PLEGRIDY 63 micrograme+94 micrograme

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Plegridy 63 micrograme soluție injectabilă în seringă preumplută

Plegridy 94 micrograme soluție injectabilă în seringă preumplută

Plegridy 125 micrograme soluție injectabilă în seringă preumplută

Plegridy 63 micrograme soluție injectabilă în pen preumplut

Plegridy 94 micrograme soluție injectabilă în pen preumplut

Plegridy 125 micrograme soluție injectabilă în pen preumplut

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Plegridy 63 micrograme soluție injectabilă în seringă preumplută (pentru utilizare subcutanată)

Fiecare seringă preumplută de 63 micrograme conține peginterferon beta-1a* 63 micrograme în 0,5 ml de soluție injectabilă.

Plegridy 94 micrograme soluție injectabilă în seringă preumplută (pentru utilizare subcutanată)

Fiecare seringă preumplută de 94 micrograme conține peginterferon beta-1a* 94 micrograme în 0,5 ml de soluție injectabilă.

Plegridy 125 micrograme soluție injectabilă în seringă preumplută (pentru utilizare subcutanată)

Fiecare seringă preumplută de 125 micrograme conține peginterferon beta-1a* 125 micrograme în 0,5 ml de soluție injectabilă.

Plegridy 125 micrograme soluție injectabilă în seringă preumplută (pentru utilizare intramusculară) Fiecare seringă preumplută de 125 micrograme conține peginterferon beta-1a* 125 micrograme în 0,5 ml de soluţie injectabilă.

Plegridy 63 micrograme soluție injectabilă în pen preumplut (pentru utilizare subcutanată)

Fiecare pen preumplut de 63 micrograme conține peginterferon beta-1a* 63 micrograme în 0,5 ml de soluție injectabilă.

Plegridy 94 micrograme soluție injectabilă în pen preumplut (pentru utilizare subcutanată)

Fiecare pen preumplut de 94 micrograme conține peginterferon beta-1a* 94 micrograme în 0,5 ml de soluție injectabilă.

Plegridy 125 micrograme soluție injectabilă în pen preumplut (pentru utilizare subcutanată)

Fiecare pen preumplut de 125 micrograme conține peginterferon beta-1a* 125 micrograme în 0,5 ml de soluție injectabilă.

Doza exprimă cantitatea de fracție interferon beta-1a din peginterferonul beta-1a fără a lua în considerare fracția PEG atașată.

*Substanța activă, peginterferon beta-1a, este un conjugat covalent al interferonului beta-1a, produs în celulele ovariene de hamster chinezesc, cu o moleculă metoxi poli(etilenglicol) de 20.000 Dalton (20 kDa) utilizând O-2-metilpropionaldehida ca agent de legare.

Potența acestui medicament nu trebuie comparată cu aceea a unei alte proteine pegilate sau non-pegilate din aceeași clasă terapeutică. Pentru informații suplimentare, vezi pct. 5.1.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluție injectabilă în seringă preumplută.

Soluție limpede și incoloră cu pH de 4,5 - 5,1.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Plegridy este indicat la pacienții adulți pentru tratamentul sclerozei multiple recurent remisive (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze și mod de administrare

Inițierea tratamentului trebuie să se facă sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul sclerozei multiple.

Plegridy poate fi administrat subcutanat (SC), utilizând un pen preumplut sau o seringă preumplută de unică folosință, ori intramuscular (IM), utilizând o seringă preumplută de unică folosință.

Eficacitatea peginterferonului beta-1a administrat subcutanat a fost demonstrată față de placebo. Nu sunt disponibile date comparative directe pentru peginterferonul beta-1a comparativ cu interferon beta non-pegilat sau date privind eficacitatea peginterferonului beta-1a după trecerea de la un interferon beta non-pegilat. Acest lucru trebuie luat în considerare la trecerea pacienților de la tratamentul cu interferon în formă pegilată la tratamentul cu interferon în formă non-pegilată și invers (vezi pct. 5.1).

Doze

Doza de Plegridy recomandată este de 125 micrograme injectate SC sau IM la fiecare 2 săptămâni (14 zile).

Inițierea tratamentului

În general, se recomandă ca pacienții să înceapă tratamentul SC sau IM cu 63 micrograme la doza 1 (în ziua 0), să crească la 94 micrograme la doza 2 (în ziua 14), să atingă doza completă de 125 micrograme la doza 3 (în ziua 28) și să continue cu doza completă (125 micrograme) la fiecare 2 săptămâni (14 zile) după aceea (vezi Tabelul 1a pentru utilizarea SC sau Tabelul 1b pentru utilizarea IM).

Cale subcutanată

Este disponibil un ambalaj de inițiere care conține primele 2 doze (63 micrograme și 94 micrograme).

Tabelul 1a: Schema de creștere treptată a dozelor la inițierea tratamentului pe cale SC

*Administrat la fiecare 2 săptămâni (14 zile)

Cale intramusculară

Un ambalaj de doză de administrare conține întreaga doză de 125 micrograme într-o seringă preumplută.

Clemele de titrare Plegridy, concepute pentru a fi utilizate cu seringa preumplută sunt destinate să limiteze doza administrată la 63 micrograme (doza 1 (1/2 doză), clemă de titrare galbenă) și 94 micrograme (doza 2 (3/4 doză), clemă de titrare violetă) pentru ziua 0 și, respectiv, ziua 14. Fiecare clemă de titrare Plegridy trebuie utilizată o singură dată și apoi aruncată împreună cu orice cantitate rămasă din medicament. Pacienții trebuie să utilizeze doza completă de 125 micrograme (nu este necesară nicio clemă) începând cu ziua 28 (doză la fiecare 14 zile).

Tabelul 1b Schema de creștere treptată a dozelor la inițierea tratamentului pe cale IM

*Administrat la fiecare 2 săptămâni (14 zile)

Creșterea treptată a dozei la inițierea tratamentului poate ajuta la ameliorarea simptomelor de tip pseudogripal care pot apărea la inițierea tratamentului cu interferoni. Utilizarea profilactică și concomitentă de antiinflamatoare, analgezice și/sau antipiretice poate preveni sau ameliora simptomele de tip pseudogripal care sunt uneori resimțite în cursul tratamentului cu interferon (vezi pct. 4.8).

Trecerea de la calea de administrare SC la IM și invers nu a fost studiată. Pe baza bioechivalenței demonstrate între cele două căi de administrare, nu este de așteptat ca creșterea treptată a dozei să fie necesară în cazul trecerii de la tratamentul SC la cel IM sau invers (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2).

Dacă este omisă o doză, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil.

• Dacă au rămas 7 sau mai multe zile până la următoarea doză planificată: Pacienții trebuie să își administreze imediat doza omisă. Tratamentul poate continua cu următoarea doză planificată, conform schemei de tratament.
• Dacă au rămas mai puțin de 7 zile până la următoarea doză planificată: Pacienții trebuie să înceapă o nouă schemă de administrare la intervale de 2 săptămâni, cu începere din ziua în care își administrează doza omisă. Pacientul nu trebuie să își administreze două doze de peginterferon beta-1a la interval de mai puțin de 7 zile una de cealaltă.

