PIFELTRO 100 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Pifeltro 100 mg comprimate filmate

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conține doravirină 100 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conține lactoză 222 mg (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat).

Comprimat cu formă ovală, de culoare albă, cu dimensiunile de 19 mm x 9,5 mm, marcat cu sigla companiei și 700 pe una dintre fețe, cealalată față fiind netedă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Pifeltro este indicat, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, pentru tratamentul infecției cu virusul imunodeficienței umane tip 1 (HIV-1) la adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste, cu greutatea corporală de cel puțin 35 kg, fără dovezi de rezistență la substanțele din clasa inhibitorilor non-nucleozidici de reverstranscriptază (INNRT; Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs)) în antecedente sau în prezent (vezi pct. 4.4 și 5.1).

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul trebuie inițiat de către un medic cu experiență în tratamentul infecției cu HIV.

Doze

Doza recomandată este un comprimat de 100 mg administrat oral o dată pe zi, cu sau fără alimente.

Ajustarea dozei

În cazul administrării concomitente a Pifeltro cu rifabutină, trebuie administrat un comprimat de 100 mg de Pifeltro de două ori pe zi (la interval de aproximativ 12 ore) (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă a doravirinei cu alți inductori enzimatici moderați ai CYP3A nu a fost evaluată, dar este anticipată scăderea concentrațiilor plasmatice de doravirină. Dacă administrarea concomitentă cu alți inductori moderați ai CYP3A (de exemplu, dabrafenib, lesinurad, bosentan, tioridazină, nafcillină, modafinil, etiltelotristat) nu poate fi evitată, trebuie administrat un comprimat de 100 mg de Pifeltro de două ori pe zi (la interval de aproximativ 12 ore).

Doză omisă

Dacă pacientul omite administrarea unei doze de Pifeltro și au trecut mai puțin de 12 ore de la momentul în care este utilizat în mod obișnuit, pacientul trebuie să ia Pifeltro cât mai curând posibil și apoi să reia schema normală de administrare. Dacă un pacient omite administrarea unei doze de Pifeltro și au trecut mai mult de 12 ore, pacientul nu trebuie să ia doza omisă și, în schimb, trebuie să ia următoarea doză la momentul stabilit conform schemei de administrare. Pacientul nu trebuie să utilizeze două doze concomitent.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei de doravirină la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei de doravirină la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă. Doravirina nu a fost studiată la pacienții cu boală renală în stadiu terminal și nu a fost studiată la pacienți dializați (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei de doravirină la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Clasa A Child-Pugh) sau moderată (Clasa B Child-Pugh). Doravirina nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Clasa C Child-Pugh). Nu se cunoaște dacă expunerea la doravirină va crește la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Prin urmare, se recomandă prudență, în cazul în care doravirina este administrată la pacienți cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Pifeltro la copii cu vârsta mai mică de 12 ani sau adolescenți cu greutatea corporală mai mică de 35 kg nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Pifeltro trebuie administrat oral, o dată pe zi, cu sau fără alimente și trebuie înghițit întreg (vezi pct. 5.2).

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt inductori enzimatici puternici ai citocromului P450 CYP3A este contraindicată deoarece se anticipează scăderi semnificative ale concentrațiilor plasmatice ale doravirinei, ceea ce poate diminua eficacitatea Pifeltro (vezi pct. 4.4 și 4.5). Aceste medicamente includ, dar nu se limitează la următoarele:

• carbamazepină, oxcarbazepină, fenobarbital, fenitoină
• rifampicină, rifapentină
• sunătoare (Hypericum perforatum)
• mitotan
• enzalutamidă
• lumacaftor

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Substituțiile asociate cu rezistența la INNRT și utillizarea doravirinei

Doravirina nu a fost evaluată la pacienții cu eșec virusologic anterior la oricare alt tratament antiretroviral. Mutațiile asociate cu rezistența la INNRT depistate la control au făcut parte din criteriile de excludere utilizate în studiile de fază 2b/3. Nu a fost stabilită o valoare prag pentru reducerea sensibilității la tratament, determinată de diferite substituții asociate cu rezistența la INNRT și care este asociată cu o scădere a eficacității clinice (vezi pct. 5.1). Nu există suficiente dovezi clinice care să justifice utilizarea doravirinei la pacienții infectați cu HIV-1 care prezintă semne de rezistență la substanțele din clasa INNRT.

