BESPONSA 1 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

BESPONSA 1 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conține inotuzumab ozogamicin 1 mg.

După reconstituire (vezi pct. 6.6), 1 ml soluție conține inotuzumab ozogamicin 0,25 mg.

Inotuzumab ozogamicin este un conjugat anticorp-medicament (CAM) compus dintr-un anticorp monoclonal recombinant umanizat IgG4 kappa, direcționat împotriva CD22 (produs prin tehnologia ADN-ului recombinant în celule ovariene de hamster chinezesc) care este legat covalent de N-acetilgama-calicheamicin dimetilhidrazidă.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă (pulbere pentru concentrat).

Liofilizat sau pulbere liofilizată de culoare albă până la aproape albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

BESPONSA este indicat ca monoterapie pentru tratamentul adulților cu leucemie acută limfoblastică (LAL) recidivată sau refractară cu precursori de celule B pozitive pentru CD22. Pentru pacienţii cu LAL recidivată sau refractară cu precursori de celule B, cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+) este necesar ca tratamentul cu cel puţin un inhibitor de tirozin-kinază (ITK) să fi eșuat.

BESPONSA este indicat ca monoterapie pentru pacienții copii și adolescenți cu vârsta de 1 an și peste, cu LAL cu precursori de celule B pozitive pentru CD22: în prima recădere după transplantul de celule stem alohematopoietice (TCSH); după orice primă recidivă la pacienții cu boli cu risc foarte crescut (VHR) (vezi pct. 5.1); după o a doua recădere sau mai mare; și la cei cu boli refractare. Pacienții cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+) ar trebui să fi epuizat toate opțiunile relevante de tratament țintit pentru BCR-ABL.

4.2 Doze și mod de administrare

BESPONSA trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experiență în utilizarea terapiei pentru cancer și într-un mediu în care sunt disponibile imediat echipamente complete de resuscitare. Atunci când se ia în considerare utilizarea BESPONSA ca tratament pentru LAL cu celule B recidivată sau refractară, înainte de iniţierea tratamentului este necesar un nivel de referinţă al pozitivităţii CD22 > 0% utilizând o metodă de dozare validată şi sensibilă (vezi pct. 5.1).

Pentru pacienți cu limfoblaști circulanți, înainte de prima doză se recomandă citoreducția cu o combinație de hidroxiuree, steroizi și/sau vincristină, până la un număr de blaști periferici ≤ 10000/mm³.

Se recomandă premedicația cu un corticosteroid, antipiretic și antihistaminic înainte de doză (vezi pct. 4.4).

Pentru pacienţi cu încărcătură tumorală mare, înainte de administrare se recomandă premedicaţie pentru reducerea nivelului de acid uric şi hidratarea (vezi pct. 4.4).

Pacienții trebuie ținuți sub observație în timpul și pentru cel puțin 1 oră după terminarea perfuziei, pentru simptome ale reacțiilor legate de perfuzare (vezi pct. 4.4).

Doze

BESPONSA trebuie administrat în cicluri de 3 până la 4 săptămâni.

Pentru pacienții care urmează TCSH, durata recomandată a tratamentului este de 2 cicluri. Un al treilea ciclu poate fi luat în considerare pentru acei pacienți care nu obțin o remisiune completă (RC) sau remisiune completă cu recuperare hematologică incompletă (RCi) și negativarea bolii minime reziduale (BMR) după 2 cicluri (vezi pct. 4.4). Pentru pacienții care nu urmează o procedură de TCSH se pot administra maximum 6 cicluri. Toţi pacienții care nu obțin RC/RCi pe parcursul a 3 cicluri trebuie să întrerupă tratamentul.

Tabelul 1 prezintă schemele de dozare recomandate.

Pentru primul ciclu, doza totală recomandată de BESPONSA pentru toți pacienții este de 1,8 mg/m² pe ciclu, administrată ca 3 doze divizate, în zilele 1 (0,8 mg/m²), 8 (0,5 mg/m²) și 15 (0,5 mg/m²). Ciclul 1 are o durată de 3 săptămâni, dar poate fi extins până la o durată de 4 săptămâni dacă pacientul obține o RC sau RCi și/sau pentru a permite recuperarea după toxicitate.

Pentru ciclurile ulterioare, doza totală recomandată de BESPONSA este de 1,5 mg/m² pe ciclu, administrată ca 3 doze divizate, în zilele 1 (0,5 mg/m²), 8 (0,5 mg/m²) și 15 (0,5 mg/m²) pentru pacienții care obțin o RC/RCi sau de 1,8 mg/m² pe ciclu, administrată ca 3 doze divizate, în zilele 1 (0,8 mg/m²), 8 (0,5 mg/m²) și 15 (0,5 mg/m²) pentru pacienții care nu obțin o RC/RCi. Ciclurile ulterioare au o durată de 4 săptămâni.