Grupe speciale de pacienți

Pacienții vârstnici

Siguranța și eficacitatea utilizării peginterferonului beta-1a la pacienții cu vârsta peste 65 de ani nu au fost suficient studiate datorită numărului limitat de astfel de pacienți incluși în studiile clinice.

Insuficiența renală

Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență renală, conform datelor din studii referitoare la insuficiența renală ușoară, moderată și severă, precum și la boala renală în stadiu terminal (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Insuficiența hepatică

Peginterferonul beta-1a nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea peginterferonului beta-1a la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 10 și mai puțin de 18 ani nu au fost stabilite în scleroza multiplă. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se pot face recomandări privind dozele.

Siguranța și eficacitatea peginterferonului beta-1a la copii cu vârsta sub 10 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Se recomandă ca un profesionist din domeniul sănătăţii să instruiască pacienții cu privire la tehnica adecvată de autoadministrare a injecțiilor SC folosind seringa preumplută/pen-ul preumplut SC sau a injecțiilor IM folosind seringile preumplute IM, după caz. Pacienții trebuie sfătuiți să alterneze locurile de injectare SC sau IM la fiecare două săptămâni. Locurile obișnuite de injectare subcutanată includ abdomenul, brațul și coapsa. Locul obișnuit de injectare intramusculară este coapsa.

Fiecare pen preumplut/seringă preumplută de Plegridy pentru utilizare SC se furnizează cu un ac preatașat. Seringa preumplută de Plegridy pentru utilizare IM se furnizează ca seringă preumplută cu un ac separat pentru utilizare IM.

Atât seringile preumplute IM și SC, cât și pen-urile preumplute SC sunt de unică folosință și trebuie eliminate după utilizare.

Precauții care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului

După ce este scos din frigider, Plegridy trebuie lăsat să se încălzească până la temperatura camerei (până la 25°C) timp de aproximativ 30 de minute înainte de injectare. Nu trebuie utilizate surse externe de încălzire, cum este apa fierbinte, pentru a încălzi medicamentul.

Seringa preumplută de Plegridy nu trebuie utilizată dacă lichidul este colorat, tulbure sau conține particule în suspensie. Lichidul din seringă trebuie să fie limpede și incolor.

Pen-ul preumplut de Plegridy nu trebuie utilizat decât dacă benzile verzi sunt vizibile în fereastra de stare a injecției, a pen-ului. Pen-ul preumplut de Plegridy nu trebuie utilizat dacă lichidul este colorat, tulbure sau conține particule în suspensie. Lichidul din fereastra medicamentului trebuie să fie limpede și incolor.

4.3 Contraindicații

• Hipersensibilitate la interferon beta sau peginterferon, natural sau recombinant, sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
• Pacienți cu depresie severă și/sau ideație suicidară curente (vezi pct. 4.4 și 4.8).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Leziune hepatică

Au fost raportate valori plasmatice crescute ale transaminazelor hepatice, hepatită, hepatită autoimună și cazuri rare de insuficiență hepatică severă în cazul administrării medicamentelor cu interferon beta. Au fost observate creșteri ale enzimelor hepatice asociate cu utilizarea de peginterferon beta-1a. Pacienții trebuie monitorizați pentru a detecta eventualele semne de leziune hepatică (vezi pct. 4.8).

Depresie

Peginterferonul beta-1a trebuie administrat cu precauție la pacienții cu antecedente de tulburări depresive (vezi pct. 4.3). Cazurile de depresie apar cu frecvență crescută la populația cu scleroză multiplă și în asociere cu utilizarea interferonului. Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze imediat orice simptome de depresie și/sau de ideație suicidară către propriul medic prescriptor.

Pacienții care prezintă depresie trebuie monitorizați îndeaproape în cursul tratamentului și trebuie tratați în mod adecvat. Trebuie luată în considerare încetarea tratamentului cu peginterferon beta-1a (vezi pct. 4.8).

Reacții de hipersensibilitate

Au fost raportate reacții de hipersensibilitate grave, inclusiv cazuri de anafilaxie, apărute ca o complicație rară a tratamentului cu interferon beta, inclusiv peginterferon beta-1a. Pacienții trebuie instruiți să întrerupă tratamentul cu peginterferon beta-1a și să solicite imediat asistență medicală dacă prezintă semne și simptome de anafilaxie sau de hipersensibilitate severă. Tratamentul cu peginterferon beta-1a nu trebuie reînceput (vezi pct. 4.8).

Reacții la locul de injectare

Au fost raportate reacții la locul de injectare, inclusiv necroză la locul de injectare, în cazul utilizării subcutanate a interferonului beta. Pentru a minimaliza riscul de apariție a reacțiilor la locul de injectare, pacienții trebuie instruiți în ceea ce privește utilizarea unei tehnici de injectare aseptică. Procedura de autoadministrare de către pacient trebuie revizuită periodic, în special dacă au apărut reacții la locul de injectare. Pacientul trebuie să fie sfătuit să se adreseze medicului în cazul în care îi apare pe piele orice leziune, care poate fi însoțită de tumefiere sau drenaj de lichid de la locul de injectare. Un pacient tratat cu peginterferon beta-1a în cadrul studiilor clinice a prezentat necroză la locul de injectare cu interferon beta. Decizia de a întrerupe tratamentul din cauza apariției necrozei într-un singur loc depinde de întinderea zonei de necroză (vezi pct. 4.8).

Scăderea numărului de celule din sângele periferic

La pacienții tratați cu interferon beta a fost constatată scăderea numărului de celule din sângele periferic pentru toate liniile celulare, incluzând cazuri rare de pancitopenie și trombocitopenie severă. La pacienții tratați cu peginterferon beta-1a au fost observate cazuri de citopenie, inclusiv neutropenie severă și trombocitopenie. Pacienții trebuie monitorizați pentru a detecta eventualele semne și simptome de scădere a numărului de celule din sângele periferic (vezi pct. 4.8).

Tulburări renale și ale căilor urinare

Sindromul nefrotic (efecte la nivel de clasă)

Au fost raportate cazuri de sindrom nefrotic asociate cu diverse nefropatii subiacente, incluzând glomeruloscleroza focală segmentară cu colaps glomerular (GSFS), boala cu modificări minime (BMM), glomerulonefrita membranoproliferativă (GNMP) și glomerulopatia membranoasă (MGN) în cursul tratamentului cu medicamente pe bază de interferon-beta. Apariția evenimentelor a fost raportată la diferite momente pe durata tratamentului, acestea putând apărea după câțiva ani de tratament cu interferon-beta. Se recomandă monitorizarea periodică a semnelor sau simptomelor precoce, de exemplu edeme, proteinurie și alterarea funcției renale, în special la pacienții expuși unui risc mai înalt de boală renală. Este necesară instituirea promptă a unui tratament pentru sindromul nefrotic și trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu peginterferon beta-1a.

Insuficiența renală severă

Trebuie procedat cu precauție în cazul administrării peginterferonului beta-1a la pacienții cu insuficiență renală severă.

