

43122 Parma

Italia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/13/851/001 – Lojuxta 5 mg capsule

EU/1/13/851/002 – Lojuxta 10 mg capsule

EU/1/13/851/003 – Lojuxta 20 mg capsule

EU/1/13/851/007 – Lojuxta 2 mg capsule

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 31 iulie 2013

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 26 Mai 2023

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu/.