Tabelul 1. Schema de dozare la pacienți adulți și copii și adolescenți, pentru ciclul 1 și ciclurile ulterioare, în funcție de răspunsul la tratament

Abrevieri: NAN=număr absolut de neutrofile; RC=remisiune completă; RCi=remisiune completă cu recuperare hematologică incompletă.

^a +/- 2 zile (a se menține un minim de 6 zile între doze).

^b Pentru pacienții care obțin o RC/RCi, și/sau pentru a permite recuperarea după toxicitate, durata ciclului poate fi extinsă până la 28 de zile (adică un interval fără tratament de 7 zile, care începe în ziua 21).

^c RC este definită ca < 5% blaști în măduva osoasă și absența blaștilor leucemici din sângele periferic, recuperarea completă a numărului de celule din sângele periferic (trombocite ≥ 100 × 10⁹/l și NAN ≥ 1 × 10⁹/l) și rezoluția oricărei boli extramedulare.

^d RCi este definită ca < 5% blaști în măduva osoasă și absența blaștilor leucemici din sângele periferic, recuperarea parțială a numărului de celule din sângele periferic (trombocite < 100 × 10⁹/l și/sau NAN < 1 × 10⁹/l) și rezoluția oricărei boli extramedulare.

^e Interval fără tratament de 7 zile, care începe în ziua 21.

Modificări ale dozei

Modificarea dozei de BESPONSA poate fi necesară pe baza siguranței și toleranței individuale (vezi pct. 4.4). Gestionarea unor reacții adverse la medicament poate necesita întreruperea dozării și/sau reduceri ale dozei sau întreruperea permanentă a BESPONSA (vezi pct. 4.4 și 4.8). Dacă doza este redusă datorită toxicității legate de BESPONSA, doza nu trebuie crescută din nou.

Tabelul 2 și Tabelul 3 prezintă recomandările privind modificarea dozei pentru toxicitățile hematologice și respectiv non-hematologice. Nu este nevoie ca dozele de BESPONSA din cadrul unui ciclu de tratament (adică zilele 8 și/sau 15) să fie întrerupte datorită neutropeniei sau trombocitopeniei, dar se recomandă întreruperi ale dozajului în cadrul unui ciclu pentru toxicități non-hematologice.

Tabelul 2. Modificări ale dozei pentru toxicități hematologice la începutul ciclului de tratament (Ziua 1)

Abreviere: NAN=numărul absolut de neutrofile.

^a Numărul de trombocite utilizat pentru dozare trebuie să fie independent de transfuzia de sânge.

Tabelul 3. Modificări ale dozei pentru toxicități non-hematologice, oricând în timpul tratamentului

Tabelul 3. Modificări ale dozei pentru toxicități non-hematologice, oricând în timpul tratamentului

Abrevieri: ALT=alanin amintransoferază; AST=aspartat aminotransferază; LSN=limita superioară a normalului; BVO/SOS=boală veno-ocluzivă/sindrom obstructiv sinusoidal.

^a Grad de severitate în conformitate cu Criteriile de terminologie comună pentru reacțiile adverse ale Institutului Național de Cancer (NCI CTCAE) versiunea 3.0.

Tabelul 4 prezintă recomandările privind modificarea dozei în funcție de durata întreruperii dozării din cauza toxicității.

Tabelul 4. Modificări ale dozei în funcție de durata întreruperii dozei din cauza toxicității

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei inițiale pe baza vârstei (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei inițiale la pacienți cu insuficiență hepatică definită prin bilirubina totală ≤ 1,5 × limita superioară a normalului (LSN) și aspartat aminotransferaza (AST)/alanin aminotransferaza (ALT) ≤ 2,5 × LSN (vezi pct. 5.2). Există informații limitate privind siguranța disponibile pentru pacienți cu bilirubină totală > 1,5 × LSN și AST/ALT > 2,5 × LSN înainte de dozare. Întrerupeți doza până la recuperarea bilirubinei totale la ≤ 1,5 × LSN și AST/ALT la ≤ 2,5 × LSN înainte de fiecare doză, dacă nu se datorează sindromului Gilbert sau hemolizei. Întrerupeți permanent tratamentul dacă bilirubina totală nu se recuperează la ≤ 1,5 × LSN sau AST/ALT nu se recuperează la ≤ 2,5 × LSN (vezi Tabelul 3 și pct. 4.4).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei inițiale la pacienți cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (clearance-ul creatininei [CL_cr] 60-89 ml/min, 30-59 ml/min sau, respectiv, 15-29 ml/min) (vezi pct. 5.2). Siguranța și eficacitatea BESPONSA nu au fost studiate la pacienți cu insuficiență renală în stadiu terminal.

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea BESPONSA la copiii cu vârsta < 1 an nu au fost stabilite.

Mod de administrare

BESPONSA se administrează pe cale intravenoasă. Perfuzia trebuie administrată pe durata unei ore. Pentru a reduce riscul prelungirii intervalului QT, timpul de perfuzie trebuie crescut la 1,5 ore la pacienții copii și adolescenți cu greutatea corporală < 35 kg.