Microangiopatia trombotică (TMA) (efecte de clasă)

În cazul administrării de medicamente conținând interferon beta au fost raportate cazuri de microangiopatie trombotică, manifestată ca purpură trombotică trombocitopenică (PTT) sau sindrom hemolitic uremic (SHU), inclusiv cazuri letale. Apariția evenimentelor a fost raportată la diferite momente pe durata tratamentului, acestea putând apărea după câteva săptămâni până la câțiva ani de la inițierea tratamentului cu interferonbeta. Manifestările clinice precoce includ trombocitopenie, hipertensiune arterială nou apărută, febră, simptome la nivelul sistemului nervos central (de exemplu, confuzie, pareză) și afectarea funcției renale. Rezultatele de laborator care sugerează TMA includ scăderea numărului de trombocite, creșterea lactat dehidrogenazei serice (LDH) din cauza hemolizei și apariția de schistocite (eritrocite fragmentate) pe un frotiu de sânge. Așadar, dacă se observă manifestări clinice de TMA, se recomandă teste suplimentare pentru valorile trombocitare, LDH serică, frotiuri de sânge și evaluarea funcției renale. Dacă se stabilește diagnosticul de TMA, este necesară instituirea promptă a tratamentului (luând în considerare schimbul de plasmă) și se recomandă întreruperea imediată a tratamentului cu peginterferon beta-1a.

Anomalii ale rezultatelor de laborator

Utilizarea interferonilor este asociată cu anomalii ale rezultatelor de laborator. În plus față de testele de laborator necesare în mod normal pentru monitorizarea pacienților cu scleroză multiplă, sunt recomandate determinări ale hemoleucogramei complete, incluzând formula leucocitară, numărătoarea trombocitelor și analiza biochimică a sângelui, inclusiv analize ale funcţiei hepatice (de exemplu aspartat aminotransferaza (AST), alanin aminotransferaza (ALT)), înainte de inițierea tratamentului cu peginterferon beta-1a și la intervale regulate după aceasta, precum și periodic ulterior, în absența simptomelor clinice.

Pacienții cu mielosupresie pot necesita o monitorizare mai intensivă a numărătorii complete a elementelor figurate sanguine, cu formulă diferențiată și numărătoarea trombocitelor.

Au fost observate cazuri de hipotiroidism și hipertiroidism în urma utilizării medicamentelor conținând interferon beta. Se recomandă efectuarea cu regularitate de teste pentru evaluarea funcției tiroidiene la pacienți cu antecedente de disfuncție tiroidiană sau după cum este indicat clinic.

Criză convulsivă

Peginterferonul beta-1a trebuie administrat cu precauție la pacienții cu crize convulsive în antecedente, la cei cărora li se administrează tratament cu medicamente antiepileptice, în special dacă epilepsia lor nu este controlată în mod adecvat cu antiepileptice (vezi pct. 4.8).

Boală cardiacă

A fost raportată agravarea bolii cardiace la pacienții cărora li s-a adminstrat interferon beta. Incidența evenimentelor cardiovasculare a fost similară la peginterferon beta-1a (125 micrograme la fiecare 2 săptămâni) și la grupurile de tratament cu placebo (7% în fiecare grup). Nu au fost raportate efecte cardiovasculare severe la pacienții cărora li s-a administrat peginterferon beta-1a în cadrul studiului ADVANCE. Cu toate acestea, pacienții cu boală cardiacă preexistentă semnificativă, de exemplu insuficiență cardiacă congestivă, boală coronariană sau aritmie, trebuie monitorizați pentru a se detecta eventuala agravare a stării lor din punct de vedere cardiac, în special în timpul inițierii tratamentului.

Imunogenitate

Pacienții pot dezvolta anticorpi la peginterferon beta-1a. Datele provenite de la pacienți tratați timp de până la 2 ani cu peginterferon beta-1a administrat SC sugerează că mai puțin de 1% (5/715) au dezvoltat anticorpi persistent-neutralizanți la fracția de interferon beta-1a a peginterferonului beta-1a. Anticorpii neutralizanți au potențialul de a reduce eficacitatea clinică. Cu toate acestea, dezvoltarea de anticorpi împotriva fracției de interferon a peginterferonului beta-1a nu a avut un impact observabil asupra siguranței și eficacității clinice, deși analiza a fost limitată de incidența scăzută a imunogenității.

Trei la sută dintre pacienți (18/681) au dezvoltat anticorpi persistenți împotriva fracției PEG a peginterferonului beta-1a. În studiul clinic efectuat, dezvoltarea de anticorpi împotriva fracției PEG a peginterferonului beta-1a nu a avut un impact observabil asupra siguranței sau eficacității clinice (incluzând rata anualizată de recidivă, leziunile constatate prin imagistică prin rezonanță magnetică (IRM) și progresia dizabilității).

Insuficiența hepatică

Trebuie procedat cu precauție și trebuie luată în considerare o monitorizare atentă în cazul administrării peginterferonului beta-1a la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru a detecta eventualele semne de leziune hepatică și trebuie procedat cu precauție atunci când interferonii sunt utilizaţi concomitent alte medicamente asociate cu producerea leziunii hepatice (vezi pct. 4.8 și 5.2).

Conţinut de sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg), adicǎ practic „nu conţine sodiu”.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Studiile clinice indică faptul că pacienților cu scleroză multiplă li se pot administra peginterferon beta-1a și corticosteroizi în timpul recidivelor. S-a raportat că interferonii reduc activitatea enzimelor dependente de citocromul hepatic P450 la om și la animale. Trebuie procedat cu precauție atunci când peginterferonul beta-1a este administrat în combinație cu medicamente care au un indice terapeutic îngust și a căror eliminare este dependentă în mare măsură de sistemul citocromului hepatic P450, cum sunt unele clase de antiepileptice și antidepresive.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

O cantitate mare de date (mai mult de 1000 de rezultate ale sarcinii) din registre și experiența post punere pe piaţă nu indică niciun risc crescut de anomalii congenitale majore după expunerea în perioada de preconcepție la interferon beta sau expunerea în primul trimestru de sarcină. Cu toate acestea, durata expunerii în primul trimestru este incertă, deoarece datele au fost colectate atunci când utilizarea interferonului beta era contraindicată în timpul sarcinii și tratamentul era, probabil, întrerupt când sarcina era detectată și/sau confirmată. Experiența expunerii în timpul celui de-al doilea și al treilea trimestru este foarte limitată.

Pe baza datelor referitoare la animale (vezi pct. 5.3), există un risc posibil crescut de avort spontan. Riscul de avorturi spontane la femeile gravide expuse la interferon beta nu poate fi evaluat în mod adecvat pe baza datelor disponibile în prezent, însă datele nu sugerează până acum un risc crescut.

Dacă este necesar clinic, se poate lua în considerare utilizarea peginterferonului beta-1a în timpul sarcinii.

Alăptarea

Informațiile limitate disponibile privind transferul interferonului beta-1a/peginterferonului beta-1a în laptele matern, împreună cu caracteristicile chimice/fiziologice ale interferonului beta, sugerează că nivelurile de interferon beta-1a/peginterferon beta-1a excretate în laptele uman sunt neglijabile. Nu se anticipează efecte nocive asupra nou-născutului/sugarului alăptat.

Peginterferonul beta-1a poate fi utilizat în timpul alăptării.