Reacții adverse cutanate severe (RACS)

În timpul experienței după punerea pe piață cu scheme terapeutice care conțin doravirină, au fost raportate reacții adverse cutanate severe (RACS), incluzând sindromul

Stevens-Johnson (SSJ)/necroliza epidermică toxică (NET) (vezi pct. 4.8). La momentul prescrierii, pacienții trebuie informați cu privire la semne și simptome și monitorizați îndeaproape pentru reacții cutanate. Dacă apar semne și simptome care sugerează aceste reacții, schemele terapeutice care conțin doravirină trebuie întrerupte imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ (după caz). Starea clinică trebuie monitorizată îndeaproape și trebuie inițiat tratamentul adecvat. Dacă pacientul a dezvoltat o reacție gravă, cum este NET, la utilizarea schemelor terapeutice care conțin doravirină, tratamentul cu scheme terapeutice care conțin doravirină nu trebuie reluat în niciun moment la acest pacient.

Utilizarea în asociere cu inductori ai CYP3A

Se recomandă prudență în cazul prescrierii doravirinei concomitent cu medicamente care pot reduce expunerea la doravirină (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Sindromul de reactivare imună

Sindromul de reactivare imună a fost raportat la pacienții cărora li s-a administrat tratament antiretroviral asociat. În timpul fazei inițiale a tratamentului antiretroviral asociat, este posibil ca pacienții ai căror sistem imunitar răspunde la tratament să dezvolte un răspuns inflamator la infecții indolente sau reziduale cu germeni oportuniști (cum ar fi infecția cu Mycobacterium avium, citomegalovirus, pneumonia cu Pneumocystis jirovecii [PCP] sau tuberculoză), care ar putea necesita evaluare ulterioară și tratament.

Tulburările autoimune (cum ar fi boala Graves, hepatita autoimună, polimiozita și sindromul Guillain- Barré) au fost, de asemenea, raportate ca manifestându-se în momentul reactivării imune; cu toate acestea, intervalul de timp până la debut este variabil și este posibil ca aceste boli să apară la mai multe luni după inițierea tratamentului.

Lactoză

Comprimatele conțin lactoză monohidrat. Pacienții cu boli ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau malabsorbție de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Efectele altor medicamente asupra doravirinei

Doravirina este metabolizată în principal prin intermediul CYP3A și se anticipează că medicamentele care induc sau inhibă CYP3A să influențeze clearance-ul doravirinei (vezi pct. 5.2). Doravirina nu trebuie administrată concomitent cu medicamente care acționează ca inductori puternici ai CYP3A, deoarece se anticipează scăderea semnificativă a concentrațiilor plasmatice ale doravirinei, ceea ce poate diminua eficacitatea doravirinei (vezi pct. 4.3 și 5.2).

Administrarea concomitentă cu rifabutină, inductor moderat al CYP3A, a determinat scăderea concentrațiile plasmatice ale doravirinei (vezi Tabelul 1). În cazul în care doravirina este administrată concomitent cu rifabutină, doza de doravirină trebuie să fie crescută la 100 mg de două ori pe zi (dozele trebuie administrate la interval de aproximativ 12 ore) (vezi pct. 4.2).

Administrarea concomitentă a doravirinei cu alți inductori moderați ai CYP3A nu a fost evaluată, dar este anticipată scăderea concentrațiilor plasmatice de doravirină. Dacă administrarea concomitentă cu alți inductori moderați ai CYP3A (de exemplu, dabrafenib, lesinurad, bosentan, tioridazină, nafcillină, modafinil, etiltelotristat) nu poate fi evitată, doza de doravirină trebuie crescută la 100 mg de două ori pe zi (dozele trebuie administrate la interval de aproximativ 12 ore) (vezi pct. 4.2).

Administrarea concomitentă a doravirinei cu medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A poate să determine creșterea concentrațiilor plasmatice ale doravirinei. Cu toate acestea, nu este necesară ajustarea dozei în cazul în care doravirina este administrată concomitent cu inhibitori ai CYP3A.

Efectele doravirinei asupra altor medicamente

Este puțin probabil ca administrarea doravirinei în doză de 100 mg o dată pe zi să exercite un efect relevant clinic asupra concentrațiilor plasmatice ale medicamentelor dependente de proteinele de transport pentru absorbție și/sau eliminare sau care sunt metabolizate de enzimele CYP.

Cu toate acestea, administrarea concomitentă de doravirină și substratul sensibil la CYP3A, midazolam, a determinat o scădere de 18% a expunerii la midazolam, sugerând faptul că doravirina este un inductor slab al CYP3A. Prin urmare, se recomandă precauție la administrarea concomitentă de doravirină cu medicamente substraturi sensibile la CYP3A , care de asemenea au și un indice terapeutic îngust (de exemplu, tacrolimus și sirolimus).