BESPONSA nu trebuie administrat sub formă de injecție intravenoasă rapidă sau bolus intravenos.

BESPONSA trebuie reconstituit și diluat înainte de administrare. Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea BESPONSA înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicații

• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
• Pacienţi care au experimentat anterior sau în prezent boală hepatică veno-ocluzivă/sindrom obstructiv sinusoidal (BVO/SOS) confirmate, severe.
• Pacienţi cu boală hepatică gravă, în curs (de exemplu, ciroză, hiperplazie regenerativă nodulară, hepatită activă).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Hepatotoxicitate, inclusiv BVO/SOS

La pacienţii cu LAL recidivată sau refractară cărora li s-a administrat BESPONSA au fost raportate hepatotoxicitate, inclusiv BVO/SOS hepatic(ă) sever(ă), care pune viața în pericol și care, uneori a fost letală (vezi pct. 4.8). BESPONSA a crescut semnificativ riscul de BVO/SOS, peste cel al regimului chimioterapic standard la această populaţie de pacienţi. Acest risc a fost mai evident la pacienţi care au fost supuşi ulterior TCSH.

În următoarele subgrupuri, frecvenţa raportată a BVO/SOS după TCSH a fost ≥ 50%:

• Pacienţi cărora li s-a administrat un regim de condiţionare a TCSH ce conţine 2 agenţi alchilanţi;
• Pacienţi cu vârsta ≥ 65 ani; şi
• Pacienţi cu bilirubină serică ≥ LSN înainte de TCSH.

Trebuie evitată utilizarea regimului de condiţionare a TCSH ce conţine 2 agenţi alchilanţi. Raportul beneficiu/risc trebuie evaluat cu atenție înainte de administrarea BESPONSA la pacienţii la care utilizarea viitoare a regimului de condiţionare a TCSH ce conţine 2 agenţi alchilanţi este probabil inevitabil.

La pacienţii la care bilirubina serică este ≥ LSN înainte de TCSH, TCSH după tratamentul cu BESPONSA trebuie efectuat numai după ce se evaluează cu atenție raportul beneficiu/risc. Dacă aceşti pacienţi continuă cu TCSH, semnele şi simptomele de BVO/SOS trebuie monitorizate cu atenție (vezi pct. 4.2).

Alţi factori care ţin de pacient care par să fie asociaţi cu un risc crescut de BVO/SOS după TCSH includ un TCSH anterior, vârsta ≥ 55 ani, un istoric de boală hepatică şi/sau hepatită înainte de tratament, linii de salvare mai târzii şi un număr mai mare de cicluri de tratament.

Trebuie acordată o atenție deosebită înainte de administrarea BESPONSA la pacienţii care au avut un TCSH anterior. Niciun pacient cu LAL recidivată sau refractară care a fost tratat cu BESPONSA în studii clinice nu a fost supus unui TCSH în ultimele 4 luni.

Pacienţii cu un istoric de boală hepatică trebuie să fie evaluaţi cu atenţie (de exemplu, ecografie, testare pentru hepatite virale) înainte de tratamentul cu BESPONSA pentru a exclude boala hepatică gravă, în curs (vezi pct. 4.3).

Din cauza riscului de BVO/SOS, pentru pacienţii care urmează să suporte o procedură de TCSH, durata de tratament recomandată cu inotuzumab ozogamicin este de 2 cicluri; un al treilea ciclu poate fi luat în considerare pentru acei pacienţi care nu obţin RC sau RCi şi negativarea BMR după 2 cicluri (vezi pct. 4.2).

Semnele și simptomele de BVO/SOS trebuie monitorizate cu atenție la toţi pacienţii, în special după TCSH. Semnele pot include creșteri ale bilirubinei totale, hepatomegalie (care poate fi dureroasă), creștere rapidă în greutate și ascită. Monitorizând numai bilirubina totală este posibil să nu se identifice toți pacienții cu risc de BVO/SOS. La toți pacienții trebuie monitorizate testele hepatice, inclusiv ALT, AST, bilirubina totală și fosfataza alcalină, înainte de și după fiecare doză de BESPONSA. Pentru pacienții care dezvoltă rezultate anormale ale testelor hepatice trebuie monitorizate mai frecvent testele hepatice, semnele clinice și simptomele de hepatotoxicitate. Pentru pacienții care urmează o procedură de TCSH, testele hepatice trebuie monitorizate cu atenție în timpul primei luni după TCSH și ulterior mai puțin frecvent, în conformitate cu practica medicală standard. Creșterea valorilor testelor hepatice poate necesita întreruperea dozei, reducerea dozei sau întreruperea permanentă a BESPONSA (vezi pct. 4.2).

Tratamentul trebuie întrerupt permanent dacă apare BVO/SOS (vezi pct. 4.2). Dacă apare BVO/SOS severă, pacientul trebuie tratat în conformitate cu practica medicală standard.

