TEMODAL 100 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Temodal 5 mg capsule

Temodal 20 mg capsule

Temodal 100 mg capsule

Temodal 140 mg capsule

Temodal 180 mg capsule

Temodal 250 mg capsule

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

5 mg capsule

Fiecare capsulă conţine temozolomidă (temozolomide) 5 mg.

Excipient(ți) cu efect cunoscut:

Fiecare capsulă conţine lactoză anhidră 132,8 mg.

20 mg capsule

Fiecare capsulă conţine temozolomidă (temozolomide) 20 mg.

Excipient(ți) cu efect cunoscut:

Fiecare capsulă conţine lactoză anhidră 182,2 mg.

100 mg capsule

Fiecare capsulă conţine temozolomidă (temozolomide) 100 mg.

Excipient(ți) cu efect cunoscut:

Fiecare capsulă conţine lactoză anhidră 175,7 mg.

140 mg capsule

Fiecare capsulă conţine temozolomidă (temozolomide) 140 mg.

Excipient(ți) cu efect cunoscut:

Fiecare capsulă conţine lactoză anhidră 246 mg.

180 mg capsule

Fiecare capsulă conţine temozolomidă (temozolomide) 180 mg.

Excipient(ți) cu efect cunoscut:

Fiecare capsulă conţine lactoză anhidră 316,3 mg.

250 mg capsule

Fiecare capsulă conţine temozolomidă (temozolomide) 250 mg.

Excipient(ți) cu efect cunoscut:

Fiecare capsulă conţine lactoză anhidră 154,3 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

5 mg capsulă

Capsulele sunt alcătuite dintr-un corp opac, alb şi un capac opac, verde şi sunt imprimate cu cerneală neagră. Pe capac este imprimat „TEMODAL“. Pe corp sunt imprimate „5 mg“, sigla Schering-Plough şi două dungi.

20 mg capsulă

Capsulele sunt alcătuite dintr-un corp opac, alb şi un capac opac, galben şi sunt imprimate cu cerneală neagră. Pe capac este imprimat „TEMODAL“. Pe corp sunt imprimate „20 mg“, sigla

Schering-Plough şi două dungi.

100 mg capsulă

Capsulele sunt alcătuite dintr-un corp opac, alb şi un capac opac, roz şi sunt imprimate cu cerneală neagră. Pe capac este imprimat „TEMODAL“. Pe corp sunt imprimate „100 mg“, sigla

Schering-Plough şi două dungi.

140 mg capsulă

Capsulele sunt alcătuite dintr-un corp opac, alb, un capac albastru şi sunt imprimate cu cerneală neagră. Pe capac este imprimat „TEMODAL“. Pe corp sunt imprimate „140 mg“, sigla

Schering-Plough şi două dungi.

180 mg capsulă

Capsulele sunt alcătuite dintr-un corp opac, alb, un capac opac, portocaliu şi sunt imprimate cu cerneală neagră. Pe capac este imprimat „TEMODAL“. Pe corp sunt imprimate „180 mg“, sigla Schering-Plough şi două dungi.

250 mg capsulă

Capsulele sunt alcătuite dintr-un corp şi capac opace, albe şi sunt imprimate cu cerneală neagră. Pe capac este imprimat „TEMODAL“. Pe corp sunt imprimate „250 mg“, sigla Schering-Plough şi două dungi.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Temodal este indicat pentru tratamentul:

• pacienţilor adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat, în asociere cu radioterapia (RT) şi ulterior ca monoterapie
• copiilor începând de la vârsta de trei ani, adolescenţilor şi pacienţilor adulţi cu glioame maligne, cum ar fi glioblastomul multiform sau astrocitomul anaplazic, recidivante sau progresive după terapia standard.

4.2 Doze şi mod de administrare

Temodal trebuie prescris numai de către medici cu experienţă în tratamentul oncologic al tumorilor cerebrale.

Poate fi administrat tratament antiemetic (vezi pct. 4.4).

Doze

Adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat

Temodal se administrează în asociere cu radioterapia focală (faza concomitentă), urmat de până la 6 cicluri de tratament în care temozolomida (TMZ) se administrează în monoterapie (faza de monoterapie).

Faza concomitentă

TMZ se administrează oral, 75 mg/m², zilnic, timp de 42 zile concomitent cu radioterapia focală (60 Gy administrat în 30 fracţiuni). Nu se recomandă reducerea dozelor; cu toate acestea, amânarea sau întreruperea administrării de TMZ vor fi decise săptămânal, în funcţie de criteriile de toxicitate hematologice şi non-hematologice. Administrarea TMZ poate fi continuată pe durata fazei concomitente de 42 zile (până la 49 zile) dacă sunt îndeplinite simultan toate condiţiile următoare:

• număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 10⁹/l
• număr de trombocite ≥ 100 x 109/l
• toxicitate non-hematologică conform Criteriilor de Toxicitate Comune (CTC) ≤ Grad 1 (exceptând alopecie, greaţă şi vărsături).

Pe durata tratamentului trebuie efectuată săptămânal o hemogramă completă. Administrarea TMZ trebuie întreruptă temporar sau definitiv pe parcursul fazei concomitente, în funcţie de criteriile de toxicitate hematologică şi non-hematologică după cum sunt notate în Tabelul 1.

Tratamentul cu TMZ concomitent poate fi continuat când toate condiţiile următoare sunt îndeplinite: număr absolut de neutrofile ≥ 1,5 x 10⁹/l; număr de trombocite ≥ 100 x 10⁹/l; toxicitate non-hematologică conform CTC (mai puţin alopecie, greaţă, vărsături) ≤ Grad 1.

Faza de monoterapie

La patru săptămâni de la încheierea fazei administrării concomitente TMZ + RT, TMZ se administrează pentru încă 6 cicluri de tratament în monoterapie. Doza în Ciclul 1 (monoterapie) este de 150 mg/m² şi zi timp de 5 zile, urmată de 23 zile fără tratament. La începutul Ciclului 2, doza se creşte la 200 mg/m² dacă toxicitatea non-hematologică CTC pentru Ciclul 1 este de

Grad ≤ 2 (exceptând alopecie, greaţă şi vărsături), număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 10⁹/l şi număr de trombocite ≥ 100 x 10⁹/l. Dacă doza nu a fost crescută în Ciclul 2, aceasta nu trebuie crescută nici în ciclurile următoare. Odată crescută, doza va fi menţinută la 200 mg/m² şi zi pentru primele 5 zile ale fiecărui ciclu următor cu excepţia situaţiilor în care apare toxicitate. Reducerea dozelor sau întreruperea administrării în timpul fazei de monoterapie trebuie făcută conform Tabelelor 2 şi 3.

Pe durata tratamentului, o hemogramă completă trebuie făcută în Ziua 22 (21 zile după prima doză de TMZ). Doza trebuie redusă sau se întrerupe administrarea conform Tabelului 3.

a: Nivelul dozelor TMZ sunt enumerate în Tabelul 2. b: TMZ trebuie întrerupt dacă:

• nivelul de reducere a dozei de -1 (100 mg/m²) determină toxicitate
• acelaşi Grad 3 de toxicitate non-hematologică CTC (mai puţin alopecie, greaţă, vărsături) reapare după reducerea dozei.

Pacienţi adulţi şi copii cu vârsta mai mare de 3 ani cu glioame maligne recurente sau progresive:

Un ciclu de tratament are o durată de 28 zile. La pacienţii netrataţi anterior cu chimioterapie, TMZ se administrează pe cale orală în doză de 200 mg/m², o dată pe zi, în primele 5 zile ale ciclului urmat de 23 zile de întrerupere a tratamentului (total 28 zile). La pacienţii trataţi anterior prin chimioterapie, doza iniţială este de 150 mg/m², o dată pe zi, şi este crescută la 200 mg/m² pe zi în cel de-al doilea ciclu, pe o perioadă de 5 zile, dacă nu apare toxicitate hematologică (vezi pct. 4.4).

Grupuri speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi

La pacienţii în vârstă de 3 ani sau mai mult, TMZ trebuie utilizat numai în tratamentul glioamelor maligne recurente sau progresive. Experienţa utilizării la aceşti copii este foarte limitată (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Siguranţa şi eficacitatea utilizării TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani nu au fost încă stabilite. Nu există disponibile date.

Pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală

Farmacocinetica TMZ este comparabilă la pacienţii cu funcţie hepatică normală şi la cei cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date în ceea ce priveşte administrarea de TMZ la pacienţii cu insuficienţa hepatică severă (clasa C Child) sau cu insuficienţă renală. Ca urmare a proprietăţilor farmacocinetice ale TMZ, este puţin probabil ca la pacienţii cu insuficienţă severă hepatică sau orice grad de insuficienţă renală să fie nevoie de o reducere a dozelor. Totuşi este necesară o atenţie sporită în cazul administrării TMZ la aceşti pacienţi.

Pacienţi vârstnici

Conform unei analize farmacocinetice populaţionale la pacienti cu vârsta cuprinsă între 19 şi 78 de ani, clearance-ul TMZ nu este afectat de vârsta pacienţilor. Cu toate acestea, este posibil ca pacienţii vârstnici (> 70 de ani) să aibă un risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Temodal capsule trebuie să fie administrat în condiţii de repaus alimentar.

Capsulele trebuie să fie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă şi nu trebuie să fie deschise sau mestecate.

Dacă apar vărsături după administrarea dozei, în ziua respectivă nu se mai administrează o a doua doză.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Hipersensibilitate la dacarbazină (DTIC).

Mielosupresie severă (vezi pct. 4.4).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Infecții oportuniste și reactivarea infecțiilor

Infecții oportuniste (cum este pneumonia cu Pneumocystis jirovecii) și reactivarea infecțiilor (cum sunt cele cu VHB, CMV) au fost observate în timpul tratamentului cu TMZ (vezi pct. 4.8).