Fertilitatea

Nu există date privind efectul peginterferonului beta-1a asupra fertilității la om. La animale au fost observate efecte anovulatorii la doze foarte înalte (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile informații privind efectele peginterferonului beta-1a asupra fertilității masculine la animale.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Peginterferonul beta-1a nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Cele mai frecvente reacții adverse la medicament (RAM) (cu o incidență mai mare decât aceea a placebo) pentru peginterferon beta-1a 125 micrograme subcutanat la fiecare 2 săptămâni au fost eritemul la locul de injectare, simptomatologia de tip pseudogripal, pirexie, cefalee, mialgie, frisoane, durere la locul de injectare, astenie, prurit la locul de injectare și artralgie.

Reacția adversă cel mai frecvent raportată care a condus la întreruperea tratamentului la pacienții tratați cu peginterferon beta-1a 125 micrograme subcutanat la fiecare 2 săptămâni a fost reprezentată de simptomatologia de tip pseudogripal (<1%).

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel la administrare pe cale subcutanată

În cadrul studiilor clinice, la un număr total de 1468 pacienți s-a administrat peginterferon beta-1a SC timp de până la 278 săptămâni, cu o expunere globală echivalentă cu 4217 ani-pacient. Tratamentul cu peginterferon beta-1a a fost administrat la 1285 pacienți timp de cel puțin 1 an, la 1124 pacienți timp de cel puțin 2 ani, la 947 de pacienți timp de cel puțin 3 ani și la 658 pacienți timp de cel puțin 4 ani. Rezultatele obținute în faza randomizată, necontrolată (anul 2) a studiului ADVANCE și în studiul de extensie ATTAIN (tratament administrat timp de până la 4 ani) au fost concordante cu rezultatele obținute în faza placebo controlată, cu durata de 1 an, a studiului ADVANCE.

Tabelul 2 prezintă reacțiile adverse la medicament (cu incidență mai mare decât în cazul placebo și cu o posibilitate rezonabilă de cauzalitate) obținute de la 512 pacienți tratați cu peginterferon beta-1a 125 micrograme SC la fiecare 2 săptămâni și 500 pacienți cărora li s-a administrat placebo timp de până la 48 săptămâni și din datele obținute după punerea pe piață.

Reacțiile adverse la medicament sunt prezentate utilizând termenii preferați ai clasificării MedDRA pe aparate, sisteme și organe. Incidența reacțiilor adverse de mai jos este exprimată conform următoarelor categorii:

• Foarte frecvente (≥1/10)
• Frecvente (≥1/100 și <1/10)
• Mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100)
• Rare (≥1/10000 și <1/1000)
• Foarte rare (<1/10000)
• Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Tabelul 2 Rezumatul sub formă de tabel al reacţiilor adverse la medicament

* Efect de clasă pentru medicamentele care conțin interferon beta (vezi pct. 4.4)

┼ Efect de clasă pentru medicamentele care conțin interferon, vezi mai jos Hipertensiune arterială pulmonară.

$ Efect de clasă pentru medicamentele care conțin interferon

¹ Reacții adverse derivate numai din experiența după punerea pe piață

Descrierea reacțiilor adverse selectate la administrare pe cale subcutanată

Simptomatologie de tip pseudogripal

Simptomatologia de tip pseudogripal a apărut la 47% dintre pacienții cărora li s-a administrat peginterferon beta-1a 125 micrograme la fiecare 2 săptămâni și la 13% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Incidența simptomatologiei de tip pseudogripal (de exemplu, boală de tip pseudogripal, frisoane, hiperpirexie, durere musculoscheletală, mialgie, durere, pirexie) a fost cea mai înaltă la inițierea tratamentului și a scăzut, în general, în primele 6 luni. Dintre pacienții care au raportat simptomatologie de tip pseudogripal, 90% au raportat o severitate ușoară sau moderată. Niciunul dintre cazuri nu a fost considerat sever. Mai puțin de 1% dintre pacienții cărora li s-a administrat peginterferon beta-1a în timpul fazei placebo controlate a studiului ADVANCE au întrerupt tratamentul din cauza simptomelor de tip pseudogripal. Un studiu în regim deschis, la care au participat pacienți care au trecut de la tratamentul cu interferon beta la cel cu peginterferon beta-1a, a evaluat debutul și durata simptomatologiei de tip pseudogripal tratate profilactic. La pacienții care au prezentat simptomatologie de tip pseudogripal, timpul median până la debut a fost de 10 ore (interval intercuartile, 7-16 ore) după injecție, iar durata mediană a fost de 17 ore (interval intercuartile, 12-22 ore).

Reacții la locul de injectare (RLI)

Reacțiile la locul de injectare (de exemplu eritem, durere, prurit sau edem la locul de injectare) au fost raportate de către 66% dintre pacienții cărora li s-a administrat peginterferon beta-1a 125 micrograme la fiecare 2 săptămâni, comparativ cu 11% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Eritemul la locul de injectare a reprezentat cea mai frecvent raportată reacție la locul de injectare. Dintre pacienții care au suferit reacții la locul de injectare, 95% au raportat o severitate ușoară sau moderată. Unul din 1468 pacienți cărora li s-a administrat peginterferon beta-1a în cadrul studiilor clinice a prezentat necroză la locul de injectare, care a fost rezolvată prin tratament medical standard.

Anomalii ale valorilor transaminazelor hepatice

Incidența creșterii valorilor transaminazelor hepatice a fost mai mare la pacienții cărora li s-a administrat peginterferon beta-1a comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. Majoritatea creșterilor valorilor enzimatice au fost < 3 ori față de limita superioară a valorilor normale (LSN). Creșteri ale valorilor alanin aminotransferazei și aspartat aminotransferazei (>5 ori LSN) au fost raportate la 1% și <1% dintre pacienții la care s-a administrat placebo și, respectiv, la 2% și < 1% dintre pacienții tratați cu peginterferon beta-1a. Au fost observate creșteri ale transaminazelor hepatice serice, combinate cu creșterea bilirubinei la doi pacienți care aveau anomalii preexistente ale rezultatelor testelor hepatice înainte de a primi peginterferon beta-1a în cadrul studiilor clinice. Ambele cazuri au fost rezolvate prin întreruperea tratamentului cu medicamentul.

Tulburări hematologice

Au fost observate scăderi ale numărului leucocitelor de < 3,0 x 10⁹/l la 7% dintre pacienții cărora li s-a administrat peginterferon beta-1a și la 1% dintre pacienți cărora li s-a administrat placebo. Valorile medii ale numărului de leucocite au rămas în limite normale la pacienții tratați cu peginterferon beta-1a. Scăderile numărului de leucocite nu au fost asociate cu un risc crescut de infecții sau infecții severe. Incidența scăderilor potențial clinic semnificative ale numărului de limfocite (< 0,5 x 10⁹/l) (< 1%), numărului de neutrofile (≤ 1,0 x 10⁹/l) (< 1%) și numărului de trombocite (≤ 100 x 10⁹/l) (≤ 1%) a fost similară la pacienții tratați cu peginterferon beta-1a și la cei la care s-a administrat placebo. Au fost raportate două cazuri severe în rândul pacienților tratați cu peginterferon beta-1a: un pacient (< 1%) a prezentat trombocitopenie severă (numărul trombocitelor < 10 x 10⁹/l) și un alt pacient (< 1%) a prezentat neutropenie severă (numărul neutrofilelor < 0,5 x 10⁹/l). La ambii pacienți, s-a observat normalizarea numărului respectiv de celule după întreruperea tratamentului cu peginterferon beta-1a. Au fost observate ușoare scăderi ale numărului mediu de hematii (CRS) la pacienții tratați cu peginterferon beta-1a. Incidența scăderilor potențial clinic semnificative ale numărului de CRS (< 3,3 x 10¹²/l) a fost similară la pacienții tratați cu peginterferon beta-1a și la cei cărora li s-a administrat placebo.