Mielosupresie/citopenii

La pacienții cărora li s-a administrat inotuzumab ozogamicin au fost raportate neutropenie, trombocitopenie, anemie, leucopenie, neutropenie febrilă, limfopenie și pancitopenie, unele dintre acestea punând viața în pericol (vezi pct. 4.8).

La pacienții cărora li s-a administrat inotuzumab ozogamicin au fost raportate complicații asociate cu neutropenia și trombocitopenia (inclusiv infecții și, respectiv, sângerări/evenimente hemoragice) (vezi pct. 4.8).

Înainte de fiecare doză de BESPONSA trebuie monitorizată hemoleucograma completă, iar în timpul tratamentului şi după TCSH (vezi pct. 5.1) trebuie monitorizate semnele și simptomele de infecție iar în timpul tratamentului trebuie monitorizate sângerarea/hemoragia şi alte efecte ale mielosupresiei. Dacă este necesar, trebuie administrate profilactic antiinfecțioase și trebuie efectuate testări pentru monitorizare, în timpul și după tratament.

Controlul infecției severe, sângerării/hemoragiei şi al altor efecte ale mielosupresiei, inclusiv neutropenia sau trombocitopenia severă poate necesita o întrerupere a dozei, reducerea dozei sau întreruperea permanentă a tratamentului (vezi pct. 4.2).

Reacții legate de perfuzie

La pacienții cărora li s-a administrat inotuzumab ozogamicin au fost raportate reacții legate de perfuzie (vezi pct. 4.8).

Înainte de dozare se recomandă premedicația cu un corticosteroid, antipiretic și antihistaminic (vezi pct. 4.2).

Pacienții trebuie monitorizați cu atenție în timpul și pentru cel puțin 1 oră după terminarea perfuziei, pentru potențialul debut al reacțiilor legate de perfuzie, inclusiv simptome cum sunt hipotensiune arterială, bufeuri sau probleme respiratorii. Dacă are loc o reacție legată de perfuzie, perfuzia trebuie întreruptă și trebuie instituit tratamentul medical corespunzător. În funcție de severitatea reacției legate de perfuzie, trebuie luată în considerare întreruperea perfuziei sau administrarea de steroizi și antihistaminice (vezi pct. 4.2). Pentru reacții severe legate de perfuzie sau care pun viața în pericol, tratamentul trebuie întrerupt permanent (vezi pct. 4.2).

Sindromul de liză tumorală (SLT)

La pacienții cărora li s-a administrat inotuzumab ozogamicin a fost raportat SLT, care poate pune viața în pericol sau poate fi letal (vezi pct. 4.8).

Pentru pacienţi cu încărcătură tumorală mare, înainte de administrare se recomandă premedicaţie pentru reducerea concentrațiilor de acid uric şi hidratare (vezi pct. 4.2).

Pacienții trebuie monitorizați pentru semnele și simptomele de SLT și tratați în conformitate cu practica medicală standard.

Prelungirea intervalului QT

La pacienții cărora li s-a administrat inotuzumab ozogamicin a fost observată prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.8 și 5.2).

BESPONSA trebuie administrat cu precauție la pacienții care au avut în antecedente prelungirea intervalului QT sau au predispoziție la aceasta, care iau medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT (vezi pct. 4.5) și la pacienții cu tulburări electrolitice. ECG și electroliții trebuie obținute înainte de începerea tratamentului și monitorizate periodic în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8 și 5.2).

Creșteri ale amilazei şi lipazei

La pacienţii adulți și copii și adolescenți cărora li s-a administrat inotuzumab ozogamicin au fost raportate creşteri ale amilazei şi lipazei (vezi pct. 4.8).

Pacienții trebuie monitorizați pentru creşterile amilazei şi lipazei. Potențiala boală hepatobiliară trebuie evaluată şi tratată în conformitate cu practica medicală standard.

Imunizări

Siguranța imunizării cu vaccinuri cu virusuri vii în timpul sau după tratamentul cu BESPONSA nu a fost studiată. Vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii nu este recomandată pentru cel puțin 2 săptămâni înainte de începerea tratamentului cu BESPONSA, în timpul tratamentului și până la recuperarea limfocitelor B după ultimul ciclu de tratament.

Excipienți

Conținutul de sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per 1 mg inotuzumab ozogamicin, adică practic „nu conține sodiu”.

Acest medicament poate fi preparat în continuare pentru administrare cu soluții care conțin sodiu (vezi pct. 4.2 și pct. 6.6) și acest aspect trebuie avut în vedere în relație cu cantitatea totală de sodiu din toate sursele care va fi administrată pacientului.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Nu au fost efectuate studii privind interacțiunea (vezi pct. 5.2).