Meningoencefalita herpetică

În cazurile ulterioare punerii pe piață, a fost observată meningoencefalita herpetică (inclusiv cazuri letale) la pacienții tratați cu TMZ în combinație cu radioterapie, inclusiv cazuri de administrare simultană de steroizi.

Pneumonia cu Pneumocystis jirovecii

Pacienţii care au primit TMZ concomitent cu RT într-un studiu pilot pentru regimul prelungit de 42 zile, au prezentat un risc particular de apariţie a pneumoniei cu Pneumocystis jirovecii (PPC). De aceea, este necesară profilaxia împotriva PPC la toţi pacienţii ce primesc TMZ concomitent cu RT în cadrul regimului de 42 zile (cu un maximum de 49 zile) indiferent de numărul de limfocite. Dacă apare limfopenia, profilaxia se continuă până la recuperarea limfopeniei la un grad ≤ 1.

Există o probabilitate crescută de apariţie a PPC atunci când TMZ se administrează în regimuri cu durată mai lungă. Totuşi, toţi pacienţii în tratament cu TMZ, mai ales pacienţii care primesc steroizi trebuie urmăriţi cu atenţie pentru apariţia PPC, indiferent de regimul terapeutic aplicat. Au fost raportate cazuri de insuficienţă respiratorie letală la pacienţii care utilizează TMZ, în special în asociere cu dexametazonă sau alţi steroizi.

VHB

A fost raportată apariția hepatitei cauzată de reactivarea virusului hepatitic B (VHB), în unele cazuri conducând la deces. La pacienții cu serologie pozitivă pentru hepatita B (inclusiv cei cu boală activă), experții în boli hepatice trebuie consultați înainte de inițierea tratamentului. În timpul tratamentului pacienții trebuie monitorizați și tratați corespunzător.

Hepatotoxicitate

Leziunile hepatice, inclusiv insuficienţa hepatică letală, au fost raportate la pacienţii trataţi cu TMZ (vezi pct. 4.8). Testele funcţiei hepatice iniţiale trebuie efectuate înaintea începerii tratamentului. În cazul apariției unor modificări, medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu/risc, inclusiv potenţialul de insuficienţă hepatică letală înainte de începerea tratamentului cu temozolomidă. La pacienţii aflaţi în ciclul de tratament de 42 de zile funcţia hepatică trebuie testată la jumătatea acestei perioade. Funcţia hepatică trebuie evaluată la toţi pacienţii după fiecare ciclu de tratament. Pentru pacienţii cu disfuncţii semnificative ale funcţiei hepatice medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu/risc privind continuarea tratamentului. Hepatotoxicitatea poate să apară la câteva săptămâni sau mai mult după ultima administrare de temozolomidă.

Tumori maligne

De asemenea, au fost raportate cazuri foarte rare de sindrom mielodisplazic şi cancere secundare, inclusiv leucemie mieloidă (vezi pct. 4.8).

Terapia antiemetică

Greaţa şi vărsăturile sunt foarte frecvent asociate cu TMZ

Terapia antiemetică poate fi administrată înainte sau după administrarea TMZ.

Pacienţi adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat

Se recomandă profilaxia antiemetică înainte de doza iniţială a fazei de administrare concomitentă şi este în mod expres recomandată pe durata fazei de monoterapie.

Pacienţi cu glioame maligne recurente sau progresive

Pacienţii care au prezentat vărsături severe (Grad 3 sau 4) în ciclurile terapeutice anterioare pot necesita administrarea de tratament antiemetic.

Parametri de laborator

Pacienţii trataţi cu TMZ pot prezenta mielosupresie, incluzând pancitopenie prelungită, care poate fi manifestă prin anemie aplastică, în unele cazuri aceasta având un efect letal. În unele cazuri, expunerea la administrarea concomitentă de medicamente asociate cu apariţia anemiei aplastice, inclusiv carbamazepină, fenitoină şi sulfametoxazol/trimetoprim complică procesul de evaluare. Înaintea administrării trebuie întrunite următoarele valori ale parametrilor de laborator:

NAN ≥ 1,5 x 10⁹/l şi număr de trombocite ≥ 100 x 10⁹/l. În Ziua 22 trebuie să se efectueze o numărătoare completă a celulelor sanguine (la 21 zile de la prima doză) sau în decursul următoarelor 48 ore după această zi, apoi săptămânal, până în momentul în care NAN > 1,5 x 10⁹/l, iar numărul de trombocite > 100 x 10⁹/l. Dacă NAN scade < 1,0 x 10⁹/l sau numărul de trombocite este < 50 x 10⁹/l, în cursul oricăruia dintre ciclurile terapeutice, în următorul ciclu doza trebuie să fie redusă cu un nivel (vezi pct. 4.2). Nivelurile dozelor sunt 100 mg/m², 150 mg/m² şi 200 mg/m². Doza minimă recomandată este de 100 mg/m².

Copii şi adolescenţi

Nu există experienţă clinică privind utilizarea de TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani. Experienţa la copii de vârstă mai mare şi la adolescenţi este foarte limitată (vezi pct. 4.2 şi 5.1).

Pacienţii vârstnici (> 70 de ani)

Pacienţii vârstnici par să fie supuşi unui risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie, în comparaţie cu cei mai tineri. De aceea, se va acorda o atenţie specială administrării de TMZ la pacienţii vârstnici.

Pacientele de sex feminin

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace pentru a evita sarcina pe durata tratamentului cu TMZ și timp de cel puţin 6 luni după finalizarea tratamentului.

Pacienţii de sex masculin

Pacienţii de sex masculin trataţi cu TMZ trebuie sfătuiţi să nu conceapă un copil timp de cel puțin 3 luni de la administrarea ultimei doze şi vor fi informaţi despre posibilitatea crioconservării spermei înainte de începerea tratamentului (vezi pct. 4.6).

Lactoza

Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Sodiu

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic „nu conţine sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Într-un alt studiu de fază 1, administrarea de TMZ asociat cu ranitidină nu a modificat mărimea absorbţiei temozolomidei sau expunerea la metabolitul activ monometiltriazenoimidazol carboxamidă (MTIC).

Administrarea de TMZ cu alimente a provocat o scădere de 33% a C_max şi cu 9% a ariei de sub curbă (ASC).

Deoarece posibilitatea ca modificările C_max să fie semnificative din punct de vedere clinic nu poate fi exclusă, Temodal nu trebuie să fie administrat concomitent cu alimentele.

Pe baza unei analize farmacocinetice la populaţia de pacienţi din cadrul studiilor clinice de Fază II, asocierea de dexametazonă, proclorperazină, fenitoină, carbamazepină, ondansetron, antagonişti ai receptorilor H₂ sau fenobarbital nu a modificat clearance-ul TMZ. Asocierea cu acid valproic a fost urmată de o scădere mică dar semnificativă statistic, a clearance-ului TMZ.

Nu s-au efectuat studii pentru determinarea efectului TMZ asupra metabolismului sau eliminării altor medicamente. Totuşi, de vreme ce TMZ nu parcurge metabolizare hepatică şi se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mică, este puţin probabil ca substanţa să afecteze farmacocinetica altor medicamente (vezi pct. 5.2).

Utilizarea de TMZ în asociere cu alte medicamente mielosupresoare poate creşte probabilitatea apariţiei mielosupresiei.

Copii şi adolescenţi

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu sunt disponibile date privind administrarea medicamentului la femeile gravide. Studiile preclinice efectuate la şobolani şi iepuri, cărora li s-au administrat 150 mg/m² TMZ, au evidenţiat efecte teratogene şi/sau toxicitate fetală (vezi pct. 5.3). Temodal nu trebuie să fie administrat femeilor gravide. În cazul în care este necesară administrarea în perioada sarcinii, pacienta trebuie să fie informată asupra riscului potenţial pentru făt.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă TMZ se excretă în laptele uman; de aceea, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu TMZ.

Femeile aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace pentru a evita sarcina pe durata tratamentului cu TMZ și timp de cel puţin 6 luni după finalizarea tratamentului.

Fertilitatea masculină

TMZ poate avea efecte genotoxice. De aceea, pacienţii de sex masculin trataţi cu aceasta trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace și sunt sfătuiţi să nu conceapă un copil timp de cel puțin 3 luni de la administrarea ultimei doze şi vor fi informaţi despre posibilitatea crioconservării spermei înainte de începerea tratamentului, datorită riscului instalării sterilităţii ireversibile provocate de tratamentul cu TMZ.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

TMZ are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje datorită stării de oboseală şi somnolenţă prezente (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Experienţa clinică

La pacienţii trataţi cu TMZ în cadrul studiilor clinice, cele mai frecvente reacții adverse au fost greaţa, vărsăturile, constipaţia, anorexia, cefaleea, fatigabilitatea, convulsiile și erupția cutanată tranzitorie. Cele mai multe reacţii adverse hematologice au fost raportate frecvent; frecvenţa rezultatelor de laborator de Gradul 3-4 este prezentată după Tabelul 4.

În cazul pacienților cu gliom recurent sau progresiv, greaţa (43%) şi vărsăturile (36%) au fost de obicei de Gradul 1 sau 2 (0 - 5 episoade de vărsături în 24 ore) şi au fost fie autolimitative, fie uşor de controlat cu tratamentul antiemetic standard. Incidenţa de greaţă severă şi vărsături a fost de 4%.