Reacții de hipersensibilitate

Au fost raportate reacții de hipersensibilitate la 16% dintre pacienții tratați cu peginterferon beta-1a 125 micrograme la fiecare 2 săptămâni și la 14% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu peginterferon beta-1a au prezentat o reacţie de hipersensibilitate severă (de exemplu angioedem, urticarie) și s-au recuperat cu promptitudine după tratamentul cu antihistaminice și/sau corticosteroizi. În experiența după punerea pe piață, au fost raportate evenimente grave de hipersensibilitate, inclusiv cazuri de anafilaxie (cu frecvență necunoscută) în urma administrării de peginterferon beta-1a.

Hipertensiune arterială pulmonară

Au fost raportate cazuri de hipertensiune arterială pulmonară (HAP) asociate cu administrarea de medicamente care conțin interferon beta. Evenimentele au fost raportate la intervale de timp diferite, inclusiv după câțiva ani de la inițierea tratamentului cu interferon beta.

Cale de administrare intramusculară

Un studiu încrucișat în regim deschis a înrolat 136 de subiecți pentru a se evalua bioechivalența dozelor unice de 125 micrograme de peginterferon beta-1a administrate prin injectare SC și IM la voluntari sănătoși. Cele mai frecvent raportate RA (cu incidență >10% în ambele brațe) în ambele perioade de tratament au fost frisoane (35,6% la IM față de 26,9% la SC), durere (22,0% la IM față de 14,2% la SC), durere la locul injectării (11,4% la IM față de 14,9% la SC), eritem la locul injectării (2,3% la IM față de 25,4% la SC) și cefalee (35,6% la IM față de 41,0% la SC). Reacțiile la locul injectării au fost raportate cu o frecvență mai redusă la IM (14,4%) comparativ cu SC (32,1%). Reacțiile la locul injectării au fost raportate cu o frecvență mai redusă la IM (14,4%) comparativ cu SC (32,1%).

Niveluri anormale de proteine în urină au fost raportate la 1/130 (0,8%) pentru brațul SC și 4/131 (3,1%) la grupul IM, fără reacții adverse asociate medicamentului.

Copii și adolescenți

Siguranța peginterferonului beta-1a la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 10 și mai puțin de 18 ani a fost studiată într-un studiu clinic pediatric, randomizat, în regim deschis, controlat activ, cu 152 de pacienți copii și adolescenți cu SMRR (peginterferon beta-1a n=75; interferon beta-1a n=77). 66 de pacienți din grupul cu peginterferon beta-1a au finalizat 48 de săptămâni în acest studiu. Următoarele evenimente adverse, care sunt foarte frecvente la populația adultă, au fost, de asemenea, raportate ca fiind foarte frecvente la populația de copii și adolescenți: eritem la locul injectării, afecțiuni pseudogripale, cefalee și pirexie.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În caz de supradozaj pacienții pot fi spitalizați pentru urmărire și trebuie să li se administreze tratamentul de susținere adecvat.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Agenţi antineoplazici şi imunomodulatori; imunostimulatoare; interferoni, codul ATC: L03AB13

Peginterferon beta-1a este un interferon beta-1a conjugat cu o singură moleculă liniară metoxi poli(etilenglicol)-O-2-metilpropionaldehidă (20 kDa mPEG-O-2-metilpropionaldehidă) de 20000 Da, cu un grad de substituție de 1 mol de polimer/mol de proteină. Masa moleculară medie este de aproximativ 44 kDa, dintre care fracția proteică constituie aproximativ 23 kDa.

Mecanism de acțiune

Nu este cunoscut în mod definitiv un mecanism de acțiune al peginterferonului beta-1a în scleroza multiplă (SM). Peginterferonul beta-1a se leagă de receptorul de tip I al interferonului, aflat pe suprafața celulelor, și declanșează o cascadă de reacții intracelulare care conduc la reglarea exprimării genei responsabile de interferon. Efectele biologice care pot fi mediate de peginterferonul beta-1a includ stimularea citokinelor antiinflamatorii (de exemplu IL-4, IL-10, IL-27), inhibarea citokinelor pro-inflamatorii (de exemplu IL-2, IL-12, IFN-γ, TNF-α) și inhibarea migrației celulelor T activate prin bariera hematoencefalică; pe de altă parte, este posibil să fie implicate mecanisme suplimentare. Nu se cunoaște dacă mecanismul de acțiune al peginterferonului beta-1a în SM este mediat prin intermediul aceleiași/acelorași căi ca și efectele biologice descrise mai sus deoarece fiziopatologia SM este cunoscută numai parțial.

Efecte farmacodinamice

Peginterferonul beta-1a este interferon beta-1a conjugat cu o singură moleculă liniară de metoxi poli(etilenglicol) cu greutatea moleculară de 20 kDa la nivelul grupului alfa-amino al restului aminoacidic Nterminal.

Interferonii sunt o familie de proteine de origine naturală care sunt sintetizate de către celule ca răspuns la stimuli biologici și chimici și mediază numeroase răspunsuri celulare care au fost clasificate ca antivirale, antiproliferative și imunomodulatorii. Proprietățile farmacologice ale peginterferonului beta-1a sunt concordante cu cele ale interferonului beta-1a și se consideră că sunt mediate de fracția proteică a moleculei.

Răspunsurile farmacodinamice au fost evaluate prin măsurarea inducerii genelor responsabile pentru interferon, incluzând pe cele care codifică 2′,5′-oligoadenilat sintetaza (2′,5′-OAS), proteina A de rezistență la mixovirus (MxA) și câteva chemokine și citokine, precum și neopterinul (D-eritro-1, 2, 3,trihidroxipropilpterin), un produs al enzimei interferon-inductibile, GTP-ciclohidrolaza I. Inducția genei la subiecții umani sănătoși a fost mai mare din punctul de vedere al valorii maxime și expunerii (aria de sub curba doză-efect) pentru peginterferonul beta-1a comparativ cu interferonul beta-1a non-pegilat (IM), în condițiile în care ambele au fost administrate în aceeași doză din punct de vedere al activității (6 MIU). Durata acestui răspuns a fost susținută și prelungită în cazul peginterferonului beta-1a,cu creșteri detectate la interval de până la 15 zile comparativ cu 4 zile în cazul interferonului beta-1a non-pegilat.Au fost observate concentrații crescute de neopterin atât la subiecții sănătoși, cât și la pacienți cu scleroză multiplă tratați cu peginterferon beta-1a, cu o creștere susținută și prelungită pe durata a 10 zile, comparativ cu durata de 5 zile observată în cazul interferonului beta-1a non-pegilat.Concentrațiile de neopterin revin la valoarea inițială după intervalul de dozare de două săptămâni.