Tabel cu interacțiuni medicamentoase

Tabelul 1 prezintă interacțiunile medicamentoase recunoscute și alte posibile interacțiuni ale medicamentului cu doravirina, însă aceste interacțiuni nu sunt exhaustive (creșterea este indicată ca , scăderea este indicată ca ↓, iar absența modificării, ca ↔).

Tabelul 1: Interacțiuni ale doravirinei cu alte medicamente

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Datele provenite din utilizarea doravirinei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.

Registrul privind sarcinile expuse la medicamente antiretrovirale

În scopul de a monitoriza rezultatele materno-fetale la pacientele expuse la medicamente antiretrovirale în timpul sarcinii, a fost instituit un Registru privind sarcinile expuse la medicamente antiretrovirale. Medicii sunt încurajați să înscrie pacientele în acest registru.

Studiile cu doravirină efectuate la animale nu indică efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea doravirinei în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă doravirina se excretă în laptele uman. Datele farmacodinamice/toxicologice obținute la animale au evidențiat excreția doravirinei în lapte (vezi pct. 5.3).

Se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii pentru a evita transmiterea HIV.

Fertilitatea

La om, nu sunt disponibile date privind efectele doravirinei asupra fertilității. Studiile la animale nu indică efectele dăunătoare ale doravirinei asupra fertilității, la valori ale expunerii mai mari decât expunerea la om, la doza clinică recomandată (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Pifeltro are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Pacienții trebuie informați că au fost raportate oboseală, amețeli și somnolență în timpul tratamentului cu doravirină (vezi pct. 4.8). Acest aspect trebuie avut în vedere la evaluarea capacității unui pacient de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

În studiile clinice de fază 3 cu doravirină plus 2 inhibitori nucleozidici ai reverstranscriptazei (INRT), reacţiile adverse raportate cel mai frecvent au fost greață (4%) și cefalee (3%).

Rezumatul sub formă de tabel al reacțiilor adverse

Reacțiile adverse asociate cu administrarea doravirinei plus 2 INRT din studiile clinice de fază 3 (DRIVE-FORWARD, DRIVE-SHIFT și DRIVE-AHEAD) și experiența după punerea pe piață sunt enumerate mai jos în funcție de clasificarea pe sisteme, organe, aparate și frecvență. În cadrul fiecărei categorii de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Frecvențele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000) sau cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 2: Rezumatul sub formă de tabel al reacțiilor adverse asociate cu administrarea doravirinei împreună cu alte medicamente antiretrovirale

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Sindromul de reactivare imună

La pacienții infectați cu HIV cu deficiență imună severă în momentul inițierii tratamentului antiretroviral combinat (TARC), poate să apară o reacție inflamatorie în cadrul infecțiilor asimptomatice sau reziduale determinate de germeni oportuniști. De asemenea, a fost raportată apariția de afecțiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat față de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Reacții adverse cutanate severe (RACS)

Reacții adverse cutanate severe (RACS), precum necroliza epidermică toxică (NET), au fost raportate în asociere cu schemele de tratament care conțin doravirină (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți

Siguranța doravirinei ca o componentă din combinația doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil a fost evaluată la 45 pacienți adolescenți infectați cu HIV-1, cu supresie virusologică sau netratați anterior, cu vârsta de 12 până la mai puțin de 18 ani, până la săptămâna 48, într-un studiu clinic deschis (IMPAACT 2014 (Protocol 027)). Profilul de siguranță la subiecții adolescenți a fost similar celui observat la adulți.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu sunt disponibile informații privind simptomele și semnele acute posibile de supradozaj cu doravirină.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, codul ATC: J05AG06

Mecanism de acțiune

Doravirina este un inhibitor non-nucleozidic piridinonic al reverstranscriptazei HIV-1 și inhibă replicarea HIV-1 prin inhibiție non-competitivă a reverstranscriptazei HIV-1 (RT). Doravirina nu inhibă ADN-polimerazele umane celulare α, ß și nici ADN-polimeraza mitocondrială γ.

Activitate antivirală în culturi celulare

Doravirina a prezentat o valoare a EC₅₀ de 12±4,4 nM în raport cu tulpinile de HIV-1 sălbatice de laborator la testarea în prezența serului uman 100% normal, cu ajutorul celulelor raportor MT4-GFP. Doravirina a demonstrat activitate antivirală asupra unui spectru larg de tulpini primare de HIV-1 izolate (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H), în condițiile unor valori ale EC₅₀ care variază de la 1,2 nM la 10 nM.