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Reacţiile adverse observate în studiile clinice și raportate în timpul utilizării după punerea pe piață a TMZ sunt enumerate în Tabelul 4. Aceste reacţii sunt prezentate conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Grupele de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

^a Include faringită, faringită nazofaringiană, faringită Streptococică

^b Include gastroenterită, gastroenterită virală

^c Include sindrom cushingoid, sindrom Cushing

^d Include neuropatie, neuropatie periferică, polineuropatie, neuropatie senzorială periferică, neuropatie motorie periferică

^e Include tulburări de vedere, tulburări oculare

^f Include surditate, surditate bilaterală, surditate neurosenzorială, surditate unilaterală

^g Include otalgie, disconfort auricular

^h Include durere abdominală, durere la nivelul etajului abdominal inferior, durere la nivelul etajului abdominal superior, disconfort abdominal

ⁱ Include edem periferic, umflare a extremităților

^j Include valori crescute ale testelor funcţiei hepatice, creștere a concentraţiilor plasmatice ale alaninaminotransferazei, creștere a concentraţiilor plasmatice ale aspartataminotransferazei, creștere a concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice

^k Include leziuni determinate de radioterapie, leziuni cutanate asociate radioterapiei

^† Inclusiv cazuri cu evoluţie letală

Glioblastom multiform nou diagnosticat

Rezultatele de laborator

A fost observată mielosupresie (neutropenie şi trombocitopenie), care este cunoscută ca toxicitate de limitare a dozei pentru majoritatea agenţilor citotoxici, inclusiv TMZ. După coroborarea rezultatelor anormale ale testelor de laborator şi a evenimentelor adverse înregistrate în cadrul fazelor de tratament concomitent sau a monoterapiei au fost observate anomalii ale neutrofilelor de Grad 3 sau 4 inclusiv evenimente neutropenice la 8% din pacienţi. La 14% din pacienţii cărora li s-a administrat TMZ s-au observat anomalii ale trombocitelor de Grad 3 sau 4, inclusiv evenimente trombocitopenice.

Glioame maligne recurente sau progresive

Rezultatele de laborator

Trombocitopenie şi neutropenie de Grad 3 sau 4 au apărut la 19% şi, respectiv, 17% dintre pacienţii trataţi pentru gliom malign. Acestea au condus la spitalizare şi/sau întreruperea definitivă a tratamentului cu TMZ la 8% şi, respectiv, 4% dintre pacienţi. Mielosupresia a fost predictibilă (manifestându-se, de obicei, în cursul primelor cicluri, cu cele mai mici valori în intervalul cuprins între Ziua 21 şi Ziua 28), iar restabilirea a fost rapidă, de obicei, în una sau două săptămâni. Nu s-au semnalat manifestări de mielosupresie cumulativă. Prezenţa trombocitopeniei poate creşte riscul la sângerare, iar prezenţa neutropeniei sau a leucopeniei pot creşte riscul la infecţii.

Sexul

În cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale într-un studiu clinic, la 101 subiecţi de sex feminin şi 169 subiecţi de sex masculin a fost disponibil numărul minim de neutrofile, iar la 110 subiecţi de sex feminin şi 174 subiecţi de sex masculin a fost disponibil numărul minim de trombocite. S-au înregistrat rate mai mari de neutropenie de Gradul 4 (NAN < 0,5 x 10⁹/l), 12% comparativ cu 5%, şi trombocitopenie (< 20 x 10⁹/l), 9% comparativ cu 3%, la femei comparativ cu bărbaţii, în cazul primei cure de tratament. Într-un set de date provenite de la 400 subiecţi cu recădere de gliom, neutropenia de Grad 4 s-a înregistrat la 8% în rândul subiecţilor de sex feminin, comparativ cu 4% în rândul celor de sex masculin, iar trombocitopenia de Grad 4 s-a înregistrat la 8% dintre subiecţii de sex feminin, comparativ cu 3% dintre cei de sex masculin în cazul primei cure de tratament. Într-un studiu care a inclus 288 subiecţi cu diagnostic recent de glioblastom multiform, neutropenia de Grad 4 s-a înregistrat la 3% dintre subiecţii de sex feminin comparativ cu 0% dintre cei de sex masculin, iar trombocitopenia de Grad 4 s-a înregistrat la 1% dintre subiecţii de sex feminin, comparativ cu 0% dintre cei de sex masculin în cazul primei cure de tratament.

Copii şi adolescenţi

Administrarea orală de TMZ a fost studiată la copii şi adolescenţi (cu vârsta 3-18 ani) cu gliom recurent la nivelul trunchiului cerebral sau astrocitom recurent de grad înalt, într-un regim de administrare zilnică timp de 5 zile la fiecare 28 de zile. Cu toate că datele sunt limitate, este de aşteptat ca toleranţa la copii să fie similară cu cea a adulţilor. Siguranţa utilizării TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani nu a fost încă stabilită.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

La pacienţi s-au evaluat clinic doze de 500, 750, 1000 şi 1250 mg/m² (doză totală pe un ciclu de peste 5 zile). Toxicitatea de limitare a dozei a fost hematologică şi a fost raportată la orice doză, dar este de aşteptat să fie mai severă la doze mai mari. Un pacient a utilizat un supradozaj de 10000 mg (doză totală pentru un ciclu de peste 5 zile), iar reacţiile adverse raportate au fost pancitopenie, pirexie, insuficienţă multiplă de organ şi deces. S-au raportat cazuri de pacienţi care au luat doza recomandată timp de mai mult de 5 zile de tratament (până la 64 zile) cu reacţii adverse ce au inclus supresie medulară, cu sau fără infecţie, în unele cazuri severe şi prelungite finalizate cu deces. În caz de supradozaj, este necesară o evaluare hematologică. Dacă este necesar, trebuie să fie disponibil tratamentul suportiv.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice - Alţi agenţi alchilanţi, codul ATC: L01A X03

Mecanism de acţiune

Temozolomida este o triazenă care la pH-ul fiziologic suferă o conversie chimică rapidă în compusul activ monometil triazenoimidazol carboxamidă (MTIC). Se presupune că citotoxicitatea MTIC se datorează în principal alchilării guaninei în poziţia O⁶, cu alchilarea suplimentară ce apare şi în poziţia N⁷. Se presupune că leziunile citotoxice care se dezvoltă ulterior implică o reparare aberantă a grupării metil.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Glioblastoame multiforme nou diagnosticate

A fost randomizat un număr total de 573 pacienţi, pentru a li se administra fie TMZ + RT (n=287), fie numai RT (n=286). Pacienţilor din braţul TMZ + RT li s-a administrat concomitent TMZ (75 mg/m²) o dată pe zi, începând cu prima până la ultima zi de RT timp de 42 zile (cu un maximum 49 zile). Aceasta a fost urmată de TMZ în monoterapie (150 – 200 mg/m²) în zilele 1 – 5 ale fiecărui ciclu de 28 zile, timp de 6 cicluri, începând la 4 săptămâni după terminarea RT. Pacienţii în braţul de control au primit numai RT. A fost necesară profilaxia pentru pneumonia cu Pneumocystis jirovecii (PPC) pe durata perioadei de asociere TMZ + RT.

TMZ a fost administrată ca terapie adjuvantă pe durata fazei de urmărire la 161 pacienţi din 282 (57%) în braţul cu RT, şi la 62 pacienţi din 277 (22%) din grupul cu TMZ + RT.

Riscul relativ (RR) pentru supravieţuirea globală a fost de 1,59 (IÎ 95% pentru RR=1,33 - 1,91) cu un log-rank p<0,0001 în favoarea braţului cu TMZ. Probabilitatea de supravieţuire 2 ani sau mai mult (26% vs 10%) este mai mare pentru braţul RT + TMZ. Adăugarea concomitentă a TMZ la RT, urmată de TMZ în monoterapie la pacienţii cu glioblastom multiform nou diagnosticat a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă statistic a supravieţuirii globale (SG) comparativ cu RT singură (Figura 1).

Figura 1 Curbele Kaplan-Meier pentru supravieţuirea globală (populaţia intenţie de tratament)

Rezultatele din studiu nu au fost concordante în subgrupul pacienţilor cu stare generală precară (OMS SP=2, n=70), la care supravieţuirea globală şi rata de progresie a bolii au fost similare în ambele grupuri. Totuşi aceşti pacienţi nu par a avea un risc crescut datorat tratamentului.

Glioame maligne recurente sau progresive

Datele privind eficacitatea clinică la pacienţii cu glioblastom multiform (statusul de performanţă Karnofsky SPK ≥ 70), evolutiv sau recurent, după intervenţie chirurgicală şi RT, au fost furnizate de două studii clinice cu TMZ administrată oral. Primul studiu a fost non-comparativ şi a inclus 138 de pacienţi (29% primiseră anterior chimioterapie), iar celălalt a fost un studiu controlat cu substanţă activă, randomizat, privind administrarea de TMZ versus procarbazină la un număr total de 225 pacienţi (67% dintre aceştia primiseră anterior chimioterapie cu nitrozuree). În ambele studii, obiectivul principal l-a constituit evaluarea supravieţuirii fără progresie a bolii (SPB), aprecierea fiind făcută prin IRM sau prin urmărirea agravării statusului neurologic. În studiul non-comparativ, SPB la 6 luni a fost de 19%, supravieţuirea medie fără progresia bolii a fost de 2,1 luni, iar supravieţuirea medie globală a fost de 5,4 luni. Rata de răspuns evidenţiată obiectiv (RRO) prin IRM a fost de 8%.

În studiul randomizat controlat cu substanţă activă, SPB la 6 luni a fost semnificativ mai mare în cazul administrării de TMZ, decât de procarbazină (21% faţă de 8%, respectiv, p = 0,008 în testul chi²), cu o SPB medie de 2,89 şi, respectiv, 1,88 luni (log rank p = 0,0063). Supravieţuirea medie a fost de 7,34 pentru TMZ şi, respectiv, 5,66 luni pentru procarbazină (log rank p = 0,33). La 6 luni, proporţia de pacienţi care au supravieţuit a fost semnificativ mai mare în lotul tratat cu TMZ (60%), comparativ cu lotul tratat cu procarbazină (44%) (p = 0,019 în testul chi²). În rândul pacienţilor care primiseră anterior chimioterapie s-a semnalat un beneficiu la cei cu SPK ≥ 80.

