GONAL-f 300 IU/0.48 ml (22 µg/0,48 ml)

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

GONAL-f 75 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conține folitropină alfa* 5,5 micrograme, echivalent cu 75 UI. Fiecare ml de soluție reconstituită conține 75 UI.

* hormon uman foliculostimulant recombinant (r-hFSH) produs pe Celule Ovariene de Hamster chinezesc (COH) printr-o tehnică specială de recombinare ADN

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere și solvent pentru soluție injectabilă.

Aspectul pulberii: pelete liofilizate de culoare albă.

Aspectul solventului: soluție incoloră și limpede.

pH-ul soluției reconstituite este 6,5-7,5.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Femei adulte

• Anovulație (inclusiv sindromul ovarului polichistic) la femei care nu răspund la tratamentul cu citrat de clomifen.
• Stimularea dezvoltării multifoliculare la femeile la care se urmărește superovulația pentru tehnicile de reproducere asistată (TRA), așa cum este fertilizarea in vitro (FIV), transferul intrafalopian al gameților și transferul intrafalopian al zigotului.
• GONAL-f în asociere cu preparate cu hormon luteinizant (LH) este indicat pentru stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficit sever de LH și FSH.

Bărbați adulți

• GONAL-f este indicat concomitent cu terapia cu gonadotropină corionică umană (hCG) pentru stimularea spermatogenezei la bărbații care au hipogonadism hipogonadotrofic congenital sau dobândit.

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul cu GONAL-f trebuie început sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul tulburărilor de infertilitate.

Doze

Evaluarea clinică a GONAL-f arată că dozele zilnice, protocolul de administrare și procedeele de monitorizare a tratamentului trebuie individualizate pentru a optimiza dezvoltarea foliculară și pentru a diminua riscul unei hiperstimulări ovariene nedorite. Se recomandă utilizarea dozelor inițiale indicate mai jos.

Femei cu anovulație (inclusiv sindromul ovarului polichistic)

GONAL-f poate fi administrat sub forma unor serii de injecții zilnice. La femeile cu menstruație tratamentul trebuie început în primele 7 zile ale ciclului menstrual.

În studiile clinice pentru autorizare, un protocol de administrare utilizat frecvent a început cu doza de FSH 75-150 UI administrată zilnic și doza a fost crescută, preferabil, cu 37,5 sau 75 UI la intervale de 7 zile sau de preferat 14 zile, dacă a fost necesar, pentru a se obține un răspuns adecvat, dar nu excesiv.

În practica clinică, doza inițială este individualizată de obicei în funcție de caracteristicile clinice ale pacientei, de exemplu markerii rezervei ovariene, vârsta, indicele de masă corporală și, dacă este cazul, răspunsul ovarian anterior la stimularea ovariană.

Doza inițială

Doza inițială poate fi ajustată treptat: (a) mai puțin de 75 UI pe zi dacă se anticipează un răspuns ovarian excesiv în ceea ce privește numărul de foliculi, în funcție de profilul clinic al pacientei (vârstă, indice de masă corporală, rezervă ovariană); sau (b) poate fi avută în vedere o doză mai mare de 75 până la maxim 150 UI pe zi dacă se anticipează un răspuns ovarian scăzut.

Răspunsul pacientei trebuie monitorizat îndeaproape prin măsurarea dimensiunii foliculului și a numărului de foliculi prin ecografie și/sau secreția de estrogen.

Ajustări ale dozei

Dacă o pacientă nu răspunde adecvat (răspuns ovarian scăzut sau excesiv), continuarea ciclului respectiv de tratament trebuie evaluată și gestionată conform standardului de îngrijire practicat de medic. În cazul unui răspuns scăzut, doza zilnică nu trebuie să depășească 225 UI FSH.

Dacă se obține un răspuns ovarian excesiv, conform evaluării medicului, tratamentul trebuie oprit, iar administrarea de hCG va fi întreruptă (vezi pct. 4.4). Tratamentul trebuie reînceput în următorul ciclu cu o doză mai mică decât în ciclul anterior.

Maturarea foliculară finală

Când răspunsul ovarian optim a fost obținut, trebuie administrată o injecție unică cu 250 micrograme de gonadotropină corionică umană recombinantă (r-hCG) sau cu 5 000 UI până la 10 000 UI hCG la 24-48 ore după ultima injecție cu GONAL-f. Se recomandă ca pacienta să aibă contact sexual în ziua respectivă și în ziua următoare administrării de hCG. Ca modalitate alternativă se poate efectua inseminarea intrauterină.

Femei supuse stimulării ovariene pentru dezvoltarea foliculară multiplă înainte de fertilizarea in vitro sau alte tehnici de reproducere asistată

În studiile clinice pentru autorizare, un protocol de administrare utilizat frecvent pentru superovulație a implicat administrarea zilnică de GONAL-f 150-225 UI, începând din ziua 2 sau 3 a ciclului.

În practica clinică, doza inițială este individualizată de obicei în funcție de caracteristicile clinice ale pacientei, de exemplu markerii rezervei ovariene, vârsta, indicele de masă corporală și, dacă este cazul, răspunsul ovarian anterior la stimularea ovariană.

Doza inițială

Dacă se anticipează un răspuns ovarian scăzut, doza inițială poate fi ajustată treptat, astfel încât să nu depășească 450 UI pe zi. În schimb, dacă se anticipează un răspuns ovarian excesiv, doza inițială poate fi scăzută sub 150 UI.

Răspunsul pacientei trebuie monitorizat îndeaproape în continuare prin măsurarea dimensiunii foliculului și a numărului de foliculi prin ecografie și/sau secreția de estrogen, până când se atinge o dezvoltare foliculară adecvată.

GONAL-f poate fi administrat fie în monoterapie, fie, pentru a preveni luteinizarea prematură, în asociere cu un agonist sau antagonist de hormon eliberator de gonadotropină (GnRH).

Ajustări ale dozei

Dacă o pacientă nu răspunde adecvat (răspuns ovarian scăzut sau excesiv), continuarea ciclului respectiv de tratament trebuie evaluată și gestionată conform standardului de îngrijire practicat de medic. În cazul unui răspuns scăzut, doza zilnică nu trebuie să depășească 450 UI FSH.

Maturarea foliculară finală

Când răspunsul ovarian optim a fost obținut, o singură injecție cu 250 micrograme de r-hCG sau cu 5 000 UI până la 10 000 UI hCG se administrează la 24-48 ore după ultima injecție cu GONAL-f pentru inducerea maturării foliculare finale.

Femei cu deficit sever de LH și FSH

La femeile cu deficit de LH și FSH, obiectivul terapiei cu GONAL-f în asociere cu preparate cu hormon luteinizant (LH) este promovarea dezvoltării foliculare urmată de maturarea finală după administrarea de gonadotropină corionică umană (hCG). GONAL-f trebuie administrat sub forma unor injecții zilnice simultan cu lutropina alfa. Dacă pacienta este în perioada de amenoree și are o secreție scăzută de estrogen endogen, tratamentul poate începe oricând.

Un protocol de administrare recomandat începe cu doza de lutropină 75 UI administrată zilnic și cu doza de FSH 75-150 UI. Tratamentul trebuie adaptat la răspunsul individual al pacientei, conform evaluării efectuate prin măsurarea dimensiunii foliculului prin ultrasonografie și a secreției de estrogen.

Dacă se consideră adecvată creșterea dozei de FSH, adaptarea acesteia trebuie făcută preferabil după intervale de 7-14 zile și se va mări cu 37,5-75 UI. Poate fi acceptată extinderea duratei stimulării în orice ciclu până la 5 săptămâni.

Când este obținut un răspuns optim, trebuie administrată o injecție unică cu 250 micrograme de r-hCG sau cu 5 000 UI până la 10 000 UI hCG la 24-48 ore după ultimele injecții cu GONAL-f și lutropină alfa. Se recomandă ca pacienta să aibă contact sexual în ziua respectivă și în ziua următoare administrării de hCG. Alternativ se poate efectua inseminarea intrauterină sau altă procedură medicală de reproducere asistată, pe baza opiniei medicului, în raport cu cazul clinic respectiv.

Deoarece lipsa substanțelor cu activitate luteotropă (LH/hCG) după ovulație poate duce la disfuncție prematură de corp galben, se poate lua în considerare și susținerea fazei luteale.

Dacă se obține un răspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit și hCG se întrerupe. Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor cu o doză de FSH mai mică decât în ciclul anterior (vezi pct. 4.4).

Bărbați cu hipogonadism hipogonadotrofic

GONAL-f trebuie administrat de trei ori pe săptămână în doze de câte 150 UI, concomitent cu hCG timp de minimum 4 luni. Dacă după această perioadă pacientul nu a răspuns, tratamentul combinat trebuie continuat; experiența clinică curentă indică faptul că poate fi necesar un tratament de cel puțin 18 luni pentru a obține spermatogeneza.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

GONAL-f nu prezintă utilizare relevantă la vârstnici. Siguranța și eficacitatea GONAL-f la pacienții vârstnici nu au fost stabilite.

Pacienți cu insuficiență renală sau hepatică

Siguranța, eficacitatea și farmacocinetica GONAL-f la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică nu au fost stabilite.

Copii și adolescenți

GONAL-f nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți.

Mod de administrare

GONAL-f este destinat utilizării subcutanate. Injecția trebuie administrată în fiecare zi la aceeași oră.

Prima injecție cu GONAL-f trebuie administrată sub supraveghere medicală directă.

Autoadministrarea GONAL-f trebuie efectuată doar de pacienții bine motivați, instruiți adecvat și care au acces la îndrumări de specialitate.

Locurile de injectare trebuie alternate zilnic.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului, vezi pct. 6.6 și prospectul.

4.3 Contraindicații

• hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
• tumori ale hipotalamusului sau ale glandei hipofize
• creștere a dimensiunilor ovarului sau chist ovarian neasociat bolii sindromului ovarului polichistic și de origine necunoscută
• hemoragii genitale de origine necunoscută
• carcinom ovarian, uterin sau mamar

GONAL-f nu trebuie utilizat când nu poate fi obținut un răspuns efectiv așa cum se întâmplă în caz de:

• insuficiență ovariană primară
• malformații ale organelor sexuale incompatibile cu sarcina
• tumori fibroide ale uterului incompatibile cu sarcina
• insuficiență testiculară primară

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Recomandări generale

GONAL-f este o substanță gonadotrofică puternică capabilă să cauzeze reacții adverse ușoare până la severe și trebuie utilizată doar de medicii care sunt complet familiarizați cu problemele de infertilitate și abordarea clinică a acestora.

Terapia cu gonadotropină necesită un angajament pe un anumit timp al medicilor, existența unui suport din partea profesioniștilor din domeniul sănătății, precum și existența unor mijloace adecvate pentru monitorizare. La femei, administrarea sigură și eficace a GONAL-f necesită monitorizarea răspunsului ovarian doar prin ultrasonografie sau, de preferat, în combinație cu măsurarea regulată a concentrațiilor plasmatice ale estradiolului. Poate exista o variabilitate interindividuală a răspunsului la tratamentul cu FSH, cu un răspuns slab la FSH la unii pacienți și cu un răspuns exagerat la alții. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace în raport cu obiectivul tratamentului, atât la femei cât și la bărbați.

Porfirie

Pacienții cu porfirie sau cu antecedente familiale de porfirie trebuie monitorizați cu atenție în timpul tratamentului cu GONAL-f. Deteriorarea sau apariția primului simptom al acestei afecțiuni poate necesita oprirea tratamentului.

Tratamentul la femei

Înainte de începerea tratamentului, trebuie evaluate corespunzător infertilitatea cuplului și contraindicațiiile prezumptive ale unei sarcini. Pacientele trebuie evaluate în special pentru hipotiroidism, insuficiență corticosuprarenaliană, hiperprolactinemie și tratate corespunzător.

Pacientele la care se urmărește stimularea creșterii foliculare, fie ca tratament pentru infertilitate anovulatorie, fie pentru TRA, pot suferi creșteri în dimensiuni ale ovarelor sau hiperstimulare. Respectarea dozei recomandate pentru GONAL-f și a modului de administrare ca și monitorizarea cu atenție a terapiei vor reduce la minimum incidența acestor evenimente. Pentru interpretarea corectă a indicilor dezvoltării și maturării foliculare, medicul trebuie să aibă experiență în interpretarea testelor relevante.

În studiile clinice s-a observat o creștere a sensibilității ovariene la GONAL-f atunci când acesta s-a administrat concomitent cu lutropină alfa. Dacă este necesară o creștere a dozei de FSH, ajustarea acesteia trebuie făcută de preferință la intervale de 7-14 zile cu 37,5-75 UI.

Nu s-au făcut comparații directe GONAL-f/LH și gonadotropină umană de menopauză (hMG). Comparația datelor statistice a sugerat că rata ovulației obținute cu GONAL-f/LH este similară cu cea obținută cu hMG.

Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO)

Un anumit grad de creștere a dimensiunilor ovarelor constituie un efect așteptat al stimulării ovariene controlate. Apare mai frecvent la femeile cu sindromul ovarului polichistic și de obicei regresează fără tratament.

Spre deosebire de creșterea ovariană necomplicată, SHSO este o afecțiune care se poate manifesta cu un grad crescut de severitate. El cuprinde creștere ovariană marcată, nivel plasmatic mare de steroizi sexuali și o permeabilitate vasculară mărită, care poate conduce la acumulare de lichid în cavitatea peritoneală, pleurală și, rareori, pericardică.

În caz de SHSO sever se pot observa următoarele simptome: durere abdominală, distensie abdominală, mărirea semnificativă de volum a ovarelor, creștere în greutate, dispnee, oligurie și simptome gastro-intestinale cum sunt: greață, vărsături și diaree. Examinarea clinică poate evidenția hipovolemie, hemoconcentrație, dezechilibru electrolitic, ascită, hemoperitoneu, revărsat pleural, hidrotorax sau detresă respiratorie acută. Foarte rar, SHSO sever se poate complica cu torsiune de ovar sau evenimente tromboembolice cum sunt embolie pulmonară, accident vascular cerebral ischemic sau infarct de miocard.

Factorii independenți de risc pentru apariția SHSO includ vârsta tânără, masa de țesut slab, sindromul ovarelor polichistice, dozele crescute de gonadotropine exogene, concentrațiile plasmatice absolute crescute sau în creștere rapidă ale estradiolului și episoadele anterioare de SHSO, numărul crescut de foliculi ovarieni în dezvoltare și numărul crescut de ovocite extrase în ciclurile de tehnologie de reproducere asistată (TRA).

Respectarea recomandărilor privind doza și modul de administrare a GONAL-f poate reduce la minimum riscul de hiperstimulare ovariană (vezi pct. 4.2 și 4.8). Se recomandă monitorizarea ciclurilor de stimulare prin ultrasonografie și prin determinări ale concentrațiilor estradiolului, pentru identificarea precoce a factorilor de risc.

Există dovezi care sugerează că hCG deține un rol în declanșarea SHSO și că sindromul poate fi mai sever și mai îndelungat în cazul apariției unei sarcini. De aceea, dacă apar semne de hiperstimulare ovariană, se recomandă oprirea administrării hCG și ca pacienta să fie sfătuită să nu aibă contact sexual sau să utilizeze metode contraceptive de barieră pentru cel puțin 4 zile. SHSO poate progresa rapid (în 24 ore) sau pe parcursul mai multor zile, devenind un eveniment medical grav. Apare cel mai frecvent după întreruperea tratamentului hormonal și atinge intensitatea maximă în aproximativ șapte până la zece zile după tratament. De aceea, pacientele trebuie urmărite cel puțin două săptămâni după administrarea hCG.

În TRA, aspirarea tuturor foliculilor înainte de ovulație poate reduce riscul apariției hiperstimulării. SHSO ușor sau moderat se remite adesea spontan. Dacă apare SHSO sever, se recomandă ca tratamentul cu gonadotropină să fie oprit dacă este în desfășurare, și ca pacienta să fie spitalizată și să se înceapă tratamentul adecvat pentru SHSO.

Sarcina multiplă

La pacientele supuse inducerii ovulației, incidența sarcinii multiple este crescută comparativ cu concepția naturală. Majoritatea sarcinilor multiple sunt gemelare. Sarcinile multiple, mai ales de ordin mare, cresc incidența riscurilor mamei dar și a evenimentelor perinatale.

Se recomandă monitorizarea cu atenție a răspunsului ovarian pentru a reduce la minimum riscul sarcinilor multiple.

La pacientele supuse TRA riscul sarcinilor multiple are legătură cu numărul de embrioni implantați, calitatea lor și vârsta pacientei.

Pacientele trebuie să fie prevenite înaintea tratamentului asupra riscului potențial al sarcinilor multiple.

Pierderea sarcinii

Incidența sarcinilor pierdute prin avort este mai mare la pacientele supuse stimulării creșterii foliculare pentru inducerea ovulației sau TRA decât în cazul concepției naturale.

Sarcina ectopică

La femeile cu afecțiuni ale trompelor uterine în antecedente, există riscul sarcinii ectopice dacă sarcina apare prin concepție spontană sau în urma tratamentelor de fertilitate. A fost raportată o incidență crescută a sarcinii ectopice după TRA comparativ cu populația generală.

Neoplasmele aparatului genital

Au fost raportate neoplasme ovariene sau alte neoplasme ale aparatului genital, benigne și maligne, la femei care au urmat tratamente multiple pentru infertilitate. Nu este stabilit încă dacă tratamentul cu gonadotropine a crescut riscul apariției acestor tumori la femeile infertile.

Malformații congenitale

Incidența malformațiilor congenitale după TRA poate fi ușor crescută față de incidența după concepția spontană. Aceasta se datorează diferențelor dintre caracteristicile parentale (de exemplu: vârsta mamei, caracteristicile spermei) și sarcinilor multiple.

Evenimente tromboembolice

La femeile cu boală tromboembolică recentă sau în curs sau la femeile cu factori de risc în general recunoscuți pentru evenimente tromboembolice, cum sunt antecedentele personale sau heredocolaterale, tratamentul cu gonadotropine poate crește și mai mult riscul agravării sau apariției acestor evenimente. La aceste femei, beneficiile administrării de gonadotropine trebuie puse în balanță cu riscurile. Totuși, trebuie menționat că și sarcina, precum și SHSO prezintă, de asemenea, un risc crescut de evenimente tromboembolice.

Tratamentul la bărbați

Concentrațiile mari de FSH endogen sunt elocvente pentru disfuncția testiculară primară. Astfel de pacienți nu răspund la tratament cu GONAL-f/hCG. GONAL-f nu trebuie utilizat când nu poate fi obținut un răspuns efectiv.

Analiza spermei este recomandată la 4-6 luni după începerea tratamentului, ca parte a evaluării răspunsului.

Conținutul de sodiu

GONAL-f conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Utilizarea concomitentă a GONAL-f cu alte medicamente pentru stimularea ovulației (de exemplu hCG, citrat de clomifen) poate potența răspunsul folicular, în timp ce utilizarea concomitentă a unui agonist sau antagonist GnRH care induce desensibilizarea hipofizară poate necesita mărirea dozei de GONAL-f necesară obținerii unui răspuns ovarian adecvat. Nu au fost raportate interacțiuni semnificative cu alte medicamente pentru GONAL-f.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Nu există indicații privind administrarea GONAL-f în timpul sarcinii. Datele provenind de la un număr limitat de sarcini expuse (mai puțin de 300 de rezultate obținute din sarcini) nu au evidențiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale ale folitropinei alfa.

În studiile la animale nu s-a observat niciun efect teratogen (vezi pct. 5.3).

În cazul expunerii în timpul sarcinii, nu există suficiente date clinice pentru a exclude orice efect teratogen al GONAL-f.

Alăptarea

GONAL-f nu este indicat în timpul alăptării.

Fertilitatea

Gonal-f este indicat pentru utilizare în tratamentul infertilității (vezi pct. 4.1).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

GONAL-f nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent sunt cefaleea, chisturile ovariene și reacțiile la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem și/sau iritație la locul injectării).

S-a raportat frecvent sindrom de hiperstimulare ovariană (SHSO) ușor sau moderat, iar acesta trebuie luat în considerare drept un risc intrinsec al procedurii de stimulare. SHSO sever este mai puțin frecvent (vezi pct. 4.4).

Foarte rar poate apărea tromboembolie (vezi pct. 4.4).

Lista reacțiilor adverse

Terminologia cu privire la frecvență utilizată în continuare se definește după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000).

Tratamentul la femei

Tulburări ale sistemului imunitar

Foarte rare: Reacții de hipersensibilitate ușoare până la severe, incluzând reacții anafilactice și șoc anafilactic

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente: Cefalee

Tulburări vasculare

Foarte rare: Tromboembolie (atât în asociere cu SHSO, cât și separat)

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale

Foarte rare: Exacerbarea sau înrăutățirea astmului bronșic

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: Durere abdominală, distensie abdominală, disconfort abdominal, greață, vărsături, diaree

Tulburări ale aparatului genital și sânului

Foarte frecvente: Chisturi ovariene

Frecvente: SHSO ușor sau moderat (incluzând simptomatologia asociată)

Mai puțin frecvente: SHSO sever (incluzând simptomatologia asociată) (vezi pct. 4.4) Rare: Complicații ale SHSO sever

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente: Reacții la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem și/sau iritație la locul injectării)

Tratamentul la bărbați

Tulburări ale sistemului imunitar

Foarte rare: Reacții de hipersensibilitate ușoare până la severe, incluzând reacții anafilactice și șoc anafilactic

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale

Foarte rare: Exacerbarea sau înrăutățirea astmului bronșic

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat

Frecvente: Acnee

Tulburări ale aparatului genital și sânului

Frecvente: Ginecomastie, varicocel

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente: Reacții la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem și/sau iritație la locul injectării)

Investigații diagnostice

Frecvente: Creștere în greutate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Efectele unei supradoze de GONAL-f sunt necunoscute, totuși există posibilitatea apariției SHSO (vezi pct. 4.4).

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Hormoni sexuali și modulatorii sistemului genital, gonadotropine, codul ATC: G03GA05.

Mecanism de acțiune

Hormonul de stimulare foliculară (FSH) și hormonul luteinizant (LH) sunt secretați de glanda hipofiză anterioară ca răspuns la GnRH și joacă un rol complementar în dezvoltarea foliculilor și în ovulație. FSH stimulează dezvoltarea foliculilor ovarieni, în timp ce acțiunea LH este implicată în dezvoltarea foliculilor, steroidogeneză și maturare.

Efecte farmacodinamice

Concentrațiile de inhibină și estradiol (E2) sunt crescute după administrarea r-hFSH, cu inducerea ulterioară a dezvoltării foliculare. Creșterea concentrației serice de inhibină este rapidă și poate fi observată încă din a treia zi de administrare a r-hFSH, în timp ce creșterea concentrației de E2 este mai lentă și se observă abia din a patra zi de tratament. Volumul folicular total începe să crească după aproximativ 4-5 zile de administrare zilnică a r-hFSH și, în funcție de răspunsul pacientei, efectul maxim este atins după aproximativ 10 zile de la inițierea administrării de r-hFSH.

Eficacitate și siguranță clinică la femei

În studiile clinice, pacientele cu deficit sever de FSH și LH au fost definite ca având o concentrație plasmatică de LH endogen < 1,2 UI/l măsurată într-un laborator central. Totuși, trebuie avut în vedere că există variații între determinările LH efectuate în diferite laboratoare.

În studiile clinice, compararea r-hFSH (folitropină alfa) și FSH urinar folosite în TRA (vezi tabelul de mai jos) și în inducerea ovulației, a arătat că GONAL-f a fost mai potent decât FSH-ul urinar, acest lucru fiind exprimat prin doze totale mai mici și printr-o perioadă de tratament mai scurtă necesare pentru inițierea maturării foliculare.

În TRA, GONAL-f administrat într-o doză totală mai mică și pe o perioadă mai scurtă de tratament față de FSH-ul urinar, a dus la un număr mai mare de ovocite recoltate comparativ cu FSH-ul urinar.

Tabel: Rezultatele studiului GF 8407 (studiu randomizat pe grupuri paralele ce compară eficacitatea și siguranța GONAL-f cu FSH-ul urinar în tehnicile de reproducere asistată)

Diferențele între cele 2 grupuri au fost semnificative statistic (p< 0,05) pentru toate criteriile enumerate.

Eficacitate și siguranță clinică la bărbați

La bărbații cu deficit de FSH, GONAL-f administrat concomitent cu hCG timp de cel puțin 4 luni induce spermatogeneza.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Nu există interacțiuni de ordin farmacocinetic între folitropină alfa și lutropină alfa, dacă sunt administrate concomitent.

Distribuție

După administrare intravenoasă, folitropina alfa este distribuită în lichidul din spațiul extracelular cu un timp de înjumătățire plasmatică inițial de aproximativ 2 ore și eliminat din corp cu un timp de înjumătățire terminal de 14-17 ore. Volumul aparent de distribuție la starea de echilibru se situează în intervalul 9-11 l.

După administrarea subcutanată, biodisponibilitatea absolută este de 66%, iar timpul aparent terminal de înjumătățire plasmatică se situează în intervalul 24-59 ore. Proporționalitatea cu doza după administrarea subcutanată a fost demonstrată până la 900 UI. După administrarea repetată, folitropina alfa se acumulează de 3 ori atingând starea de echilibru în decurs de 3-4 zile.