Activitate antivirală în asociere cu alte medicamente antivirale anti-HIV

Doravirina nu a exercitat o activitate antivirală antagonistă în cazul asocierii cu INNRT precum delavirdină, efavirenz, etravirină, nevirapină sau rilpivirină; INRT (inhibitori nucleozidici de reverstranscriptază) abacavir, didanozină, emtricitabină, lamivudină, stavudină, tenofovir disoproxil sau zidovudină; IP (inhibitori de protează) darunavir sau indinavir; inhibitorul enzimei de fuziune enfuvirtid; antagonistul co-receptorului CCR5 maraviroc sau inhibitorul transferului catenar al integrazei raltegravir.

Rezistență la tratament

În culturi celulare

Tulpinile rezistente la doravirină au fost selectate în culturi celulare pornind de la virusul HIV-1 de tip sălbatic de origini și subtipuri diferite, precum și virus HIV-1 rezistent la INNRT. Substituțiile de aminoacizi emergente observate la nivelul RT au inclus: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L și Y318F. Substituțiile V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L și Y318F au conferit reduceri de 3,4 ori până la 70 ori ale sensibilității la doravirină. Y318F în asociere cu V106A, V106M, V108I sau F227C a conferit scăderi mai mari ale sensibilității la doravirină decât Y318F singur, care a conferit o reducere de 10 ori a sensibilității la doravirină. În studiul in vitro nu au fost selectate mutații frecvente care conferă rezistență la INNRT (K103N, Y181C). V106A (producând o creștere de aproximativ 19 ori) a apărut ca o substituție inițială la nivelul virusului de subtip B și V106A sau M la nivelul virusului de subtip A și C. Ulterior, F227 (L/C/V) sau L234I au apărut pe lângă substituțiile V106 (mutanți dubli, generând o diferență de > 100 ori).

În studii clinice

Subiecți adulți netratați anterior

Studiile clinice de fază 3, DRIVE-FORWARD și DRIVE-AHEAD, au inclus pacienți netratați anterior (n = 747) la care următoarele substituții asociate cu rezistența la INNRT au fost cuprinse în criteriile de excludere: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.

Rezistența de novo care urmează a fost observată în subgrupul de analiză a rezistenței (subiecți cu valori ale ARN HIV-1 care depășesc 400 copii/ml la eșecul virusologic sau la întreruperea timpurie a studiului și care prezintă date referitoare la rezistența la tratament).

Tabelul 3. Dezvoltare a rezistenței până în săptămâna 96 la populația definită în protocol ca fiind eșec virusologic + populația care întrerupe studiul timpuriu

Substituțiile apărute la nivelul RT, asociate cu rezistența la doravirină au inclus una sau mai multe dintre următoarele: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R și Y318Y/F.

Subiecți adulți cu supresie virusologică

Studiul DRIVE-SHIFT a inclus pacienți cu supresie virusologică (N=670) fără antecedente de eșec la tratament (vezi următorul pct. Experiență clinică). O absență documentată a rezistenței genotipice (înainte de a începe tratamentul inițial) la doravirină, lamivudină și tenofovir a făcut parte din criteriile de includere pentru pacienți la care a avut loc schimbarea de la un tratament constând în IP sau inhibitori de integrază (INI; integrase inhibitors). Substituțiile asociate cu rezistența la INNRT cuprinse în criteriile de excludere au fost cele enumerate mai sus (DRIVE-FORWARD și DRIVE-AHEAD), cu excepția substituțiilor RT K103N, G190A și Y181C (acceptate în studiul DRIVE-SHIFT). La pacienții la care a avut loc schimbarea de la un tratament care conține INNRT nu a fost necesară dovada de existență a rezistenței genotipice anterior tratamentului.

În studiul clinic DRIVE-SHIFT, niciun subiect nu a dezvoltat rezistență genotipică sau fenotipică la DOR, 3TC sau TDF în timpul primelor 48 săptămâni (în urma unei schimbări imediate a tratamentului, N=447) sau 24 săptămâni (în urma unei schimbări întârziate a tratamentului, N=209) de tratament cu DOR/3TC/TDF. Un subiect a dezvoltat mutația RT M184M/I și rezistență fenotipică la 3TC și FTC în timpul administrării schemei de tratament inițiale. Niciunul dintre cei 24 subiecți (11 din grupul în care a avut loc schimbarea imediată a tratamentului, 13 din grupul în care a avut loc întârzierea schimbării tratamentului) cu mutații la momentul inițial asociate cu rezistența la INNRT (RT K103N, G190A sau Y181C) nu au prezentat eșec virusologic pe parcursul săptămânii 48 sau la momentul întreruperii tratamentului.