Datele privind timpul scurs până la înrăutăţirea statusului neurologic şi datele privind timpul până la înrăutăţirea statusului de performanţă (o scădere a SPK < 70 sau o scădere de cel puţin 30 puncte) au fost favorabile în cazul pacienţilor care au primit TMZ, faţă de cei cărora li s-a administrat procarbazină. Timpii medii până la progresie au variat între 0,7 - 2,1 luni, fiind mai îndelungaţi pentru TMZ faţă de procarbazină (p = < 0,01 - 0,03 în testul rank log).

Astrocitom anaplazic recurent

Într-un studiu multicentric, prospectiv, de fază II, care a evaluat siguranţa şi eficacitatea TMZ administrată pe cale orală în tratamentul pacienţilor cu astrocitom anaplazic la prima recădere, %SPB median la 6 luni a fost de 46%. SPB mediu a fost de 5,4 luni. Valoarea mediană a supravieţuirii generale a fost de 14,6 luni. Rata de răspuns bazată pe aprecierea ulterioară centralizată a fost de 35% (13 CR şi 43 PR) în populaţia cu intenţie de tratament (ITT) n=162. La 43 pacienţi s-a raportat boală stabilă. Supravieţuirea timp de 6 luni fără evenimente în populaţia ITT, a fost de 44%, cu o mediană a supravieţuirii fără evenimente de 4,6 luni, similară rezultatelor pentru supravieţuirea fără progresie. Pentru populaţia evaluată histologic, rezultatele privind eficacitatea au fost similare. Obţinerea unui răspuns radiologic obiectiv sau menţinerea unui status fără progresie a bolii, a fost categoric asociată cu menţinerea sau îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor.

Copii şi adolescenţi

TMZ administrată oral a fost studiată la copii şi adolescenţi (cu vârsta 3-18 ani) cu gliom de trunchi cerebral recurent sau astrocitom de grad înalt recurent, într-un regim de administrare zilnică timp de 5 zile la fiecare 28 de zile. Toleranţa la TMZ este similară cu a adulţilor.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

La pH fiziologic TMZ este hidrolizat spontan, în principal în metaboliţi activi, 3-metil-(triazen-1il)imidazol-4-carboxamidă (MTIC). MTIC este hidrolizat spontan la 5-amino-imidazol-4-carboxamidă (AIC), un cunoscut intermediar în biosinteza purinelor şi acizilor nucleici, şi la metilhidrazină, care se presupune că ar fi metabolitul activ alchilant. Se presupune că citotoxicitatea MTIC se datorează mai ales alchilării ADN, în principal la poziţiile O⁶ and N⁷ ale guaninei. Referitor la ASC a TMZ, expunerea la MTIC şi AIC este ~ 2,4% şi, respectiv 23%. In vivo, t1/2 al MTIC a fost similar cu cel al TMZ, de 1,8 ore.

Absorbţie

După administrare orală la adulţi, TMZ se absoarbe rapid, atingându-se concentraţiile plasmatice maxime la numai 20 minute după administrarea dozei (timp mediu între 0,5 şi 1,5 ore). După administrarea orală a TMZ marcată cu ¹⁴C, excreţia fecală medie a ¹⁴C într-o perioadă de 7 zile post-administrare a fost de 0,8%, indicând absorbţie completă.

Distribuţie

TMZ prezintă legare scăzută de proteinele plasmatice (10% până la 20%) astfel încât nu este de aşteptat să interacţioneze cu substanţele legate în proporţie mare de proteinele plasmatice.

Studiile PET la om şi datele preclinice sugerează că TMZ traversează rapid bariera hemato-encefalică şi este prezentă în LCR. Penetrarea în LCR a fost confirmată la un singur pacient; expunerea LCR la TMZ, apreciată conform ASC, a fost de aproximativ 30% din cea plasmatică, ceea ce este în concordanţă cu datele de la animale.

Eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică (t1/2) este de aproximativ 1,8 ore. Principala cale de eliminare a ¹⁴C este renală. În urma administrării orale, aproximativ 5% până la 10% din doză se regăseşte nemodificată în urina din 24 de ore, iar restul se elimină ca acid temozolomidic, 5-aminoimidazol-4carboxamid (AIC) sau ca metaboliţi polari neidentificaţi. Concentraţiile plasmatice cresc în funcţie de doză. Clearance-ul plasmatic, volumul de distribuţie şi timpul de înjumătăţire plasmatică sunt independente de doză.

Grupuri speciale de pacienţi

Analiza farmacocinetică a TMZ la grupe de populaţii speciale de pacienţi a evidenţiat că clearance-ul plasmatic al TMZ nu este dependent de vârstă, funcţie renală sau fumat. În cadrul unui studiu farmacocinetic separat, profilurile farmacocinetice plasmatice la pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară spre moderată au fost similare cu cele observate la pacienţii cu funcţie hepatică normală.

ASC a fost mai mare la pacienţii copii decât la adulţi; totuşi, doza maximă tolerată (DMT) a fost de 1000 mg/m² şi pe ciclu atât la copii, cât şi la adulţi.

5.3 Date preclinice de siguranţă

S-au efectuat studii de toxicitate la şobolan şi câine, pe un ciclu terapeutic (doze administrate timp de 5 zile, urmate de 23 zile de pauză terapeutică), 3 şi, respectiv, 6 cicluri terapeutice. Organele ţintă în care s-a manifestat toxicitatea au inclus măduva osoasă, sistemul limforeticular, testiculele, tractul digestiv iar, la doze mari, care au fost letale la 60% până la 100% dintre şobolanii şi câinii testaţi, a apărut fenomenul de degenerescenţă retiniană. Majoritatea manifestărilor toxice s-au dovedit de tip reversibil, cu excepţia evenimentelor adverse asupra aparatului de reproducere la masculi şi a celor care provoacă degenerescenţa retinei. Totuşi, datorită faptului că dozele implicate în degenerescenţa retinei se încadrau în valorile dozei letale şi nu s-au observat efecte comparabile în studiile clinice, această constatare nu a fost considerată a avea relevanţă clinică.

TMZ este un agent alchilant embriotoxic, teratogen şi genotoxic. TMZ este mai toxică la şobolan şi câine decât la om, iar doza clinică se apropie de doza minimă letală la şobolan şi câine. Scăderile numărului de leucocite şi trombocite determinate de doza de medicament par să fie indicatori sensibili ai toxicităţii. În studiul efectuat la şobolan, în cursul a 6 cicluri terapeutice, s-au observat o serie de neoplasme, inclusiv carcinom mamar, keratocantom al pielii şi adenom bazocelular, în vreme ce în studiile efectuate la câine nu s-au semnalat tumori sau modificări pre-neoplazice. Şobolanii par să fie deosebit de sensibili la efectele oncogene ale TMZ, apariţia primelor tumori fiind semnalată în primele 3 luni de la iniţierea tratamentului. Această perioadă de latenţă este foarte scurtă, chiar şi pentru un agent alchilant.

Rezultatele testelor Ames/salmonella şi cele privind aberaţiile cromozomiale ale Limfocitelor din Sângele Uman Periferic (LSUP) au indicat un răspuns pozitiv de mutagenitate.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

5 mg capsule

Conţinutul capsulei:

lactoză anhidră, dioxid de siliciu coloidal, amidonglicolat de sodium tip A, acid tartric, acid stearic.

Învelişul capsulei:

gelatină, dioxid de titan (E 171), laurilsulfat de sodiu, oxid galben de fer (E 172), indigo carmin (E 132).

Cerneala de inscripţionare:

shellac, propilenglicol (E 1520), apă purificată, hidroxid de amoniu, hidroxid de potasiu, oxid negru de fer (E 172).

20 mg capsule

Conţinutul capsulei:

lactoză anhidră, dioxid de siliciu coloidal, amidonglicolat de sodium tip A, acid tartric, acid stearic.

Învelişul capsulei:

gelatină, dioxid de titan (E 171), laurilsulfat de sodiu, oxid galben de fer (E 172).

Cerneala de inscripţionare:

shellac, propilenglicol (E 1520), apă purificată, hidroxid de amoniu, hidroxid de potasiu, oxid negru de fer (E 172).

100 mg capsule

Conţinutul capsulei:

lactoză anhidră, dioxid de siliciu coloidal, amidonglicolat de sodium tip A, acid tartric, acid stearic.

Învelişul capsulei:

gelatină, dioxid de titan (E 171), laurilsulfat de sodiu, oxid roşu de fer (E 172).

Cerneala de inscripţionare:

shellac, propilenglicol (E 1520), apă purificată, hidroxid de amoniu, hidroxid de potasiu, oxid negru de fer (E 172).

140 mg capsule

Conţinutul capsulei:

lactoză anhidră, dioxid de siliciu coloidal, amidonglicolat de sodium tip A, acid tartric, acid stearic.

Învelişul capsulei:

gelatină, dioxid de titan (E 171), laurilsulfat de sodiu, indigo carmin (E 132).

Cerneala de inscripţionare:

shellac, propilenglicol (E 1520), apă purificată, hidroxid de amoniu, hidroxid de potasiu, oxid negru de fer (E 172).

180 mg capsule

Conţinutul capsulei:

lactoză anhidră, dioxid de siliciu coloidal, amidonglicolat de sodium tip A, acid tartric, acid stearic.

Învelişul capsulei:

gelatină, dioxid de titan (E 171), laurilsulfat de sodiu, oxid galben de fer (E 172), oxid roşu de fer (E 172).

Cerneala de inscripţionare:

shellac, propilenglicol (E 1520), apă purificată, hidroxid de amoniu, hidroxid de potasiu, oxid negru de fer (E 172).

250 mg capsule

Conţinutul capsulei:

lactoză anhidră, dioxid de siliciu coloidal, amidonglicolat de sodium tip A, acid tartric, acid stearic.

Învelişul capsulei:

gelatină, dioxid de titan (E 171), laurilsulfat de sodiu.

Cerneala de inscripţionare:

shellac, propilenglicol (E 1520), apă purificată, hidroxid de amoniu, hidroxid de potasiu, oxid negru de fer (E 172).

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Plicurile sunt alcătuite din polietilenă cu densitate scăzută (stratul interior), aluminiu şi tereftalat de polietilenă.