Pe baza datelor in vitro, este puțin probabil ca administrarea concomitentă de inotuzumab ozogamicin cu inhibitori sau inductori ai enzimelor care metabolizează medicamente (enzime aparținând citocromului P450 (CYP) sau uridin difosfat glucuronoziltransferaza (UGT)) să modifice expunerea la N-acetil-gama-calicheamicin dimetilhidrazidă. În plus, este puțin probabil ca inotuzumab ozogamicin și N-acetil-gama-calicheamicin dimetilhidrazida să modifice expunerea substraturilor enzimelor CYP, și este puțin probabil ca N-acetil-gama-calicheamicin dimetilhidrazida să modifice expunerea substraturilor enzimelor UGT sau ale transportorilor majori de medicamente.

La pacienții cărora li s-a administrat inotuzumab ozogamicin a fost observată prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4). Prin urmare, trebuie evaluată cu atenție utilizarea concomitentă de inotuzumab ozogamicin cu medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT sau care induc torsada vârfurilor. Intervalul QT trebuie monitorizat în cazul asocierii cu astfel de medicamente (vezi pct. 4.4, 4.8 și 5.2).

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femei

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite să rămână gravide în timp ce li se administrează BESPONSA.

Femeile trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu BESPONSA și timp de cel puțin 8 luni după doza finală. Bărbații cu partenere de sex feminin aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu BESPONSA și timp de cel puțin 5 luni după doza finală.

Sarcina

Nu există date despre femei gravide care utilizează inotuzumab ozogamicin. Pe baza rezultatelor de siguranță non-clinică, inotuzumab ozogamicin poate provoca afectare embrio-fetală atunci când este administrat unei femei gravide. Studiile efectuate la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

BESPONSA nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiul potențial pentru mamă depășește riscul potențial pentru făt. Femeile gravide sau pacientele care rămân gravide în timp ce li se administrează inotuzumab ozogamicin sau pacienții de sex masculin tratați ca parteneri ai femeilor gravide trebuie să fie informați despre riscul potențial pentru făt.

Alăptarea

Nu există date despre prezența inotuzumab ozogamicin sau a metaboliților săi în laptele matern, despre efectele asupra copilului alăptat sau despre efectele asupra producției de lapte. Datorită potențialului pentru reacții adverse asupra copiilor alăptați, femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu BESPONSA și timp de cel puțin 2 luni după doza finală (vezi pct. 5.3).

Fertilitatea

Pe baza rezultatelor non-clinice, fertilitatea masculină și feminină poate fi periclitată de tratamentul cu inotuzumab ozogamicin (vezi pct. 5.3). Nu există nicio informaţie privind fertilitatea la pacienţi. Înainte de tratament, atât bărbații, cât și femeile trebuie să solicite recomandări despre menținerea fertilității.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

BESPONSA are influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienții pot prezenta fatigabilitate în timpul tratamentului cu BESPONSA (vezi pct. 4.8). Prin urmare, se recomandă precauție atunci când se conduc vehicule și se folosesc utilaje.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță la pacienții adulți

Cele mai frecvente (≥ 20%) reacții adverse la pacienții adulți au fost trombocitopenie (51%), neutropenie (49%), infecții (48%), anemie (36%), leucopenie (35%), fatigabilitate (35%), hemoragie (33%), pirexie (32%), greață (31%), cefalee (28%), neutropenie febrilă (26%), creștere a transaminazelor (26%), durere abdominală (23%), creștere a gama-glutamiltransferazei (21%) și hiperbilirubinemie (21%).

La pacienții adulți cărora li s-a administrat BESPONSA, cele mai frecvente (≥ 2%) reacții adverse grave au fost infecții (23%), neutropenie febrilă (11%), hemoragie (5%), durere abdominală (3%), pirexie (3%), BVO/SOS (2%) și fatigabilitate (2%).

Lista reacțiilor adverse prezentate sub formă de tabel

Tabelul 5 prezintă reacțiile adverse raportate la pacienți adulți cu LAL recidivată sau refractară cărora li s-a administrat BESPONSA.

Reacțiile adverse sunt prezentate în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe (ASO) și de categoria de frecvență, definite utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 5. Reacții adverse raportate la pacienți adulți cu LAL cu precursori de celule B recidivată sau refractară cărora li s-a administrat BESPONSA

Reacțiile adverse au inclus evenimentele rezultate în urma tratamentului, de orice cauză, care au început în sau după ziua 1, ciclul 1, în interval de 42 de zile după doza finală de BESPONSA, dar înainte de începerea unui nou tratament antineoplazic (inclusiv TCSH).

Termenii preferați au fost găsiți prin aplicarea Dicționarului medical pentru activitățile de reglementare (MedDRA), versiunea 19.1.