Subiecți copii și adolescenți

În studiul clinic IMPAACT 2014 (Protocol 027), niciun subiect care a prezentat supresie virusologică la momentul inițial nu a îndeplinit criteriile pentru analiza rezistenței. Un subiect neexpus anterior la tratament care a îndeplinit criteriile definite în protocol ca fiind eșec virusologic (definite ca 2 rezultate consecutive ale testului ARN HIV-1 plasmatic ≥ 200 copii/ml la sau după săptămâna 24), a fost evaluat pentru dezvoltarea rezistenței; nu a fost detectată nicio apariție a rezistenței genotipice sau fenotipice la doravirină.

Rezistență încrucișată

Doravirina a fost evaluată la un număr limitat de pacienți cu rezistență la INNRT (K103N n=7, G190A n=1); toți pacienții au fost suprimați virusologic la < 40 copii/ml, în săptămâna 48. Nu a fost stabilită o valoare prag privind reducerea sensibilității, produsă de diferite substituții asociate cu rezistența la INNRT, care este corelată cu o scădere a eficacității clinice.

Tulpinile de laborator HIV-1 care conțin mutațiile asociate frecvent cu rezistența la INNRT și anume substituțiile K103N, Y181C sau K103N/Y181C la nivelul RT manifestă o scădere de mai puțin de 3 ori a sensibilității la doravirină comparativ cu virusul de tip sălbatic, în situația evaluării în prezența serului uman 100% normal. În studiile in vitro, doravirina a fost în măsură să suprime următoarele substituții asociate cu rezistența la INNRT; mutanții K103N, Y181C și G190A, la concentrații mai mici decât cele relevante clinic.

Un grup de 96 izolate clinice diverse, conținând mutații asociate cu rezistența la INNRT a fost evaluat din perspectiva sensibilității la doravirină în prezența serului fetal de bovine 10%. Izolatele clinice, conținând substituția Y188L sau substituțiile V106 în asociere cu A98G, H221Y, P225H, F227C sau Y318F au prezentat o sensibilitate la doravirină scăzută de peste 100 ori. Alte substituții recunoscute asociate cu rezistența la INNRT au determinat o scădere de 5-10 ori (G190S (5,7), K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9), Y181V (5,1)). Relevanța clinică a unei scăderi de 5-10 ori a sensibilității nu este cunoscută.

Este posibil ca substituțiile asociate cu rezistența la doravirină să confere rezistență încrucișată la efavirenz, rilpivirină, nevirapină și etravirină. În studiile pivot, dintre cei 8 subiecți care au dezvoltat un nivel ridicat de rezistență la doravirină, 6 au prezentat rezistență fenotipică la EFV și nevirapină, 3 la rilpivirină și 3 au avut rezistență parțială la etravirină, pe baza testului Monogram Phenosense.

Experiență clinică

Tratamentul subiecților adulți netratați anterior

Eficacitatea doravirinei se bazează pe analiza datelor obținute în săptămâna 96 de la două studii clinice de faza 3, randomizate, multicentrice, dublu orb, controlate cu tratament activ (DRIVE-FORWARD și DRIVE-AHEAD) care au inclus subiecți infectați cu virus HIV-1, care nu au primit anterior tratament antiretroviral (n = 1 494). Consultați punctul referitor la substituțiile care conferă rezistență la tratamentul cu INNRT, care au făcut parte din criteriile de excludere.

În studiul DRIVE-FORWARD, 766 subiecți au fost randomizați și li s-a administrat cel puțin o doză fie de doravirină 100 mg sau combinație de darunavir + ritonavir 800 + 100 mg o dată pe zi, fiecare în asociere cu combinația emtricitabină/tenofovir disoproxil (FTC/TDF) sau cu combinația abacavir/lamivudină (ABC/3TC), alese de investigator. La momentul inițial, vârsta mediană a subiecților a fost de 33 ani (interval între 18 și 69 ani), 86% au prezentat un număr de celule CD4+ limfocite T mai mare de 200 celule/mm³, 84% au fost bărbați, 27% non-caucazieni, 4% au prezentat infecție concomitentă cu virus hepatitic B și/sau C, 10% au avut SIDA în antecedente, 20% au prezentat valori ale ARN HIV-1 mai mari de 100 000 copii/ml, 13% au beneficiat de administrarea ABC/3TC și 87% au beneficiat de tratament cu FTC/TDF; aceste caracteristici au fost similare între grupurile de tratament.