Fiecare plic conţine o capsulă şi este eliberat într-o cutie de carton.

Fiecare cutie de carton conţine 5 sau 20 capsule, ambalate individual în plicuri.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Capsulele nu trebuie deschise. În cazul deteriorării unei capsule, trebuie evitat contactul pulberii conţinute în capsulă cu pielea sau mucoasele. Dacă Temodal vine în contact cu tegumentul sau mucoasele, zona trebuie spălată imediat şi din abundenţă cu apă şi săpun.

Pacienţii trebuie sfătuiţi să ţină capsulele departe de vederea şi îndemâna copiilor, de preferinţă într-un dulap încuiat. Ingestia accidentală poate fi letală pentru copii.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Olanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

5 mg capsule

EU/1/98/096/024

EU/1/98/096/025

20 mg capsule

EU/1/98/096/013

EU/1/98/096/014

100 mg capsule

EU/1/98/096/015

EU/1/98/096/016

140 mg capsule

EU/1/98/096/017

EU/1/98/096/018

180 mg capsule

EU/1/98/096/019

EU/1/98/096/020

250 mg capsule

EU/1/98/096/021

EU/1/98/096/022

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 26 ianuarie 1999

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 17 decembrie 2008

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Temodal 2,5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conţine temozolomidă 100 mg.

După reconstituire, 1 ml soluţie perfuzabilă conţine temozolomidă 2,5 mg.

Excipient(ți) cu efect cunoscut:

Fiecare flacon conţine sodiu 55,2 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru soluţie perfuzabilă.

Pulbere de culoare albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Temodal este indicat pentru tratamentul:

• pacienţilor adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat, în asociere cu radioterapia (RT) şi ulterior ca monoterapie
• copiilor începând de la vârsta de trei ani, adolescenţilor şi pacienţilor adulţi cu glioame maligne, cum ar fi glioblastomul multiform sau astrocitomul anaplazic, recidivante sau progresive după terapia standard.

4.2 Doze şi mod de administrare

Temodal trebuie prescris numai de către medici cu experienţă în tratamentul oncologic al tumorilor cerebrale.

Poate fi administrat tratament antiemetic (vezi pct. 4.4).

Doze

Adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat

Temodal se administrează în asociere cu radioterapia focală (faza concomitentă), urmat de până la 6 cicluri de tratament în care temozolomida (TMZ) se administrează în monoterapie (faza de monoterapie).

Faza concomitentă

TMZ se administrează în doză de 75 mg/m², zilnic, timp de 42 zile concomitent cu radioterapia focală (60 Gy administrat în 30 fracţiuni). Nu se recomandă reducerea dozelor; cu toate acestea, amânarea sau întreruperea administrării de TMZ vor fi decise săptămânal, în funcţie de criteriile de toxicitate hematologice şi non-hematologice. Administrarea TMZ poate fi continuată pe durata fazei concomitente de 42 zile (până la 49 zile) dacă sunt îndeplinite simultan toate condiţiile următoare:

• număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 10⁹/l
• număr de trombocite ≥ 100 x 10⁹/l
• toxicitate non-hematologică conform Criteriilor de Toxicitate Comune (CTC) ≤ Grad 1 (exceptând alopecie, greaţă şi vărsături).

Pe durata tratamentului trebuie efectuată săptămânal o hemogramă completă. Administrarea TMZ trebuie întreruptă temporar sau definitiv pe parcursul fazei concomitente, în funcţie de criteriile de toxicitate hematologică şi non-hematologică după cum sunt notate în Tabelul 1.

a: Tratamentul cu TMZ concomitent poate fi continuat când toate condiţiile următoare sunt îndeplinite: număr absolut de neutrofile ≥ 1,5 x 10⁹/l; număr de trombocite ≥ 100 x 10⁹/l; toxicitate non-hematologică conform CTC (mai puţin alopecie, greaţă, vărsături) ≤ Grad 1.

Faza de monoterapie

La patru săptămâni de la încheierea fazei administrării concomitente TMZ + RT, TMZ se administrează pentru încă 6 cicluri de tratament în monoterapie. Doza în Ciclul 1 (monoterapie) este de 150 mg/m² şi zi timp de 5 zile, urmată de 23 zile fără tratament. La începutul Ciclului 2, doza se creşte la 200 mg/m² dacă toxicitatea non-hematologică CTC pentru Ciclul 1 este de

Grad ≤ 2 (exceptând alopecie, greaţă şi vărsături), număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 10⁹/l şi număr de trombocite ≥ 100 x 10⁹/l. Dacă doza nu a fost crescută în Ciclul 2, aceasta nu trebuie crescută nici în ciclurile următoare. Odată crescută, doza va fi menţinută la 200 mg/m² şi zi pentru primele 5 zile ale fiecărui ciclu următor cu excepţia situaţiilor în care apare toxicitate. Reducerea dozelor sau întreruperea administrării în timpul fazei de monoterapie trebuie făcută conform Tabelelor 2 şi 3.

Pe durata tratamentului, o hemogramă completă trebuie făcută în Ziua 22 (21 zile după prima doză de TMZ). Doza trebuie redusă sau se întrerupe administrarea conform Tabelului 3.

a: Nivelul dozelor TMZ sunt enumerate în Tabelul 2. b: TMZ trebuie întrerupt dacă:

• nivelul de reducere a dozei de -1 (100 mg/m²) determină toxicitate
• acelaşi Grad 3 de toxicitate non-hematologică CTC (mai puţin alopecie, greaţă, vărsături) reapare după reducerea dozei.

Pacienţi adulţi şi copii cu vârsta mai mare de 3 ani cu glioame maligne recurente sau progresive:

Un ciclu de tratament are o durată de 28 zile. La pacienţii netrataţi anterior cu chimioterapie, TMZ se administrează în doză de 200 mg/m², o dată pe zi, în primele 5 zile ale ciclului urmat de 23 zile de întrerupere a tratamentului (total 28 zile). La pacienţii trataţi anterior prin chimioterapie, doza iniţială este de 150 mg/m², o dată pe zi, şi este crescută la 200 mg/m² pe zi în cel de-al doilea ciclu, pe o perioadă de 5 zile, dacă nu apare toxicitate hematologică (vezi pct. 4.4).

Grupuri speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi

La pacienţii în vârstă de 3 ani sau mai mult, TMZ trebuie utilizat numai în tratamentul glioamelor maligne recurente sau progresive. Experienţa utilizării la aceşti copii este foarte limitată (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Siguranţa şi eficacitatea utilizării TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani nu au fost încă stabilite. Nu există disponibile date.

Pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală

Farmacocinetica TMZ este comparabilă la pacienţii cu funcţie hepatică normală şi la cei cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date în ceea ce priveşte administrarea de TMZ la pacienţii cu insuficienţa hepatică severă (clasa C Child) sau cu insuficienţă renală. Ca urmare a proprietăţilor farmacocinetice ale TMZ, este puţin probabil ca la pacienţii cu insuficienţă severă hepatică sau orice grad de insuficienţă renală să fie nevoie de o reducere a dozelor. Totuşi este necesară o atenţie sporită în cazul administrării TMZ la aceşti pacienţi.

Pacienţi vârstnici

Conform unei analize farmacocinetice populaţionale la pacienti cu vârsta cuprinsă între 19 şi 78 de ani, clearance-ul TMZ nu este afectat de vârsta pacienţilor. Cu toate acestea, este posibil ca pacienţii vârstnici (> 70 de ani) să aibă un risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Temodal 2,5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă trebuie administrat numai în perfuzie intravenoasă. Nu trebuie utilizate alte căi de administrare cum ar fi calea intratecală, intramusculară sau subcutanată. Temodal 2,5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă poate fi administrat prin aceeaşi linie venoasă cu soluţia injectabilă de clorură de sodiu 0,9%. Este incompatibil cu soluţii de dextroză.

Doza corespunzătoare de TMZ trebuie perfuzată intravenos într-o perioadă de 90 de minute, utilizând o pompă pentru administrare.

Similar altor medicamente chimioterapice, se recomandă atenţie sporită pentru a evita extravazarea. La pacienţii care au primit Temodal 2,5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă au fost raportate reacţii adverse la locul de administrare, care au fost în general uşoare şi de scurtă durată. Studiile nonclinice nu au demonstrat afectare tisulară permanentă (vezi pct. 4.8 şi 5.3).

Temodal este disponibil şi sub formă de capsule (pentru administrare orală). Temodal 2,5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă, administrat în perfuzie intravenoasă cu durata de peste 90 de minute, este bioechivalent cu formularea sub formă de capsule (vezi pct. 5.2).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Hipersensibilitate la dacarbazină (DTIC).

Mielosupresie severă (vezi pct. 4.4).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Infecții oportuniste și reactivarea infecțiilor

Infecții oportuniste (cum este pneumonia cu Pneumocystis jirovecii) și reactivarea infecțiilor (cum sunt cele cu VHB, CMV) au fost observate în timpul tratamentului cu TMZ (vezi pct. 4.8).

Meningoencefalita herpetică

În cazurile ulterioare punerii pe piață, a fost observată meningoencefalita herpetică (inclusiv cazuri letale) la pacienții tratați cu TMZ în combinație cu radioterapie, inclusiv cazuri de administrare simultană de steroizi.

Pneumonia cu Pneumocystis jirovecii

Pacienţii care au primit TMZ concomitent cu RT într-un studiu pilot pentru regimul prelungit de 42 zile, au prezentat un risc particular de apariţie a pneumoniei cu Pneumocystis jirovecii (PPC). De aceea, este necesară profilaxia împotriva PPC la toţi pacienţii ce primesc TMZ concomitent cu RT în cadrul regimului de 42 zile (cu un maximum de 49 zile) indiferent de numărul de limfocite. Dacă apare limfopenia, profilaxia se continuă până la recuperarea limfopeniei la un grad ≤ 1.