Abrevieri: LAL=leucemie acută limfoblastică; BVO/SOS=boală hepatică veno-ocluzivă/sindrom obstructiv sinusoidal; ECG=electrocardiogramă; GGT=gama-glutamiltransferază; TCSH=transplant de celule stem hematopoietice. a Infecţia include, de asemenea şi alte tipuri (11%). Notă: este posibil ca pacienţii să fi avut > 1 tip de infecţie. ^b Pancitopenia include următorii termeni preferați raportați: insuficiența măduvei osoase, aplazie febrilă a măduvei osoase și pancitopenie. c Hemoragia include, de asemenea şi alte tipuri (17%). Notă: este posibil ca pacienţii să fi avut > 1 tip de hemoragie. ^d BVO/SOS include 1 pacient suplimentar cu BVO care a avut loc în ziua 56 fără să intervină TCSH. BVO/SOS a fost de asemenea raportată la 18 pacienți după TCSH ulterior.

Rezumatul profilului de siguranță la pacienții copii și adolescenți

BESPONSA a fost evaluat la 53 de pacienți copii și adolescenți cu vârsta între ≥ 1 și < 18 ani cu LAL recidivată sau refractară cu precursori de celule B CD22-pozitive în cohortele din faza 1 și faza 2 a studiul ITCC-059 (vezi pct. 5.1).

Cele mai frecvente reacții adverse (> 30%) în studiul efectuat la copii și adolescenți (N=53) au fost trombocitopenia (51%), pirexia (49%), anemia (45%), vărsăturile (45%), neutropenia (40%), infecțiile (38%), hemoragia (36%), leucopenia (32%) și greața (32%).

Cele mai frecvente (≥ 2%) reacții adverse grave în studiul efectuat la copii și adolescenți au fost neutropenia febrilă (15%), BVO (15%) și infecțiile (13%).

În cohorta 3 a studiului de faza 2 ITCC-059, treizeci și cinci de pacienți cu VHR, cu primă recidivă LAL - BCP au avut cel puțin 1 eveniment advers ≥ gradul 3. Cel mai frecvent eveniment advers nonhematologic a fost febra (57%). Au fost raportate 4 cazuri de SOS la 23 de pacienți transplantați (17,4%) (vezi pct. 5.1).

Lista reacțiilor adverse prezentate sub formă de tabel

Tabelul 6 prezintă reacțiile adverse raportate la pacienți copii și adolescenți cu LAL recidivată sau refractară cărora li s-a administrat BESPONSA.

Reacțiile adverse sunt prezentate în funcție de clasificarea ASO și de categoria de frecvență, definite utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 6. Reacții adverse raportate la pacienți copii și adolescenți cu LAL cu precursori de celule B recidivată sau refractară cărora li s-a administrat BESPONSA^*

Reacțiile adverse au inclus evenimente legate de tratament, de orice cauză, care au început în sau după ziua 1 ciclul 1, dar în interval de 10 săptămâni după ultima doză de BESPONSA sau 1 zi înainte de ziua de începere a unui nou tratament antineoplazic, oricare dintre acestea, în interval de 1 an după prima doză, indiferent de cauzalitate.

Termenii preferați au fost găsiți prin aplicarea Dicționarului medical pentru activitățile de reglementare (MedDRA), versiunea 25.1.

^* Reacțiile adverse la monoterapie în faza 1 și 2 sunt cuprinse în tabel

^** Eveniment singular a Infecția include orice termeni preferați raportați din cadrul categoriei Infecții și infestări din clasificarea pe aparate, sisteme și organe. Acestea au inclus o gamă de infecții bacteriene, virale și fungice care au afectat multiple organe și sisteme, inclusiv cazuri severe care au evoluat către sepsis. b Neutropenia include următorii termeni preferați: neutropenie și număr scăzut de neutrofile. c Leucopenia include următorii termeni preferați: leucopenie, monocitopenie și număr scăzut de globule albe. d Limfopenia include următorii termeni preferați: limfopenie și număr scăzut de limfocite.

e Cefaleea include următorii termeni preferați: cefalee, migrenă și cefalee sinusală. f Hemoragia include orice TP raportat în cadrul SMQ îngust pentru hemoragie (excluzând termenii de laborator), cuprinzând o gamă largă de hemoragii care afectează mai multe organe și sisteme. g Boala veno-ocluzivă include următorii termeni preferați: boala veno-ocluzivă și boala veno-ocluzivă hepatică. h Hiperbilirubinemia include următorii termeni preferați: creștere a bilirubinemiei și hiperbilirubinemie. i Fatigabilitatea include următorii termeni preferați: astenie și fatigabilitate. j Creșterea transaminazelor include următorii termeni preferați: creșterea aspartat aminotransferazei și creșterea alanin aminotransferazei, leziune hepatocelulară și hipertransaminazemie. ^k Observații relevante pentru intervalul QT corectat în funcție de frecvența cardiacă utilizând formula Fridericia (QTcF), respectiv o creștere maximă față de momentul inițial ≥ 60 ms și o valoare maximă absolută la tratament QTcF > 500 ms, fără AE cardiace relevante, au fost prezentate în cadrul prelungirii intervalului QT. ^l Reacția legată de perfuzie include următorii termeni preferați: reacție legată de perfuzie, și hipersensibilitate.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Hepatotoxicitate, inclusiv BVO/SOS