Eliminare

Clearance-ul total este de 0.6 l/ore și aproximativ 12% din doza de folitropină alfa este excretată în urină.

5.3 Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale privind toxicitatea după doze unice și repetate și genotoxicitatea în plus față de cele menționate la alte puncte din acest RCP.

S-a observat fertilitate scăzută la șobolanii expuși la doze farmacologice de folitropină alfa (≥ 40 UI/kg/zi) pe perioade lungi, prin scăderea fecundității.

Administrată în doze mari (≥ 5 UI/kg/zi) folitropina alfa determină scăderea numărului de fetuși viabili fără a fi teratogenă, iar distocia a fost similară celei observate în cazul administrării de gonadotropină umană de menopauză (hMG) urinară. Totuși, deoarece GONAL-f este contraindicat în sarcină, aceste date au o relevanță clinică limitată.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Pulbere

Zahăr

Dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat

Hidrogenofosfat de disodiu dihidrat

Metionină

Polisorbat 20

Acid fosforic concentrat (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Solvent

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilități

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

Administrare unică și imediată după deschiderea ambalajului și reconstituire.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

GONAL-f este prezentat ca pulbere și solvent pentru soluție injectabilă. Pulberea este ambalată în flacoane de 3 ml din sticlă (de tip I) cu dop din cauciuc (cauciuc bromobutilic) și capac fără filet „flip-off” din aluminiu. Solventul pentru reconstituire în volum de 1 ml este ambalat în seringi preumplute de 1 ml (sticlă tip I) cu dop din cauciuc.

Medicamentul este disponibil în cutii de 1, 5 sau 10 flacoane cu 1, 5 sau 10 seringi preumplute cu solvent.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Pentru administrare unică.

GONAL-f trebuie reconstituit cu solventul înainte de utilizare (vezi pct. „Cum să preparați și să utilizați GONAL-f pulbere și solvent” din prospect).

GONAL-f poate fi reconstituit cu lutropină alfa și administrat concomitent în aceeași injecție. În acest caz lutropina alfa trebuie întâi reconstituită și apoi utilizată pentru reconstituirea pulberii de GONAL-f.

Studiile au arătat că administrarea concomitentă cu lutropină alfa nu afectează semnificativ acțiunea, stabilitatea, proprietățile farmacocinetice sau farmacodinamice ale substanțelor active.

Soluția reconstituită nu trebuie administrată dacă conține particule sau nu este limpede.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Merck Europe B.V.

Gustav Mahlerplein 102

1082 MA Amsterdam

Olanda

8. NUMERELE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/95/001/025

EU/1/95/001/026

EU/1/95/001/027

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 20 octombrie 1995

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 20 octombrie 2010

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

GONAL-f 1050 UI/1,75 ml pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon multidoză conține folitropină alfa* 87 micrograme (echivalent cu 1 200 UI), pentru a elibera 77 micrograme, (echivalent cu 1 050 UI) în 1,75 ml. Fiecare ml de soluție reconstituită conține 600 UI.

* hormon uman foliculostimulant recombinant (r-hFSH) produs pe Celule Ovariene de Hamster chinezesc (COH) printr-o tehnică specială de recombinare ADN

Excipient cu efect cunoscut

Soluția reconstituită conține 9,45 mg alcool benzilic per ml.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere și solvent pentru soluție injectabilă.

Aspectul pulberii: pelete liofilizate de culoare albă.

Aspectul solventului: soluție incoloră și limpede.

pH-ul soluției reconstituite este 6,5-7,5.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Femei adulte

• Anovulație (inclusiv sindromul ovarului polichistic) la femei care nu răspund la tratamentul cu citrat de clomifen.
• Stimularea dezvoltării multifoliculare la femeile la care se urmărește superovulația pentru tehnicile de reproducere asistată (TRA), așa cum este fertilizarea in vitro (FIV), transferul intrafalopian al gameților și transferul intrafalopian al zigotului.
• GONAL-f în asociere cu preparate cu hormon luteinizant (LH) este indicat pentru stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficit sever de LH și FSH.

Bărbați adulți

• GONAL-f este indicat concomitent cu terapia cu gonadotropină corionică umană (hCG) pentru stimularea spermatogenezei la bărbații care au hipogonadism hipogonadotrofic congenital sau dobândit.

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul cu GONAL-f trebuie început sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul tulburărilor de infertilitate.

Doze

Evaluarea clinică a GONAL-f arată că dozele zilnice, protocolul de administrare și procedeele de monitorizare a tratamentului trebuie individualizate pentru a optimiza dezvoltarea foliculară și pentru a diminua riscul unei hiperstimulări ovariene nedorite. Se recomandă utilizarea dozelor inițiale indicate mai jos.

A fost demonstrată bioechivalența între doze echivalente din forma de GONAL-f monodoză și cea multidoză.

Tabelul următor conține volumele care trebuie administrate pentru a elibera doza prescrisă:

Femei cu anovulație (inclusiv sindromul ovarului polichistic)

GONAL-f poate fi administrat sub forma unor serii de injecții zilnice. La femeile cu menstruație tratamentul trebuie început în primele 7 zile ale ciclului menstrual.

În studiile clinice pentru autorizare, un protocol de administrare utilizat frecvent a început cu doza de FSH 75-150 UI administrată zilnic și doza a fost crescută, preferabil, cu 37,5 sau 75 UI la intervale de 7 zile sau de preferat 14 zile, dacă a fost necesar, pentru a se obține un răspuns adecvat, dar nu excesiv.

În practica clinică, doza inițială este individualizată de obicei în funcție de caracteristicile clinice ale pacientei, de exemplu markerii rezervei ovariene, vârsta, indicele de masă corporală și, dacă este cazul, răspunsul ovarian anterior la stimularea ovariană.

Doza inițială

Doza inițială poate fi ajustată treptat: (a) mai puțin de 75 UI pe zi dacă se anticipează un răspuns ovarian excesiv în ceea ce privește numărul de foliculi, în funcție de profilul clinic al pacientei (vârstă, indice de masă corporală, rezervă ovariană); sau (b) poate fi avută în vedere o doză mai mare de 75 până la maxim 150 UI pe zi dacă se anticipează un răspuns ovarian scăzut.

Răspunsul pacientei trebuie monitorizat îndeaproape prin măsurarea dimensiunii foliculului și a numărului de foliculi prin ecografie și/sau secreția de estrogen.

Ajustări ale dozei

Dacă o pacientă nu răspunde adecvat (răspuns ovarian scăzut sau excesiv), continuarea ciclului respectiv de tratament trebuie evaluată și gestionată conform standardului de îngrijire practicat de medic. În cazul unui răspuns scăzut, doza zilnică nu trebuie să depășească 225 UI FSH.

Dacă se obține un răspuns ovarian excesiv, conform evaluării medicului, tratamentul trebuie oprit, iar administrarea de hCG va fi întreruptă (vezi pct. 4.4). Tratamentul trebuie reînceput în următorul ciclu cu o doză mai mică decât în ciclul anterior.

Maturarea foliculară finală

Când răspunsul ovarian optim a fost obținut, trebuie administrată o injecție unică cu 250 micrograme de gonadotropină corionică umană recombinantă (r-hCG) sau cu 5 000 UI până la 10 000 UI hCG la 24-48 ore după ultima injecție cu GONAL-f. Se recomandă ca pacienta să aibă contact sexual în ziua respectivă și în ziua următoare administrării de hCG. Ca modalitate alternativă se poate efectua inseminarea intrauterină.

Femei supuse stimulării ovariene pentru dezvoltarea foliculară multiplă înainte de fertilizarea in vitro sau alte tehnici de reproducere asistată

În studiile clinice pentru autorizare, un protocol de administrare utilizat frecvent pentru superovulație a implicat administrarea zilnică de GONAL-f 150-225 UI, începând din ziua 2 sau 3 a ciclului.

În practica clinică, doza inițială este individualizată de obicei în funcție de caracteristicile clinice ale pacientei, de exemplu markerii rezervei ovariene, vârsta, indicele de masă corporală și, dacă este cazul, răspunsul ovarian anterior la stimularea ovariană.

Doza inițială

Dacă se anticipează un răspuns ovarian scăzut, doza inițială poate fi ajustată treptat, astfel încât să nu depășească 450 UI pe zi. În schimb, dacă se anticipează un răspuns ovarian excesiv, doza inițială poate fi scăzută sub 150 UI.

Răspunsul pacientei trebuie monitorizat îndeaproape în continuare prin măsurarea dimensiunii foliculului și a numărului de foliculi prin ecografie și/sau secreția de estrogen, până când se atinge o dezvoltare foliculară adecvată.

GONAL-f poate fi administrat fie în monoterapie, fie, pentru a preveni luteinizarea prematură, în asociere cu un agonist sau antagonist de hormon eliberator de gonadotropină (GnRH).

Ajustări ale dozei

Dacă o pacientă nu răspunde adecvat (răspuns ovarian scăzut sau excesiv), continuarea ciclului respectiv de tratament trebuie evaluată și gestionată conform standardului de îngrijire practicat de medic. În cazul unui răspuns scăzut, doza zilnică nu trebuie să depășească 450 UI FSH.

Maturarea foliculară finală

Când răspunsul ovarian optim a fost obținut, o singură injecție cu 250 micrograme de r-hCG sau cu 5 000 UI până la 10 000 UI hCG se administrează la 24-48 ore după ultima injecție cu GONAL-f pentru inducerea maturării foliculare finale.

Femei cu deficit sever de LH și FSH

La femeile cu deficit de LH și FSH, obiectivul terapiei cu GONAL-f în asociere cu preparate cu hormon luteinizant (LH) este promovarea dezvoltării foliculare urmată de maturarea finală după administrarea de gonadotropină corionică umană (hCG). GONAL-f trebuie administrat sub forma unor injecții zilnice simultan cu lutropina alfa. Dacă pacienta este în perioada de amenoree și are o secreție scăzută de estrogen endogen, tratamentul poate începe oricând.

Un protocol de administrare recomandat începe cu doza de lutropină 75 UI administrată zilnic și cu doza de FSH 75-150 UI. Tratamentul trebuie adaptat la răspunsul individual al pacientei, conform evaluării efectuate prin măsurarea dimensiunii foliculului prin ultrasonografie și a secreției de estrogen.

Dacă se consideră adecvată creșterea dozei de FSH, adaptarea acesteia trebuie făcută preferabil după intervale de 7-14 zile și se va mări cu 37,5-75 UI. Poate fi acceptată extinderea duratei stimulării în orice ciclu până la 5 săptămâni.

Când este obținut un răspuns optim, trebuie administrată o injecție unică cu 250 micrograme de r-hCG sau cu 5 000 UI până la 10 000 UI hCG la 24-48 ore după ultimele injecții cu GONAL-f și lutropină alfa. Se recomandă ca pacienta să aibă contact sexual în ziua respectivă și în ziua următoare administrării de hCG. Alternativ se poate efectua inseminarea intrauterină sau altă procedură medicală de reproducere asistată, pe baza opiniei medicului, în raport cu cazul clinic respectiv.

Deoarece lipsa substanțelor cu activitate luteotropă (LH/hCG) după ovulație poate duce la disfuncție prematură de corp galben, se poate lua în considerare și susținerea fazei luteale.

Dacă se obține un răspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit și hCG se întrerupe. Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor cu o doză de FSH mai mică decât în ciclul anterior (vezi pct. 4.4).

Bărbați cu hipogonadism hipogonadotrofic

GONAL-f trebuie administrat de trei ori pe săptămână în doze de câte 150 UI, concomitent cu hCG timp de minimum 4 luni. Dacă după această perioadă pacientul nu a răspuns, tratamentul combinat trebuie continuat; experiența clinică curentă indică faptul că poate fi necesar un tratament de cel puțin 18 luni pentru a obține spermatogeneza.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

GONAL-f nu prezintă utilizare relevantă la vârstnici. Siguranța și eficacitatea GONAL-f la pacienții vârstnici nu au fost stabilite.

Pacienți cu insuficiență renală sau hepatică

Siguranța, eficacitatea și farmacocinetica GONAL-f la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică nu au fost stabilite.

Copii și adolescenți

GONAL-f nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți.

Mod de administrare

GONAL-f este destinat utilizării subcutanate. Injecția trebuie administrată în fiecare zi la aceeași oră.

Prima injecție cu GONAL-f trebuie administrată sub supraveghere medicală directă.

Autoadministrarea GONAL-f trebuie efectuată doar de pacienții bine motivați, instruiți adecvat și care au acces la îndrumări de specialitate.

Deoarece GONAL-f multidoză este destinat pentru mai multe administrări, pacienților li se vor furniza instrucțiuni clare în scopul evitării utilizării incorecte a formei multidoză.

Datorită reactivității locale la alcoolul benzilic, nu trebuie utilizat același loc pentru injectare mai multe zile consecutive.

Flacoanele cu soluție reconstituită trebuie utilizate numai pentru un singur pacient.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului, vezi pct. 6.6 și prospectul.

4.3 Contraindicații

• hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
• tumori ale hipotalamusului sau ale glandei hipofize
• creștere a dimensiunilor ovarului sau chist ovarian neasociat bolii sindromului ovarului polichistic și de origine necunoscută
• hemoragii genitale de origine necunoscută
• carcinom ovarian, uterin sau mamar

GONAL-f nu trebuie utilizat când nu poate fi obținut un răspuns efectiv așa cum se întâmplă în caz de:

• insuficiență ovariană primară
• malformații ale organelor sexuale incompatibile cu sarcina
• tumori fibroide ale uterului incompatibile cu sarcina
• insuficiență testiculară primară

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Recomandări generale

GONAL-f este o substanță gonadotrofică puternică capabilă să cauzeze reacții adverse ușoare până la severe și trebuie utilizată doar de medicii care sunt complet familiarizați cu problemele de infertilitate și abordarea clinică a acestora.

Terapia cu gonadotropină necesită un angajament pe un anumit timp al medicilor, existența unui suport din partea profesioniștilor din domeniul sănătății, precum și existența unor mijloace adecvate pentru monitorizare. La femei, administrarea sigură și eficace a GONAL-f necesită monitorizarea răspunsului ovarian doar prin ultrasonografie sau, de preferat, în combinație cu măsurarea regulată a concentrațiilor plasmatice ale estradiolului. Poate exista o variabilitate interindividuală a răspunsului la tratamentul cu FSH, cu un răspuns slab la FSH la unii pacienți și cu un răspuns exagerat la alții. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace în raport cu obiectivul tratamentului, atât la femei cât și la bărbați.

Porfirie

Pacienții cu porfirie sau cu antecedente familiale de porfirie trebuie monitorizați cu atenție în timpul tratamentului cu GONAL-f. Deteriorarea sau apariția primului simptom al acestei afecțiuni poate necesita oprirea tratamentului.

Tratamentul la femei

Înainte de începerea tratamentului, trebuie evaluate corespunzător infertilitatea cuplului și contraindicațiiile prezumptive ale unei sarcini. Pacientele trebuie evaluate în special pentru hipotiroidism, insuficiență corticosuprarenaliană, hiperprolactinemie și tratate corespunzător.

Pacientele la care se urmărește stimularea creșterii foliculare, fie ca tratament pentru infertilitate anovulatorie, fie pentru TRA, pot suferi creșteri în dimensiuni ale ovarelor sau hiperstimulare. Respectarea dozei recomandate pentru GONAL-f și a modului de administrare ca și monitorizarea cu atenție a terapiei vor reduce la minimum incidența acestor evenimente. Pentru interpretarea corectă a indicilor dezvoltării și maturării foliculare, medicul trebuie să aibă experiență în interpretarea testelor relevante.

În studiile clinice s-a observat o creștere a sensibilității ovariene la GONAL-f atunci când acesta s-a administrat concomitent cu lutropină alfa. Dacă este necesară o creștere a dozei de FSH, ajustarea acesteia trebuie făcută de preferință la intervale de 7-14 zile cu 37,5-75 UI.

Nu s-au făcut comparații directe GONAL-f/LH și gonadotropină umană de menopauză (hMG). Comparația datelor statistice a sugerat că rata ovulației obținute cu GONAL-f/LH este similară cu cea obținută cu hMG.

Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO)

Un anumit grad de creștere a dimensiunilor ovarelor constituie un efect așteptat al stimulării ovariene controlate. Apare mai frecvent la femeile cu sindromul ovarului polichistic și de obicei regresează fără tratament.

Spre deosebire de creșterea ovariană necomplicată, SHSO este o afecțiune care se poate manifesta cu un grad crescut de severitate. El cuprinde creștere ovariană marcată, nivel plasmatic mare de steroizi sexuali și o permeabilitate vasculară mărită, care poate conduce la acumulare de lichid în cavitatea peritoneală, pleurală și, rareori, pericardică.

În caz de SHSO sever se pot observa următoarele simptome: durere abdominală, distensie abdominală, mărirea semnificativă de volum a ovarelor, creștere în greutate, dispnee, oligurie și simptome gastro-intestinale cum sunt: greață, vărsături și diaree. Examinarea clinică poate evidenția hipovolemie, hemoconcentrație, dezechilibru electrolitic, ascită, hemoperitoneu, revărsat pleural, hidrotorax sau detresă respiratorie acută. Foarte rar, SHSO sever se poate complica cu torsiune de ovar sau evenimente tromboembolice cum sunt embolie pulmonară, accident vascular cerebral ischemic sau infarct de miocard.

Factorii independenți de risc pentru apariția SHSO includ vârsta tânără, masa de țesut slab, sindromul ovarelor polichistice, dozele crescute de gonadotropine exogene, concentrațiile plasmatice absolute crescute sau în creștere rapidă ale estradiolului și episoadele anterioare de SHSO, numărul crescut de foliculi ovarieni în dezvoltare și numărul crescut de ovocite extrase în ciclurile de tehnologie de reproducere asistată (TRA).

Respectarea recomandărilor privind doza și modul de administrare a GONAL-f poate reduce la minimum riscul de hiperstimulare ovariană (vezi pct. 4.2 și 4.8). Se recomandă monitorizarea ciclurilor de stimulare prin ultrasonografie și prin determinări ale concentrațiilor estradiolului, pentru identificarea precoce a factorilor de risc.

Există dovezi care sugerează că hCG deține un rol în declanșarea SHSO și că sindromul poate fi mai sever și mai îndelungat în cazul apariției unei sarcini. De aceea, dacă apar semne de hiperstimulare ovariană, se recomandă oprirea administrării hCG și ca pacienta să fie sfătuită să nu aibă contact sexual sau să utilizeze metode contraceptive de barieră pentru cel puțin 4 zile. SHSO poate progresa rapid (în 24 ore) sau pe parcursul mai multor zile, devenind un eveniment medical grav. Apare cel mai frecvent după întreruperea tratamentului hormonal și atinge intensitatea maximă în aproximativ șapte până la zece zile după tratament. De aceea, pacientele trebuie urmărite cel puțin două săptămâni după administrarea hCG.

În TRA, aspirarea tuturor foliculilor înainte de ovulație poate reduce riscul apariției hiperstimulării. SHSO ușor sau moderat se remite adesea spontan. Dacă apare SHSO sever, se recomandă ca tratamentul cu gonadotropină să fie oprit dacă este în desfășurare, și ca pacienta să fie spitalizată și să se înceapă tratamentul adecvat pentru SHSO.

Sarcina multiplă

La pacientele supuse inducerii ovulației, incidența sarcinii multiple este crescută comparativ cu concepția naturală. Majoritatea sarcinilor multiple sunt gemelare. Sarcinile multiple, mai ales de ordin mare, cresc incidența riscurilor mamei dar și a evenimentelor perinatale.

Se recomandă monitorizarea cu atenție a răspunsului ovarian pentru a reduce la minimum riscul sarcinilor multiple.

La pacientele supuse TRA riscul sarcinilor multiple are legătură cu numărul de embrioni implantați, calitatea lor și vârsta pacientei.

Pacientele trebuie să fie prevenite înaintea tratamentului asupra riscului potențial al sarcinilor multiple.

Pierderea sarcinii

Incidența sarcinilor pierdute prin avort este mai mare la pacientele supuse stimulării creșterii foliculare pentru inducerea ovulației sau TRA decât în cazul concepției naturale.

Sarcina ectopică

La femeile cu afecțiuni ale trompelor uterine în antecedente, există riscul sarcinii ectopice dacă sarcina apare prin concepție spontană sau în urma tratamentelor de fertilitate. A fost raportată o incidență crescută a sarcinii ectopice după TRA comparativ cu populația generală.

Neoplasmele aparatului genital

Au fost raportate neoplasme ovariene sau alte neoplasme ale aparatului genital, benigne și maligne, la femei care au urmat tratamente multiple pentru infertilitate. Nu este stabilit încă dacă tratamentul cu gonadotropine a crescut riscul apariției acestor tumori la femeile infertile.

Malformații congenitale

Incidența malformațiilor congenitale după TRA poate fi ușor crescută față de incidența după concepția spontană. Aceasta se datorează diferențelor dintre caracteristicile parentale (de exemplu: vârsta mamei, caracteristicile spermei) și sarcinilor multiple.

Evenimente tromboembolice

La femeile cu boală tromboembolică recentă sau în curs sau la femeile cu factori de risc în general recunoscuți pentru evenimente tromboembolice, cum sunt antecedentele personale sau heredocolaterale, tratamentul cu gonadotropine poate crește și mai mult riscul agravării sau apariției acestor evenimente. La aceste femei, beneficiile administrării de gonadotropine trebuie puse în balanță cu riscurile. Totuși, trebuie menționat că și sarcina, precum și SHSO prezintă, de asemenea, un risc crescut de evenimente tromboembolice.

Tratamentul la bărbați

Concentrațiile mari de FSH endogen sunt elocvente pentru disfuncția testiculară primară. Astfel de pacienți nu răspund la tratament cu GONAL-f/hCG. GONAL-f nu trebuie utilizat când nu poate fi obținut un răspuns efectiv.

Analiza spermei este recomandată la 4-6 luni după începerea tratamentului, ca parte a evaluării răspunsului.

Conținutul de sodiu

GONAL-f conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”.

Solvent care conține alcool benzilic.

După reconstituirea cu solventul furnizat, acest medicament conține 1,23 mg alcool benzilic per fiecare doză de 75 UI, care este echivalent cu 9,45 mg/ml. Alcoolul benzilic poate determina reacții alergice.

Sensibilitate la latex

Capacul de protecție al acului de la seringa preumplută cu solvent pentru reconstituire conține latex (cauciuc natural uscat), care poate provoca reacții alergice severe.

O prezentare (GONAL-f 75 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă) fără alcool benzilic și latex este disponibilă în caz de hipersensibilitate la acești excipienți.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Utilizarea concomitentă a GONAL-f cu alte medicamente pentru stimularea ovulației (de exemplu hCG, citrat de clomifen) poate potența răspunsul folicular, în timp ce utilizarea concomitentă a unui agonist sau antagonist GnRH care induce desensibilizarea hipofizară poate necesita mărirea dozei de GONAL-f necesară obținerii unui răspuns ovarian adecvat. Nu au fost raportate interacțiuni semnificative cu alte medicamente pentru GONAL-f.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Nu există indicații privind administrarea GONAL-f în timpul sarcinii. Datele provenind de la un număr limitat de sarcini expuse (mai puțin de 300 de rezultate obținute din sarcini) nu au evidențiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale ale folitropinei alfa.

În studiile la animale nu s-a observat niciun efect teratogen (vezi pct. 5.3).

În cazul expunerii în timpul sarcinii, nu există suficiente date clinice pentru a exclude orice efect teratogen al GONAL-f.

Alăptarea

GONAL-f nu este indicat în timpul alăptării.

Fertilitatea

Gonal-f este indicat pentru utilizare în tratamentul infertilității (vezi pct. 4.1).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

GONAL-f nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent sunt cefaleea, chisturile ovariene și reacțiile la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem și/sau iritație la locul injectării).

S-a raportat frecvent sindrom de hiperstimulare ovariană (SHSO) ușor sau moderat, iar acesta trebuie luat în considerare drept un risc intrinsec al procedurii de stimulare. SHSO sever este mai puțin frecvent (vezi pct. 4.4).

Foarte rar poate apărea tromboembolie (vezi pct. 4.4).

Lista reacțiilor adverse

Terminologia cu privire la frecvență utilizată în continuare se definește după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000).

Tratamentul la femei

Tulburări ale sistemului imunitar

Foarte rare: Reacții de hipersensibilitate ușoare până la severe, incluzând reacții anafilactice și șoc anafilactic

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente: Cefalee

Tulburări vasculare

Foarte rare: Tromboembolie (atât în asociere cu SHSO, cât și separat)

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale

Foarte rare: Exacerbarea sau înrăutățirea astmului bronșic

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: Durere abdominală, distensie abdominală, disconfort abdominal, greață, vărsături, diaree

Tulburări ale aparatului genital și sânului

Foarte frecvente: Chisturi ovariene

Frecvente: SHSO ușor sau moderat (incluzând simptomatologia asociată)

Mai puțin frecvente: SHSO sever (incluzând simptomatologia asociată) (vezi pct. 4.4) Rare: Complicații ale SHSO sever

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente: Reacții la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem și/sau iritație la locul injectării)

Tratamentul la bărbați

Tulburări ale sistemului imunitar

Foarte rare: Reacții de hipersensibilitate ușoare până la severe, incluzând reacții anafilactice și șoc anafilactic

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale

Foarte rare: Exacerbarea sau înrăutățirea astmului bronșic

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat

Frecvente: Acnee

Tulburări ale aparatului genital și sânului

Frecvente: Ginecomastie, varicocel

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente: Reacții la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem și/sau iritație la locul injectării)

Investigații diagnostice

Frecvente: Creștere în greutate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Efectele unei supradoze de GONAL-f sunt necunoscute, totuși există posibilitatea apariției SHSO (vezi pct. 4.4).