Există o probabilitate crescută de apariţie a PPC atunci când TMZ se administrează în regimuri cu durată mai lungă. Totuşi, toţi pacienţii în tratament cu TMZ, mai ales pacienţii care primesc steroizi trebuie urmăriţi cu atenţie pentru apariţia PPC, indiferent de regimul terapeutic aplicat. Au fost raportate cazuri de insuficienţă respiratorie letală la pacienţii care utilizează TMZ, în special în asociere cu dexametazonă sau alţi steroizi.

VHB

A fost raportată apariția hepatitei cauzată de reactivarea virusului hepatitic B (VHB), în unele cazuri conducând la deces. La pacienții cu serologie pozitivă pentru hepatita B (inclusiv cei cu boală activă), experții în boli hepatice trebuie consultați înainte de inițierea tratamentului. În timpul tratamentului pacienții trebuie monitorizați și tratați corespunzător.

Hepatotoxicitate

Leziunile hepatice, inclusiv insuficienţa hepatică letală, au fost raportate la pacienţii trataţi cu TMZ (vezi pct. 4.8). Testele funcţiei hepatice iniţiale trebuie efectuate înaintea începerii tratamentului. În cazul apariției unor modificări, medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu/risc, inclusiv potenţialul de insuficienţă hepatică letală înainte de începerea tratamentului cu temozolomidă. La pacienţii aflaţi în ciclul de tratament de 42 de zile funcţia hepatică trebuie testată la jumătatea acestei perioade. Funcţia hepatică trebuie evaluată la toţi pacienţii după fiecare ciclu de tratament. Pentru pacienţii cu disfuncţii semnificative ale funcţiei hepatice medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu/risc privind continuarea tratamentului. Hepatotoxicitatea poate să apară la câteva săptămâni sau mai mult după ultima administrare de temozolomidă.

Tumori maligne

De asemenea, au fost raportate cazuri foarte rare de sindrom mielodisplazic şi cancere secundare, inclusiv leucemie mieloidă (vezi pct. 4.8).

Terapia antiemetică

Greaţa şi vărsăturile sunt foarte frecvent asociate cu TMZ.

Terapia antiemetică poate fi administrată înainte sau după administrarea TMZ.

Pacienţi adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat

Se recomandă profilaxia antiemetică înainte de doza iniţială a fazei de administrare concomitentă şi este în mod expres recomandată pe durata fazei de monoterapie.

Pacienţi cu glioame maligne recurente sau progresive

Pacienţii care au prezentat vărsături severe (Grad 3 sau 4) în ciclurile terapeutice anterioare pot necesita administrarea de tratament antiemetic.

Parametri de laborator

Pacienţii trataţi cu TMZ pot prezenta mielosupresie, incluzând pancitopenie prelungită, care poate fi manifestă prin anemie aplastică, în unele cazuri aceasta având un efect letal. În unele cazuri, expunerea la administrarea concomitentă de medicamente asociate cu apariţia anemiei aplastice, inclusiv carbamazepină, fenitoină şi sulfametoxazol/trimetoprim complică procesul de evaluare. Înaintea administrării trebuie întrunite următoarele valori ale parametrilor de laborator:

NAN ≥ 1,5 x 10⁹/l şi număr de trombocite ≥ 100 x 10⁹/l. În Ziua 22 trebuie să se efectueze o numărătoare completă a celulelor sanguine (la 21 zile de la prima doză) sau în decursul următoarelor 48 ore după această zi, apoi săptămânal, până în momentul în care NAN > 1,5 x 10⁹/l, iar numărul de trombocite > 100 x 10⁹/l. Dacă NAN scade < 1,0 x 10⁹/l sau numărul de trombocite este < 50 x 10⁹/l, în cursul oricăruia dintre ciclurile terapeutice, în următorul ciclu doza trebuie să fie redusă cu un nivel (vezi pct. 4.2). Nivelurile dozelor sunt 100 mg/m², 150 mg/m² şi 200 mg/m². Doza minimă recomandată este de 100 mg/m².

Copii şi adolescenţi

Nu există experienţă clinică privind utilizarea de TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani. Experienţa la copii de vârstă mai mare şi la adolescenţi este foarte limitată (vezi pct. 4.2 şi 5.1).

Pacienţii vârstnici (> 70 de ani)

Pacienţii vârstnici par să fie supuşi unui risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie, în comparaţie cu cei mai tineri. De aceea, se va acorda o atenţie specială administrării de TMZ la pacienţii vârstnici.

Pacientele de sex feminin

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace pentru a evita sarcina pe durata tratamentului cu TMZ și timp de cel puţin 6 luni după finalizarea tratamentului.

Pacienţii de sex masculin

Pacienţii de sex masculin trataţi cu TMZ trebuie sfătuiţi să nu conceapă un copil timp de cel puțin 3 luni de la administrarea ultimei doze şi vor fi informaţi despre posibilitatea crioconservării spermei înainte de începerea tratamentului (vezi pct. 4.6).

Sodiu

Acest medicament conţine 55,2 mg sodiu per flacon, echivalent cu 2,8% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Aceasta trebuie luată în considerare la pacienţii care urmează o dietă hiposodată strictă.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Într-un alt studiu de fază 1, administrarea de TMZ asociat cu ranitidină nu a modificat mărimea absorbţiei temozolomidei sau expunerea la metabolitul activ monometiltriazenoimidazol carboxamidă (MTIC).

Pe baza unei analize farmacocinetice la populaţia de pacienţi din cadrul studiilor clinice de Fază II, asocierea de dexametazonă, proclorperazină, fenitoină, carbamazepină, ondansetron, antagonişti ai receptorilor H₂ sau fenobarbital nu a modificat clearance-ul TMZ. Asocierea cu acid valproic a fost urmată de o scădere mică dar semnificativă statistic, a clearance-ului TMZ.

Nu s-au efectuat studii pentru determinarea efectului TMZ asupra metabolismului sau eliminării altor medicamente. Totuşi, de vreme ce TMZ nu parcurge metabolizare hepatică şi se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mică, este puţin probabil ca substanţa să afecteze farmacocinetica altor medicamente (vezi pct.5.2).

Utilizarea de TMZ în asociere cu alte medicamente mielosupresoare poate creşte probabilitatea apariţiei mielosupresiei.

Copii şi adolescenţi

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu sunt disponibile date privind administrarea medicamentului la femeile gravide. Studiile preclinice efectuate la şobolani şi iepuri, cărora li s-au administrat 150 mg/m² TMZ, au evidenţiat efecte teratogene şi/sau toxicitate fetală (vezi pct. 5.3). Temodal nu trebuie să fie administrat femeilor gravide. În cazul în care este necesară administrarea în perioada sarcinii, pacienta trebuie să fie informată asupra riscului potenţial pentru făt.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă TMZ se excretă în laptele uman; de aceea, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu TMZ.

Femeile aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace pentru a evita sarcina pe durata tratamentului cu TMZ și timp de cel puţin 6 luni după finalizarea tratamentului.

Fertilitatea masculină

TMZ poate avea efecte genotoxice. De aceea, pacienţii de sex masculin trataţi cu aceasta trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace și sunt sfătuiţi să nu conceapă un copil timp de cel puțin 3 luni de la administrarea ultimei doze şi vor fi informaţi despre posibilitatea crioconservării spermei înainte de începerea tratamentului, datorită riscului instalării sterilităţii ireversibile provocate de tratamentul cu TMZ.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

TMZ are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje datorită stării de oboseală şi somnolenţă prezente (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Experienţa clinică cu capsule

La pacienţii trataţi cu TMZ în cadrul studiilor clinice, cele mai frecvente reacții adverse au fost greaţa, vărsăturile, constipaţia, anorexia, cefaleea, fatigabilitatea, convulsiile și erupția cutanată tranzitorie. Cele mai multe reacţii adverse hematologice au fost raportate frecvent; frecvenţa rezultatelor de laborator de Gradul 3-4 este prezentată după Tabelul 4.

În cazul pacienților cu gliom recurent sau progresiv, greaţa (43%) şi vărsăturile (36%) au fost de obicei de Gradul 1 sau 2 (0 - 5 episoade de vărsături în 24 ore) şi au fost fie autolimitative, fie uşor de controlat cu tratamentul antiemetic standard. Incidenţa de greaţă severă şi vărsături a fost de 4%.

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Reacţiile adverse observate în studiile clinice și raportate în timpul utilizării după punerea pe piață a TMZ sunt enumerate în Tabelul 4. Aceste reacţii sunt prezentate conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Grupele de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

^a Include faringită, faringită nazofaringiană, faringită Streptococică

^b Include gastroenterită, gastroenterită virală

^c Include sindrom cushingoid, sindrom Cushing

^d Include neuropatie, neuropatie periferică, polineuropatie, neuropatie senzorială periferică, neuropatie motorie periferică

^e Include tulburări de vedere, tulburări oculare

^f Include surditate, surditate bilaterală, surditate neurosenzorială, surditate unilaterală

^g Include otalgie, disconfort auricular

^h Include durere abdominală, durere la nivelul etajului abdominal inferior, durere la nivelul etajului abdominal superior, disconfort abdominal

ⁱ Include edem periferic, umflare a extremităților

^j Include valori crescute ale testelor funcţiei hepatice, creștere a concentraţiilor plasmatice ale alaninaminotransferazei, creștere a concentraţiilor plasmatice ale aspartataminotransferazei, creștere a concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice

^k Include leziuni determinate de radioterapie, leziuni cutanate asociate radioterapiei

^† Inclusiv cazuri cu evoluţie letală

Glioblastom multiform nou diagnosticat

Rezultatele de laborator

A fost observată mielosupresie (neutropenie şi trombocitopenie), care este cunoscută ca toxicitate de limitare a dozei pentru majoritatea agenţilor citotoxici, inclusiv TMZ. După coroborarea rezultatelor anormale ale testelor de laborator şi a evenimentelor adverse înregistrate în cadrul fazelor de tratament concomitent sau a monoterapiei au fost observate anomalii ale neutrofilelor de Grad 3 sau 4 inclusiv evenimente neutropenice la 8% din pacienţi. La 14% din pacienţii cărora li s-a administrat TMZ s-au observat anomalii ale trombocitelor de Grad 3 sau 4, inclusiv evenimente trombocitopenice.