În studiul DRIVE-AHEAD, 728 subiecți au fost randomizați și li s-a administrat cel puțin o doză fie din combinația doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF), fie din combinația efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF), o dată pe zi. La momentul inițial, vârsta mediană a subiecților a fost de 31 ani (intervalul 18-70 ani), 85% au fost bărbați, 52% au fost non-caucazieni, 3% au prezentat o infecție concomitentă cu virus hepatitic B sau C, 14% au avut SIDA în antecedente, 21% au prezentat valori ale ARN HIV-1 ≥ 100 000 copii/ml, iar 12% au prezentat un număr de celule CD4+ limfocite T < 200 celule/mm³; aceste caracteristici au fost similare între grupurile de tratament.

Rezultatele obținute în cadrul studiilor DRIVE-FORWARD și DRIVE-AHEAD în săptămânile 48 și 96 sunt prezentate în Tabelul 4. Schemele de tratament care conțin doravirină au demonstrat eficacitate constantă în cazul factorilor de prognostic și demografici inițiali.

Tabelul 4: Rezultatele privind eficacitatea răspunsului la tratament (<40 copii/ml, abordarea de tip „Snapshot”) în studiile pivot

*Pentru săptămâna 96, subiecții cu valori lipsă ale ARN HIV-1 au fost excluși din analiză.

P007 a fost un studiu de faza 2b desfășurat cu subiecți adulți infectați cu virus HIV-1, netratați anterior cu medicamente antiretrovirale (n = 340). În etapa I a studiului, subiecții au fost randomizați primind tratament cu una din cele 4 doze de doravirină sau EFV, fiecare în asociere cu FTC/TDF. După săptămâna 24, toți subiecții randomizați pentru a primi doravirină au fost trecuți (sau au fost menținuți) la tratamentul cu doravirină 100 mg. Și alți subiecți au fost randomizați în etapa a II-a a studiului, pentru a primi fie doravirină 100 mg, fie EFV, fiecare în asociere cu FTC/TDF. În ambele părți ale studiului, doravirina și EFV au fost administrate ca tratament de tip orb, iar FTC/TDF a fost administrat ca tratament deschis.

Tabelul 5: Rezultatele privind eficacitatea răspunsului la tratament în săptămâna 24 (abordarea de tip „Snapshot”)

Subiecți adulți cu supresie virusologică

Eficacitatea trecerii de la o schemă de tratament inițială formată din doi inhibitori nucleozidici de reverstranscriptază în asociere cu inhibitori de protează (IP) și ritonavir sau cobicistat pentru potențare sau elvitegravir potențat cu cobicistat, sau un INNRT, la tratamentul cu DOR/3TC/TDF, a fost evaluată într-un studiu clinic deschis, randomizat (DRIVE-SHIFT), la adulți infectați cu HIV-1 și cu supresie virusologică. Subiecții trebuie să fi prezentat supresie virusologică (HIV-1 ARN < 40 copii/ml) în timpul administrării schemei de tratament inițiale, timp de cel puțin 6 luni înainte de a intra în studiul clinic, fără antecedente de eșec virusologic și o absență documentată a substituțiilor RT care conferă rezistență la doravirină, lamivudină și tenofovir (vezi pct. Rezistență). Subiecții au fost randomizați fie pentru trecerea la DOR/3TC/TDF la momentul inițial [N= 447, grupul în care a avut loc schimbarea imediată a tratamentului (Immediate Switch Group = ISG)], sau să rămână la schema de tratament inițială până în săptămâna 24, moment în care sunt trecuți la tratamentul cu DOR/3TC/TDF [N= 223, grupul în care a avut loc întârzierea schimbării tratamentului (Delayed Switch Group = DSG)]. La momentul inițial, vârsta mediană a subiecților a fost 43 ani, 16 % au fost femei și 24% au fost non-caucazieni.

În studiul DRIVE-SHIFT, o schimbare imediată la tratamentul cu DOR/3TC/TDF nu s-a demonstrat a fi inferioară în săptămâna 48, comparativ cu continuarea schemei de tratament inițiale în săptămâna 24, așa cum a fost evaluat de proporția de subiecți cu HIV-1 ARN < 40 copii/ml. Rezultatele tratamentului sunt prezentate în Tabelul 6. Au fost observate rezultate semnificative în săptămâna 24 a studiului în fiecare grup de tratament.

Tabelul 6: Rezultatele privind eficacitatea răspunsului la tratament (abordarea de tip „Snapshot”) în studiul DRIVE-SHIFT.