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Hormoni sexuali și modulatorii sistemului genital, gonadotropine, codul ATC: G03GA05.

Mecanism de acțiune

Hormonul de stimulare foliculară (FSH) și hormonul luteinizant (LH) sunt secretați de glanda hipofiză anterioară ca răspuns la GnRH și joacă un rol complementar în dezvoltarea foliculilor și în ovulație. FSH stimulează dezvoltarea foliculilor ovarieni, în timp ce acțiunea LH este implicată în dezvoltarea foliculilor, steroidogeneză și maturare.

Efecte farmacodinamice

Concentrațiile de inhibină și estradiol (E2) sunt crescute după administrarea r-hFSH, cu inducerea ulterioară a dezvoltării foliculare. Creșterea concentrației serice de inhibină este rapidă și poate fi observată încă din a treia zi de administrare a r-hFSH, în timp ce creșterea concentrației de E2 este mai lentă și se observă abia din a patra zi de tratament. Volumul folicular total începe să crească după aproximativ 4-5 zile de administrare zilnică a r-hFSH și, în funcție de răspunsul pacientei, efectul maxim este atins după aproximativ 10 zile de la inițierea administrării de r-hFSH.

Eficacitate și siguranță clinică la femei

În studiile clinice, pacientele cu deficit sever de FSH și LH au fost definite ca având o concentrație plasmatică de LH endogen < 1,2 UI/l măsurată într-un laborator central. Totuși, trebuie avut în vedere că există variații între determinările LH efectuate în diferite laboratoare.

În studiile clinice, compararea r-hFSH (folitropină alfa) și FSH urinar folosite în TRA (vezi tabelul de mai jos) și în inducerea ovulației, a arătat că GONAL-f a fost mai potent decât FSH-ul urinar, acest lucru fiind exprimat prin doze totale mai mici și printr-o perioadă de tratament mai scurtă necesare pentru inițierea maturării foliculare.

În TRA, GONAL-f administrat într-o doză totală mai mică și pe o perioadă mai scurtă de tratament față de FSH-ul urinar, a dus la un număr mai mare de ovocite recoltate comparativ cu FSH-ul urinar.

Tabel: Rezultatele studiului GF 8407 (studiu randomizat pe grupuri paralele ce compară eficacitatea și siguranța GONAL-f cu FSH-ul urinar în tehnicile de reproducere asistată)

Diferențele între cele 2 grupuri au fost semnificative statistic (p< 0,05) pentru toate criteriile enumerate.

Eficacitate și siguranță clinică la bărbați

La bărbații cu deficit de FSH, GONAL-f administrat concomitent cu hCG timp de cel puțin 4 luni induce spermatogeneza.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Nu există interacțiuni de ordin farmacocinetic între folitropină alfa și lutropină alfa, dacă sunt administrate concomitent.

Distribuție

După administrare intravenoasă, folitropina alfa este distribuită în lichidul din spațiul extracelular cu un timp de înjumătățire plasmatică inițial de aproximativ 2 ore și eliminat din corp cu un timp de înjumătățire terminal de 14-17 ore. Volumul aparent de distribuție la starea de echilibru se situează în intervalul 9-11 l.

După administrarea subcutanată, biodisponibilitatea absolută este de 66%, iar timpul aparent terminal de înjumătățire plasmatică se situează în intervalul 24-59 ore. Proporționalitatea cu doza după administrarea subcutanată a fost demonstrată până la 900 UI. După administrarea repetată, folitropina alfa se acumulează de 3 ori atingând starea de echilibru în decurs de 3-4 zile.

Eliminare

Clearance-ul total este de 0.6 l/ore și aproximativ 12% din doza de folitropină alfa este excretată în urină.

5.3 Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale privind toxicitatea după doze unice și repetate și genotoxicitatea în plus față de cele menționate la alte puncte din acest RCP.

La iepuri, formula reconstituită cu alcool benzilic 0,9% și alcoolul benzilic 0,9% singur au determinat o ușoară hemoragie și o inflamație subacută după o singură injecție subcutanată sau modificări inflamatorii și degenerative ușoare după o singură injecție intramusculară.

S-a observat fertilitate scăzută la șobolanii expuși la doze farmacologice de folitropină alfa (≥ 40 UI/kg/zi) pe perioade lungi, prin scăderea fecundității.

Administrată în doze mari (≥ 5 UI/kg/zi) folitropina alfa determină scăderea numărului de fetuși viabili fără a fi teratogenă, iar distocia a fost similară celei observate în cazul administrării de gonadotropină umană de menopauză (hMG) urinară. Totuși, deoarece GONAL-f este contraindicat în sarcină, aceste date au o relevanță clinică limitată.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Pulbere

Zahăr

Dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat

Hidrogenofosfat de disodiu dihidrat

Acid fosforic concentrat (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Solvent

Apă pentru preparate injectabile

Alcool benzilic

6.2 Incompatibilități

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

Soluția reconstituită este stabilă 28 zile la cel mult 25°C.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Înainte de reconstituire, a nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

După reconstituire, a nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

GONAL-f este prezentat ca pulbere și solvent pentru soluție injectabilă. Pulberea este ambalată în flacoane de 3 ml din sticlă (de tip I) cu dop din cauciuc (cauciuc bromobutilic) și capac fără filet „flip-off” din aluminiu. Solventul pentru reconstituire este ambalat în seringi preumplute de 2 ml (sticlă tip I) cu dop din cauciuc. Sunt furnizate, de asemenea seringile pentru administrare din polipropilenă cu un ac prefixat din oțel inoxidabil.

Medicamentul este disponibil în cutii de 1 flacon cu pulbere cu 1 seringă preumplută cu solvent și 15 seringi pentru administrare, gradate în unități FSH.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

GONAL-f 1050 UI/1,75 ml pulbere trebuie reconstituit cu 2 ml solvent înainte de utilizare.

GONAL-f 1050 UI/1,75 ml pulbere nu trebuie reconstituit utilizând niciun alt recipient de la alte forme de prezentare ale GONAL-f.

Seringa preumplută cu solvent trebuie utilizată doar pentru reconstituire și apoi eliminată în conformitate cu reglementările locale. În cutia cu GONAL-f multidoză se află un set de seringi gradate în unități FSH. Ca modalitate alternativă se poate utiliza o seringă de 1 ml, gradată în ml, cu ac prefixat pentru administrare subcutanată (vezi pct. „Cum să preparați și să utilizați GONAL-f pulbere și solvent” din prospect).

Soluția reconstituită nu trebuie administrată dacă conține particule sau nu este limpede.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Merck Europe B.V.

Gustav Mahlerplein 102

1082 MA Amsterdam

Olanda

8. NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/95/001/021

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 20 octombrie 1995

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 20 octombrie 2010

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

GONAL-f 450 UI/0,75 ml pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon multidoză conține folitropină alfa* 44 micrograme (echivalent cu 600 UI), pentru a elibera 33 micrograme (echivalent cu 450 UI) în 0,75 ml. Fiecare ml de soluție reconstituită conține 600 UI.

* hormon uman foliculostimulant recombinant (r-hFSH) produs pe Celule Ovariene de Hamster chinezesc (COH) printr-o tehnică specială de recombinare ADN

Excipient cu efect cunoscut

Soluția reconstituită conține 9,45 mg alcool benzilic per ml.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere și solvent pentru soluție injectabilă.

Aspectul pulberii: pelete liofilizate de culoare albă.

Aspectul solventului: soluție incoloră și limpede.

pH-ul soluției reconstituite este 6,5-7,5.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Femei adulte

• Anovulație (inclusiv sindromul ovarului polichistic) la femei care nu răspund la tratamentul cu citrat de clomifen.
• Stimularea dezvoltării multifoliculare la femeile la care se urmărește superovulația pentru tehnicile de reproducere asistată (TRA), așa cum este fertilizarea in vitro (FIV), transferul intrafalopian al gameților și transferul intrafalopian al zigotului.
• GONAL-f în asociere cu preparate cu hormon luteinizant (LH) este indicat pentru stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficit sever de LH și FSH.

Bărbați adulți

• GONAL-f este indicat concomitent cu terapia cu gonadotropină corionică umană (hCG) pentru stimularea spermatogenezei la bărbații care au hipogonadism hipogonadotrofic congenital sau dobândit.

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul cu GONAL-f trebuie început sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul tulburărilor de infertilitate.

Doze

Evaluarea clinică a GONAL-f arată că dozele zilnice, protocolul de administrare și procedeele de monitorizare a tratamentului trebuie individualizate pentru a optimiza dezvoltarea foliculară și pentru a diminua riscul unei hiperstimulări ovariene nedorite. Se recomandă utilizarea dozelor inițiale indicate mai jos.

A fost demonstrată bioechivalența între doze echivalente din forma de GONAL-f monodoză și cea multidoză.

Tabelul următor conține volumele care trebuie administrate pentru a elibera doza prescrisă:

Femei cu anovulație (inclusiv sindromul ovarului polichistic)

GONAL-f poate fi administrat sub forma unor serii de injecții zilnice. La femeile cu menstruație tratamentul trebuie început în primele 7 zile ale ciclului menstrual.

În studiile clinice pentru autorizare, un protocol de administrare utilizat frecvent a început cu doza de FSH 75-150 UI administrată zilnic și doza a fost crescută, preferabil, cu 37,5 sau 75 UI la intervale de 7 zile sau de preferat 14 zile, dacă a fost necesar, pentru a se obține un răspuns adecvat, dar nu excesiv.

În practica clinică, doza inițială este individualizată de obicei în funcție de caracteristicile clinice ale pacientei, de exemplu markerii rezervei ovariene, vârsta, indicele de masă corporală și, dacă este cazul, răspunsul ovarian anterior la stimularea ovariană.

Doza inițială

Doza inițială poate fi ajustată treptat: (a) mai puțin de 75 UI pe zi dacă se anticipează un răspuns ovarian excesiv în ceea ce privește numărul de foliculi, în funcție de profilul clinic al pacientei (vârstă, indice de masă corporală, rezervă ovariană); sau (b) poate fi avută în vedere o doză mai mare de 75 până la maxim 150 UI pe zi dacă se anticipează un răspuns ovarian scăzut.

Răspunsul pacientei trebuie monitorizat îndeaproape prin măsurarea dimensiunii foliculului și a numărului de foliculi prin ecografie și/sau secreția de estrogen.

Ajustări ale dozei

Dacă o pacientă nu răspunde adecvat (răspuns ovarian scăzut sau excesiv), continuarea ciclului respectiv de tratament trebuie evaluată și gestionată conform standardului de îngrijire practicat de medic. În cazul unui răspuns scăzut, doza zilnică nu trebuie să depășească 225 UI FSH.

Dacă se obține un răspuns ovarian excesiv, conform evaluării medicului, tratamentul trebuie oprit, iar administrarea de hCG va fi întreruptă (vezi pct. 4.4). Tratamentul trebuie reînceput în următorul ciclu cu o doză mai mică decât în ciclul anterior.

Maturarea foliculară finală

Când răspunsul ovarian optim a fost obținut, trebuie administrată o injecție unică cu 250 micrograme de gonadotropină corionică umană recombinantă (r-hCG) sau cu 5 000 UI până la 10 000 UI hCG la 24-48 ore după ultima injecție cu GONAL-f. Se recomandă ca pacienta să aibă contact sexual în ziua respectivă și în ziua următoare administrării de hCG. Ca modalitate alternativă se poate efectua inseminarea intrauterină.

Femei supuse stimulării ovariene pentru dezvoltarea foliculară multiplă înainte de fertilizarea in vitro sau alte tehnici de reproducere asistată

În studiile clinice pentru autorizare, un protocol de administrare utilizat frecvent pentru superovulație a implicat administrarea zilnică de GONAL-f 150-225 UI, începând din ziua 2 sau 3 a ciclului.

În practica clinică, doza inițială este individualizată de obicei în funcție de caracteristicile clinice ale pacientei, de exemplu markerii rezervei ovariene, vârsta, indicele de masă corporală și, dacă este cazul, răspunsul ovarian anterior la stimularea ovariană.

Doza inițială

Dacă se anticipează un răspuns ovarian scăzut, doza inițială poate fi ajustată treptat, astfel încât să nu depășească 450 UI pe zi. În schimb, dacă se anticipează un răspuns ovarian excesiv, doza inițială poate fi scăzută sub 150 UI.

Răspunsul pacientei trebuie monitorizat îndeaproape în continuare prin măsurarea dimensiunii foliculului și a numărului de foliculi prin ecografie și/sau secreția de estrogen, până când se atinge o dezvoltare foliculară adecvată.

GONAL-f poate fi administrat fie în monoterapie, fie, pentru a preveni luteinizarea prematură, în asociere cu un agonist sau antagonist de hormon eliberator de gonadotropină (GnRH).

Ajustări ale dozei

Dacă o pacientă nu răspunde adecvat (răspuns ovarian scăzut sau excesiv), continuarea ciclului respectiv de tratament trebuie evaluată și gestionată conform standardului de îngrijire practicat de medic. În cazul unui răspuns scăzut, doza zilnică nu trebuie să depășească 450 UI FSH.

Maturarea foliculară finală

Când răspunsul ovarian optim a fost obținut, o singură injecție cu 250 micrograme de r-hCG sau cu 5 000 UI până la 10 000 UI hCG se administrează la 24-48 ore după ultima injecție cu GONAL-f pentru inducerea maturării foliculare finale.

Femei cu deficit sever de LH și FSH

La femeile cu deficit de LH și FSH, obiectivul terapiei cu GONAL-f în asociere cu preparate cu hormon luteinizant (LH) este promovarea dezvoltării foliculare urmată de maturarea finală după administrarea de gonadotropină corionică umană (hCG). GONAL-f trebuie administrat sub forma unor injecții zilnice simultan cu lutropina alfa. Dacă pacienta este în perioada de amenoree și are o secreție scăzută de estrogen endogen, tratamentul poate începe oricând.

Un protocol de administrare recomandat începe cu doza de lutropină 75 UI administrată zilnic și cu doza de FSH 75-150 UI. Tratamentul trebuie adaptat la răspunsul individual al pacientei, conform evaluării efectuate prin măsurarea dimensiunii foliculului prin ultrasonografie și a secreției de estrogen.

Dacă se consideră adecvată creșterea dozei de FSH, adaptarea acesteia trebuie făcută preferabil după intervale de 7-14 zile și se va mări cu 37,5-75 UI. Poate fi acceptată extinderea duratei stimulării în orice ciclu până la 5 săptămâni.

Când este obținut un răspuns optim, trebuie administrată o injecție unică cu 250 micrograme de r-hCG sau cu 5 000 UI până la 10 000 UI hCG la 24-48 ore după ultimele injecții cu GONAL-f și lutropină alfa. Se recomandă ca pacienta să aibă contact sexual în ziua respectivă și în ziua următoare administrării de hCG. Alternativ se poate efectua inseminarea intrauterină sau altă procedură medicală de reproducere asistată, pe baza opiniei medicului, în raport cu cazul clinic respectiv.

Deoarece lipsa substanțelor cu activitate luteotropă (LH/hCG) după ovulație poate duce la disfuncție prematură de corp galben, se poate lua în considerare și susținerea fazei luteale.

Dacă se obține un răspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit și hCG se întrerupe. Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor cu o doză de FSH mai mică decât în ciclul anterior (vezi pct. 4.4).

Bărbați cu hipogonadism hipogonadotrofic

GONAL-f trebuie administrat de trei ori pe săptămână în doze de câte 150 UI, concomitent cu hCG timp de minimum 4 luni. Dacă după această perioadă pacientul nu a răspuns, tratamentul combinat trebuie continuat; experiența clinică curentă indică faptul că poate fi necesar un tratament de cel puțin 18 luni pentru a obține spermatogeneza.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

GONAL-f nu prezintă utilizare relevantă la vârstnici. Siguranța și eficacitatea GONAL-f la pacienții vârstnici nu au fost stabilite.

Pacienți cu insuficiență renală sau hepatică

Siguranța, eficacitatea și farmacocinetica GONAL-f la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică nu au fost stabilite.

Copii și adolescenți

GONAL-f nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți.

Mod de administrare

GONAL-f este destinat utilizării subcutanate. Injecția trebuie administrată în fiecare zi la aceeași oră.

Prima injecție cu GONAL-f trebuie administrată sub supraveghere medicală directă.

Autoadministrarea GONAL-f trebuie efectuată doar de pacienții bine motivați, instruiți adecvat și care au acces la îndrumări de specialitate.

Deoarece GONAL-f multidoză este destinat pentru mai multe administrări, pacienților li se vor furniza instrucțiuni clare în scopul evitării utilizării incorecte a formei multidoză.

Datorită reactivității locale la alcoolul benzilic, nu trebuie utilizat același loc pentru injectare mai multe zile consecutive.

Flacoanele cu soluție reconstituită trebuie utilizate numai pentru un singur pacient.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului, vezi pct. 6.6 și prospectul.

4.3 Contraindicații

• hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
• tumori ale hipotalamusului sau ale glandei hipofize
• creștere a dimensiunilor ovarului sau chist ovarian neasociat bolii sindromului ovarului polichistic și de origine necunoscută
• hemoragii genitale de origine necunoscută
• carcinom ovarian, uterin sau mamar

GONAL-f nu trebuie utilizat când nu poate fi obținut un răspuns efectiv așa cum se întâmplă în caz de:

• insuficiență ovariană primară
• malformații ale organelor sexuale incompatibile cu sarcina
• tumori fibroide ale uterului incompatibile cu sarcina
• insuficiență testiculară primară

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Recomandări generale

GONAL-f este o substanță gonadotrofică puternică capabilă să cauzeze reacții adverse ușoare până la severe și trebuie utilizată doar de medicii care sunt complet familiarizați cu problemele de infertilitate și abordarea clinică a acestora.

Terapia cu gonadotropină necesită un angajament pe un anumit timp al medicilor, existența unui suport din partea profesioniștilor din domeniul sănătății, precum și existența unor mijloace adecvate pentru monitorizare. La femei, administrarea sigură și eficace a GONAL-f necesită monitorizarea răspunsului ovarian doar prin ultrasonografie sau, de preferat, în combinație cu măsurarea regulată a concentrațiilor plasmatice ale estradiolului. Poate exista o variabilitate interindividuală a răspunsului la tratamentul cu FSH, cu un răspuns slab la FSH la unii pacienți și cu un răspuns exagerat la alții. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace în raport cu obiectivul tratamentului, atât la femei cât și la bărbați.

Porfirie

Pacienții cu porfirie sau cu antecedente familiale de porfirie trebuie monitorizați cu atenție în timpul tratamentului cu GONAL-f. Deteriorarea sau apariția primului simptom al acestei afecțiuni poate necesita oprirea tratamentului.

Tratamentul la femei

Înainte de începerea tratamentului, trebuie evaluate corespunzător infertilitatea cuplului și contraindicațiiile prezumptive ale unei sarcini. Pacientele trebuie evaluate în special pentru hipotiroidism, insuficiență corticosuprarenaliană, hiperprolactinemie și tratate corespunzător.

Pacientele la care se urmărește stimularea creșterii foliculare, fie ca tratament pentru infertilitate anovulatorie, fie pentru TRA, pot suferi creșteri în dimensiuni ale ovarelor sau hiperstimulare. Respectarea dozei recomandate pentru GONAL-f și a modului de administrare ca și monitorizarea cu atenție a terapiei vor reduce la minimum incidența acestor evenimente. Pentru interpretarea corectă a indicilor dezvoltării și maturării foliculare, medicul trebuie să aibă experiență în interpretarea testelor relevante.

În studiile clinice s-a observat o creștere a sensibilității ovariene la GONAL-f atunci când acesta s-a administrat concomitent cu lutropină alfa. Dacă este necesară o creștere a dozei de FSH, ajustarea acesteia trebuie făcută de preferință la intervale de 7-14 zile cu 37,5-75 UI.

Nu s-au făcut comparații directe GONAL-f/LH și gonadotropină umană de menopauză (hMG). Comparația datelor statistice a sugerat că rata ovulației obținute cu GONAL-f/LH este similară cu cea obținută cu hMG.

Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO)

Un anumit grad de creștere a dimensiunilor ovarelor constituie un efect așteptat al stimulării ovariene controlate. Apare mai frecvent la femeile cu sindromul ovarului polichistic și de obicei regresează fără tratament.

Spre deosebire de creșterea ovariană necomplicată, SHSO este o afecțiune care se poate manifesta cu un grad crescut de severitate. El cuprinde creștere ovariană marcată, nivel plasmatic mare de steroizi sexuali și o permeabilitate vasculară mărită, care poate conduce la acumulare de lichid în cavitatea peritoneală, pleurală și, rareori, pericardică.

În caz de SHSO sever se pot observa următoarele simptome: durere abdominală, distensie abdominală, mărirea semnificativă de volum a ovarelor, creștere în greutate, dispnee, oligurie și simptome gastro-intestinale cum sunt: greață, vărsături și diaree. Examinarea clinică poate evidenția hipovolemie, hemoconcentrație, dezechilibru electrolitic, ascită, hemoperitoneu, revărsat pleural, hidrotorax sau detresă respiratorie acută. Foarte rar, SHSO sever se poate complica cu torsiune de ovar sau evenimente tromboembolice cum sunt embolie pulmonară, accident vascular cerebral ischemic sau infarct de miocard.

Factorii independenți de risc pentru apariția SHSO includ vârsta tânără, masa de țesut slab, sindromul ovarelor polichistice, dozele crescute de gonadotropine exogene, concentrațiile plasmatice absolute crescute sau în creștere rapidă ale estradiolului și episoadele anterioare de SHSO, numărul crescut de foliculi ovarieni în dezvoltare și numărul crescut de ovocite extrase în ciclurile de tehnologie de reproducere asistată (TRA).

Respectarea recomandărilor privind doza și modul de administrare a GONAL-f poate reduce la minimum riscul de hiperstimulare ovariană (vezi pct. 4.2 și 4.8). Se recomandă monitorizarea ciclurilor de stimulare prin ultrasonografie și prin determinări ale concentrațiilor estradiolului, pentru identificarea precoce a factorilor de risc.

Există dovezi care sugerează că hCG deține un rol în declanșarea SHSO și că sindromul poate fi mai sever și mai îndelungat în cazul apariției unei sarcini. De aceea, dacă apar semne de hiperstimulare ovariană, se recomandă oprirea administrării hCG și ca pacienta să fie sfătuită să nu aibă contact sexual sau să utilizeze metode contraceptive de barieră pentru cel puțin 4 zile. SHSO poate progresa rapid (în 24 ore) sau pe parcursul mai multor zile, devenind un eveniment medical grav. Apare cel mai frecvent după întreruperea tratamentului hormonal și atinge intensitatea maximă în aproximativ șapte până la zece zile după tratament. De aceea, pacientele trebuie urmărite cel puțin două săptămâni după administrarea hCG.

În TRA, aspirarea tuturor foliculilor înainte de ovulație poate reduce riscul apariției hiperstimulării. SHSO ușor sau moderat se remite adesea spontan. Dacă apare SHSO sever, se recomandă ca tratamentul cu gonadotropină să fie oprit dacă este în desfășurare, și ca pacienta să fie spitalizată și să se înceapă tratamentul adecvat pentru SHSO.

Sarcina multiplă

La pacientele supuse inducerii ovulației, incidența sarcinii multiple este crescută comparativ cu concepția naturală. Majoritatea sarcinilor multiple sunt gemelare. Sarcinile multiple, mai ales de ordin mare, cresc incidența riscurilor mamei dar și a evenimentelor perinatale.

Se recomandă monitorizarea cu atenție a răspunsului ovarian pentru a reduce la minimum riscul sarcinilor multiple.

La pacientele supuse TRA riscul sarcinilor multiple are legătură cu numărul de embrioni implantați, calitatea lor și vârsta pacientei.

Pacientele trebuie să fie prevenite înaintea tratamentului asupra riscului potențial al sarcinilor multiple.

Pierderea sarcinii

Incidența sarcinilor pierdute prin avort este mai mare la pacientele supuse stimulării creșterii foliculare pentru inducerea ovulației sau TRA decât în cazul concepției naturale.

Sarcina ectopică

La femeile cu afecțiuni ale trompelor uterine în antecedente, există riscul sarcinii ectopice dacă sarcina apare prin concepție spontană sau în urma tratamentelor de fertilitate. A fost raportată o incidență crescută a sarcinii ectopice după TRA comparativ cu populația generală.