Glioame maligne recurente sau progresive

Rezultatele de laborator

Trombocitopenie şi neutropenie de Grad 3 sau 4 au apărut la 19% şi, respectiv, 17% dintre pacienţii trataţi pentru gliom malign. Acestea au condus la spitalizare şi/sau întreruperea definitivă a tratamentului cu TMZ la 8% şi, respectiv, 4% dintre pacienţi. Mielosupresia a fost predictibilă (manifestându-se, de obicei, în cursul primelor cicluri, cu cele mai mici valori în intervalul cuprins între Ziua 21 şi Ziua 28), iar restabilirea a fost rapidă, de obicei, în una sau două săptămâni. Nu s-au semnalat manifestări de mielosupresie cumulativă. Prezenţa trombocitopeniei poate creşte riscul la sângerare, iar prezenţa neutropeniei sau a leucopeniei pot creşte riscul la infecţii.

Sexul

În cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale într-un studiu clinic, la 101 subiecţi de sex feminin şi 169 subiecţi de sex masculin a fost disponibil numărul minim de neutrofile, iar la 110 subiecţi de sex feminin şi 174 subiecţi de sex masculin a fost disponibil numărul minim de trombocite. S-au înregistrat rate mai mari de neutropenie de Gradul 4 (NAN < 0,5 x 10⁹/l), 12% comparativ cu 5%, şi trombocitopenie (< 20 x 10⁹/l), 9% comparativ cu 3%, la femei comparativ cu bărbaţii, în cazul primei cure de tratament. Într-un set de date provenite de la 400 subiecţi cu recădere de gliom, neutropenia de Grad 4 s-a înregistrat la 8% în rândul subiecţilor de sex feminin, comparativ cu 4% în rândul celor de sex masculin, iar trombocitopenia de Grad 4 s-a înregistrat la 8% dintre subiecţii de sex feminin, comparativ cu 3% dintre cei de sex masculin în cazul primei cure de tratament. Într-un studiu care a inclus 288 subiecţi cu diagnostic recent de glioblastom multiform, neutropenia de Grad 4 s-a înregistrat la 3% dintre subiecţii de sex feminin comparativ cu 0% dintre cei de sex masculin, iar trombocitopenia de Grad 4 s-a înregistrat la 1% dintre subiecţii de sex feminin, comparativ cu 0% dintre cei de sex masculin în cazul primei cure de tratament.

Copii şi adolescenţi

Administrarea orală de TMZ a fost studiată la copii şi adolescenţi (cu vârsta 3-18 ani) cu gliom recurent la nivelul trunchiului cerebral sau astrocitom recurent de grad înalt, într-un regim de administrare zilnică timp de 5 zile la fiecare 28 de zile. Cu toate că datele sunt limitate, este de aşteptat ca toleranţa la copii să fie similară cu cea a adulţilor. Siguranţa utilizării TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani nu a fost încă stabilită.

Experienţa clinică cu administrarea i.v.

Temodal 2,5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă asigură o doză TMZ şi o expunere atât la TMZ cât şi la metabolitul activ MTIC echivalente cu cele ale Temodal capsule (vezi pct. 5.2). Reacţiile adverse raportate în cele două studii cu formularea intravenoasă (n=35), dar nu şi în studiile care utilizează capsule, au fost reacţii la nivelul locului de administrare: durere, iritaţie, prurit, căldură locală, edem, eritem şi hematom.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

La pacienţi s-au evaluat clinic doze de 500, 750, 1000 şi 1250 mg/m² (doză totală pe un ciclu de peste 5 zile). Toxicitatea de limitare a dozei a fost hematologică şi a fost raportată la orice doză, dar este de aşteptat să fie mai severă la doze mai mari. Un pacient a utilizat un supradozaj de 10000 mg (doză totală pentru un ciclu de peste 5 zile), iar reacţiile adverse raportate au fost pancitopenie, pirexie, insuficienţă multiplă de organ şi deces. S-au raportat cazuri de pacienţi care au luat doza recomandată timp de mai mult de 5 zile de tratament (până la 64 zile) cu reacţii adverse ce au inclus supresie medulară, cu sau fără infecţie, în unele cazuri severe şi prelungite finalizate cu deces. În caz de supradozaj, este necesară o evaluare hematologică. Dacă este necesar, trebuie să fie disponibil tratamentul suportiv.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice - Alţi agenţi alchilanţi, codul ATC: L01A X03

Mecanism de acţiune

Temozolomida este o triazenă care la pH-ul fiziologic suferă o conversie chimică rapidă în compusul activ monometil triazenoimidazol carboxamidă (MTIC). Se presupune că citotoxicitatea MTIC se datorează în principal alchilării guaninei în poziţia O⁶, cu alchilarea suplimentară ce apare şi în poziţia N⁷. Se presupune că leziunile citotoxice care se dezvoltă ulterior implică o reparare aberantă a grupării metil.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Glioblastoame multiforme nou diagnosticate

A fost randomizat un număr total de 573 pacienţi, pentru a li se administra fie TMZ + RT (n=287), fie numai RT (n=286). Pacienţilor din braţul TMZ + RT li s-a administrat concomitent TMZ (75 mg/m²) o dată pe zi, începând cu prima până la ultima zi de RT timp de 42 zile (cu un maximum 49 zile). Aceasta a fost urmată de TMZ în monoterapie (150 – 200 mg/m²) în zilele 1 – 5 ale fiecărui ciclu de 28 zile, timp de 6 cicluri, începând la 4 săptămâni după terminarea RT. Pacienţii în braţul de control au primit numai RT. A fost necesară profilaxia pentru pneumonia cu Pneumocystis jirovecii (PPC) pe durata perioadei de asociere TMZ + RT.

TMZ a fost administrată ca terapie adjuvantă pe durata fazei de urmărire la 161 pacienţi din 282 (57%) în braţul cu RT, şi la 62 pacienţi din 277 (22%) din grupul cu TMZ + RT.

Riscul relativ (RR) pentru supravieţuirea globală a fost de 1,59 (IÎ 95% pentru RR=1,33 - 1,91) cu un log-rank p<0,0001 în favoarea braţului cu TMZ. Probabilitatea de supravieţuire 2 ani sau mai mult (26% vs 10%) este mai mare pentru braţul RT + TMZ. Adăugarea concomitentă a TMZ la RT, urmată de TMZ în monoterapie la pacienţii cu glioblastom multiform nou diagnosticat a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă statistic a supravieţuirii globale (SG) comparativ cu RT singură (Figura 1).

Figura 1 Curbele Kaplan-Meier pentru supravieţuirea globală (populaţia intenţie de tratament)

Rezultatele din studiu nu au fost concordante în subgrupul pacienţilor cu stare generală precară (OMS SP=2, n=70), la care supravieţuirea globală şi rata de progresie a bolii au fost similare în ambele grupuri. Totuşi aceşti pacienţi nu par a avea un risc crescut datorat tratamentului.

Glioame maligne recurente sau progresive

Datele privind eficacitatea clinică la pacienţii cu glioblastom multiform (statusul de performanţă Karnofsky SPK ≥ 70), evolutiv sau recurent, după intervenţie chirurgicală şi RT, au fost furnizate de două studii clinice cu TMZ administrată oral. Primul studiu a fost non-comparativ şi a inclus 138 de pacienţi (29% primiseră anterior chimioterapie), iar celălalt a fost un studiu controlat cu substanţă activă, randomizat, privind administrarea de TMZ versus procarbazină la un număr total de 225 pacienţi (67% dintre aceştia primiseră anterior chimioterapie cu nitrozuree). În ambele studii, obiectivul principal l-a constituit evaluarea supravieţuirii fără progresie a bolii (SPB), aprecierea fiind făcută prin IRM sau prin urmărirea agravării statusului neurologic. În studiul non-comparativ, SPB la 6 luni a fost de 19%, supravieţuirea medie fără progresia bolii a fost de 2,1 luni, iar supravieţuirea medie globală a fost de 5,4 luni. Rata de răspuns evidenţiată obiectiv (RRO) prin IRM a fost de 8%.

În studiul randomizat controlat cu substanţă activă, SPB la 6 luni a fost semnificativ mai mare în cazul administrării de TMZ, decât de procarbazină (21% faţă de 8%, respectiv, p = 0,008 în testul chi²), cu o SPB medie de 2,89 şi, respectiv, 1,88 luni (log rank p = 0,0063). Supravieţuirea medie a fost de 7,34 pentru TMZ şi, respectiv, 5,66 luni pentru procarbazină (log rank p = 0,33). La 6 luni, proporţia de pacienţi care au supravieţuit a fost semnificativ mai mare în lotul tratat cu TMZ (60%), comparativ cu lotul tratat cu procarbazină (44%) (p = 0,019 în testul chi²). În rândul pacienţilor care primiseră anterior chimioterapie s-a semnalat un beneficiu la cei cu SPK ≥ 80.

Datele privind timpul scurs până la înrăutăţirea statusului neurologic şi datele privind timpul până la înrăutăţirea statusului de performanţă (o scădere a SPK < 70 sau o scădere de cel puţin 30 puncte) au fost favorabile în cazul pacienţilor care au primit TMZ, faţă de cei cărora li s-a administrat procarbazină. Timpii medii până la progresie au variat între 0,7 - 2,1 luni, fiind mai îndelungaţi pentru TMZ faţă de procarbazină (p = < 0,01 - 0,03 în testul rank log).