În studiul clinic pivotal efectuat la adulți (N=164), BVO/SOS a fost raportată la 23 (14%) de pacienți incluzând 5 (3%) pacienți aflați în timpul tratamentului de studiu sau în perioada de urmărire, fără TCSH. În rândul celor 79 de pacienți care au urmat o procedură ulterioară de TCSH (dintre care la 8 pacienți s-a administrat tratament adițional de salvare după tratamentul cu BESPONSA înainte de efectuarea TCSH), BVO/SOS a fost raportată la 18 (23%) pacienți. Cinci dintre cele 18 evenimente BVO/SOS care au avut loc după TCSH au fost letale (vezi pct. 5.1).

BVO/SOS a fost raportată până la 56 de zile după doza finală de inotuzumab ozogamicin la pacienţii fără TCSH. Valoarea mediană a timpului de la TCSH până la declanșarea BVO/SOS a fost de 15 zile (interval: 3 –57 de zile). Dintre cei 5 pacienți la care a apărut BVO/SOS în timpul tratamentului cu inotuzumab ozogamicin, dar fără TCSH, la 2 pacienți se efectuase și un TCSH înainte de tratamentul cu BESPONSA.

În rândul pacienților care au urmat o procedură de TCSH după tratamentul cu BESPONSA, BVO/SOS a fost raportată la 5/11 (46%) pacienți la care s-a efectuat un TCSH atât înainte de, cât și după tratamentul cu BESPONSA și la 13/68 (19%) de pacienți la care s-a efectuat un TCSH numai după tratamentul cu BESPONSA.

Referitor la alți factori de risc, BVO/SOS a fost raportată la 6/11 (55%) pacienți cărora li s-a administrat un regim de condiționare a TCSH ce conține 2 agenți alchilanți și 9/53 (17%) de pacienți care au primit un regim de condiționare a TCSH ce conține 1 agent alchilant, 7/17 (41%) pacienți au avut vârsta ≥ 55 ani și 11/62 (18%) de pacienți au avut vârsta < 55 ani şi 7/12 (58%) pacienți cu bilirubină serică ≥ LSN înainte de TCSH și la 11/67 (16%) de pacienți cu bilirubină serică < LSN înainte de TCSH.

În studiul pivotal efectuat la adulți (N=164), hiperbilirubinemia și transaminazele crescute au fost raportate la 35 (21%) și, respectiv, 43 (26%) de pacienți. Hiperbilirubinemia ≥ grad 3 şi transaminazele crescute au fost raportate la 9 (6%) şi, respectiv, 11 (7%) pacienţi. Valoarea mediană a timpului până la instalarea hiperbilirubinemiei şi transaminazelor crescute a fost de 73 zile şi, respectiv, 29 zile.

În studiul efectuat la copii și adolescenți (N=53), BVO a apărut la 8 (15%) pacienți tratați cu BESPONSA ca agent unic. Dintre cei 26 de pacienți copii și adolescenți care au urmat o procedură TCSH, BVO a apărut la 5 (19%) pacienți.

La pacienții copii și adolescenți, anomaliile testelor hepatice au apărut cu creșteri de gradul 3 sau 4 ale AST, ALT și bilirubinei sangvine la 11/53 (21%), 11/53 (21%) și respectiv 5/53 (9%) dintre pacienți.

Pentru gestionarea clinică a hepatotoxicității, inclusiv BVO/SOS, vezi pct. 4.4.

Mielosupresie/citopenii

În studiul clinic pivotal efectuat la adulți (N=164), trombocitopenia și neutropenia au fost raportate la 83 (51%) și, respectiv, la 81 (49%) de pacienți. Trombocitopenia și neutropenia de gradul 3 au fost raportate la 23 (14%) și, respectiv, la 33 (20%) de pacienți. Trombocitopenia și neutropenia de gradul 4 au fost raportate la 46 (28%) și, respectiv, la 45 (27%) de pacienți. Neutropenia febrilă, care poate pune viața în pericol a fost raportată la 43 (26%) de pacienți.

În studiul efectuat la copii și adolescenți (N=53), anemia de gradul 3 și neutropenia febrilă de gradul 3 au fost raportate la 20 (38%) și respectiv 15 (28%) pacienți. Scăderea numărului de trombocite de gradul 4 (n=27 [51%]) a fost de 22 (42%). Scăderea numărului de neutrofile de gradul 4 (n=21 [40%]) a fost de 17 (32%).

Pentru gestionarea clinică a mielosupresiei/citopeniilor, vezi pct. 4.4.