Neoplasmele aparatului genital

Au fost raportate neoplasme ovariene sau alte neoplasme ale aparatului genital, benigne și maligne, la femei care au urmat tratamente multiple pentru infertilitate. Nu este stabilit încă dacă tratamentul cu gonadotropine a crescut riscul apariției acestor tumori la femeile infertile.

Malformații congenitale

Incidența malformațiilor congenitale după TRA poate fi ușor crescută față de incidența după concepția spontană. Aceasta se datorează diferențelor dintre caracteristicile parentale (de exemplu: vârsta mamei, caracteristicile spermei) și sarcinilor multiple.

Evenimente tromboembolice

La femeile cu boală tromboembolică recentă sau în curs sau la femeile cu factori de risc în general recunoscuți pentru evenimente tromboembolice, cum sunt antecedentele personale sau heredocolaterale, tratamentul cu gonadotropine poate crește și mai mult riscul agravării sau apariției acestor evenimente. La aceste femei, beneficiile administrării de gonadotropine trebuie puse în balanță cu riscurile. Totuși, trebuie menționat că și sarcina, precum și SHSO prezintă, de asemenea, un risc crescut de evenimente tromboembolice.

Tratamentul la bărbați

Concentrațiile mari de FSH endogen sunt elocvente pentru disfuncția testiculară primară. Astfel de pacienți nu răspund la tratament cu GONAL-f/hCG. GONAL-f nu trebuie utilizat când nu poate fi obținut un răspuns efectiv.

Analiza spermei este recomandată la 4-6 luni după începerea tratamentului, ca parte a evaluării răspunsului.

Conținutul de sodiu

GONAL-f conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”.

Solvent care conține alcool benzilic.

După reconstituirea cu solventul furnizat, acest medicament conține 1,23 mg alcool benzilic per fiecare doză de 75 UI, care este echivalent cu 9,45 mg/ml. Alcoolul benzilic poate determina reacții alergice.

Sensibilitate la latex

Capacul de protecție al acului de la seringa preumplută cu solvent pentru reconstituire conține latex (cauciuc natural uscat), care poate provoca reacții alergice severe.

O prezentare (GONAL-f 75 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă) fără alcool benzilic și latex este disponibilă în caz de hipersensibilitate la acești excipienți.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Utilizarea concomitentă a GONAL-f cu alte medicamente pentru stimularea ovulației (de exemplu hCG, citrat de clomifen) poate potența răspunsul folicular, în timp ce utilizarea concomitentă a unui agonist sau antagonist GnRH care induce desensibilizarea hipofizară poate necesita mărirea dozei de GONAL-f necesară obținerii unui răspuns ovarian adecvat. Nu au fost raportate interacțiuni semnificative cu alte medicamente pentru GONAL-f.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Nu există indicații privind administrarea GONAL-f în timpul sarcinii. Datele provenind de la un număr limitat de sarcini expuse (mai puțin de 300 de rezultate obținute din sarcini) nu au evidențiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale ale folitropinei alfa.

În studiile la animale nu s-a observat niciun efect teratogen (vezi pct. 5.3).

În cazul expunerii în timpul sarcinii, nu există suficiente date clinice pentru a exclude orice efect teratogen al GONAL-f.

Alăptarea

GONAL-f nu este indicat în timpul alăptării.

Fertilitatea

Gonal-f este indicat pentru utilizare în tratamentul infertilității (vezi pct. 4.1).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

GONAL-f nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent sunt cefaleea, chisturile ovariene și reacțiile la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem și/sau iritație la locul injectării).

S-a raportat frecvent sindrom de hiperstimulare ovariană (SHSO) ușor sau moderat, iar acesta trebuie luat în considerare drept un risc intrinsec al procedurii de stimulare. SHSO sever este mai puțin frecvent (vezi pct. 4.4).

Foarte rar poate apărea tromboembolie (vezi pct. 4.4).

Lista reacțiilor adverse

Terminologia cu privire la frecvență utilizată în continuare se definește după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000).

Tratamentul la femei

Tulburări ale sistemului imunitar

Foarte rare: Reacții de hipersensibilitate ușoare până la severe, incluzând reacții anafilactice și șoc anafilactic

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente: Cefalee

Tulburări vasculare

Foarte rare: Tromboembolie (atât în asociere cu SHSO, cât și separat)

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale

Foarte rare: Exacerbarea sau înrăutățirea astmului bronșic

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: Durere abdominală, distensie abdominală, disconfort abdominal, greață, vărsături, diaree

Tulburări ale aparatului genital și sânului

Foarte frecvente: Chisturi ovariene

Frecvente: SHSO ușor sau moderat (incluzând simptomatologia asociată)

Mai puțin frecvente: SHSO sever (incluzând simptomatologia asociată) (vezi pct. 4.4) Rare: Complicații ale SHSO sever

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente: Reacții la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem și/sau iritație la locul injectării)

Tratamentul la bărbați

Tulburări ale sistemului imunitar

Foarte rare: Reacții de hipersensibilitate ușoare până la severe, incluzând reacții anafilactice și șoc anafilactic

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale

Foarte rare: Exacerbarea sau înrăutățirea astmului bronșic

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat

Frecvente: Acnee

Tulburări ale aparatului genital și sânului

Frecvente: Ginecomastie, varicocel

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente: Reacții la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem și/sau iritație la locul injectării)

Investigații diagnostice

Frecvente: Creștere în greutate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Efectele unei supradoze de GONAL-f sunt necunoscute, totuși există posibilitatea apariției SHSO (vezi pct. 4.4).

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Hormoni sexuali și modulatorii sistemului genital, gonadotropine, codul ATC: G03GA05.

Mecanism de acțiune

Hormonul de stimulare foliculară (FSH) și hormonul luteinizant (LH) sunt secretați de glanda hipofiză anterioară ca răspuns la GnRH și joacă un rol complementar în dezvoltarea foliculilor și în ovulație. FSH stimulează dezvoltarea foliculilor ovarieni, în timp ce acțiunea LH este implicată în dezvoltarea foliculilor, steroidogeneză și maturare.

Efecte farmacodinamice

Concentrațiile de inhibină și estradiol (E2) sunt crescute după administrarea r-hFSH, cu inducerea ulterioară a dezvoltării foliculare. Creșterea concentrației serice de inhibină este rapidă și poate fi observată încă din a treia zi de administrare a r-hFSH, în timp ce creșterea concentrației de E2 este mai lentă și se observă abia din a patra zi de tratament. Volumul folicular total începe să crească după aproximativ 4-5 zile de administrare zilnică a r-hFSH și, în funcție de răspunsul pacientei, efectul maxim este atins după aproximativ 10 zile de la inițierea administrării de r-hFSH.

Eficacitate și siguranță clinică la femei

În studiile clinice, pacientele cu deficit sever de FSH și LH au fost definite ca având o concentrație plasmatică de LH endogen < 1,2 UI/l măsurată într-un laborator central. Totuși, trebuie avut în vedere că există variații între determinările LH efectuate în diferite laboratoare.

În studiile clinice, compararea r-hFSH (folitropină alfa) și FSH urinar folosite în TRA (vezi tabelul de mai jos) și în inducerea ovulației, a arătat că GONAL-f a fost mai potent decât FSH-ul urinar, acest lucru fiind exprimat prin doze totale mai mici și printr-o perioadă de tratament mai scurtă necesare pentru inițierea maturării foliculare.

În TRA, GONAL-f administrat într-o doză totală mai mică și pe o perioadă mai scurtă de tratament față de FSH-ul urinar, a dus la un număr mai mare de ovocite recoltate comparativ cu FSH-ul urinar.

Tabel: Rezultatele studiului GF 8407 (studiu randomizat pe grupuri paralele ce compară eficacitatea și siguranța GONAL-f cu FSH-ul urinar în tehnicile de reproducere asistată)

Diferențele între cele 2 grupuri au fost semnificative statistic (p< 0,05) pentru toate criteriile enumerate.

Eficacitate și siguranță clinică la bărbați

La bărbații cu deficit de FSH, GONAL-f administrat concomitent cu hCG timp de cel puțin 4 luni induce spermatogeneza.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Nu există interacțiuni de ordin farmacocinetic între folitropină alfa și lutropină alfa, dacă sunt administrate concomitent.

Distribuție

După administrare intravenoasă, folitropina alfa este distribuită în lichidul din spațiul extracelular cu un timp de înjumătățire plasmatică inițial de aproximativ 2 ore și eliminat din corp cu un timp de înjumătățire terminal de 14-17 ore. Volumul aparent de distribuție la starea de echilibru se situează în intervalul 9-11 l.

După administrarea subcutanată, biodisponibilitatea absolută este de 66%, iar timpul aparent terminal de înjumătățire plasmatică se situează în intervalul 24-59 ore. Proporționalitatea cu doza după administrarea subcutanată a fost demonstrată până la 900 UI. După administrarea repetată, folitropina alfa se acumulează de 3 ori atingând starea de echilibru în decurs de 3-4 zile.

Eliminare

Clearance-ul total este de 0.6 l/ore și aproximativ 12% din doza de folitropină alfa este excretată în urină.

5.3 Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale privind toxicitatea după doze unice și repetate și genotoxicitatea în plus față de cele menționate la alte puncte din acest RCP.

La iepuri, formula reconstituită cu alcool benzilic 0,9% și alcoolul benzilic 0,9% singur au determinat o ușoară hemoragie și o inflamație subacută după o singură injecție subcutanată sau modificări inflamatorii și degenerative ușoare după o singură injecție intramusculară.

S-a observat fertilitate scăzută la șobolanii expuși la doze farmacologice de folitropină alfa (≥ 40 UI/kg/zi) pe perioade lungi, prin scăderea fecundității.

Administrată în doze mari (≥ 5 UI/kg/zi) folitropina alfa determină scăderea numărului de fetuși viabili fără a fi teratogenă, iar distocia a fost similară celei observate în cazul administrării de gonadotropină umană de menopauză (hMG) urinară. Totuși, deoarece GONAL-f este contraindicat în sarcină, aceste date au o relevanță clinică limitată.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Pulbere

Zahăr

Dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat

Hidrogenofosfat de disodiu dihidrat

Acid fosforic concentrat (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Solvent

Apă pentru preparate injectabile

Alcool benzilic

6.2 Incompatibilități

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

Soluția reconstituită este stabilă 28 zile la cel mult 25°C.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Înainte de reconstituire, a nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

După reconstituire, a nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

GONAL-f este prezentat ca pulbere și solvent pentru soluție injectabilă. Pulberea este ambalată în flacoane de 3 ml din sticlă (de tip I) cu dop din cauciuc (cauciuc bromobutilic) și capac fără filet „flip-off” din aluminiu. Solventul pentru reconstituire este ambalat în seringi preumplute de 1 ml (sticlă tip I) cu dop din cauciuc. Sunt furnizate, de asemenea seringile pentru administrare din polipropilenă cu un ac prefixat din oțel inoxidabil.

Medicamentul este disponibil în cutii de 1 flacon cu pulbere cu 1 seringă preumplută cu solvent și 6 seringi pentru administrare, gradate în unități FSH.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

GONAL-f 450 UI/0,75 ml pulbere trebuie reconstituit cu 1 ml solvent înainte de utilizare.

GONAL-f 450 UI/0,75 ml pulbere nu trebuie reconstituit utilizând niciun alt recipient de la alte forme de prezentare ale GONAL-f.

Seringa preumplută cu solvent trebuie utilizată doar pentru reconstituire și apoi eliminată în conformitate cu reglementările locale. În cutia cu GONAL-f multidoză se află un set de seringi gradate în unități FSH. Ca modalitate alternativă se poate utiliza o seringă de 1 ml, gradată în ml, cu ac prefixat pentru administrare subcutanată (vezi pct. „Cum să preparați și să utilizați GONAL-f pulbere și solvent” din prospect).

Soluția reconstituită nu trebuie administrată dacă conține particule sau nu este limpede.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Merck Europe B.V.

Gustav Mahlerplein 102

1082 MA Amsterdam

Olanda

8. NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/95/001/031

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 20 octombrie 1995

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 20 octombrie 2010

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

GONAL-f 150 UI/0,24 ml soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare stilou injector (pen) preumplut multidoză conține folitropină alfa* 150 UI (echivalent cu 11 micrograme) în 0,24 ml de soluție.

* hormon uman foliculostimulant recombinant (r-hFSH) produs pe Celule Ovariene de Hamster chinezesc (COH) printr-o tehnică specială de recombinare ADN

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut.

Soluție incoloră și limpede.

pH-ul soluției este 6,7–7,3.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Femei adulte

• Anovulație (inclusiv sindromul ovarului polichistic) la femei care nu răspund la tratamentul cu citrat de clomifen.
• Stimularea dezvoltării multifoliculare la femeile la care se urmărește superovulația pentru tehnicile de reproducere asistată (TRA), așa cum este fertilizarea in vitro (FIV), transferul intrafalopian al gameților și transferul intrafalopian al zigotului.
• GONAL-f în asociere cu preparate cu hormon luteinizant (LH) este indicat pentru stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficit sever de LH și FSH.

Bărbați adulți

• GONAL-f este indicat concomitent cu terapia cu gonadotropină corionică umană (hCG) pentru stimularea spermatogenezei la bărbații care au hipogonadism hipogonadotrofic congenital sau dobândit.

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul cu GONAL-f trebuie început sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul tulburărilor de infertilitate.

Pacienților trebuie să li se furnizeze numărul corect de stilouri injectoare (pen) necesar pentru ciclul terapeutic și trebuie instruiți în ceea ce privește utilizarea tehnicilor de injectare corectă.

Doze

Evaluarea clinică a GONAL-f arată că dozele zilnice, protocolul de administrare și procedeele de monitorizare a tratamentului trebuie individualizate pentru a optimiza dezvoltarea foliculară și pentru a diminua riscul unei hiperstimulări ovariene nedorite. Se recomandă utilizarea dozelor inițiale indicate mai jos.

A fost demonstrată bioechivalența între doze echivalente din forma de GONAL-f monodoză și cea multidoză.

Femei cu anovulație (inclusiv sindromul ovarului polichistic)

GONAL-f poate fi administrat sub forma unor serii de injecții zilnice. La femeile cu menstruație tratamentul trebuie început în primele 7 zile ale ciclului menstrual.

În studiile clinice pentru autorizare, un protocol de administrare utilizat frecvent a început cu doza de FSH 75-150 UI administrată zilnic și doza a fost crescută, preferabil, cu 37,5 sau 75 UI la intervale de 7 zile sau de preferat 14 zile, dacă a fost necesar, pentru a se obține un răspuns adecvat, dar nu excesiv.

În practica clinică, doza inițială este individualizată de obicei în funcție de caracteristicile clinice ale pacientei, de exemplu markerii rezervei ovariene, vârsta, indicele de masă corporală și, dacă este cazul, răspunsul ovarian anterior la stimularea ovariană.

Doza inițială

Doza inițială poate fi ajustată treptat: (a) mai puțin de 75 UI pe zi dacă se anticipează un răspuns ovarian excesiv în ceea ce privește numărul de foliculi, în funcție de profilul clinic al pacientei (vârstă, indice de masă corporală, rezervă ovariană); sau (b) poate fi avută în vedere o doză mai mare de 75 până la maxim 150 UI pe zi dacă se anticipează un răspuns ovarian scăzut.

Răspunsul pacientei trebuie monitorizat îndeaproape prin măsurarea dimensiunii foliculului și a numărului de foliculi prin ecografie și/sau secreția de estrogen.

Ajustări ale dozei

Dacă o pacientă nu răspunde adecvat (răspuns ovarian scăzut sau excesiv), continuarea ciclului respectiv de tratament trebuie evaluată și gestionată conform standardului de îngrijire practicat de medic. În cazul unui răspuns scăzut, doza zilnică nu trebuie să depășească 225 UI FSH.

Dacă se obține un răspuns ovarian excesiv, conform evaluării medicului, tratamentul trebuie oprit, iar administrarea de hCG va fi întreruptă (vezi pct. 4.4). Tratamentul trebuie reînceput în următorul ciclu cu o doză mai mică decât în ciclul anterior.

Maturarea foliculară finală

Când răspunsul ovarian optim a fost obținut, trebuie administrată o injecție unică cu 250 micrograme de gonadotropină corionică umană recombinantă (r-hCG) sau cu 5 000 UI până la 10 000 UI hCG la 24-48 ore după ultima injecție cu GONAL-f. Se recomandă ca pacienta să aibă contact sexual în ziua respectivă și în ziua următoare administrării de hCG. Ca modalitate alternativă se poate efectua inseminarea intrauterină.

Femei supuse stimulării ovariene pentru dezvoltarea foliculară multiplă înainte de fertilizarea in vitro sau alte tehnici de reproducere asistată

În studiile clinice pentru autorizare, un protocol de administrare utilizat frecvent pentru superovulație a implicat administrarea zilnică de GONAL-f 150-225 UI, începând din ziua 2 sau 3 a ciclului.

În practica clinică, doza inițială este individualizată de obicei în funcție de caracteristicile clinice ale pacientei, de exemplu markerii rezervei ovariene, vârsta, indicele de masă corporală și, dacă este cazul, răspunsul ovarian anterior la stimularea ovariană.

Doza inițială

Dacă se anticipează un răspuns ovarian scăzut, doza inițială poate fi ajustată treptat astfel încât să nu depășească 450 UI pe zi. În schimb, dacă se anticipează un răspuns ovarian excesiv, doza inițială poate fi scăzută sub 150 UI.

Răspunsul pacientei trebuie monitorizat îndeaproape în continuare prin măsurarea dimensiunii foliculului și a numărului de foliculi prin ecografie și/sau secreția de estrogen, până când se atinge o dezvoltare foliculară adecvată.

GONAL-f poate fi administrat fie în monoterapie, fie, pentru a preveni luteinizarea prematură, în asociere cu un agonist sau antagonist de hormon eliberator de gonadotropină (GnRH).

Ajustări ale dozei

Dacă o pacientă nu răspunde adecvat (răspuns ovarian scăzut sau excesiv), continuarea ciclului respectiv de tratament trebuie evaluată și gestionată conform standardului de îngrijire practicat de medic. În cazul unui răspuns scăzut, doza zilnică nu trebuie să depășească 450 UI FSH.

Maturarea foliculară finală

Când răspunsul ovarian optim a fost obținut, o singură injecție cu 250 micrograme de r-hCG sau cu 5 000 UI până la 10 000 UI hCG se administrează la 24-48 ore după ultima injecție cu GONAL-f pentru inducerea maturării foliculare finale.

Femei cu deficit sever de LH și FSH

La femeile cu deficit de LH și FSH, obiectivul terapiei cu GONAL-f în asociere cu preparate cu hormon luteinizant (LH) este promovarea dezvoltării foliculare urmată de maturarea finală după administrarea de gonadotropină corionică umană (hCG). GONAL-f trebuie administrat sub forma unor injecții zilnice simultan cu lutropina alfa. Dacă pacienta este în perioada de amenoree și are o secreție scăzută de estrogen endogen, tratamentul poate începe oricând.

Un protocol de administrare recomandat începe cu doza de lutropină 75 UI administrată zilnic și cu doza de FSH 75-150 UI. Tratamentul trebuie adaptat la răspunsul individual al pacientei, conform evaluării efectuate prin măsurarea dimensiunii foliculului prin ultrasonografie și a secreției de estrogen.

Dacă se consideră adecvată creșterea dozei de FSH, adaptarea acesteia trebuie făcută preferabil după intervale de 7-14 zile și se va mări cu 37,5-75 UI. Poate fi acceptată extinderea duratei stimulării în orice ciclu până la 5 săptămâni.

Când este obținut un răspuns optim, trebuie administrată o injecție unică cu 250 micrograme de r-hCG sau cu 5 000 UI până la 10 000 UI hCG la 24-48 ore după ultimele injecții cu GONAL-f și lutropină alfa. Se recomandă ca pacienta să aibă contact sexual în ziua respectivă și în ziua următoare administrării de hCG. Alternativ se poate efectua inseminarea intrauterină sau altă procedură medicală de reproducere asistată, pe baza opiniei medicului, în raport cu cazul clinic respectiv.

Deoarece lipsa substanțelor cu activitate luteotropă (LH/hCG) după ovulație poate duce la disfuncție prematură de corp galben, se poate lua în considerare și susținerea fazei luteale.

Dacă se obține un răspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit și hCG se întrerupe. Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor cu o doză de FSH mai mică decât în ciclul anterior (vezi pct. 4.4).

Bărbați cu hipogonadism hipogonadotrofic

GONAL-f trebuie administrat de trei ori pe săptămână în doze de câte 150 UI, concomitent cu hCG timp de minimum 4 luni. Dacă după această perioadă pacientul nu a răspuns, tratamentul combinat trebuie continuat; experiența clinică curentă indică faptul că poate fi necesar un tratament de cel puțin 18 luni pentru a obține spermatogeneza.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

GONAL-f nu prezintă utilizare relevantă la vârstnici. Siguranța și eficacitatea GONAL-f la pacienții vârstnici nu au fost stabilite.

Insuficiență renală sau hepatică

Siguranța, eficacitatea și farmacocinetica GONAL-f la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică nu au fost stabilite.

Copii și adolescenți

GONAL-f nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți.

Mod de administrare

GONAL-f este destinat utilizării subcutanate. Injecția trebuie administrată în fiecare zi la aceeași oră.

Prima injecție cu GONAL-f trebuie administrată sub supraveghere medicală directă.

Autoadministrarea GONAL-f trebuie efectuată doar de pacienții bine motivați, instruiți adecvat și care au acces la îndrumare de specialitate.

Deoarece GONAL-f stilou injector (pen) preumplut cu cartuș multidoză este destinat pentru mai multe administrări, pacienților li se vor furniza instrucțiuni clare în scopul evitării utilizării incorecte a formei multidoză.

Pentru instrucțiuni privind administrarea cu ajutorul stiloului injector (pen) preumplut vezi pct. 6.6 și „Instrucțiuni de utilizare”.

4.3 Contraindicații

• hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
• tumori ale hipotalamusului sau ale glandei hipofize
• creștere a dimensiunilor ovarului sau chist ovarian neasociat bolii sindromului ovarului polichistic și de origine necunoscută
• hemoragii genitale de origine necunoscută
• carcinom ovarian, uterin sau mamar

GONAL-f nu trebuie utilizat când nu poate fi obținut un răspuns efectiv așa cum se întâmplă în caz de:

• insuficiență ovariană primară
• malformații ale organelor sexuale incompatibile cu sarcina
• tumori fibroide ale uterului incompatibile cu sarcina
• insuficiență testiculară primară

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Recomandări generale

GONAL-f este o substanță gonadotrofică puternică capabilă să cauzeze reacții adverse ușoare până la severe și trebuie utilizată doar de medicii care sunt complet familiarizați cu problemele de infertilitate și abordarea clinică a acestora.

Terapia cu gonadotropină necesită un angajament pe un anumit timp al medicilor, existența unui suport din partea profesioniștilor din domeniul sănătății, precum și existența unor mijloace adecvate pentru monitorizare. La femei, administrarea sigură și eficace a GONAL-f necesită monitorizarea răspunsului ovarian doar prin ultrasonografie sau, de preferat, în combinație cu măsurarea regulată a concentrațiilor plasmatice ale estradiolului. Poate exista o variabilitate interindividuală a răspunsului la tratamentul cu FSH, cu un răspuns slab la FSH la unii pacienți și cu un răspuns exagerat la alții. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace în raport cu obiectivul tratamentului, atât la femei cât și la bărbați.

Porfirie

Pacienții cu porfirie sau cu antecedente familiale de porfirie trebuie monitorizați cu atenție în timpul tratamentului cu GONAL-f. Deteriorarea sau apariția primului simptom al acestei afecțiuni poate necesita oprirea tratamentului.

Tratamentul la femei

Înainte de începerea tratamentului, trebuie evaluate corespunzător infertilitatea cuplului și contraindicațiile prezumptive ale unei sarcini. Pacientele trebuie evaluate în special pentru hipotiroidism, insuficiență corticosuprarenaliană, hiperprolactinemie și tratate corespunzător.

Pacientele la care se urmărește stimularea creșterii foliculare, fie ca tratament pentru infertilitate anovulatorie, fie pentru TRA, pot suferi creșteri în dimensiuni ale ovarelor sau hiperstimulare. Respectarea dozei recomandate pentru GONAL-f și a modului de administrare ca și monitorizarea cu atenție a terapiei vor reduce la minimum incidența acestor evenimente. Pentru interpretarea corectă a indicilor dezvoltării și maturării foliculare, medicul trebuie să aibă experiență în interpretarea testelor relevante.

În studiile clinice s-a observat o creștere a sensibilității ovariene la GONAL-f atunci când acesta s-a administrat concomitent cu lutropină alfa. Dacă este necesară o creștere a dozei de FSH, ajustarea acesteia trebuie făcută de preferință la intervale de 7-14 zile cu 37,5-75 UI.

Nu s-au făcut comparații directe GONAL-f/LH și gonadotropină umană de menopauză (hMG). Comparația datelor statistice a sugerat că rata ovulației obținute cu GONAL-f/LH este similară cu cea obținută cu hMG.

Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO)

Un anumit grad de creștere a dimensiunilor ovarelor constituie un efect așteptat al stimulării ovariene controlate. Apare mai frecvent la femeile cu sindromul ovarului polichistic și de obicei regresează fără tratament.