Astrocitom anaplazic recurent

Într-un studiu multicentric, prospectiv, de fază II, care a evaluat siguranţa şi eficacitatea TMZ administrată pe cale orală în tratamentul pacienţilor cu astrocitom anaplazic la prima recădere, %SPB median la 6 luni a fost de 46%. SPB mediu a fost de 5,4 luni. Valoarea mediană a supravieţuirii generale a fost de 14,6 luni. Rata de răspuns bazată pe aprecierea ulterioară centralizată a fost de 35% (13 CR şi 43 PR) în populaţia cu intenţie de tratament (ITT) n=162. La 43 pacienţi s-a raportat boală stabilă. Supravieţuirea timp de 6 luni fără evenimente în populaţia ITT, a fost de 44%, cu o mediană a supravieţuirii fără evenimente de 4,6 luni, similară rezultatelor pentru supravieţuirea fără progresie. Pentru populaţia evaluată histologic, rezultatele privind eficacitatea au fost similare. Obţinerea unui răspuns radiologic obiectiv sau menţinerea unui status fără progresie a bolii, a fost categoric asociată cu menţinerea sau îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor.

Copii şi adolescenţi

TMZ administrată oral a fost studiată la copii şi adolescenţi (cu vârsta 3-18 ani) cu gliom de trunchi cerebral recurent sau astrocitom de grad înalt recurent, într-un regim de administrare zilnică timp de 5 zile la fiecare 28 de zile. Toleranţa la TMZ este similară cu a adulţilor.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

La pH fiziologic TMZ este hidrolizat spontan, în principal în metaboliţi activi, 3-metil-(triazen-1il)imidazol-4-carboxamidă (MTIC). MTIC este hidrolizat spontan la 5-amino-imidazol-4-carboxamidă (AIC), un intermediar cunoscut în biosinteza purinelor şi acizilor nucleici, şi la metilhidrazină, care se presupune că ar fi metabolitul activ alchilant. Se presupune că citotoxicitatea MTIC se datorează mai ales alchilării ADN, în principal la poziţiile O⁶ and N⁷ ale guaninei. Referitor la ASC a TMZ, expunerea la MTIC şi AIC este ~ 2,4% şi, respectiv 23%. In vivo, t1/2 al MTIC a fost similar cu cel al TMZ, de 1,8 ore.

Într-un studiu de bioechivalenţă deschis, încrucişat al farmacocineticii TMZ administrate oral şi intravenos la pacienţi cu tumori maligne primare ale SNC, Temodal 2,5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă administrat în decursul a 90 de minute a fost bioechivalent în ce priveşte C_max şi ASC pentru TMZ şi MTIC cu Temodal capsule, administrat în doză de 150 mg/m². Valorile medii ale C_max pentru TMZ şi MTIC au fost 7,4 µg/ml şi respectiv 320 ng/ml în urma perfuziei intravenoase cu durata de 90 minute. Valorile medii ale ASC (0 → ∞) pentru TMZ şi MTIC au fost 25 µg•h/ml respectiv 1004 ng•h/ml.

Absorbţie

După administrare orală la adulţi, TMZ se absoarbe rapid, atingându-se concentraţiile plasmatice maxime la numai 20 minute după administrarea dozei (timp mediu între 0,5 şi 1,5 ore). După administrarea orală a TMZ marcată cu ¹⁴C, excreţia fecală medie a ¹⁴C într-o perioadă de 7 zile post-administrare a fost de 0,8%, indicând absorbţie completă.

Distribuţie

TMZ prezintă legare scăzută de proteinele plasmatice (10% până la 20%) astfel încât nu este de aşteptat să interacţioneze cu substanţele legate în proporţie mare de proteinele plasmatice.

Studiile PET la om şi datele preclinice sugerează că TMZ traversează rapid bariera hemato-encefalică şi este prezentă în LCR. Penetrarea în LCR a fost confirmată la un singur pacient; expunerea LCR la TMZ, apreciată conform ASC, a fost de aproximativ 30% din cea plasmatică, ceea ce este în concordanţă cu datele de la animale.

Eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică (t1/2) este de aproximativ 1,8 ore. Principala cale de eliminare a ¹⁴C este renală. În urma administrării orale, aproximativ 5% până la 10% din doză se regăseşte nemodificată în urina din 24 de ore, iar restul se elimină ca acid temozolomidic, 5-aminoimidazol-4carboxamid (AIC) sau ca metaboliţi polari neidentificaţi. Concentraţiile plasmatice cresc în funcţie de doză. Clearance-ul plasmatic, volumul de distribuţie şi timpul de înjumătăţire plasmatică sunt independente de doză.

Grupuri speciale de pacienţi

Analiza farmacocinetică a TMZ la grupe de populaţii speciale de pacienţi a evidenţiat că clearance-ul plasmatic al TMZ nu este dependent de vârstă, funcţie renală sau fumat. În cadrul unui studiu farmacocinetic separat, profilurile farmacocinetice plasmatice la pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară spre moderată au fost similare cu cele observate la pacienţii cu funcţie hepatică normală.

ASC a fost mai mare la pacienţii copii decât la adulţi; totuşi, doza maximă tolerată (DMT) a fost de 1000 mg/m² şi pe ciclu atât la copii, cât şi la adulţi.

5.3 Date preclinice de siguranţă

S-au efectuat studii de toxicitate la şobolan şi câine, pe un ciclu terapeutic (doze administrate timp de 5 zile, urmate de 23 zile de pauză terapeutică), 3 şi, respectiv, 6 cicluri terapeutice. Organele ţintă în care s-a manifestat toxicitatea au inclus măduva osoasă, sistemul limforeticular, testiculele, tractul digestiv iar, la doze mari, care au fost letale la 60% până la 100% dintre şobolanii şi câinii testaţi, a apărut fenomenul de degenerescenţă retiniană. Majoritatea manifestărilor toxice s-au dovedit de tip reversibil, cu excepţia evenimentelor adverse asupra aparatului de reproducere la masculi şi a celor care provoacă degenerescenţa retinei. Totuşi, datorită faptului că dozele implicate în degenerescenţa retinei se încadrau în valorile dozei letale şi nu s-au observat efecte comparabile în studiile clinice, această constatare nu a fost considerată a avea relevanţă clinică.

TMZ este un agent alchilant embriotoxic, teratogen şi genotoxic. TMZ este mai toxică la şobolan şi câine decât la om, iar doza clinică se apropie de doza minimă letală la şobolan şi câine. Scăderile numărului de leucocite şi trombocite determinate de doza de medicament par să fie indicatori sensibili ai toxicităţii. În studiul efectuat la şobolan, în cursul a 6 cicluri terapeutice, s-au observat o serie de neoplasme, inclusiv carcinom mamar, keratocantom al pielii şi adenom bazocelular, în vreme ce în studiile efectuate la câine nu s-au semnalat tumori sau modificări pre-neoplazice. Şobolanii par să fie deosebit de sensibili la efectele oncogene ale TMZ, apariţia primelor tumori fiind semnalată în primele 3 luni de la iniţierea tratamentului. Această perioadă de latenţă este foarte scurtă, chiar şi pentru un agent alchilant.

Rezultatele testelor Ames/salmonella şi cele privind aberaţiile cromozomiale ale Limfocitelor din Sângele Uman Periferic (LSUP) au indicat un răspuns pozitiv de mutagenitate.

Formularea intravenoasă a determinat iritaţie locală la locul injectării atât la iepure cât şi la şobolan. Iritaţia a fost tranzitorie şi nu a fost asociată cu afectare tisulară de durată.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Manitol (E421)

Treonină

Polisorbat 80

Citrat de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Acid clorhidric concentrat (pentru ajustarea pH-ului)

6.2 Incompatibilităţi

Deoarece nu există studii de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

Flacon închis: 4 ani

Soluţia reconstituită:

După reconstituire, stabilitatea fizică şi chimică în utilizare a fost demonstrată pentru 14 ore la 25ºC, incluzând timpul de perfuzare.

Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat timpul şi condiţiile de păstrare pentru utilizare, înainte de utilizare, sunt în responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal nu trebuie să depăşească o perioadă mai mare de 24 de ore la temperatura de 2-8ºC, cu excepţia cazului în care reconstituirea soluţiei a fost efectuată în condiţii aseptice controlate şi validate.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2º-8ºC).

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului reconstituit, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din sticlă transparentă de tip I, închis cu dop de cauciuc bromobutilic şi sigiliu de aluminiu cu margine care se ridică, de culoare portocalie. Fiecare flacon conţine TMZ 100 mg.

Temodal 2,5 mg/ml este ambalat în cutii cu 1 flacon.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Se recomandă prudenţă în manipularea Temodal 2,5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă. Este necesară utilizarea mănuşilor şi a tehnicilor aseptice. Dacă Temodal 2,5 mg/ml vine în contact cu tegumentul sau mucoasele, zona trebuie spălată imediat şi din abundenţă cu apă şi săpun.

Fiecare flacon trebuie reconstituit cu 41 ml apă pentru preparate injectabile. Soluţia care rezultă conţine 2,5 mg/ml TMZ. Flacoanele trebuie răsucite uşor şi nu trebuie agitate. Soluţia trebuie inspectată vizual, iar flacoanele care conţin particule vizibile nu trebuie utilizate. În funcţie de doza totală prescrisă, trebuie extras un volum de până la 40 ml soluţie reconstituită şi transferat într-o pungă goală de perfuzie cu capacitatea de 250 ml (din PVC sau poliolefină). Tubul pompei trebuie ataşat la pungă, eliberat şi apoi acoperit. Temodal 2,5 mg/ml trebuie administrat numai în perfuzie intravenoasă cu durata de 90 de minute.

Temodal 2,5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă poate fi administrat prin aceeaşi linie venoasă cu soluţia injectabilă de clorură de sodiu 0,9%. Este incompatibil cu soluţii de dextroză.

Deoarece nu există informaţii suplimentare, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente şi nu trebuie perfuzat simultan prin aceeaşi linie de perfuzie.

Acest medicament este numai pentru administrare unică. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Olanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/98/096/023

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 26 ianuarie 1999

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 17 decembrie 2008

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.