Întreruperea tratamentului ca urmare a apariției reacțiilor adverse

În cadrul unei analize cu date cumulate care combină datele de la două studii cu pacienți netratați anterior (P007 și DRIVE-AHEAD), în grupul de tratament asociat (2,8%), cu doravirină (100 mg) comparativ cu grupul de tratament asociat, cu EFV (6,1%) a fost observată o proporție mai mică de subiecți care au întrerupt administrarea ca urmare a apariției unei reacții adverse până în săptămâna 48 (diferență terapeutică -3,4%, valoare p 0,012).

Copii și adolescenți

Eficacitatea doravirinei a fost evaluată în asociere cu lamivudină și tenofovir disoproxil

(DOR/3TC/TDF) într-un studiu clinic deschis, cu un singur braț de tratament, la pacienți adolescenți infectați cu HIV-1, cu vârsta de 12 până la mai puțin de 18 ani (IMPAACT 2014) (Protocolul 027)).

La momentul inițial, vârsta mediană a subiecților a fost de 15 ani (interval: 12 până la 17), 58% erau femei, 78% erau asiatici și 22% erau de rasă neagră, iar numărul median de celule T CD4+ a fost de 713 celule pe mm³ (interval: 84 până la 1397). După trecerea la DOR/3TC/TDF, 95% (41/43) dintre subiecții cu supresie virusologică au rămas suprimați virusologic (ARN HIV-1 < 50 copii/ml) la săptămâna 24 și 93% (40/43) au rămas suprimați virusologic (ARN HIV-1 < 50 copii/ml) la săptămâna 48.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu doravirină la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul infecției cu virusul imunodeficienței umane-1 (HIV-1). Vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Absorbție

Farmacocinetica doravirinei a fost studiată la subiecți sănătoși și la subiecți infectați cu HIV-1. Farmacocinetica doravirinei este similară la subiecții sănătoși și la subiecții infectați cu HIV-1. Starea de echilibru farmacocinetic a fost realizată, în general, până în ziua 2 a administrării o dată pe zi, în condițiile unor indici de acumulare de 1,2 până la 1,4 pentru ASC0-24, C_max și C_{24 ore}. Farmacocinetica doravirinei la starea de echilibru farmacocinetic după administrarea a 100 mg o dată pe zi la subiecți cu infecție cu HIV-1, pe baza unei analize farmacocinetice populaționale, este prezentată mai jos.

Concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse la 2 ore după administrarea orală. Doravirina are o biodisponibilitate absolută estimată la aproximativ 64% pentru comprimatul de 100 mg.

Efectul alimentelor asupra absorbției orale

Administrarea unui singur comprimat de doravirină cu o masă hiperlipidică la subiecți sănătoși a determinat o creștere cu 16% și 36% a ASC pentru doravirină și respectiv a C_{24 ore}, deși C_max nu a fost influențată semnificativ.

Distribuție

Pe baza administrării intravenoase a unei microdoze, volumul de distribuție a doravirinei este de 60,5 l. Doravirina se fixează pe proteinele plasmatice în proporție de aproximativ 76%.

Metabolizare

Potrivit datelor in vitro, doravirina este metabolizată în principal prin intermediul CYP3A.

Eliminare

Doravirina prezintă un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare (t1/2) de aproximativ 15 ore. Doravirina este eliminată în principal prin metabolizare oxidativă mediată de CYP3A4. Excreția biliară a medicamentului nemodificat poate contribui la eliminarea doravirinei, însă această cale de eliminare nu este considerată a fi semnificativă. Eliminarea medicamentului nemodificat prin excreție urinară este minoră.

Insuficiență renală

Excreția renală a doravirinei este minoră. Într-un studiu care a comparat 8 subiecți cu insuficiență renală severă și 8 subiecți fără insuficiență renală, expunerea la o doză unică de doravirină a fost cu 31% mai mare la subiecții cu insuficiență renală severă. În cadrul unei analize farmacocinetice populaționale, care a inclus subiecți cu Cl_cr între 17 și 317 ml/minut, funcția renală nu a avut un efect relevant clinic asupra farmacocineticii doravirinei. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă. Doravirina nu a fost studiată la pacienții cu boală renală în stadiu terminal sau la pacienții dializați (vezi pct. 4.2).

Insuficiență hepatică

Doravirina este în principal metabolizată și eliminată pe cale hepatică. Într-un studiu care a comparat 8 subiecți cu insuficiență hepatică moderată (încadrată în clasa B Child-Pugh în primul rând ca urmare a scorului crescut pentru encefalopatie și ascită) și 8 subiecți fără insuficiență hepatică, nu a existat nicio diferență relevantă clinic în ceea ce privește farmacocinetica doravirinei. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Doravirina nu a fost studiată la subiecții cu insuficiență hepatică severă (scor C Child-Pugh) (vezi pct. 4.2).