Spre deosebire de creșterea ovariană necomplicată, SHSO este o afecțiune care se poate manifesta cu un grad crescut de severitate. El cuprinde creștere ovariană marcată, nivel plasmatic mare de steroizi sexuali și o permeabilitate vasculară mărită, care poate conduce la acumulare de lichid în cavitatea peritoneală, pleurală și, rareori, pericardică.

În caz de SHSO sever se pot observa următoarele simptome: durere abdominală, distensie abdominală, mărirea semnificativă de volum a ovarelor, creștere în greutate, dispnee, oligurie și simptome gastrointestinale cum sunt: greață, vărsături și diaree. Examinarea clinică poate evidenția hipovolemie, hemoconcentrație, dezechilibru electrolitic, ascită, hemoperitoneu, revărsat pleural, hidrotorax sau detresă respiratorie acută. Foarte rar, SHSO sever se poate complica cu torsiune de ovar sau evenimente tromboembolice cum sunt embolie pulmonară, accident vascular cerebral ischemic sau infarct de miocard.

Factorii independenți de risc pentru apariția SHSO includ vârsta tânără, masa de țesut slab, sindromul ovarelor polichistice, dozele crescute de gonadotropine exogene, concentrațiile plasmatice absolute crescute sau în creștere rapidă ale estradiolului și episoadele anterioare de SHSO, numărul crescut de foliculi ovarieni în dezvoltare și numărul crescut de ovocite extrase în ciclurile de tehnologie de reproducere asistată (TRA).

Respectarea recomandărilor privind doza și modul de administrare a GONAL-f poate reduce la minimum riscul de hiperstimulare ovariană (vezi pct. 4.2 și 4.8). Se recomandă monitorizarea ciclurilor de stimulare prin ultrasonografie și prin determinări ale concentrațiilor estradiolului, pentru identificarea precoce a factorilor de risc.

Există dovezi care sugerează că hCG deține un rol în declanșarea SHSO și că sindromul poate fi mai sever și mai îndelungat în cazul apariției unei sarcini. De aceea, dacă apar semne de hiperstimulare ovariană, se recomandă oprirea administrării hCG și ca pacienta să fie sfătuită să nu aibă contact sexual sau să utilizeze metode contraceptive de barieră pentru cel puțin 4 zile. SHSO poate progresa rapid (în 24 ore) sau pe parcursul mai multor zile devenind un eveniment medical grav. Apare cel mai frecvent după întreruperea tratamentului hormonal și atinge intensitatea maximă la aproximativ șapte până la zece zile după tratament. De aceea, pacientele trebuie urmărite cel puțin două săptămâni după administrarea hCG.

În TRA, aspirarea tuturor foliculilor înainte de ovulație poate reduce riscul apariției hiperstimulării.

SHSO ușor sau moderat se remite adesea spontan. Dacă apare SHSO sever, se recomandă ca tratamentul cu gonadotropină să fie oprit dacă este în desfășurare, și ca pacienta să fie spitalizată și să se înceapă tratamentul adecvat pentru SHSO.

Sarcina multiplă

La pacientele supuse inducerii ovulației, incidența sarcinii multiple este crescută comparativ cu concepția naturală. Majoritatea sarcinilor multiple sunt gemelare. Sarcinile multiple, mai ales de ordin mare, cresc incidența riscurilor mamei dar și a evenimentelor perinatale.

Se recomandă monitorizarea cu atenție a răspunsului ovarian pentru a reduce la minimum riscul sarcinilor multiple.

La pacientele supuse TRA riscul sarcinilor multiple are legătură cu numărul de embrioni implantați, calitatea lor și vârsta pacientei.

Pacientele trebuie să fie prevenite înaintea tratamentului asupra riscului potențial al sarcinilor multiple.

Pierderea sarcinii

Incidența sarcinilor pierdute prin avort este mai mare la pacientele supuse stimulării creșterii foliculare pentru inducerea ovulației sau TRA decât în cazul concepției naturale.

Sarcina ectopică

La femeile cu afecțiuni ale trompelor uterine în antecedente, există riscul sarcinii ectopice dacă sarcina apare prin concepție spontană sau în urma tratamentelor de fertilitate. A fost raportată o incidență crescută a sarcinii ectopice după TRA comparativ cu populația generală.

Neoplasmele aparatului genital

Au fost raportate neoplasme ovariene sau alte neoplasme ale aparatului genital, benigne și maligne, la femei care au urmat tratamente multiple pentru infertilitate. Nu este stabilit încă dacă tratamentul cu gonadotropine a crescut riscul apariției acestor tumori la femeile infertile.

Malformații congenitale

Incidența malformațiilor congenitale după TRA poate fi ușor crescută față de incidența după concepția spontană. Aceasta se datorează diferențelor dintre caracteristicile parentale (de exemplu: vârsta mamei, caracteristicile spermei) și sarcinilor multiple.

Evenimente tromboembolice

La femeile cu boală tromboembolică recentă sau în curs sau la femeile cu factori de risc în general recunoscuți pentru evenimente tromboembolice, cum sunt antecedentele personale sau heredocolaterale, tratamentul cu gonadotropine poate crește și mai mult riscul agravării sau apariției acestor evenimente. La aceste femei, beneficiile administrării de gonadotropine trebuie puse în balanță cu riscurile. Totuși, trebuie menționat că și sarcina, precum și SHSO prezintă, de asemenea, un risc crescut de evenimente tromboembolice.

Tratamentul la bărbați

Concentrațiile mari de FSH endogen sunt elocvente pentru disfuncția testiculară primară. Astfel de pacienți nu răspund la tratament cu GONAL-f/hCG. GONAL-f nu trebuie utilizat când nu poate fi obținut un răspuns efectiv.

Analiza spermei este recomandată la 4-6 luni după începerea tratamentului, ca parte a evaluării răspunsului.

Conținutul de sodiu

GONAL-f conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Utilizarea concomitentă a GONAL-f cu alte medicamente pentru stimularea ovulației (de exemplu hCG, citrat de clomifen) poate potența răspunsul folicular, în timp ce utilizarea concomitentă a unui agonist sau antagonist GnRH care induce desensibilizarea hipofizară poate necesita mărirea dozei de GONAL-f necesară obținerii unui răspuns ovarian adecvat. Nu au fost raportate interacțiuni semnificative cu alte medicamente pentru GONAL-f.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Nu există indicații privind administrarea GONAL-f în timpul sarcinii. Datele provenind de la un număr limitat de sarcini expuse (mai puțin de 300 de rezultate obținute din sarcini) nu au evidențiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale ale folitropinei alfa.

În studiile la animale nu s-a observat niciun efect teratogen (vezi pct. 5.3).

În cazul expunerii în timpul sarcinii, nu există suficiente date clinice pentru a exclude orice efect teratogen al GONAL-f.

Alăptarea

GONAL-f nu este indicat în timpul alăptării.

Fertilitatea

Gonal-f este indicat pentru utilizare în tratamentul infertilității (vezi pct. 4.1).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

GONAL-f nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent sunt cefaleea, chisturile ovariene și reacțiile la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem și/sau iritație la locul injectării).

S-a raportat frecvent sindrom de hiperstimulare ovariană (SHSO) ușor sau moderat, iar acesta trebuie luat în considerare drept un risc intrinsec al procedurii de stimulare. SHSO sever este mai puțin frecvent (vezi pct. 4.4).

Foarte rar poate apărea tromboembolie (vezi pct. 4.4).

Lista reacțiilor adverse

Terminologia cu privire la frecvență utilizată în continuare se definește după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000).

Tratamentul la femei

Tulburări ale sistemului imunitar

Foarte rare: Reacții de hipersensibilitate ușoare până la severe, incluzând reacții anafilactice și șoc anafilactic

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente: Cefalee

Tulburări vasculare

Foarte rare: Tromboembolie (atât în asociere cu SHSO, cât și separat)

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale

Foarte rare: Exacerbarea sau înrăutățirea astmului bronșic

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: Durere abdominală, distensie abdominală, disconfort abdominal, greață, vărsături, diaree

Tulburări ale aparatului genital și sânului

Foarte frecvente: Chisturi ovariene

Frecvente: SHSO ușor sau moderat (incluzând simptomatologia asociată)

Mai puțin frecvente: SHSO sever (incluzând simptomatologia asociată) (vezi pct. 4.4) Rare: Complicații ale SHSO sever

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente: Reacții la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem și/sau iritație la locul injectării)

Tratamentul la bărbați

Tulburări ale sistemului imunitar

Foarte rare: Reacții de hipersensibilitate ușoare până la severe, incluzând reacții anafilactice și șoc anafilactic

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale

Foarte rare: Exacerbarea sau înrăutățirea astmului bronșic

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat

Frecvente: Acnee

Tulburări ale aparatului genital și sânului

Frecvente: Ginecomastie, varicocel

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente: Reacții la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem și/sau iritație la locul injectării)

Investigații diagnostice

Frecvente: Creștere în greutate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Efectele unei supradoze de GONAL-f sunt necunoscute, totuși există posibilitatea apariției SHSO (vezi pct. 4.4).

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Hormoni sexuali și modulatorii sistemului genital, gonadotropine, codul ATC: G03GA05

Mecanism de acțiune

Hormonul de stimulare foliculară (FSH) și hormonul luteinizant (LH) sunt secretați de glanda hipofiză anterioară ca răspuns la GnRH și joacă un rol complementar în dezvoltarea foliculilor și în ovulație. FSH stimulează dezvoltarea foliculilor ovarieni, în timp ce acțiunea LH este implicată în dezvoltarea foliculilor, steroidogeneză și maturare.

Efecte farmacodinamice

Concentrațiile de inhibină și estradiol (E2) sunt crescute după administrarea r-hFSH, cu inducerea ulterioară a dezvoltării foliculare. Creșterea concentrației serice de inhibină este rapidă și poate fi observată încă din a treia zi de administrare a r-hFSH, în timp ce creșterea concentrației de E2 este mai lentă și se observă abia din a patra zi de tratament. Volumul folicular total începe să crească după aproximativ 4-5 zile de administrare zilnică a r-hFSH și, în funcție de răspunsul pacientei, efectul maxim este atins după aproximativ 10 zile de la inițierea administrării de r-hFSH.

Eficacitate și siguranță clinică la femei

În studiile clinice, pacientele cu deficit sever de FSH și LH au fost definite ca având o concentrație plasmatică de LH endogen < 1,2 UI/l măsurată într-un laborator central. Totuși, trebuie avut în vedere că există variații între determinările LH efectuate în diferite laboratoare.

În studiile clinice, compararea r-hFSH (folitropină alfa) și FSH urinar folosite în TRA (vezi tabelul de mai jos) și în inducerea ovulației, a arătat că GONAL-f a fost mai potent decât FSH-ul urinar, acest lucru fiind exprimat prin doze totale mai mici și printr-o perioadă de tratament mai scurtă necesare pentru inițierea maturării foliculare.

În TRA, GONAL-f administrat într-o doză totală mai mică și pe o perioadă mai scurtă de tratament față de FSH-ul urinar, a dus la un număr mai mare de ovocite recoltate comparativ cu FSH-ul urinar.

Tabel: Rezultatele studiului GF 8407 (studiu randomizat pe grupuri paralele ce compară eficacitatea și siguranța GONAL-f cu FSH-ul urinar în tehnicile de reproducere asistată)

Diferențele între cele 2 grupuri au fost semnificative statistic (p< 0,05) pentru toate criteriile enumerate.

Eficacitate și siguranță clinică la bărbați

La bărbații cu deficit de FSH, GONAL-f administrat concomitent cu hCG timp de cel puțin 4 luni induce spermatogeneza.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Nu există interacțiuni de ordin farmacocinetic între folitropină alfa și lutropină alfa, dacă sunt administrate concomitent.

Distribuție

După administrare intravenoasă, folitropina alfa este distribuită în lichidul din spațiul extracelular cu un timp de înjumătățire plasmatică inițial de aproximativ 2 ore și eliminat din corp cu un timp de înjumătățire terminal de 14-17 ore. Volumul aparent de distribuție la starea de echilibru se situează în intervalul 9-11 l.

După administrarea subcutanată, biodisponibilitatea absolută este de 66%, iar timpul aparent terminal de înjumătățire plasmatică se situează în intervalul 24-59 ore. Proporționalitatea cu doza după administrarea subcutanată a fost demonstrată până la 900 UI. După administrarea repetată, folitropina alfa se acumulează de 3 ori atingând starea de echilibru în decurs de 3-4 zile.

Eliminare

Clearance-ul total este de 0.6 l/ore și aproximativ 12% din doza de folitropină alfa este excretată în urină.

5.3 Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale privind toxicitatea după doze unice și repetate și genotoxicitatea în plus față de cele menționate la alte puncte din acest RCP.

S-a observat fertilitate scăzută la șobolanii expuși la doze farmacologice de folitropină alfa (≥ 40 UI/kg/zi) pe perioade lungi, prin scăderea fecundității.

Administrată în doze mari (≥ 5 UI/kg/zi) folitropina alfa determină scăderea numărului de fetuși viabili fără a fi teratogenă, iar distocia a fost similară celei observate în cazul administrării de gonadotropină umană de menopauză (hMG) urinară. Totuși, deoarece GONAL-f este contraindicat în sarcină, aceste date au o relevanță clinică limitată.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Poloxamer 188

Zahăr

Metionină

Dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat

Hidrogenofosfat de disodiu dihidrat m-Crezol

Acid fosforic concentrat (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

După prima deschidere, medicamentul trebuie păstrat la temperaturi între 2°C și 25°C, pentru cel mult 28 zile.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela.

Înainte de prima deschidere și pe perioada de valabilitate, medicamentul poate fi păstrat în afara frigiderului, la temperaturi de cel mult 25°C, pentru o perioadă unică de până la 3 luni. Medicamentul trebuie aruncat dacă nu a fost utilizat în acest termen de 3 luni.

A se ține capacul pe stiloul injector (pen), pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare în cursul utilizării, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

0,24 ml soluție injectabilă într-un cartuș de 3 ml (sticlă tip I), cu un dop (cauciuc halobutilic) al pistonului și un capac fără filet, sertizat, din aluminiu, cu inserție din cauciuc negru.

Cutie cu un stilou injector (pen) preumplut și 4 ace pentru administrare.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Vezi „Instrucțiuni de utilizare”.

Înainte de administrarea subcutanată și dacă stiloul injector (pen) preumplut este păstrat la frigider, stiloul injector (pen) preumplut trebuie lăsat să stea la temperatura camerei timp de cel puțin 30 minute, pentru a permite medicamentului să ajungă la temperatura camerei. Stiloul injector (pen) nu trebuie încălzit utilizând un cuptor cu microunde sau alt dispozitiv de încălzire.

Soluția nu trebuie administrată dacă conține particule sau nu este limpede.

Orice soluție neutilizată trebuie aruncată în cel mult 28 zile de la prima utilizare.

GONAL-f 150 UI/0,24 ml soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut este astfel fabricat încât să nu permită înlăturarea cartușului.

Acele utilizate trebuie aruncate imediat după injectare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Merck Europe B.V.

Gustav Mahlerplein 102

1082 MA Amsterdam

Olanda

8. NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/95/001/036

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 20 octombrie 1995

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 20 octombrie 2010

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

GONAL-f 300 UI/0,48 ml soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare stilou injector (pen) preumplut multidoză conține folitropină alfa* 300 UI (echivalent cu 22 micrograme) în 0,48 ml de soluție.

* hormon uman foliculostimulant recombinant (r-hFSH) produs pe Celule Ovariene de Hamster chinezesc (COH) printr-o tehnică specială de recombinare ADN

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut.

Soluție incoloră și limpede.

pH-ul soluției este 6,7–7,3.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Femei adulte

• Anovulație (inclusiv sindromul ovarului polichistic) la femei care nu răspund la tratamentul cu citrat de clomifen.
• Stimularea dezvoltării multifoliculare la femeile la care se urmărește superovulația pentru tehnicile de reproducere asistată (TRA), așa cum este fertilizarea in vitro (FIV), transferul intrafalopian al gameților și transferul intrafalopian al zigotului.
• GONAL-f în asociere cu preparate cu hormon luteinizant (LH) este indicat pentru stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficit sever de LH și FSH.

Bărbați adulți

• GONAL-f este indicat concomitent cu terapia cu gonadotropină corionică umană (hCG) pentru stimularea spermatogenezei la bărbații care au hipogonadism hipogonadotrofic congenital sau dobândit.

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul cu GONAL-f trebuie început sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul tulburărilor de infertilitate.

Pacienților trebuie să li se furnizeze numărul corect de stilouri injectoare (pen) necesar pentru ciclul terapeutic și trebuie instruiți în ceea ce privește utilizarea tehnicilor de injectare corectă.

Doze

Evaluarea clinică a GONAL-f arată că dozele zilnice, protocolul de administrare și procedeele de monitorizare a tratamentului trebuie individualizate pentru a optimiza dezvoltarea foliculară și pentru a diminua riscul unei hiperstimulări ovariene nedorite. Se recomandă utilizarea dozelor inițiale indicate mai jos.

A fost demonstrată bioechivalența între doze echivalente din forma de GONAL-f monodoză și cea multidoză.

Femei cu anovulație (inclusiv sindromul ovarului polichistic)

GONAL-f poate fi administrat sub forma unor serii de injecții zilnice. La femeile cu menstruație tratamentul trebuie început în primele 7 zile ale ciclului menstrual.

În studiile clinice pentru autorizare, un protocol de administrare utilizat frecvent a început cu doza de FSH 75-150 UI administrată zilnic și doza a fost crescută, preferabil, cu 37,5 sau 75 UI la intervale de 7 zile sau de preferat 14 zile, dacă a fost necesar, pentru a se obține un răspuns adecvat, dar nu excesiv.

În practica clinică, doza inițială este individualizată de obicei în funcție de caracteristicile clinice ale pacientei, de exemplu markerii rezervei ovariene, vârsta, indicele de masă corporală și, dacă este cazul, răspunsul ovarian anterior la stimularea ovariană.

Doza inițială

Doza inițială poate fi ajustată treptat: (a) mai puțin de 75 UI pe zi dacă se anticipează un răspuns ovarian excesiv în ceea ce privește numărul de foliculi, în funcție de profilul clinic al pacientei (vârstă, indice de masă corporală, rezervă ovariană); sau (b) poate fi avută în vedere o doză mai mare de 75 până la maxim 150 UI pe zi dacă se anticipează un răspuns ovarian scăzut.

Răspunsul pacientei trebuie monitorizat îndeaproape prin măsurarea dimensiunii foliculului și a numărului de foliculi prin ecografie și/sau secreția de estrogen.

Ajustări ale dozei

Dacă o pacientă nu răspunde adecvat (răspuns ovarian scăzut sau excesiv), continuarea ciclului respectiv de tratament trebuie evaluată și gestionată conform standardului de îngrijire practicat de medic. În cazul unui răspuns scăzut, doza zilnică nu trebuie să depășească 225 UI FSH.

Dacă se obține un răspuns ovarian excesiv, conform evaluării medicului, tratamentul trebuie oprit, iar administrarea de hCG va fi întreruptă (vezi pct. 4.4). Tratamentul trebuie reînceput în următorul ciclu cu o doză mai mică decât în ciclul anterior.

Maturarea foliculară finală

Când răspunsul ovarian optim a fost obținut, trebuie administrată o injecție unică cu 250 micrograme de gonadotropină corionică umană recombinantă (r-hCG) sau cu 5 000 UI până la 10 000 UI hCG la 24-48 ore după ultima injecție cu GONAL-f. Se recomandă ca pacienta să aibă contact sexual în ziua respectivă și în ziua următoare administrării de hCG. Ca modalitate alternativă se poate efectua inseminarea intrauterină.

Femei supuse stimulării ovariene pentru dezvoltarea foliculară multiplă înainte de fertilizarea in vitro sau alte tehnici de reproducere asistată

În studiile clinice pentru autorizare, un protocol de administrare utilizat frecvent pentru superovulație a implicat administrarea zilnică de GONAL-f 150-225 UI, începând din ziua 2 sau 3 a ciclului.

În practica clinică, doza inițială este individualizată de obicei în funcție de caracteristicile clinice ale pacientei, de exemplu markerii rezervei ovariene, vârsta, indicele de masă corporală și, dacă este cazul, răspunsul ovarian anterior la stimularea ovariană.

Doza inițială

Dacă se anticipează un răspuns ovarian scăzut, doza inițială poate fi ajustată treptat astfel încât să nu depășească 450 UI pe zi. În schimb, dacă se anticipează un răspuns ovarian excesiv, doza inițială poate fi scăzută sub 150 UI.

Răspunsul pacientei trebuie monitorizat îndeaproape în continuare prin măsurarea dimensiunii foliculului și a numărului de foliculi prin ecografie și/sau secreția de estrogen, până când se atinge o dezvoltare foliculară adecvată.

GONAL-f poate fi administrat fie în monoterapie, fie, pentru a preveni luteinizarea prematură, în asociere cu un agonist sau antagonist de hormon eliberator de gonadotropină (GnRH).

Ajustări ale dozei

Dacă o pacientă nu răspunde adecvat (răspuns ovarian scăzut sau excesiv), continuarea ciclului respectiv de tratament trebuie evaluată și gestionată conform standardului de îngrijire practicat de medic. În cazul unui răspuns scăzut, doza zilnică nu trebuie să depășească 450 UI FSH.

Maturarea foliculară finală

Când răspunsul ovarian optim a fost obținut, o singură injecție cu 250 micrograme de r-hCG sau cu 5 000 UI până la 10 000 UI hCG se administrează la 24-48 ore după ultima injecție cu GONAL-f pentru inducerea maturării foliculare finale.

Femei cu deficit sever de LH și FSH

La femeile cu deficit de LH și FSH, obiectivul terapiei cu GONAL-f în asociere cu preparate cu hormon luteinizant (LH) este promovarea dezvoltării foliculare urmată de maturarea finală după administrarea de gonadotropină corionică umană (hCG). GONAL-f trebuie administrat sub forma unor injecții zilnice simultan cu lutropina alfa. Dacă pacienta este în perioada de amenoree și are o secreție scăzută de estrogen endogen, tratamentul poate începe oricând.

Un protocol de administrare recomandat începe cu doza de lutropină 75 UI administrată zilnic și cu doza de FSH 75-150 UI. Tratamentul trebuie adaptat la răspunsul individual al pacientei, conform evaluării efectuate prin măsurarea dimensiunii foliculului prin ultrasonografie și a secreției de estrogen.

Dacă se consideră adecvată creșterea dozei de FSH, adaptarea acesteia trebuie făcută preferabil după intervale de 7-14 zile și se va mări cu 37,5-75 UI. Poate fi acceptată extinderea duratei stimulării în orice ciclu până la 5 săptămâni.

Când este obținut un răspuns optim, trebuie administrată o injecție unică cu 250 micrograme de r-hCG sau cu 5 000 UI până la 10 000 UI hCG la 24-48 ore după ultimele injecții cu GONAL-f și lutropină alfa. Se recomandă ca pacienta să aibă contact sexual în ziua respectivă și în ziua următoare administrării de hCG. Alternativ se poate efectua inseminarea intrauterină sau altă procedură medicală de reproducere asistată, pe baza opiniei medicului, în raport cu cazul clinic respectiv.

Deoarece lipsa substanțelor cu activitate luteotropă (LH/hCG) după ovulație poate duce la disfuncție prematură de corp galben, se poate lua în considerare și susținerea fazei luteale.

Dacă se obține un răspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit și hCG se întrerupe. Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor cu o doză de FSH mai mică decât în ciclul anterior (vezi pct. 4.4).

Bărbați cu hipogonadism hipogonadotrofic

GONAL-f trebuie administrat de trei ori pe săptămână în doze de câte 150 UI, concomitent cu hCG timp de minimum 4 luni. Dacă după această perioadă pacientul nu a răspuns, tratamentul combinat trebuie continuat; experiența clinică curentă indică faptul că poate fi necesar un tratament de cel puțin 18 luni pentru a obține spermatogeneza.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

GONAL-f nu prezintă utilizare relevantă la vârstnici. Siguranța și eficacitatea GONAL-f la pacienții vârstnici nu au fost stabilite.

Insuficiență renală sau hepatică

Siguranța, eficacitatea și farmacocinetica GONAL-f la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică nu au fost stabilite.

Copii și adolescenți

GONAL-f nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți.

Mod de administrare

GONAL-f este destinat utilizării subcutanate. Injecția trebuie administrată în fiecare zi la aceeași oră.

Prima injecție cu GONAL-f trebuie administrată sub supraveghere medicală directă.

Autoadministrarea GONAL-f trebuie efectuată doar de pacienții bine motivați, instruiți adecvat și care au acces la îndrumare de specialitate.

Deoarece GONAL-f stilou injector (pen) preumplut cu cartuș multidoză este destinat pentru mai multe administrări, pacienților li se vor furniza instrucțiuni clare în scopul evitării utilizării incorecte a formei multidoză.

Pentru instrucțiuni privind administrarea cu ajutorul stiloului injector (pen) preumplut vezi pct. 6.6 și „Instrucțiuni de utilizare”.