Eficacitate și siguranță clinică la administrare pe cale subcutanată

Eficacitatea și siguranța utilizării peginterferonului beta-1a au fost evaluate cu ocazia tratamentului placebo controlat, din primul an, al unui studiu clinic cu durata de 2 ani, randomizat, dublu orb, desfășurat la pacienți cu scleroză multiplă recurent-remisivă (studiul ADVANCE). Un număr de 1512 pacienți au fost randomizați pentru administrarea a 125 micrograme de peginterferon beta-1a prin injectare subcutanată la fiecare 2 (n=512) sau 4 (n=500) săptămâni, comparativ cu placebo (n=500).

Criteriul final principal de evaluare a fost reprezentat de rata anualizată de recidivă (RAR) pentru 1 an. Design-ul studiului și datele demografice ale pacientului sunt prezentate în Tabelul 3.

Nu sunt disponibile date provenite din studiile de eficacitate/siguranță clinică care să compare direct interferonul beta-1a pegilat cu cel non-pegilat la adulți, sau de la pacienți care să fi trecut de la tratamentul cu interferon non-pegilat la cel cu interferon pegilat.

Tabelul 3: Design-ul studiului

SMRR: scleroză multiplă recurent-remisivă

EDSS: scala extinsă a stării de incapacitate

Gd+: amplificat cu gadoliniu

Peginterferonul beta-1a administrat la fiecare 2 săptămâni a scăzut semnificativ rata anualizată de recidivă (RAR) cu 36% comparativ cu placebo (p=0,0007) la un an (Tabelul 4), cu reduceri consistente ale RAR observate în subgrupuri definite prin caracteristici demografice și caracteristici ale bolii la momentul inițial. De asemenea, peginterferonul beta-1a a scăzut semnificativ riscul de recidivă cu 39% (p=0,0003), riscul de progresie susținută a dizabilității confirmată la 12 săptămâni cu 38% (p=0,0383) și la 24 săptămâni (analiză post-hoc) cu 54% (p=0,0069), numărul de leziuni T2 noi sau care au intrat pentru prima dată în proces de mărire cu 67% (p<0,0001), numărul de leziuni amplificate cu Gd cu 86% (p<0,0001) și numărul de leziuni T1 noi hipointense comparativ cu placebo cu 53% (p<0,0001). A fost observat un efect al tratamentului după 6 luni, peginterferonul beta-1a 125 micrograme administrat la fiecare 2 săptămâni demonstrând o scădere de 61% (p<0,0001) a leziunilor T2 noi sau care au intrat pentru prima data în proces de mărire, comparativ cu placebo. În ceea ce privește criteriile finale de evaluare a recidivelor și a IRM, după 1 an, peginterferonul beta-1a 125 micrograme, administrat la fiecare două săptămâni, a prezentat un efect al tratamentului mai mare, din punct de vedere numeric, față de regimul cu peginterferon beta-1a administrat la fiecare patru săptămâni.

Rezultatele la 2 ani au confirmat faptul că eficacitatea a fost menținută dincolo de perioada primului an de studiu, cu tratament placebo controlat. Pacienții expuși la peginterferon beta-1a la fiecare 2 săptămâni au prezentat scăderi semnificative statistic comparativ cu pacienții expuși la peginterferon beta-1a la fiecare 4 săptămâni, pe o durată de 2 ani, într-o analiză post-hoc a criteriilor finale de evaluare care a inclus RAR (24%, p=0,0209), riscul de recidivă (24%, p=0,0212), riscul de progresie a dizabilității cu confirmare la 24 săptămâni (36%, p=0,0459) și criteriile finale de evaluare legate de IRM (leziuni T2 noi/în curs de extindere 60%, Gd+ 71% și T1 noi hipointense 53%; p<0,0001 pentru toate). În cadrul studiului de extensie ATTAIN, eficacitatea pe termen lung a peginterferonului beta-1a s-a menținut în cazul tratamentului continuu timp de până la 4 ani, după cum au evidențiat măsurătorile clinice și prin IRM ale activității bolii pentru SM. Dintr-un număr total de 1468 pacienți, 658 pacienți au continuat tratamentul cu peginterferon beta-1a pe o perioadă de cel puțin 4 ani.

Rezultatele acestui studiu sunt prezentate în Tabelul 4.

Tabelul 4: Rezultate clinice și IRM

RR: Raportul de risc

IÎ: Intervalul de încredere

* Progresia susținută a dizabilității a fost definită ca o creștere de cel puțin 1 punct față de valoarea EDSS ≥ 1 la momentul inițial sau o creștere de 1,5 puncte pentru pacienții cu scorul EDSS de 0 la momentul inițial, susținută timp de 12/24 săptămâni.

^n=477

Pacienții care au înregistrat un eșec al tratamentului anterior pentru SM nu au fost incluși în studiu.

Subgrupurile de pacienți cu grad înalt de activitate a bolii au fost definite prin criteriile legate de recidive și IRM, așa cum se raportează în cele ce urmează, cu următoarele rezultate de eficacitate:

• În cazul pacienților cu ≥1 recidivă în anul precedent și ≥ 9 leziuni T2 sau ≥ 1 leziune Gd+ (n=1401), rata anuală de recidivă la 1 an a fost de 0,39 pentru placebo, de 0,29 pentru peginterferon beta-1a administrat la interval de 4 săptămâni și de 0,25 pentru peginterferon beta-1a administrat la interval de 2 săptămâni.

Rezultatele din acest subgrup au fost concordante cu cele pentru populația generală.

• În cazul pacienților cu ≥2 recidive în anul precedent și cel puţin 1 leziune Gd+ (n=273), rata anuală de recidivă la 1 an a fost de 0,47 pentru placebo, de 0,35 pentru peginterferon beta-1a administrat la interval de 4 săptămâni și de 0,33 pentru peginterferon beta-1a administrat la interval de 2 săptămâni.

Rezultatele din acest subgrup au fost concordante numeric cu cele pentru populația generală, dar fără semnificație statistică.

Studiul de bioechivalență pentru IM și SC

Un studiu deschis încrucișat a înrolat 136 de subiecți pentru a se evalua bioechivalența dozelor unice de Plegridy 125 micrograme administrat SC și IM la voluntari sănătoși.

Concentrația plasmatică a neopterinei, un marker al activității interferonului beta după administrarea de peginterferon beta-1a 125 micrograme IM și SC a fost măsurată pentru analiza farmacodinamică (FD).

Concentrația serică a neopterinei în raport cu profilurile de timp după doze unice de peginterferon beta-1a 125 micrograme SC sau peginterferon beta-1a 125 micrograme IM au fost similare, cu concentrații maxime (Evârf) atinse la o valoare E_Tmax mediană de 40,1 ore și, respectiv, 44,0 ore. Nivelurile mediei geometrice a neopterinei au crescut de la concentrația inițială la concentrația maximă în mod similar între cele 2 căi de injectare, cu creșterea de la 8,0 la 22,6 nmol/l pentru SC și de la 8,1 la 23,2 nmol/l pentru IM. Expunerea sistemică generală la neopterină (EASC0-336h și EASC0-504h) a fost, de asemenea, similară între cele două căi de administrare.

Deoarece a fost demonstrată bioechivalența între căile de administrare IM și SC, este de așteptat ca peginterferonul beta-1a IM și SC să aibă un profil de eficacitate similar.

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea peginterferonului beta-1a în SMRR pediatrică au fost evaluate într-un studiu randomizat, în regim deschis, controlat activ (interferon beta-1a), cu grupuri paralele, la pacienți cu SMRR, cu vârsta cuprinsă între 10 și mai puțin de 18 ani.