Copii și adolescenți

Valorile medii ale expunerii la doravirină au fost similare la 54 pacienți adolescenți cu vârsta de 12 până la mai puțin de 18 ani și cu greutatea corporală de cel puțin 35 kg cărora li s-a administrat doravirină sau combinația doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil în

IMPAACT 2014 (Protocol 027), comparativ cu adulții cărora li s-a administrarat doravirină sau combinația doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil (Tabelul 7).

Tabelul 7: Farmacocinetica doravirinei la starea de echilibru după administrarea de doravirină sau de combinație doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil la pacienți adolescenți infectați cu HIV, cu vârsta de 12 până la mai puțin de 18 ani și cu greutatea corporală de cel puțin 35 kg

Vârstnici

Într-un studiu de faza 1 sau într-o analiză farmacocinetică populațională, deși a fost inclus un număr limitat de subiecți cu vârsta de 65 ani și peste (n=36), nu au fost identificate diferențe relevante clinic în ceea ce privește farmacocinetica doravirinei la subiecții cu vârsta de minimum 65 ani comparativ cu subiecții cu vârsta sub 65 ani. Nu este necesară ajustarea dozei.

Sex

În cazul doravirinei nu au fost identificate diferențe farmacocinetice relevante clinic între bărbați și femei.

Rasă

Pe baza unei analize farmacocinetice populaționale a doravirinei la subiecți sănătoși și subiecți infectați cu HIV-1, nu au fost identificate diferențe determinate de rasă relevante clinic în ceea ce privește farmacocinetica doravirinei.

5.3 Date preclinice de siguranță

Toxicitate asupra funcției de reproducere

Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcției de reproducere cu doravirină administrată oral au fost efectuate la șobolan și iepure, în condițiile unei expuneri de aproximativ 9 ori (șobolan) și de 8 ori (iepure) mai mari decât expunerea la om la doza recomandată (DRO), fără să apară efecte asupra dezvoltării embriofetale (șobolan și iepure) sau a dezvoltării pre/postnatale (șobolan). Studiile efectuate la femele gestante de șobolan și iepure au arătat că doravirina este transferată prin placentă la făt, concentrațiile plasmatice fetale fiind de până la 40% (iepure) și 52% (șobolan) din concentrațiile plasmatice materne în ziua 20 de gestație.

După administrarea orală, doravirina a fost excretată în laptele femelelor de șobolan, concentrațiile din lapte fiind de aproximativ 1,5 ori mai mari decât cele plasmatice .

Carcinogeneză

Studiile pe termen lung privind carcinogenitatea doravirinei la șoarece și șobolan nu au evidențiat niciun potențial carcinogen, la expuneri estimate de până la 6 ori (șoarece) și de 7 ori (șobolan) mai mari decât expunerea la om la doza recomandată.

Mutageneză

Doravirina nu a demonstrat genotoxicitate în cadrul unei baterii de teste efectuate in vitro sau in vivo.

Tulburări de fertilitate

Nu au fost observate efecte asupra fertilității, a performanței de împerechere sau a etapelor inițiale ale dezvoltării embrionare în cazul administrării doravirinei la șobolan, în condițiile unei expuneri de până la 7 ori mai mare decât expunerea la doza recomandată pentru om.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Nucleul comprimatului

Croscarmeloză sodică (E468)

Acetat succinat de hipromeloză

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu (E470b)

Celuloză microcristalină (E460)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551)

Filmul comprimatului

Ceară carnauba (E903)

Hipromeloză (E464)

Lactoză monohidrat

Dioxid de titan (E171)

Triacetină (E1518)

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

30 luni.

A se utiliza în decurs de 35 zile după prima deschidere a flaconului.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Păstrați medicamentul în flaconul original și țineți flaconul închis ermetic pentru a-l proteja de umezeală. Nu îndepărtați desicantul. Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură pentru păstrare. Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după prima deschidere a flaconului vezi pct. 6.3.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Fiecare cutie conține un flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu sistem de închidere securizat pentru copii din polipropilenă, cu desicant din gel de siliciu.

Sunt disponibile următoarele mărimi de ambalaj:

• 1 flacon cu 30 comprimate filmate
• 90 comprimate filmate (3 flacoane cu 30 comprimate filmate)

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Olanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/18/1332/001

EU/1/18/1332/002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 22 noiembrie 2018

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 07 iulie 2023

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.