4.3 Contraindicații

• hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
• tumori ale hipotalamusului sau ale glandei hipofize
• creștere a dimensiunilor ovarului sau chist ovarian neasociat bolii sindromului ovarului polichistic și de origine necunoscută
• hemoragii genitale de origine necunoscută
• carcinom ovarian, uterin sau mamar

GONAL-f nu trebuie utilizat când nu poate fi obținut un răspuns efectiv așa cum se întâmplă în caz de:

• insuficiență ovariană primară
• malformații ale organelor sexuale incompatibile cu sarcina
• tumori fibroide ale uterului incompatibile cu sarcina
• insuficiență testiculară primară

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Recomandări generale

GONAL-f este o substanță gonadotrofică puternică capabilă să cauzeze reacții adverse ușoare până la severe și trebuie utilizată doar de medicii care sunt complet familiarizați cu problemele de infertilitate și abordarea clinică a acestora.

Terapia cu gonadotropină necesită un angajament pe un anumit timp al medicilor, existența unui suport din partea profesioniștilor din domeniul sănătății, precum și existența unor mijloace adecvate pentru monitorizare. La femei, administrarea sigură și eficace a GONAL-f necesită monitorizarea răspunsului ovarian doar prin ultrasonografie sau, de preferat, în combinație cu măsurarea regulată a concentrațiilor plasmatice ale estradiolului. Poate exista o variabilitate interindividuală a răspunsului la tratamentul cu FSH, cu un răspuns slab la FSH la unii pacienți și cu un răspuns exagerat la alții. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace în raport cu obiectivul tratamentului, atât la femei cât și la bărbați.

Porfirie

Pacienții cu porfirie sau cu antecedente familiale de porfirie trebuie monitorizați cu atenție în timpul tratamentului cu GONAL-f. Deteriorarea sau apariția primului simptom al acestei afecțiuni poate necesita oprirea tratamentului.

Tratamentul la femei

Înainte de începerea tratamentului, trebuie evaluate corespunzător infertilitatea cuplului și contraindicațiile prezumptive ale unei sarcini. Pacientele trebuie evaluate în special pentru hipotiroidism, insuficiență corticosuprarenaliană, hiperprolactinemie și tratate corespunzător.

Pacientele la care se urmărește stimularea creșterii foliculare, fie ca tratament pentru infertilitate anovulatorie, fie pentru TRA, pot suferi creșteri în dimensiuni ale ovarelor sau hiperstimulare. Respectarea dozei recomandate pentru GONAL-f și a modului de administrare ca și monitorizarea cu atenție a terapiei vor reduce la minimum incidența acestor evenimente. Pentru interpretarea corectă a indicilor dezvoltării și maturării foliculare, medicul trebuie să aibă experiență în interpretarea testelor relevante.

În studiile clinice s-a observat o creștere a sensibilității ovariene la GONAL-f atunci când acesta s-a administrat concomitent cu lutropină alfa. Dacă este necesară o creștere a dozei de FSH, ajustarea acesteia trebuie făcută de preferință la intervale de 7-14 zile cu 37,5-75 UI.

Nu s-au făcut comparații directe GONAL-f/LH și gonadotropină umană de menopauză (hMG). Comparația datelor statistice a sugerat că rata ovulației obținute cu GONAL-f/LH este similară cu cea obținută cu hMG.

Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO)

Un anumit grad de creștere a dimensiunilor ovarelor constituie un efect așteptat al stimulării ovariene controlate. Apare mai frecvent la femeile cu sindromul ovarului polichistic și de obicei regresează fără tratament.

Spre deosebire de creșterea ovariană necomplicată, SHSO este o afecțiune care se poate manifesta cu un grad crescut de severitate. El cuprinde creștere ovariană marcată, nivel plasmatic mare de steroizi sexuali și o permeabilitate vasculară mărită, care poate conduce la acumulare de lichid în cavitatea peritoneală, pleurală și, rareori, pericardică.

În caz de SHSO sever se pot observa următoarele simptome: durere abdominală, distensie abdominală, mărirea semnificativă de volum a ovarelor, creștere în greutate, dispnee, oligurie și simptome gastrointestinale cum sunt: greață, vărsături și diaree. Examinarea clinică poate evidenția hipovolemie, hemoconcentrație, dezechilibru electrolitic, ascită, hemoperitoneu, revărsat pleural, hidrotorax sau detresă respiratorie acută. Foarte rar, SHSO sever se poate complica cu torsiune de ovar sau evenimente tromboembolice cum sunt embolie pulmonară, accident vascular cerebral ischemic sau infarct de miocard.

Factorii independenți de risc pentru apariția SHSO includ vârsta tânără, masa de țesut slab, sindromul ovarelor polichistice, dozele crescute de gonadotropine exogene, concentrațiile plasmatice absolute crescute sau în creștere rapidă ale estradiolului și episoadele anterioare de SHSO, numărul crescut de foliculi ovarieni în dezvoltare și numărul crescut de ovocite extrase în ciclurile de tehnologie de reproducere asistată (TRA).

Respectarea recomandărilor privind doza și modul de administrare a GONAL-f poate reduce la minimum riscul de hiperstimulare ovariană (vezi pct. 4.2 și 4.8). Se recomandă monitorizarea ciclurilor de stimulare prin ultrasonografie și prin determinări ale concentrațiilor estradiolului, pentru identificarea precoce a factorilor de risc.

Există dovezi care sugerează că hCG deține un rol în declanșarea SHSO și că sindromul poate fi mai sever și mai îndelungat în cazul apariției unei sarcini. De aceea, dacă apar semne de hiperstimulare ovariană, se recomandă oprirea administrării hCG și ca pacienta să fie sfătuită să nu aibă contact sexual sau să utilizeze metode contraceptive de barieră pentru cel puțin 4 zile. SHSO poate progresa rapid (în 24 ore) sau pe parcursul mai multor zile devenind un eveniment medical grav. Apare cel mai frecvent după întreruperea tratamentului hormonal și atinge intensitatea maximă la aproximativ șapte până la zece zile după tratament. De aceea, pacientele trebuie urmărite cel puțin două săptămâni după administrarea hCG.

În TRA, aspirarea tuturor foliculilor înainte de ovulație poate reduce riscul apariției hiperstimulării.

SHSO ușor sau moderat se remite adesea spontan. Dacă apare SHSO sever, se recomandă ca tratamentul cu gonadotropină să fie oprit dacă este în desfășurare, și ca pacienta să fie spitalizată și să se înceapă tratamentul adecvat pentru SHSO.

Sarcina multiplă

La pacientele supuse inducerii ovulației, incidența sarcinii multiple este crescută comparativ cu concepția naturală. Majoritatea sarcinilor multiple sunt gemelare. Sarcinile multiple, mai ales de ordin mare, cresc incidența riscurilor mamei dar și a evenimentelor perinatale.

Se recomandă monitorizarea cu atenție a răspunsului ovarian pentru a reduce la minimum riscul sarcinilor multiple.

La pacientele supuse TRA riscul sarcinilor multiple are legătură cu numărul de embrioni implantați, calitatea lor și vârsta pacientei.

Pacientele trebuie să fie prevenite înaintea tratamentului asupra riscului potențial al sarcinilor multiple.

Pierderea sarcinii

Incidența sarcinilor pierdute prin avort este mai mare la pacientele supuse stimulării creșterii foliculare pentru inducerea ovulației sau TRA decât în cazul concepției naturale.

Sarcina ectopică

La femeile cu afecțiuni ale trompelor uterine în antecedente, există riscul sarcinii ectopice dacă sarcina apare prin concepție spontană sau în urma tratamentelor de fertilitate. A fost raportată o incidență crescută a sarcinii ectopice după TRA comparativ cu populația generală.

Neoplasmele aparatului genital

Au fost raportate neoplasme ovariene sau alte neoplasme ale aparatului genital, benigne și maligne, la femei care au urmat tratamente multiple pentru infertilitate. Nu este stabilit încă dacă tratamentul cu gonadotropine a crescut riscul apariției acestor tumori la femeile infertile.

Malformații congenitale

Incidența malformațiilor congenitale după TRA poate fi ușor crescută față de incidența după concepția spontană. Aceasta se datorează diferențelor dintre caracteristicile parentale (de exemplu: vârsta mamei, caracteristicile spermei) și sarcinilor multiple.

Evenimente tromboembolice

La femeile cu boală tromboembolică recentă sau în curs sau la femeile cu factori de risc în general recunoscuți pentru evenimente tromboembolice, cum sunt antecedentele personale sau heredocolaterale, tratamentul cu gonadotropine poate crește și mai mult riscul agravării sau apariției acestor evenimente. La aceste femei, beneficiile administrării de gonadotropine trebuie puse în balanță cu riscurile. Totuși, trebuie menționat că și sarcina, precum și SHSO prezintă, de asemenea, un risc crescut de evenimente tromboembolice.

Tratamentul la bărbați

Concentrațiile mari de FSH endogen sunt elocvente pentru disfuncția testiculară primară. Astfel de pacienți nu răspund la tratament cu GONAL-f/hCG. GONAL-f nu trebuie utilizat când nu poate fi obținut un răspuns efectiv.

Analiza spermei este recomandată la 4-6 luni după începerea tratamentului, ca parte a evaluării răspunsului.

Conținutul de sodiu

GONAL-f conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Utilizarea concomitentă a GONAL-f cu alte medicamente pentru stimularea ovulației (de exemplu hCG, citrat de clomifen) poate potența răspunsul folicular, în timp ce utilizarea concomitentă a unui agonist sau antagonist GnRH care induce desensibilizarea hipofizară poate necesita mărirea dozei de GONAL-f necesară obținerii unui răspuns ovarian adecvat. Nu au fost raportate interacțiuni semnificative cu alte medicamente pentru GONAL-f.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Nu există indicații privind administrarea GONAL-f în timpul sarcinii. Datele provenind de la un număr limitat de sarcini expuse (mai puțin de 300 de rezultate obținute din sarcini) nu au evidențiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale ale folitropinei alfa.

În studiile la animale nu s-a observat niciun efect teratogen (vezi pct. 5.3).

În cazul expunerii în timpul sarcinii, nu există suficiente date clinice pentru a exclude orice efect teratogen al GONAL-f.

Alăptarea

GONAL-f nu este indicat în timpul alăptării.

Fertilitatea

Gonal-f este indicat pentru utilizare în tratamentul infertilității (vezi pct. 4.1).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

GONAL-f nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent sunt cefaleea, chisturile ovariene și reacțiile la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem și/sau iritație la locul injectării).

S-a raportat frecvent sindrom de hiperstimulare ovariană (SHSO) ușor sau moderat, iar acesta trebuie luat în considerare drept un risc intrinsec al procedurii de stimulare. SHSO sever este mai puțin frecvent (vezi pct. 4.4).

Foarte rar poate apărea tromboembolie (vezi pct. 4.4).

Lista reacțiilor adverse

Terminologia cu privire la frecvență utilizată în continuare se definește după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000).

Tratamentul la femei

Tulburări ale sistemului imunitar

Foarte rare: Reacții de hipersensibilitate ușoare până la severe, incluzând reacții anafilactice și șoc anafilactic

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente: Cefalee

Tulburări vasculare

Foarte rare: Tromboembolie (atât în asociere cu SHSO, cât și separat)

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale

Foarte rare: Exacerbarea sau înrăutățirea astmului bronșic

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: Durere abdominală, distensie abdominală, disconfort abdominal, greață, vărsături, diaree

Tulburări ale aparatului genital și sânului

Foarte frecvente: Chisturi ovariene

Frecvente: SHSO ușor sau moderat (incluzând simptomatologia asociată)

Mai puțin frecvente: SHSO sever (incluzând simptomatologia asociată) (vezi pct. 4.4) Rare: Complicații ale SHSO sever

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente: Reacții la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem și/sau iritație la locul injectării)

Tratamentul la bărbați

Tulburări ale sistemului imunitar

Foarte rare: Reacții de hipersensibilitate ușoare până la severe, incluzând reacții anafilactice și șoc anafilactic

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale

Foarte rare: Exacerbarea sau înrăutățirea astmului bronșic

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat

Frecvente: Acnee

Tulburări ale aparatului genital și sânului

Frecvente: Ginecomastie, varicocel

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente: Reacții la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem și/sau iritație la locul injectării)

Investigații diagnostice

Frecvente: Creștere în greutate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Efectele unei supradoze de GONAL-f sunt necunoscute, totuși există posibilitatea apariției SHSO (vezi pct. 4.4).

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Hormoni sexuali și modulatorii sistemului genital, gonadotropine, codul ATC: G03GA05

Mecanism de acțiune

Hormonul de stimulare foliculară (FSH) și hormonul luteinizant (LH) sunt secretați de glanda hipofiză anterioară ca răspuns la GnRH și joacă un rol complementar în dezvoltarea foliculilor și în ovulație. FSH stimulează dezvoltarea foliculilor ovarieni, în timp ce acțiunea LH este implicată în dezvoltarea foliculilor, steroidogeneză și maturare.

Efecte farmacodinamice

Concentrațiile de inhibină și estradiol (E2) sunt crescute după administrarea r-hFSH, cu inducerea ulterioară a dezvoltării foliculare. Creșterea concentrației serice de inhibină este rapidă și poate fi observată încă din a treia zi de administrare a r-hFSH, în timp ce creșterea concentrației de E2 este mai lentă și se observă abia din a patra zi de tratament. Volumul folicular total începe să crească după aproximativ 4-5 zile de administrare zilnică a r-hFSH și, în funcție de răspunsul pacientei, efectul maxim este atins după aproximativ 10 zile de la inițierea administrării de r-hFSH.

Eficacitate și siguranță clinică la femei

În studiile clinice, pacientele cu deficit sever de FSH și LH au fost definite ca având o concentrație plasmatică de LH endogen < 1,2 UI/l măsurată într-un laborator central. Totuși, trebuie avut în vedere că există variații între determinările LH efectuate în diferite laboratoare.

În studiile clinice, compararea r-hFSH (folitropină alfa) și FSH urinar folosite în TRA (vezi tabelul de mai jos) și în inducerea ovulației, a arătat că GONAL-f a fost mai potent decât FSH-ul urinar, acest lucru fiind exprimat prin doze totale mai mici și printr-o perioadă de tratament mai scurtă necesare pentru inițierea maturării foliculare.

În TRA, GONAL-f administrat într-o doză totală mai mică și pe o perioadă mai scurtă de tratament față de FSH-ul urinar, a dus la un număr mai mare de ovocite recoltate comparativ cu FSH-ul urinar.

Tabel: Rezultatele studiului GF 8407 (studiu randomizat pe grupuri paralele ce compară eficacitatea și siguranța GONAL-f cu FSH-ul urinar în tehnicile de reproducere asistată)

Diferențele între cele 2 grupuri au fost semnificative statistic (p< 0,05) pentru toate criteriile enumerate.

Eficacitate și siguranță clinică la bărbați

La bărbații cu deficit de FSH, GONAL-f administrat concomitent cu hCG timp de cel puțin 4 luni induce spermatogeneza.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Nu există interacțiuni de ordin farmacocinetic între folitropină alfa și lutropină alfa, dacă sunt administrate concomitent.

Distribuție

După administrare intravenoasă, folitropina alfa este distribuită în lichidul din spațiul extracelular cu un timp de înjumătățire plasmatică inițial de aproximativ 2 ore și eliminat din corp cu un timp de înjumătățire terminal de 14-17 ore. Volumul aparent de distribuție la starea de echilibru se situează în intervalul 9-11 l.

După administrarea subcutanată, biodisponibilitatea absolută este de 66%, iar timpul aparent terminal de înjumătățire plasmatică se situează în intervalul 24-59 ore. Proporționalitatea cu doza după administrarea subcutanată a fost demonstrată până la 900 UI. După administrarea repetată, folitropina alfa se acumulează de 3 ori atingând starea de echilibru în decurs de 3-4 zile.

Eliminare

Clearance-ul total este de 0.6 l/ore și aproximativ 12% din doza de folitropină alfa este excretată în urină.

5.3 Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale privind toxicitatea după doze unice și repetate și genotoxicitatea în plus față de cele menționate la alte puncte din acest RCP.

S-a observat fertilitate scăzută la șobolanii expuși la doze farmacologice de folitropină alfa (≥ 40 UI/kg/zi) pe perioade lungi, prin scăderea fecundității.

Administrată în doze mari (≥ 5 UI/kg/zi) folitropina alfa determină scăderea numărului de fetuși viabili fără a fi teratogenă, iar distocia a fost similară celei observate în cazul administrării de gonadotropină umană de menopauză (hMG) urinară. Totuși, deoarece GONAL-f este contraindicat în sarcină, aceste date au o relevanță clinică limitată.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Poloxamer 188

Zahăr

Metionină

Dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat

Hidrogenofosfat de disodiu dihidrat m-Crezol

Acid fosforic concentrat (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

După prima deschidere, medicamentul trebuie păstrat la temperaturi între 2°C și 25°C, pentru cel mult 28 zile.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela.

Înainte de prima deschidere și pe perioada de valabilitate, medicamentul poate fi păstrat în afara frigiderului, la temperaturi de cel mult 25°C, pentru o perioadă unică de până la 3 luni. Medicamentul trebuie aruncat dacă nu a fost utilizat în acest termen de 3 luni.

A se ține capacul pe stiloul injector (pen), pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare în cursul utilizării, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

0,48 ml soluție injectabilă într-un cartuș de 3 ml (sticlă tip I), cu un dop (cauciuc halobutilic) al pistonului și un capac fără filet, sertizat, din aluminiu, cu inserție din cauciuc negru.

Cutie cu un stilou injector (pen) preumplut și 8 ace pentru administrare.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Vezi „Instrucțiuni de utilizare”.

Înainte de administrarea subcutanată și dacă stiloul injector (pen) preumplut este păstrat la frigider, stiloul injector (pen) preumplut trebuie lăsat să stea la temperatura camerei timp de cel puțin 30 minute, pentru a permite medicamentului să ajungă la temperatura camerei. Stiloul injector (pen) nu trebuie încălzit utilizând un cuptor cu microunde sau alt dispozitiv de încălzire.

Soluția nu trebuie administrată dacă conține particule sau nu este limpede.

Orice soluție neutilizată trebuie aruncată în cel mult 28 zile de la prima utilizare.

GONAL-f 300 UI/0,48 ml soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut este astfel fabricat încât să nu permită înlăturarea cartușului.

Acele utilizate trebuie aruncate imediat după injectare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Merck Europe B.V.

Gustav Mahlerplein 102

1082 MA Amsterdam

Olanda

8. NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/95/001/033

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 20 octombrie 1995

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 20 octombrie 2010

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

GONAL-f 450 UI/0,72 ml soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare stilou injector (pen) preumplut multidoză conține folitropină alfa* 450 UI (echivalent cu 33 micrograme) în 0,72 ml de soluție.

* hormon uman foliculostimulant recombinant (r-hFSH) produs pe Celule Ovariene de Hamster chinezesc (COH) printr-o tehnică specială de recombinare ADN

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut.

Soluție incoloră și limpede.

pH-ul soluției este 6,7–7,3.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Femei adulte

• Anovulație (inclusiv sindromul ovarului polichistic) la femei care nu răspund la tratamentul cu citrat de clomifen.
• Stimularea dezvoltării multifoliculare la femeile la care se urmărește superovulația pentru tehnicile de reproducere asistată (TRA), așa cum este fertilizarea in vitro (FIV), transferul intrafalopian al gameților și transferul intrafalopian al zigotului.
• GONAL-f în asociere cu preparate cu hormon luteinizant (LH) este indicat pentru stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficit sever de LH și FSH.

Bărbați adulți

• GONAL-f este indicat concomitent cu terapia cu gonadotropină corionică umană (hCG) pentru stimularea spermatogenezei la bărbații care au hipogonadism hipogonadotrofic congenital sau dobândit.

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul cu GONAL-f trebuie început sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul tulburărilor de infertilitate.

Pacienților trebuie să li se furnizeze numărul corect de stilouri injectoare (pen) necesar pentru ciclul terapeutic și trebuie instruiți în ceea ce privește utilizarea tehnicilor de injectare corectă.

Doze

Evaluarea clinică a GONAL-f arată că dozele zilnice, protocolul de administrare și procedeele de monitorizare a tratamentului trebuie individualizate pentru a optimiza dezvoltarea foliculară și pentru a diminua riscul unei hiperstimulări ovariene nedorite. Se recomandă utilizarea dozelor inițiale indicate mai jos.

A fost demonstrată bioechivalența între doze echivalente din forma de GONAL-f monodoză și cea multidoză.

Femei cu anovulație (inclusiv sindromul ovarului polichistic)

GONAL-f poate fi administrat sub forma unor serii de injecții zilnice. La femeile cu menstruație tratamentul trebuie început în primele 7 zile ale ciclului menstrual.

În studiile clinice pentru autorizare, un protocol de administrare utilizat frecvent a început cu doza de FSH 75-150 UI administrată zilnic și doza a fost crescută, preferabil, cu 37,5 sau 75 UI la intervale de 7 zile sau de preferat 14 zile, dacă a fost necesar, pentru a se obține un răspuns adecvat, dar nu excesiv.

În practica clinică, doza inițială este individualizată de obicei în funcție de caracteristicile clinice ale pacientei, de exemplu markerii rezervei ovariene, vârsta, indicele de masă corporală și, dacă este cazul, răspunsul ovarian anterior la stimularea ovariană.

Doza inițială

Doza inițială poate fi ajustată treptat: (a) mai puțin de 75 UI pe zi dacă se anticipează un răspuns ovarian excesiv în ceea ce privește numărul de foliculi, în funcție de profilul clinic al pacientei (vârstă, indice de masă corporală, rezervă ovariană); sau (b) poate fi avută în vedere o doză mai mare de 75 până la maxim 150 UI pe zi dacă se anticipează un răspuns ovarian scăzut.

Răspunsul pacientei trebuie monitorizat îndeaproape prin măsurarea dimensiunii foliculului și a numărului de foliculi prin ecografie și/sau secreția de estrogen.

Ajustări ale dozei

Dacă o pacientă nu răspunde adecvat (răspuns ovarian scăzut sau excesiv), continuarea ciclului respectiv de tratament trebuie evaluată și gestionată conform standardului de îngrijire practicat de medic. În cazul unui răspuns scăzut, doza zilnică nu trebuie să depășească 225 UI FSH.

Dacă se obține un răspuns ovarian excesiv, conform evaluării medicului, tratamentul trebuie oprit, iar administrarea de hCG va fi întreruptă (vezi pct. 4.4). Tratamentul trebuie reînceput în următorul ciclu cu o doză mai mică decât în ciclul anterior.

Maturarea foliculară finală

Când răspunsul ovarian optim a fost obținut, trebuie administrată o injecție unică cu 250 micrograme de gonadotropină corionică umană recombinantă (r-hCG) sau cu 5 000 UI până la 10 000 UI hCG la 24-48 ore după ultima injecție cu GONAL-f. Se recomandă ca pacienta să aibă contact sexual în ziua respectivă și în ziua următoare administrării de hCG. Ca modalitate alternativă se poate efectua inseminarea intrauterină.

Femei supuse stimulării ovariene pentru dezvoltarea foliculară multiplă înainte de fertilizarea in vitro sau alte tehnici de reproducere asistată

În studiile clinice pentru autorizare, un protocol de administrare utilizat frecvent pentru superovulație a implicat administrarea zilnică de GONAL-f 150-225 UI, începând din ziua 2 sau 3 a ciclului.

În practica clinică, doza inițială este individualizată de obicei în funcție de caracteristicile clinice ale pacientei, de exemplu markerii rezervei ovariene, vârsta, indicele de masă corporală și, dacă este cazul, răspunsul ovarian anterior la stimularea ovariană.

Doza inițială

Dacă se anticipează un răspuns ovarian scăzut, doza inițială poate fi ajustată treptat astfel încât să nu depășească 450 UI pe zi. În schimb, dacă se anticipează un răspuns ovarian excesiv, doza inițială poate fi scăzută sub 150 UI.

Răspunsul pacientei trebuie monitorizat îndeaproape în continuare prin măsurarea dimensiunii foliculului și a numărului de foliculi prin ecografie și/sau secreția de estrogen, până când se atinge o dezvoltare foliculară adecvată.

GONAL-f poate fi administrat fie în monoterapie, fie, pentru a preveni luteinizarea prematură, în asociere cu un agonist sau antagonist de hormon eliberator de gonadotropină (GnRH).

Ajustări ale dozei

Dacă o pacientă nu răspunde adecvat (răspuns ovarian scăzut sau excesiv), continuarea ciclului respectiv de tratament trebuie evaluată și gestionată conform standardului de îngrijire practicat de medic. În cazul unui răspuns scăzut, doza zilnică nu trebuie să depășească 450 UI FSH.

Maturarea foliculară finală

Când răspunsul ovarian optim a fost obținut, o singură injecție cu 250 micrograme de r-hCG sau cu 5 000 UI până la 10 000 UI hCG se administrează la 24-48 ore după ultima injecție cu GONAL-f pentru inducerea maturării foliculare finale.