152 de pacienți au fost randomizați într-un raport de 1:1 la tratamentul cu peginterferon beta-1a, administrat în doză de 125 μg s.c. la fiecare 2 săptămâni sau cu interferon beta-1a administrat în doză de 30 μg prin injecție i.m. o dată pe săptămână, timp de 48 de săptămâni. 124 de pacienți (peginterferon beta-1a n=66; interferon beta-1a n=58) au finalizat 48 de săptămâni de studiu.

Rata anualizată de recidivă (RAR) ajustată în săptămâna 48, constituind criteriul final de evaluare primar, a fost numeric mai mică la pacienții tratați cu peginterferon beta-1a (0,386) comparativ cu pacienții cărora li sa administrat interferon beta-1a (0,521).

Criteriul final de evaluare secundar principal, în săptămâna 48, a fost numărul de participanți fără leziuni T2 hiperintense noi sau nou mărite la scanările IRM cerebrale. În săptămâna 48, 0,136 (IÎ 95%: 0,064, 0,243) de participanți din grupul cu peginterferon beta-1a nu prezentau leziuni T2 hiperintense noi sau nou mărite, comparativ cu 0,065 de participanți din grupul cu interferon beta-1a (IÎ 95%: 0,018, 0,157).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare a peginterferonului beta-1a este prelungit comparativ cu interferonul beta-1a non-pegilat. Concentrația plasmatică a peginterferonului beta-1a a fost proporțională cu doza în intervalul dintre 63-188 micrograme, după cum s-a constatat într-un studiu cu doză unică și unul cu doze multiple la subiecți sănătoși. Parametrii farmacocinetici observați la pacienții cu scleroză multiplă au fost concordanți cu cei observați la subiecții sănătoși.

Absorbție

După administrarea subcutanată a peginterferonului beta-1a la pacienți cu scleroză multiplă, concentrația maximă a fost atinsă între 1 și 1,5 zile după administrarea dozei. Valoarea observată a C_max (medie±ES) a fost de 280 ± 79 pg/ml în urma administrării repetate a 125 micrograme la fiecare două săptămâni.

Administrarea subcutanată a peginterferonului beta-1a a determinat valori de aproximativ 4, 9 și 13 ori mai mari ale expunerii (ASC_168h) și la valori de aproximativ 2, 3,5 și 5 ori mai mari ale C_max, în urma unor doze unice de 63 (6MIU), 125 (12MIU) și 188 (18 MIU) micrograme respectiv, comparativ cu administrarea intramusculară a 30 (6MIU) micrograme de interferon beta-1a non-pegilat.

Distribuție

În urma administrării subcutanate repetate a dozelor de 125 micrograme la fiecare două săptămâni, volumul de distribuție necorectat pentru biodisponibilitate (medie±ES) a fost de 481 ± 105 l.

Metabolizare și eliminare

Clearance-ul urinar (renal) este considerat a fi calea majoră de eliminare pentru peginterferon beta-1a. Procesul de conjugare covalentă a unei fracții PEG la o proteină poate altera proprietățile in-vivo ale proteinei nemodificate, incluzând un clearance renal scăzut și o proteoliză scăzută, ceea ce duce la extinderea timpului de înjumătățire în circulație. Astfel, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare (t1/2) al peginterferonului beta-1a este de aproximativ 2 ori mai lung decât în cazul interferonului beta-1a non-pegilat la voluntarii sănătoși. La pacienții cu scleroză multiplă, t1/2 (medie±ES) al peginterferonului beta-1a a fost de 78 ± 15 ore la starea de echilibru. Clearance-ul mediu la starea de echilibru al peginterferonului beta-1a a fost de 4,1 ± 0,4 l/oră.

Grupe speciale de pacienți

Pacienții vârstnici

Experiența clinică la pacienții cu vârsta peste 65 ani este limitată. Cu toate acestea, rezultatele unei analize farmacocinetice populaționale (la pacienți cu vârsta sub 65 ani) sugerează că vârsta nu influențează clearance-ul peginterferonului beta-1a.

Copii și adolescenți

Farmacocinetica peginterferonului beta-1a la copii și adolescenți a fost studiată într-un studiu randomizat, în regim deschis, controlat activ, cu grupuri paralele, care a implicat pacienți cu SMRR, cu vârsta cuprinsă între 10 și mai puțin de 18 ani. Analiza farmacocinetică populațională a arătat că expunerile individuale la starea de echilibru la pacienții copii și adolescenți s-au suprapus semnificativ cu nivelurile la adulți, deși expunerile medii la starea de echilibru la pacienții copii și adolescenți au fost de aproximativ 2,5 ori mai mari decât expunerile la pacienții adulți cu SMRR.

Insuficiența renală

Un studiu cu doză unică la subiecți sănătoși și subiecți cu diferite grade de insuficiență renală (insuficiență renală ușoară, moderată și severă, precum și subiecți cu boală renală în stadiu terminal) a prezentat o creștere fracțională a ASC (13-62%) și C_max (42-71%) la pacienții cu insuficiență renală ușoară (rata estimată a filtrării glomerulare între 50 şi ≤ 80 ml/min și 1,73m²), moderată (rata estimată a filtrării glomerulare între 30 şi < 50 ml/min și 1,73m²) și severă (rata estimată a filtrării glomerulare <30 ml/min și 1,73m²), comparativ cu subiecți cu funcție renală normală (rata estimată a filtrării glomerulare >80 ml/min/1,73m²). Pacienții cu boală renală în stadiu terminal, care necesită 2-3 ședințe de hemodializă pe săptămână, au prezentat valori similare ale ASC și C_max comparativ cu subiecții cu funcție renală normală. Fiecare ședință de hemodializă a scăzut concentrația peginterferonului beta-1a cu aproximativ 24%, ceea ce sugerează că hemodializa înlătură parțial peginterferonul beta-1a din circulația sistemică.

Funcția hepatică

Farmacocinetica peginterferonului beta-1a nu a fost evaluată la pacienții cu insuficiență hepatică.

Sex

În urma unei analize farmacocinetice populaționale, nu a fost constatat un efect al sexului asupra farmacocineticii peginterferonului beta-1a.

Rasă

În urma unei analize farmacocinetice populaționale, nu a fost constatat un efect al rasei asupra farmacocineticii peginterferonului beta-1a.

Studiul de bioechivalență pentru IM și SC

Profilurile farmacocinetice (FC) după doze unice de peginterferon beta-1a 125 micrograme IM și peginterferon beta-1a 125 micrograme SC la voluntari sănătoși au fost similare, cu concentrații maxime atinse la 40,0 ore de la administrare (atât pentru SC, cât și pentru IM) și valori t1/2 de 97,1 ore și, respectiv, 79,1 ore. Analiza statistică a valorilor C_max și ASC∞ a demonstrat, în plus, bioechivalența între peginterferonul beta-1a 125 micrograme IM și SC. Raportul mediei geometrice (interval de încredere 90%) între IM și SC pentru C_max a fost de 1,08 (între 0,98 și 1,20) și de 1,09 (între 1,02 și 1,16) pentru ASC.∞Aceste valori se încadrează în domeniul de echivalență desemnat de la 0,80 la 1,25.