Femei cu deficit sever de LH și FSH

La femeile cu deficit de LH și FSH, obiectivul terapiei cu GONAL-f în asociere cu preparate cu hormon luteinizant (LH) este promovarea dezvoltării foliculare urmată de maturarea finală după administrarea de gonadotropină corionică umană (hCG). GONAL-f trebuie administrat sub forma unor injecții zilnice simultan cu lutropina alfa. Dacă pacienta este în perioada de amenoree și are o secreție scăzută de estrogen endogen, tratamentul poate începe oricând.

Un protocol de administrare recomandat începe cu doza de lutropină 75 UI administrată zilnic și cu doza de FSH 75-150 UI. Tratamentul trebuie adaptat la răspunsul individual al pacientei, conform evaluării efectuate prin măsurarea dimensiunii foliculului prin ultrasonografie și a secreției de estrogen.

Dacă se consideră adecvată creșterea dozei de FSH, adaptarea acesteia trebuie făcută preferabil după intervale de 7-14 zile și se va mări cu 37,5-75 UI. Poate fi acceptată extinderea duratei stimulării în orice ciclu până la 5 săptămâni.

Când este obținut un răspuns optim, trebuie administrată o injecție unică cu 250 micrograme de r-hCG sau cu 5 000 UI până la 10 000 UI hCG la 24-48 ore după ultimele injecții cu GONAL-f și lutropină alfa. Se recomandă ca pacienta să aibă contact sexual în ziua respectivă și în ziua următoare administrării de hCG. Alternativ se poate efectua inseminarea intrauterină sau altă procedură medicală de reproducere asistată, pe baza opiniei medicului, în raport cu cazul clinic respectiv.

Deoarece lipsa substanțelor cu activitate luteotropă (LH/hCG) după ovulație poate duce la disfuncție prematură de corp galben, se poate lua în considerare și susținerea fazei luteale.

Dacă se obține un răspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit și hCG se întrerupe. Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor cu o doză de FSH mai mică decât în ciclul anterior (vezi pct. 4.4).

Bărbați cu hipogonadism hipogonadotrofic

GONAL-f trebuie administrat de trei ori pe săptămână în doze de câte 150 UI, concomitent cu hCG timp de minimum 4 luni. Dacă după această perioadă pacientul nu a răspuns, tratamentul combinat trebuie continuat; experiența clinică curentă indică faptul că poate fi necesar un tratament de cel puțin 18 luni pentru a obține spermatogeneza.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

GONAL-f nu prezintă utilizare relevantă la vârstnici. Siguranța și eficacitatea GONAL-f la pacienții vârstnici nu au fost stabilite.

Insuficiență renală sau hepatică

Siguranța, eficacitatea și farmacocinetica GONAL-f la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică nu au fost stabilite.

Copii și adolescenți

GONAL-f nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți.

Mod de administrare

GONAL-f este destinat utilizării subcutanate. Injecția trebuie administrată în fiecare zi la aceeași oră.

Prima injecție cu GONAL-f trebuie administrată sub supraveghere medicală directă.

Autoadministrarea GONAL-f trebuie efectuată doar de pacienții bine motivați, instruiți adecvat și care au acces la îndrumare de specialitate.

Deoarece GONAL-f stilou injector (pen) preumplut cu cartuș multidoză este destinat pentru mai multe administrări, pacienților li se vor furniza instrucțiuni clare în scopul evitării utilizării incorecte a formei multidoză.

Pentru instrucțiuni privind administrarea cu ajutorul stiloului injector (pen) preumplut vezi pct. 6.6 și „Instrucțiuni de utilizare”.

4.3 Contraindicații

• hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
• tumori ale hipotalamusului sau ale glandei hipofize
• creștere a dimensiunilor ovarului sau chist ovarian neasociat bolii sindromului ovarului polichistic și de origine necunoscută
• hemoragii genitale de origine necunoscută
• carcinom ovarian, uterin sau mamar

GONAL-f nu trebuie utilizat când nu poate fi obținut un răspuns efectiv așa cum se întâmplă în caz de:

• insuficiență ovariană primară
• malformații ale organelor sexuale incompatibile cu sarcina
• tumori fibroide ale uterului incompatibile cu sarcina
• insuficiență testiculară primară

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Recomandări generale

GONAL-f este o substanță gonadotrofică puternică capabilă să cauzeze reacții adverse ușoare până la severe și trebuie utilizată doar de medicii care sunt complet familiarizați cu problemele de infertilitate și abordarea clinică a acestora.

Terapia cu gonadotropină necesită un angajament pe un anumit timp al medicilor, existența unui suport din partea profesioniștilor din domeniul sănătății, precum și existența unor mijloace adecvate pentru monitorizare. La femei, administrarea sigură și eficace a GONAL-f necesită monitorizarea răspunsului ovarian doar prin ultrasonografie sau, de preferat, în combinație cu măsurarea regulată a concentrațiilor plasmatice ale estradiolului. Poate exista o variabilitate interindividuală a răspunsului la tratamentul cu FSH, cu un răspuns slab la FSH la unii pacienți și cu un răspuns exagerat la alții. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace în raport cu obiectivul tratamentului, atât la femei cât și la bărbați.

Porfirie

Pacienții cu porfirie sau cu antecedente familiale de porfirie trebuie monitorizați cu atenție în timpul tratamentului cu GONAL-f. Deteriorarea sau apariția primului simptom al acestei afecțiuni poate necesita oprirea tratamentului.

Tratamentul la femei

Înainte de începerea tratamentului, trebuie evaluate corespunzător infertilitatea cuplului și contraindicațiile prezumptive ale unei sarcini. Pacientele trebuie evaluate în special pentru hipotiroidism, insuficiență corticosuprarenaliană, hiperprolactinemie și tratate corespunzător.

Pacientele la care se urmărește stimularea creșterii foliculare, fie ca tratament pentru infertilitate anovulatorie, fie pentru TRA, pot suferi creșteri în dimensiuni ale ovarelor sau hiperstimulare. Respectarea dozei recomandate pentru GONAL-f și a modului de administrare ca și monitorizarea cu atenție a terapiei vor reduce la minimum incidența acestor evenimente. Pentru interpretarea corectă a indicilor dezvoltării și maturării foliculare, medicul trebuie să aibă experiență în interpretarea testelor relevante.

În studiile clinice s-a observat o creștere a sensibilității ovariene la GONAL-f atunci când acesta s-a administrat concomitent cu lutropină alfa. Dacă este necesară o creștere a dozei de FSH, ajustarea acesteia trebuie făcută de preferință la intervale de 7-14 zile cu 37,5-75 UI.

Nu s-au făcut comparații directe GONAL-f/LH și gonadotropină umană de menopauză (hMG). Comparația datelor statistice a sugerat că rata ovulației obținute cu GONAL-f/LH este similară cu cea obținută cu hMG.

Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO)

Un anumit grad de creștere a dimensiunilor ovarelor constituie un efect așteptat al stimulării ovariene controlate. Apare mai frecvent la femeile cu sindromul ovarului polichistic și de obicei regresează fără tratament.

Spre deosebire de creșterea ovariană necomplicată, SHSO este o afecțiune care se poate manifesta cu un grad crescut de severitate. El cuprinde creștere ovariană marcată, nivel plasmatic mare de steroizi sexuali și o permeabilitate vasculară mărită, care poate conduce la acumulare de lichid în cavitatea peritoneală, pleurală și, rareori, pericardică.

În caz de SHSO sever se pot observa următoarele simptome: durere abdominală, distensie abdominală, mărirea semnificativă de volum a ovarelor, creștere în greutate, dispnee, oligurie și simptome gastrointestinale cum sunt: greață, vărsături și diaree. Examinarea clinică poate evidenția hipovolemie, hemoconcentrație, dezechilibru electrolitic, ascită, hemoperitoneu, revărsat pleural, hidrotorax sau detresă respiratorie acută. Foarte rar, SHSO sever se poate complica cu torsiune de ovar sau evenimente tromboembolice cum sunt embolie pulmonară, accident vascular cerebral ischemic sau infarct de miocard.

Factorii independenți de risc pentru apariția SHSO includ vârsta tânără, masa de țesut slab, sindromul ovarelor polichistice, dozele crescute de gonadotropine exogene, concentrațiile plasmatice absolute crescute sau în creștere rapidă ale estradiolului și episoadele anterioare de SHSO, numărul crescut de foliculi ovarieni în dezvoltare și numărul crescut de ovocite extrase în ciclurile de tehnologie de reproducere asistată (TRA).

Respectarea recomandărilor privind doza și modul de administrare a GONAL-f poate reduce la minimum riscul de hiperstimulare ovariană (vezi pct. 4.2 și 4.8). Se recomandă monitorizarea ciclurilor de stimulare prin ultrasonografie și prin determinări ale concentrațiilor estradiolului, pentru identificarea precoce a factorilor de risc.

Există dovezi care sugerează că hCG deține un rol în declanșarea SHSO și că sindromul poate fi mai sever și mai îndelungat în cazul apariției unei sarcini. De aceea, dacă apar semne de hiperstimulare ovariană, se recomandă oprirea administrării hCG și ca pacienta să fie sfătuită să nu aibă contact sexual sau să utilizeze metode contraceptive de barieră pentru cel puțin 4 zile. SHSO poate progresa rapid (în 24 ore) sau pe parcursul mai multor zile devenind un eveniment medical grav. Apare cel mai frecvent după întreruperea tratamentului hormonal și atinge intensitatea maximă la aproximativ șapte până la zece zile după tratament. De aceea, pacientele trebuie urmărite cel puțin două săptămâni după administrarea hCG.

În TRA, aspirarea tuturor foliculilor înainte de ovulație poate reduce riscul apariției hiperstimulării.

SHSO ușor sau moderat se remite adesea spontan. Dacă apare SHSO sever, se recomandă ca tratamentul cu gonadotropină să fie oprit dacă este în desfășurare, și ca pacienta să fie spitalizată și să se înceapă tratamentul adecvat pentru SHSO.

Sarcina multiplă

La pacientele supuse inducerii ovulației, incidența sarcinii multiple este crescută comparativ cu concepția naturală. Majoritatea sarcinilor multiple sunt gemelare. Sarcinile multiple, mai ales de ordin mare, cresc incidența riscurilor mamei dar și a evenimentelor perinatale.

Se recomandă monitorizarea cu atenție a răspunsului ovarian pentru a reduce la minimum riscul sarcinilor multiple.

La pacientele supuse TRA riscul sarcinilor multiple are legătură cu numărul de embrioni implantați, calitatea lor și vârsta pacientei.

Pacientele trebuie să fie prevenite înaintea tratamentului asupra riscului potențial al sarcinilor multiple.

Pierderea sarcinii

Incidența sarcinilor pierdute prin avort este mai mare la pacientele supuse stimulării creșterii foliculare pentru inducerea ovulației sau TRA decât în cazul concepției naturale.

Sarcina ectopică

La femeile cu afecțiuni ale trompelor uterine în antecedente, există riscul sarcinii ectopice dacă sarcina apare prin concepție spontană sau în urma tratamentelor de fertilitate. A fost raportată o incidență crescută a sarcinii ectopice după TRA comparativ cu populația generală.

Neoplasmele aparatului genital

Au fost raportate neoplasme ovariene sau alte neoplasme ale aparatului genital, benigne și maligne, la femei care au urmat tratamente multiple pentru infertilitate. Nu este stabilit încă dacă tratamentul cu gonadotropine a crescut riscul apariției acestor tumori la femeile infertile.

Malformații congenitale

Incidența malformațiilor congenitale după TRA poate fi ușor crescută față de incidența după concepția spontană. Aceasta se datorează diferențelor dintre caracteristicile parentale (de exemplu: vârsta mamei, caracteristicile spermei) și sarcinilor multiple.

Evenimente tromboembolice

La femeile cu boală tromboembolică recentă sau în curs sau la femeile cu factori de risc în general recunoscuți pentru evenimente tromboembolice, cum sunt antecedentele personale sau heredocolaterale, tratamentul cu gonadotropine poate crește și mai mult riscul agravării sau apariției acestor evenimente. La aceste femei, beneficiile administrării de gonadotropine trebuie puse în balanță cu riscurile. Totuși, trebuie menționat că și sarcina, precum și SHSO prezintă, de asemenea, un risc crescut de evenimente tromboembolice.

Tratamentul la bărbați

Concentrațiile mari de FSH endogen sunt elocvente pentru disfuncția testiculară primară. Astfel de pacienți nu răspund la tratament cu GONAL-f/hCG. GONAL-f nu trebuie utilizat când nu poate fi obținut un răspuns efectiv.

Analiza spermei este recomandată la 4-6 luni după începerea tratamentului, ca parte a evaluării răspunsului.

Conținutul de sodiu

GONAL-f conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Utilizarea concomitentă a GONAL-f cu alte medicamente pentru stimularea ovulației (de exemplu hCG, citrat de clomifen) poate potența răspunsul folicular, în timp ce utilizarea concomitentă a unui agonist sau antagonist GnRH care induce desensibilizarea hipofizară poate necesita mărirea dozei de GONAL-f necesară obținerii unui răspuns ovarian adecvat. Nu au fost raportate interacțiuni semnificative cu alte medicamente pentru GONAL-f.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Nu există indicații privind administrarea GONAL-f în timpul sarcinii. Datele provenind de la un număr limitat de sarcini expuse (mai puțin de 300 de rezultate obținute din sarcini) nu au evidențiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale ale folitropinei alfa.

În studiile la animale nu s-a observat niciun efect teratogen (vezi pct. 5.3).

În cazul expunerii în timpul sarcinii, nu există suficiente date clinice pentru a exclude orice efect teratogen al GONAL-f.

Alăptarea

GONAL-f nu este indicat în timpul alăptării.

Fertilitatea

Gonal-f este indicat pentru utilizare în tratamentul infertilității (vezi pct. 4.1).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

GONAL-f nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent sunt cefaleea, chisturile ovariene și reacțiile la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem și/sau iritație la locul injectării).

S-a raportat frecvent sindrom de hiperstimulare ovariană (SHSO) ușor sau moderat, iar acesta trebuie luat în considerare drept un risc intrinsec al procedurii de stimulare. SHSO sever este mai puțin frecvent (vezi pct. 4.4).

Foarte rar poate apărea tromboembolie (vezi pct. 4.4).

Lista reacțiilor adverse

Terminologia cu privire la frecvență utilizată în continuare se definește după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000).

Tratamentul la femei

Tulburări ale sistemului imunitar

Foarte rare: Reacții de hipersensibilitate ușoare până la severe, incluzând reacții anafilactice și șoc anafilactic

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente: Cefalee

Tulburări vasculare

Foarte rare: Tromboembolie (atât în asociere cu SHSO, cât și separat)

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale

Foarte rare: Exacerbarea sau înrăutățirea astmului bronșic

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: Durere abdominală, distensie abdominală, disconfort abdominal, greață, vărsături, diaree

Tulburări ale aparatului genital și sânului

Foarte frecvente: Chisturi ovariene

Frecvente: SHSO ușor sau moderat (incluzând simptomatologia asociată)

Mai puțin frecvente: SHSO sever (incluzând simptomatologia asociată) (vezi pct. 4.4) Rare: Complicații ale SHSO sever

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente: Reacții la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem și/sau iritație la locul injectării)

Tratamentul la bărbați

Tulburări ale sistemului imunitar

Foarte rare: Reacții de hipersensibilitate ușoare până la severe, incluzând reacții anafilactice și șoc anafilactic

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale

Foarte rare: Exacerbarea sau înrăutățirea astmului bronșic

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat

Frecvente: Acnee

Tulburări ale aparatului genital și sânului

Frecvente: Ginecomastie, varicocel

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente: Reacții la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem și/sau iritație la locul injectării)

Investigații diagnostice

Frecvente: Creștere în greutate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Efectele unei supradoze de GONAL-f sunt necunoscute, totuși există posibilitatea apariției SHSO (vezi pct. 4.4).

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Hormoni sexuali și modulatorii sistemului genital, gonadotropine, codul ATC: G03GA05

Mecanism de acțiune

Hormonul de stimulare foliculară (FSH) și hormonul luteinizant (LH) sunt secretați de glanda hipofiză anterioară ca răspuns la GnRH și joacă un rol complementar în dezvoltarea foliculilor și în ovulație. FSH stimulează dezvoltarea foliculilor ovarieni, în timp ce acțiunea LH este implicată în dezvoltarea foliculilor, steroidogeneză și maturare.

Efecte farmacodinamice

Concentrațiile de inhibină și estradiol (E2) sunt crescute după administrarea r-hFSH, cu inducerea ulterioară a dezvoltării foliculare. Creșterea concentrației serice de inhibină este rapidă și poate fi observată încă din a treia zi de administrare a r-hFSH, în timp ce creșterea concentrației de E2 este mai lentă și se observă abia din a patra zi de tratament. Volumul folicular total începe să crească după aproximativ 4-5 zile de administrare zilnică a r-hFSH și, în funcție de răspunsul pacientei, efectul maxim este atins după aproximativ 10 zile de la inițierea administrării de r-hFSH.

Eficacitate și siguranță clinică la femei

În studiile clinice, pacientele cu deficit sever de FSH și LH au fost definite ca având o concentrație plasmatică de LH endogen < 1,2 UI/l măsurată într-un laborator central. Totuși, trebuie avut în vedere că există variații între determinările LH efectuate în diferite laboratoare.

În studiile clinice, compararea r-hFSH (folitropină alfa) și FSH urinar folosite în TRA (vezi tabelul de mai jos) și în inducerea ovulației, a arătat că GONAL-f a fost mai potent decât FSH-ul urinar, acest lucru fiind exprimat prin doze totale mai mici și printr-o perioadă de tratament mai scurtă necesare pentru inițierea maturării foliculare.

În TRA, GONAL-f administrat într-o doză totală mai mică și pe o perioadă mai scurtă de tratament față de FSH-ul urinar, a dus la un număr mai mare de ovocite recoltate comparativ cu FSH-ul urinar.

Tabel: Rezultatele studiului GF 8407 (studiu randomizat pe grupuri paralele ce compară eficacitatea și siguranța GONAL-f cu FSH-ul urinar în tehnicile de reproducere asistată)

Diferențele între cele 2 grupuri au fost semnificative statistic (p< 0,05) pentru toate criteriile enumerate.

Eficacitate și siguranță clinică la bărbați

La bărbații cu deficit de FSH, GONAL-f administrat concomitent cu hCG timp de cel puțin 4 luni induce spermatogeneza.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Nu există interacțiuni de ordin farmacocinetic între folitropină alfa și lutropină alfa, dacă sunt administrate concomitent.

Distribuție

După administrare intravenoasă, folitropina alfa este distribuită în lichidul din spațiul extracelular cu un timp de înjumătățire plasmatică inițial de aproximativ 2 ore și eliminat din corp cu un timp de înjumătățire terminal de 14-17 ore. Volumul aparent de distribuție la starea de echilibru se situează în intervalul 9-11 l.

După administrarea subcutanată, biodisponibilitatea absolută este de 66%, iar timpul aparent terminal de înjumătățire plasmatică se situează în intervalul 24-59 ore. Proporționalitatea cu doza după administrarea subcutanată a fost demonstrată până la 900 UI. După administrarea repetată, folitropina alfa se acumulează de 3 ori atingând starea de echilibru în decurs de 3-4 zile.

Eliminare

Clearance-ul total este de 0.6 l/ore și aproximativ 12% din doza de folitropină alfa este excretată în urină.

5.3 Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale privind toxicitatea după doze unice și repetate și genotoxicitatea în plus față de cele menționate la alte puncte din acest RCP.

S-a observat fertilitate scăzută la șobolanii expuși la doze farmacologice de folitropină alfa (≥ 40 UI/kg/zi) pe perioade lungi, prin scăderea fecundității.

Administrată în doze mari (≥ 5 UI/kg/zi) folitropina alfa determină scăderea numărului de fetuși viabili fără a fi teratogenă, iar distocia a fost similară celei observate în cazul administrării de gonadotropină umană de menopauză (hMG) urinară. Totuși, deoarece GONAL-f este contraindicat în sarcină, aceste date au o relevanță clinică limitată.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Poloxamer 188

Zahăr

Metionină

Dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat

Hidrogenofosfat de disodiu dihidrat m-Crezol

Acid fosforic concentrat (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

După prima deschidere, medicamentul trebuie păstrat la temperaturi între 2°C și 25°C, pentru cel mult 28 zile.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela.

Înainte de prima deschidere și pe perioada de valabilitate, medicamentul poate fi păstrat în afara frigiderului, la temperaturi de cel mult 25°C, pentru o perioadă unică de până la 3 luni. Medicamentul trebuie aruncat dacă nu a fost utilizat în acest termen de 3 luni.

A se ține capacul pe stiloul injector (pen), pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare în cursul utilizării, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

0,72 ml soluție injectabilă într-un cartuș de 3 ml (sticlă tip I), cu un dop (cauciuc halobutilic) al pistonului și un capac fără filet, sertizat, din aluminiu, cu inserție din cauciuc negru.

Cutie cu un stilou injector (pen) preumplut și 12 ace pentru administrare.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Vezi „Instrucțiuni de utilizare”.

Înainte de administrarea subcutanată și dacă stiloul injector (pen) preumplut este păstrat la frigider, stiloul injector (pen) preumplut trebuie lăsat să stea la temperatura camerei timp de cel puțin 30 minute, pentru a permite medicamentului să ajungă la temperatura camerei. Stiloul injector (pen) nu trebuie încălzit utilizând un cuptor cu microunde sau alt dispozitiv de încălzire.

Soluția nu trebuie administrată dacă conține particule sau nu este limpede.

Orice soluție neutilizată trebuie aruncată în cel mult 28 zile de la prima utilizare.

GONAL-f 450 UI/0,72 ml soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut este astfel fabricat încât să nu permită înlăturarea cartușului.

Acele utilizate trebuie aruncate imediat după injectare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Merck Europe B.V.

Gustav Mahlerplein 102

1082 MA Amsterdam

Olanda

8. NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/95/001/034

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 20 octombrie 1995

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 20 octombrie 2010

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

GONAL-f 900 UI/1,44 ml soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare stilou injector (pen) preumplut multidoză conține folitropină alfa* 900 UI (echivalent cu 66 micrograme) în 1,44 ml de soluție.

* hormon uman foliculostimulant recombinant (r-hFSH) produs pe Celule Ovariene de Hamster chinezesc (COH) printr-o tehnică specială de recombinare ADN

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut.

Soluție incoloră și limpede.

pH-ul soluției este 6,7–7,3.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Femei adulte

• Anovulație (inclusiv sindromul ovarului polichistic) la femei care nu răspund la tratamentul cu citrat de clomifen.
• Stimularea dezvoltării multifoliculare la femeile la care se urmărește superovulația pentru tehnicile de reproducere asistată (TRA), așa cum este fertilizarea in vitro (FIV), transferul intrafalopian al gameților și transferul intrafalopian al zigotului.
• GONAL-f în asociere cu preparate cu hormon luteinizant (LH) este indicat pentru stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficit sever de LH și FSH.

Bărbați adulți

• GONAL-f este indicat concomitent cu terapia cu gonadotropină corionică umană (hCG) pentru stimularea spermatogenezei la bărbații care au hipogonadism hipogonadotrofic congenital sau dobândit.

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul cu GONAL-f trebuie început sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul tulburărilor de infertilitate.

Pacienților trebuie să li se furnizeze numărul corect de stilouri injectoare (pen) necesar pentru ciclul terapeutic și trebuie instruiți în ceea ce privește utilizarea tehnicilor de injectare corectă.

Doze

Evaluarea clinică a GONAL-f arată că dozele zilnice, protocolul de administrare și procedeele de monitorizare a tratamentului trebuie individualizate pentru a optimiza dezvoltarea foliculară și pentru a diminua riscul unei hiperstimulări ovariene nedorite. Se recomandă utilizarea dozelor inițiale indicate mai jos.

A fost demonstrată bioechivalența între doze echivalente din forma de GONAL-f monodoză și cea multidoză.

Femei cu anovulație (inclusiv sindromul ovarului polichistic)

GONAL-f poate fi administrat sub forma unor serii de injecții zilnice. La femeile cu menstruație tratamentul trebuie început în primele 7 zile ale ciclului menstrual.

În studiile clinice pentru autorizare, un protocol de administrare utilizat frecvent a început cu doza de FSH 75-150 UI administrată zilnic și doza a fost crescută, preferabil, cu 37,5 sau 75 UI la intervale de 7 zile sau de preferat 14 zile, dacă a fost necesar, pentru a se obține un răspuns adecvat, dar nu excesiv.

În practica clinică, doza inițială este individualizată de obicei în funcție de caracteristicile clinice ale pacientei, de exemplu markerii rezervei ovariene, vârsta, indicele de masă corporală și, dacă este cazul, răspunsul ovarian anterior la stimularea ovariană.

Doza inițială

Doza inițială poate fi ajustată treptat: (a) mai puțin de 75 UI pe zi dacă se anticipează un răspuns ovarian excesiv în ceea ce privește numărul de foliculi, în funcție de profilul clinic al pacientei (vârstă, indice de masă corporală, rezervă ovariană); sau (b) poate fi avută în vedere o doză mai mare de 75 până la maxim 150 UI pe zi dacă se anticipează un răspuns ovarian scăzut.

Răspunsul pacientei trebuie monitorizat îndeaproape prin măsurarea dimensiunii foliculului și a numărului de foliculi prin ecografie și/sau secreția de estrogen.

Ajustări ale dozei

Dacă o pacientă nu răspunde adecvat (răspuns ovarian scăzut sau excesiv), continuarea ciclului respectiv de tratament trebuie evaluată și gestionată conform standardului de îngrijire practicat de medic. În cazul unui răspuns scăzut, doza zilnică nu trebuie să depășească 225 UI FSH.

Dacă se obține un răspuns ovarian excesiv, conform evaluării medicului, tratamentul trebuie oprit, iar administrarea de hCG va fi întreruptă (vezi pct. 4.4). Tratamentul trebuie reînceput în următorul ciclu cu o doză mai mică decât în ciclul anterior.

Maturarea foliculară finală

Când răspunsul ovarian optim a fost obținut, trebuie administrată o injecție unică cu 250 micrograme de gonadotropină corionică umană recombinantă (r-hCG) sau cu 5 000 UI până la 10 000 UI hCG la 24-48 ore după ultima injecție cu GONAL-f. Se recomandă ca pacienta să aibă contact sexual în ziua respectivă și în ziua următoare administrării de hCG. Ca modalitate alternativă se poate efectua inseminarea intrauterină.

Femei supuse stimulării ovariene pentru dezvoltarea foliculară multiplă înainte de fertilizarea in vitro sau alte tehnici de reproducere asistată

În studiile clinice pentru autorizare, un protocol de administrare utilizat frecvent pentru superovulație a implicat administrarea zilnică de GONAL-f 150-225 UI, începând din ziua 2 sau 3 a ciclului.

În practica clinică, doza inițială este individualizată de obicei în funcție de caracteristicile clinice ale pacientei, de exemplu markerii rezervei ovariene, vârsta, indicele de masă corporală și, dacă este cazul, răspunsul ovarian anterior la stimularea ovariană.

Doza inițială

Dacă se anticipează un răspuns ovarian scăzut, doza inițială poate fi ajustată treptat astfel încât să nu depășească 450 UI pe zi. În schimb, dacă se anticipează un răspuns ovarian excesiv, doza inițială poate fi scăzută sub 150 UI.

Răspunsul pacientei trebuie monitorizat îndeaproape în continuare prin măsurarea dimensiunii foliculului și a numărului de foliculi prin ecografie și/sau secreția de estrogen, până când se atinge o dezvoltare foliculară adecvată.

GONAL-f poate fi administrat fie în monoterapie, fie, pentru a preveni luteinizarea prematură, în asociere cu un agonist sau antagonist de hormon eliberator de gonadotropină (GnRH).

Ajustări ale dozei

Dacă o pacientă nu răspunde adecvat (răspuns ovarian scăzut sau excesiv), continuarea ciclului respectiv de tratament trebuie evaluată și gestionată conform standardului de îngrijire practicat de medic. În cazul unui răspuns scăzut, doza zilnică nu trebuie să depășească 450 UI FSH.

Maturarea foliculară finală

Când răspunsul ovarian optim a fost obținut, o singură injecție cu 250 micrograme de r-hCG sau cu 5 000 UI până la 10 000 UI hCG se administrează la 24-48 ore după ultima injecție cu GONAL-f pentru inducerea maturării foliculare finale.

Femei cu deficit sever de LH și FSH

La femeile cu deficit de LH și FSH, obiectivul terapiei cu GONAL-f în asociere cu preparate cu hormon luteinizant (LH) este promovarea dezvoltării foliculare urmată de maturarea finală după administrarea de gonadotropină corionică umană (hCG). GONAL-f trebuie administrat sub forma unor injecții zilnice simultan cu lutropina alfa. Dacă pacienta este în perioada de amenoree și are o secreție scăzută de estrogen endogen, tratamentul poate începe oricând.

Un protocol de administrare recomandat începe cu doza de lutropină 75 UI administrată zilnic și cu doza de FSH 75-150 UI. Tratamentul trebuie adaptat la răspunsul individual al pacientei, conform evaluării efectuate prin măsurarea dimensiunii foliculului prin ultrasonografie și a secreției de estrogen.

Dacă se consideră adecvată creșterea dozei de FSH, adaptarea acesteia trebuie făcută preferabil după intervale de 7-14 zile și se va mări cu 37,5-75 UI. Poate fi acceptată extinderea duratei stimulării în orice ciclu până la 5 săptămâni.

Când este obținut un răspuns optim, trebuie administrată o injecție unică cu 250 micrograme de r-hCG sau cu 5 000 UI până la 10 000 UI hCG la 24-48 ore după ultimele injecții cu GONAL-f și lutropină alfa. Se recomandă ca pacienta să aibă contact sexual în ziua respectivă și în ziua următoare administrării de hCG. Alternativ se poate efectua inseminarea intrauterină sau altă procedură medicală de reproducere asistată, pe baza opiniei medicului, în raport cu cazul clinic respectiv.

Deoarece lipsa substanțelor cu activitate luteotropă (LH/hCG) după ovulație poate duce la disfuncție prematură de corp galben, se poate lua în considerare și susținerea fazei luteale.

Dacă se obține un răspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit și hCG se întrerupe. Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor cu o doză de FSH mai mică decât în ciclul anterior (vezi pct. 4.4).

Bărbați cu hipogonadism hipogonadotrofic

GONAL-f trebuie administrat de trei ori pe săptămână în doze de câte 150 UI, concomitent cu hCG timp de minimum 4 luni. Dacă după această perioadă pacientul nu a răspuns, tratamentul combinat trebuie continuat; experiența clinică curentă indică faptul că poate fi necesar un tratament de cel puțin 18 luni pentru a obține spermatogeneza.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

GONAL-f nu prezintă utilizare relevantă la vârstnici. Siguranța și eficacitatea GONAL-f la pacienții vârstnici nu au fost stabilite.

Insuficiență renală sau hepatică

Siguranța, eficacitatea și farmacocinetica GONAL-f la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică nu au fost stabilite.

Copii și adolescenți

GONAL-f nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți.

Mod de administrare

GONAL-f este destinat utilizării subcutanate. Injecția trebuie administrată în fiecare zi la aceeași oră.

Prima injecție cu GONAL-f trebuie administrată sub supraveghere medicală directă.

Autoadministrarea GONAL-f trebuie efectuată doar de pacienții bine motivați, instruiți adecvat și care au acces la îndrumare de specialitate.

Deoarece GONAL-f stilou injector (pen) preumplut cu cartuș multidoză este destinat pentru mai multe administrări, pacienților li se vor furniza instrucțiuni clare în scopul evitării utilizării incorecte a formei multidoză.

Pentru instrucțiuni privind administrarea cu ajutorul stiloului injector (pen) preumplut vezi pct. 6.6 și „Instrucțiuni de utilizare”.

4.3 Contraindicații

• hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
• tumori ale hipotalamusului sau ale glandei hipofize
• creștere a dimensiunilor ovarului sau chist ovarian neasociat bolii sindromului ovarului polichistic și de origine necunoscută
• hemoragii genitale de origine necunoscută
• carcinom ovarian, uterin sau mamar

GONAL-f nu trebuie utilizat când nu poate fi obținut un răspuns efectiv așa cum se întâmplă în caz de:

• insuficiență ovariană primară
• malformații ale organelor sexuale incompatibile cu sarcina
• tumori fibroide ale uterului incompatibile cu sarcina
• insuficiență testiculară primară

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Recomandări generale

GONAL-f este o substanță gonadotrofică puternică capabilă să cauzeze reacții adverse ușoare până la severe și trebuie utilizată doar de medicii care sunt complet familiarizați cu problemele de infertilitate și abordarea clinică a acestora.

Terapia cu gonadotropină necesită un angajament pe un anumit timp al medicilor, existența unui suport din partea profesioniștilor din domeniul sănătății, precum și existența unor mijloace adecvate pentru monitorizare. La femei, administrarea sigură și eficace a GONAL-f necesită monitorizarea răspunsului ovarian doar prin ultrasonografie sau, de preferat, în combinație cu măsurarea regulată a concentrațiilor plasmatice ale estradiolului. Poate exista o variabilitate interindividuală a răspunsului la tratamentul cu FSH, cu un răspuns slab la FSH la unii pacienți și cu un răspuns exagerat la alții. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace în raport cu obiectivul tratamentului, atât la femei cât și la bărbați.

Porfirie

Pacienții cu porfirie sau cu antecedente familiale de porfirie trebuie monitorizați cu atenție în timpul tratamentului cu GONAL-f. Deteriorarea sau apariția primului simptom al acestei afecțiuni poate necesita oprirea tratamentului.

Tratamentul la femei

Înainte de începerea tratamentului, trebuie evaluate corespunzător infertilitatea cuplului și contraindicațiile prezumptive ale unei sarcini. Pacientele trebuie evaluate în special pentru hipotiroidism, insuficiență corticosuprarenaliană, hiperprolactinemie și tratate corespunzător.

Pacientele la care se urmărește stimularea creșterii foliculare, fie ca tratament pentru infertilitate anovulatorie, fie pentru TRA, pot suferi creșteri în dimensiuni ale ovarelor sau hiperstimulare. Respectarea dozei recomandate pentru GONAL-f și a modului de administrare ca și monitorizarea cu atenție a terapiei vor reduce la minimum incidența acestor evenimente. Pentru interpretarea corectă a indicilor dezvoltării și maturării foliculare, medicul trebuie să aibă experiență în interpretarea testelor relevante.

În studiile clinice s-a observat o creștere a sensibilității ovariene la GONAL-f atunci când acesta s-a administrat concomitent cu lutropină alfa. Dacă este necesară o creștere a dozei de FSH, ajustarea acesteia trebuie făcută de preferință la intervale de 7-14 zile cu 37,5-75 UI.

Nu s-au făcut comparații directe GONAL-f/LH și gonadotropină umană de menopauză (hMG). Comparația datelor statistice a sugerat că rata ovulației obținute cu GONAL-f/LH este similară cu cea obținută cu hMG.

Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO)

Un anumit grad de creștere a dimensiunilor ovarelor constituie un efect așteptat al stimulării ovariene controlate. Apare mai frecvent la femeile cu sindromul ovarului polichistic și de obicei regresează fără tratament.

Spre deosebire de creșterea ovariană necomplicată, SHSO este o afecțiune care se poate manifesta cu un grad crescut de severitate. El cuprinde creștere ovariană marcată, nivel plasmatic mare de steroizi sexuali și o permeabilitate vasculară mărită, care poate conduce la acumulare de lichid în cavitatea peritoneală, pleurală și, rareori, pericardică.

În caz de SHSO sever se pot observa următoarele simptome: durere abdominală, distensie abdominală, mărirea semnificativă de volum a ovarelor, creștere în greutate, dispnee, oligurie și simptome gastrointestinale cum sunt: greață, vărsături și diaree. Examinarea clinică poate evidenția hipovolemie, hemoconcentrație, dezechilibru electrolitic, ascită, hemoperitoneu, revărsat pleural, hidrotorax sau detresă respiratorie acută. Foarte rar, SHSO sever se poate complica cu torsiune de ovar sau evenimente tromboembolice cum sunt embolie pulmonară, accident vascular cerebral ischemic sau infarct de miocard.

Factorii independenți de risc pentru apariția SHSO includ vârsta tânără, masa de țesut slab, sindromul ovarelor polichistice, dozele crescute de gonadotropine exogene, concentrațiile plasmatice absolute crescute sau în creștere rapidă ale estradiolului și episoadele anterioare de SHSO, numărul crescut de foliculi ovarieni în dezvoltare și numărul crescut de ovocite extrase în ciclurile de tehnologie de reproducere asistată (TRA).

Respectarea recomandărilor privind doza și modul de administrare a GONAL-f poate reduce la minimum riscul de hiperstimulare ovariană (vezi pct. 4.2 și 4.8). Se recomandă monitorizarea ciclurilor de stimulare prin ultrasonografie și prin determinări ale concentrațiilor estradiolului, pentru identificarea precoce a factorilor de risc.

Există dovezi care sugerează că hCG deține un rol în declanșarea SHSO și că sindromul poate fi mai sever și mai îndelungat în cazul apariției unei sarcini. De aceea, dacă apar semne de hiperstimulare ovariană, se recomandă oprirea administrării hCG și ca pacienta să fie sfătuită să nu aibă contact sexual sau să utilizeze metode contraceptive de barieră pentru cel puțin 4 zile. SHSO poate progresa rapid (în 24 ore) sau pe parcursul mai multor zile devenind un eveniment medical grav. Apare cel mai frecvent după întreruperea tratamentului hormonal și atinge intensitatea maximă la aproximativ șapte până la zece zile după tratament. De aceea, pacientele trebuie urmărite cel puțin două săptămâni după administrarea hCG.

În TRA, aspirarea tuturor foliculilor înainte de ovulație poate reduce riscul apariției hiperstimulării.

SHSO ușor sau moderat se remite adesea spontan. Dacă apare SHSO sever, se recomandă ca tratamentul cu gonadotropină să fie oprit dacă este în desfășurare, și ca pacienta să fie spitalizată și să se înceapă tratamentul adecvat pentru SHSO.

Sarcina multiplă

La pacientele supuse inducerii ovulației, incidența sarcinii multiple este crescută comparativ cu concepția naturală. Majoritatea sarcinilor multiple sunt gemelare. Sarcinile multiple, mai ales de ordin mare, cresc incidența riscurilor mamei dar și a evenimentelor perinatale.

Se recomandă monitorizarea cu atenție a răspunsului ovarian pentru a reduce la minimum riscul sarcinilor multiple.

La pacientele supuse TRA riscul sarcinilor multiple are legătură cu numărul de embrioni implantați, calitatea lor și vârsta pacientei.

Pacientele trebuie să fie prevenite înaintea tratamentului asupra riscului potențial al sarcinilor multiple.

Pierderea sarcinii

Incidența sarcinilor pierdute prin avort este mai mare la pacientele supuse stimulării creșterii foliculare pentru inducerea ovulației sau TRA decât în cazul concepției naturale.

Sarcina ectopică

La femeile cu afecțiuni ale trompelor uterine în antecedente, există riscul sarcinii ectopice dacă sarcina apare prin concepție spontană sau în urma tratamentelor de fertilitate. A fost raportată o incidență crescută a sarcinii ectopice după TRA comparativ cu populația generală.

Neoplasmele aparatului genital

Au fost raportate neoplasme ovariene sau alte neoplasme ale aparatului genital, benigne și maligne, la femei care au urmat tratamente multiple pentru infertilitate. Nu este stabilit încă dacă tratamentul cu gonadotropine a crescut riscul apariției acestor tumori la femeile infertile.

Malformații congenitale

Incidența malformațiilor congenitale după TRA poate fi ușor crescută față de incidența după concepția spontană. Aceasta se datorează diferențelor dintre caracteristicile parentale (de exemplu: vârsta mamei, caracteristicile spermei) și sarcinilor multiple.

Evenimente tromboembolice

La femeile cu boală tromboembolică recentă sau în curs sau la femeile cu factori de risc în general recunoscuți pentru evenimente tromboembolice, cum sunt antecedentele personale sau heredocolaterale, tratamentul cu gonadotropine poate crește și mai mult riscul agravării sau apariției acestor evenimente. La aceste femei, beneficiile administrării de gonadotropine trebuie puse în balanță cu riscurile. Totuși, trebuie menționat că și sarcina, precum și SHSO prezintă, de asemenea, un risc crescut de evenimente tromboembolice.

Tratamentul la bărbați

Concentrațiile mari de FSH endogen sunt elocvente pentru disfuncția testiculară primară. Astfel de pacienți nu răspund la tratament cu GONAL-f/hCG. GONAL-f nu trebuie utilizat când nu poate fi obținut un răspuns efectiv.

Analiza spermei este recomandată la 4-6 luni după începerea tratamentului, ca parte a evaluării răspunsului.

Conținutul de sodiu

GONAL-f conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Utilizarea concomitentă a GONAL-f cu alte medicamente pentru stimularea ovulației (de exemplu hCG, citrat de clomifen) poate potența răspunsul folicular, în timp ce utilizarea concomitentă a unui agonist sau antagonist GnRH care induce desensibilizarea hipofizară poate necesita mărirea dozei de GONAL-f necesară obținerii unui răspuns ovarian adecvat. Nu au fost raportate interacțiuni semnificative cu alte medicamente pentru GONAL-f.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Nu există indicații privind administrarea GONAL-f în timpul sarcinii. Datele provenind de la un număr limitat de sarcini expuse (mai puțin de 300 de rezultate obținute din sarcini) nu au evidențiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale ale folitropinei alfa.

În studiile la animale nu s-a observat niciun efect teratogen (vezi pct. 5.3).

În cazul expunerii în timpul sarcinii, nu există suficiente date clinice pentru a exclude orice efect teratogen al GONAL-f.

Alăptarea

GONAL-f nu este indicat în timpul alăptării.

Fertilitatea

Gonal-f este indicat pentru utilizare în tratamentul infertilității (vezi pct. 4.1).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

GONAL-f nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent sunt cefaleea, chisturile ovariene și reacțiile la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem și/sau iritație la locul injectării).

S-a raportat frecvent sindrom de hiperstimulare ovariană (SHSO) ușor sau moderat, iar acesta trebuie luat în considerare drept un risc intrinsec al procedurii de stimulare. SHSO sever este mai puțin frecvent (vezi pct. 4.4).

Foarte rar poate apărea tromboembolie (vezi pct. 4.4).

Lista reacțiilor adverse

Terminologia cu privire la frecvență utilizată în continuare se definește după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000).

Tratamentul la femei

Tulburări ale sistemului imunitar

Foarte rare: Reacții de hipersensibilitate ușoare până la severe, incluzând reacții anafilactice și șoc anafilactic

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente: Cefalee

Tulburări vasculare

Foarte rare: Tromboembolie (atât în asociere cu SHSO, cât și separat)

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale

Foarte rare: Exacerbarea sau înrăutățirea astmului bronșic

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: Durere abdominală, distensie abdominală, disconfort abdominal, greață, vărsături, diaree

Tulburări ale aparatului genital și sânului

Foarte frecvente: Chisturi ovariene

Frecvente: SHSO ușor sau moderat (incluzând simptomatologia asociată)

Mai puțin frecvente: SHSO sever (incluzând simptomatologia asociată) (vezi pct. 4.4) Rare: Complicații ale SHSO sever

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente: Reacții la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem și/sau iritație la locul injectării)

Tratamentul la bărbați

Tulburări ale sistemului imunitar

Foarte rare: Reacții de hipersensibilitate ușoare până la severe, incluzând reacții anafilactice și șoc anafilactic

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale

Foarte rare: Exacerbarea sau înrăutățirea astmului bronșic

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat

Frecvente: Acnee

Tulburări ale aparatului genital și sânului

Frecvente: Ginecomastie, varicocel

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente: Reacții la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem și/sau iritație la locul injectării)

Investigații diagnostice

Frecvente: Creștere în greutate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Efectele unei supradoze de GONAL-f sunt necunoscute, totuși există posibilitatea apariției SHSO (vezi pct. 4.4).

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Hormoni sexuali și modulatorii sistemului genital, gonadotropine, codul ATC: G03GA05

Mecanism de acțiune

Hormonul de stimulare foliculară (FSH) și hormonul luteinizant (LH) sunt secretați de glanda hipofiză anterioară ca răspuns la GnRH și joacă un rol complementar în dezvoltarea foliculilor și în ovulație. FSH stimulează dezvoltarea foliculilor ovarieni, în timp ce acțiunea LH este implicată în dezvoltarea foliculilor, steroidogeneză și maturare.

Efecte farmacodinamice

Concentrațiile de inhibină și estradiol (E2) sunt crescute după administrarea r-hFSH, cu inducerea ulterioară a dezvoltării foliculare. Creșterea concentrației serice de inhibină este rapidă și poate fi observată încă din a treia zi de administrare a r-hFSH, în timp ce creșterea concentrației de E2 este mai lentă și se observă abia din a patra zi de tratament. Volumul folicular total începe să crească după aproximativ 4-5 zile de administrare zilnică a r-hFSH și, în funcție de răspunsul pacientei, efectul maxim este atins după aproximativ 10 zile de la inițierea administrării de r-hFSH.

Eficacitate și siguranță clinică la femei

În studiile clinice, pacientele cu deficit sever de FSH și LH au fost definite ca având o concentrație plasmatică de LH endogen < 1,2 UI/l măsurată într-un laborator central. Totuși, trebuie avut în vedere că există variații între determinările LH efectuate în diferite laboratoare.

În studiile clinice, compararea r-hFSH (folitropină alfa) și FSH urinar folosite în TRA (vezi tabelul de mai jos) și în inducerea ovulației, a arătat că GONAL-f a fost mai potent decât FSH-ul urinar, acest lucru fiind exprimat prin doze totale mai mici și printr-o perioadă de tratament mai scurtă necesare pentru inițierea maturării foliculare.

În TRA, GONAL-f administrat într-o doză totală mai mică și pe o perioadă mai scurtă de tratament față de FSH-ul urinar, a dus la un număr mai mare de ovocite recoltate comparativ cu FSH-ul urinar.

Tabel: Rezultatele studiului GF 8407 (studiu randomizat pe grupuri paralele ce compară eficacitatea și siguranța GONAL-f cu FSH-ul urinar în tehnicile de reproducere asistată)

Diferențele între cele 2 grupuri au fost semnificative statistic (p< 0,05) pentru toate criteriile enumerate.

Eficacitate și siguranță clinică la bărbați

La bărbații cu deficit de FSH, GONAL-f administrat concomitent cu hCG timp de cel puțin 4 luni induce spermatogeneza.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Nu există interacțiuni de ordin farmacocinetic între folitropină alfa și lutropină alfa, dacă sunt administrate concomitent.

Distribuție

După administrare intravenoasă, folitropina alfa este distribuită în lichidul din spațiul extracelular cu un timp de înjumătățire plasmatică inițial de aproximativ 2 ore și eliminat din corp cu un timp de înjumătățire terminal de 14-17 ore. Volumul aparent de distribuție la starea de echilibru se situează în intervalul 9-11 l.

După administrarea subcutanată, biodisponibilitatea absolută este de 66%, iar timpul aparent terminal de înjumătățire plasmatică se situează în intervalul 24-59 ore. Proporționalitatea cu doza după administrarea subcutanată a fost demonstrată până la 900 UI. După administrarea repetată, folitropina alfa se acumulează de 3 ori atingând starea de echilibru în decurs de 3-4 zile.

Eliminare

Clearance-ul total este de 0.6 l/ore și aproximativ 12% din doza de folitropină alfa este excretată în urină.

5.3 Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale privind toxicitatea după doze unice și repetate și genotoxicitatea în plus față de cele menționate la alte puncte din acest RCP.

S-a observat fertilitate scăzută la șobolanii expuși la doze farmacologice de folitropină alfa (≥ 40 UI/kg/zi) pe perioade lungi, prin scăderea fecundității.

Administrată în doze mari (≥ 5 UI/kg/zi) folitropina alfa determină scăderea numărului de fetuși viabili fără a fi teratogenă, iar distocia a fost similară celei observate în cazul administrării de gonadotropină umană de menopauză (hMG) urinară. Totuși, deoarece GONAL-f este contraindicat în sarcină, aceste date au o relevanță clinică limitată.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Poloxamer 188

Zahăr

Metionină

Dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat

Hidrogenofosfat de disodiu dihidrat m-Crezol

Acid fosforic concentrat (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

După prima deschidere, medicamentul trebuie păstrat la temperaturi între 2°C și 25°C, pentru cel mult 28 zile.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela.

Înainte de prima deschidere și pe perioada de valabilitate, medicamentul poate fi păstrat în afara frigiderului, la temperaturi de cel mult 25°C, pentru o perioadă unică de până la 3 luni. Medicamentul trebuie aruncat dacă nu a fost utilizat în acest termen de 3 luni.

A se ține capacul pe stiloul injector (pen), pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare în cursul utilizării, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

1,44 ml soluție injectabilă într-un cartuș de 3 ml (sticlă tip I), cu un dop (cauciuc halobutilic) al pistonului și un capac fără filet, sertizat din aluminiu, cu inserție din cauciuc negru.

Cutie cu un stilou injector (pen) preumplut și 16 ace pentru administrare.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Vezi „Instrucțiuni de utilizare”.

Înainte de administrarea subcutanată și dacă stiloul injector (pen) preumplut este păstrat la frigider, stiloul injector (pen) preumplut trebuie lăsat să stea la temperatura camerei timp de cel puțin 30 minute, pentru a permite medicamentului să ajungă la temperatura camerei. Stiloul injector (pen) nu trebuie încălzit utilizând un cuptor cu microunde sau alt dispozitiv de încălzire.

Soluția nu trebuie administrată dacă conține particule sau nu este limpede.

Orice soluție neutilizată trebuie aruncată în cel mult 28 zile de la prima utilizare.

GONAL-f 900 UI/1,44 ml soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut este astfel fabricat încât să nu permită înlăturarea cartușului.

Acele utilizate trebuie aruncate imediat după injectare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Merck Europe B.V.

Gustav Mahlerplein 102

1082 MA Amsterdam

Olanda

8. NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/95/001/035

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 20 octombrie 1995

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 20 octombrie 2010

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.