5.3 Date preclinice de siguranță

Toxicitate

În urma administrării subcutanate repetate a peginterferonului beta-1a la maimuțele rhesus, la doze de până la 400 de ori mai mari (pe baza expunerii, ASC) față de doza terapeutică recomandată, nu au fost observate alte efecte în afară de răspunsurile farmacologice cunoscute, ușoare, ale maimuțelor rhesus la interferonul beta-1a, după prima și a doua doză săptămânală. Studiile toxicologice cu doze repetate au fost limitate la 5 săptămâni întrucât expunerea a fost puternic diminuată începând din săptămâna a 3-a din cauza formării de anticorpi anti-medicament, de către maimuțele rhesus la interferonul beta-1a uman. Prin urmare, siguranța pe termen lung a administrării cronice de peginterferon beta-1a la pacienți nu poate fi evaluată pe baza acestor studii.

Mutageneză

Peginterferonul beta-1a s-a dovedit a nu fi mutagen în cadrul unui test in vitro de mutație inversă bacteriană (Ames) și s-a dovedit a nu fi clastogen în cadrul unui test in vitro efectuat cu limfocite umane.

Carcinogeneză

Peginterferonul beta-1a nu a fost testat din punct de vedere al carcinogenității la animale. Pe baza cunoștințelor de farmacologie referitoare interferonul beta-1a și a experienței clinice cu interferon beta, este de așteptat ca potențialul de carcinogenitate să fie scăzut.

Toxicitatea asupra funcției de reproducere

Peginterferonul beta-1a nu a fost testat din punct de vedere al toxicității asupra funcției reproductive la animale gestante. S-au efectuat studii privind fertilitatea și dezvoltarea la maimuțele rhesus, cu interferon beta-1a non-pegilat. La doze foarte mari, au fost observate efecte anovulatorii și abortive la animale. Nu sunt disponibile informații privind efectele potențiale ale peginterferonului beta-1a asupra fertilității masculine. După administrarea repetată a peginterferonului beta-1a la maimuțele femelă mature sexual, au fost observate efecte asupra lungimii ciclului menstrual și valorilor progesteronului. A fost demonstrată reversibilitatea efectelor asupra lungimii ciclului menstrual. Nu este cunoscută validitatea extrapolării acestor date non-clinice la om.

Datele provenite din studii cu alte medicamente pe bază de interferon beta nu au evidențiat niciun potențial teratogen. Informațiile disponibile privind efectele interferonului beta-1a în perioadele peri- și post-natală sunt limitate.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Acetat de sodiu trihidrat

Acid acetic glacial

Arginină clorhidrat

Polisorbat 20

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

Plegridy pentru administrare SC sau IM poate fi păstrat la temperatura camerei (până la 25°C) timp de cel mult 30 zile, cu condiția să fie ferit de lumină. Dacă Plegridy a stat la temperatura camerei pentru un total de 30 de zile, trebuie utilizat sau eliminat. În cazul în care nu se știe cu exactitate dacă Plegridy a fost păstrat la temperatura camerei timp de 30 de zile sau mai mult, acesta trebuie eliminat.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C).

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru informații suplimentare privind păstrarea la temperatura camerei, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Seringă preumplută/pen preumplut (subcutanat)

O seringă preumplută de 1 ml, din sticlă (Tip 1) cu dop din cauciuc brombutilic și cu capacul acului din polipropilenă rigidă și termoplastic, conținând 0,5 ml de soluție. Un ac fix de calibru 29, cu lungimea de 1,25 cm, este preatașat la seringă.

O seringă pre-umplută cu Plegridy este conținută într-un pen injector de unică folosință, consumabil, acționat cu arc, denumit Plegridy Pen. Seringa din interiorul pen-ului este o seringă preumplută de 1 ml, din sticlă (Tip 1) cu dop din cauciuc brombutilic și cu capacul acului din polipropilenă rigidă și termoplastic, conținând 0,5 ml de soluție. Un ac fix de calibru 29, cu lungimea de 1,25 cm, este preatașat la seringă.

Mărimile de ambalaj

Pachetul de inițiere al Plegridy conține 1 seringă preumplută de 63 micrograme (seringă cu etichetă portocalie, prima doză) și 1 seringă preumplută de 94 micrograme (seringă cu etichetă albastră, a doua doză) în tăvi de plastic sigilate.

Pachetul de inițiere al Plegridy Pen conține 1 pen preumplut de 63 micrograme (pen cu etichetă portocalie, prima doză) și 1 pen preumplut de 94 micrograme (pen cu etichetă albastră, a doua doză) într-o tavă de protecție din plastic.

Cutie cu două sau șase seringi preumplute de 125 micrograme (seringi cu etichetă gri) în tăvi de plastic sigilate.

Cutie cu două pen-uri preumplute de 125 micrograme (pen-uri cu etichetă gri) într-o tavă de protecție din plastic.

Ambalaje multiple conținând 6 (3 pachete de câte 2) pen-uri preumplute de 125 micrograme (pen-uri cu etichetă gri). Pachetul conține 3 cutii interne. Fiecare cutie internă conține câte 2 pen-uri într-o tavă de protecție din plastic.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Seringă preumplută (intramuscular)

O seringă Luer-Lock preumplută de 1 ml, din sticlă (Tip 1), cu dop din cauciuc brombutilic, conținând 0,5 ml de soluție. Un ac de calibru 23, cu lungimea de 1,25 in (3,175 cm), este preatașat la seringă. O seringă preumplută singulară conține 0,5 ml de soluție de Plegridy contținând 125 micrograme de peginterferon beta-1a.

Cutie cu două sau șase seringi preumplute de 125 micrograme în tăvi de plastic sigilate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte manipulări

Seringile preumplute (pentru administrare IM și SC) și pen-ul (pentru administrare SC) de Plegridy sunt numai pentru folosință unică.

Înainte de utilizare verificați, forma de dozare care trebuie utilizată. Aceasta nu trebuie să aibă fisuri sau deteriorări, iar soluția trebuie să fie limpede, incoloră și să nu conțină particule.

După scoaterea din frigider, seringa preumplută sau pen-ul preumplut de Plegridy de utilizat trebuie lăsat(ă) să se încălzească la temperatura camerei (între 15°C și 30°C) timp de aproximativ 30 de minute.

Nu utilizați surse de căldură externe, precum apă fierbinte, pentru a încălzi seringa preumplută sau pen-ul preumplut de Plegridy. Creșterea treptată a dozelor de Plegridy pentru pacienții care inițiază tratamentul este descrisă la pct. 4.2.

Seringă preumplută/pen preumplut (subcutanat)

Pacienții care inițiază tratamentul cu Plegridy prin administrare SC trebuie să utilizeze pachete de inițiere.

Seringă preumplută (intramuscular)

Pacienții care inițiază tratamentul cu Plegridy prin administrare IM trebuie să utilizeze cleme de titrare Plegridy care pot fi atașate seringii pentru limitarea dozei.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Biogen Netherlands B.V.

Prins Mauritslaan 13

1171 LP Badhoevedorp

Olanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/14/934/001

EU/1/14/934/002

EU/1/14/934/003

EU/1/14/934/004

EU/1/14/934/005

EU/1/14/934/006

EU/1/14/934/007

EU/1/14/934/008

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 18 iulie 2014

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 25 martie 2019

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.