Infecții

În studiul pivotal efectuat la adulți (N=164), infecțiile, inclusiv infecțiile grave, dintre care unele au pus viața în pericol sau au fost letale au fost raportate la 79 (48%) de pacienți. Frecvența infecțiilor specifice a fost: septicemie și bacteriemie (17%), infecții ale tractului respirator inferior (12%), infecții ale tractului respirator superior (12%), infecții fungice (9%), infecții virale (7%), infecții gastrointestinale (4%), infecții ale pielii (4%) și infecții bacteriene (1%). Infecțiile letale, inclusiv pneumonie, sepsis neutropenic, sepsis, șoc septic și sepsis cu Pseudomonas au fost raportate la 8 (5%) pacienți.

În studiul efectuat la copii și adolescenți (N=53), 23 (43%) de pacienți au avut infecții. Frecvențele infecțiilor specifice au fost: rinită de gradul 1/2, sepsis de gradul 3 și mai mare (n=4 [8%] fiecare), infecție legată de dispozitiv de gradul 3/4 și infecție tegumentară de gradul 1/3 (n=3 [6%] fiecare).

Pentru gestionarea clinică a infecțiilor, vezi pct. 4.4.

Sângerare/hemoragie

În studiul clinic pivotal efectuat la adulți (N=164), sângerarea/evenimentele hemoragice, majoritatea de severitate ușoară au fost raportate la 54 (33%) de pacienți. Frecvența sângerărilor/evenimentelor hemoragice specifice a fost: epistaxis (15%), hemoragii gastro-intestinale superioare (6%), hemoragii gastro-intestinale inferioare (4%) şi hemoragii ale sistemului nervos central (SNC) (1%). Sângerarea/evenimentele hemoragice de gradul 3/4 au fost raportate la 8/164 (5%) de pacienți. A fost raportată o sângerare/un eveniment hemoragic de gradul 5 (hemoragie intra-abdominală).

În studiul efectuat la copii și adolescenți (N=53), 22 (42%) de pacienți au avut hemoragie. Frecvențele evenimentelor de sângerare/hemoragice specifice au fost hematom 8 (15%), hemoragie bucală 6 (11%), epistaxis 6 (11%).

Pentru abordarea terapeutică a sângerării/evenimentelor hemoragice, vezi pct. 4.4.

Reacții legate de perfuzie

În studiul pivotal efectuat la adulți (N=164), reacțiile legate de perfuzie au fost raportate la 17 (10%) pacienți. Toate evenimentele au avut gradul de severitate ≤ 2. Reacțiile legate de perfuzie au avut loc în general în ciclul 1 și la puțin timp după terminarea perfuziei cu inotuzumab ozogamicin și s-au remis spontan sau cu tratament medical.

În studiul efectuat la copii și adolescenți (N=53), reacțiile legate de perfuzie au fost raportate la 23 (43%) de pacienți. Reacția cel mai frecvent raportată a fost pirexia (n=17 [32%]), toate au fost de gradul 1 sau 2.

Pentru abordarea terapeutică a reacțiilor legate de perfuzie, vezi pct. 4.4.

Sindromul de liză tumorală (SLT)

În studiul pivotal efectuat la adulți (N=164), SLT, care poate pune viața în pericol sau poate fi letal a fost raportat la 4/164 (2%) de pacienți. SLT de gradul 3/4 a fost raportat la 3 (2%) pacienți. SLT a avut loc la puțin timp după terminarea perfuziei cu inotuzumab ozogamicin și s-a remis cu tratament medical.

În studiul efectuat la copii și adolescenți (N=53), 6 (11%) dintre pacienți au avut SLT de gradul 3.

Pentru abordarea terapeutică a SLT, vezi pct. 4.4.

Prelungirea intervalului QT

În studiul pivotal efectuat la adulți (N=164) au fost măsurate creșteri maxime ale QTcF ≥ 30 ms şi ≥ 60 ms față de momentul inițial la 30/162 (19%) şi, respectiv, 4/162 (3%) de pacienți. A fost observată o creștere a intervalului QTcF de > 450 ms la 26/162 (16%) de pacienți. Niciun pacient nu a avut o creștere a intervalului QTcF > 500 ms. Prelungirea intervalului QT de gradul 2 a fost raportată la 2/164 (1%) de pacienți. Nu au fost raportate prelungiri ale intervalului QT de grad ≥ 3 sau evenimente de tip torsadă a vârfurilor.

În studiul efectuat la copii și adolescenți (N=53), au apărut creșteri ale intervalului QTcF de > 60 ms față de momentul inițial la 7/49 (14%) de pacienți, nu au fost raportate EA cardiace relevante clinic. 3/52 (6%) dintre pacienți au avut valori ale intervalului QTcF de > 500 ms, fără EA asociate raportate. În cohortele cu monoterapie, 1 (1,9%) participant a avut un interval QT prelungit de gradul 1 (G1), care s-a recuperat în aceeași zi.

Pentru monitorizarea periodică a ECG și a concentrațiilor de electroliți, vezi pct. 4.4.

Creșteri ale amilazei şi lipazei

În studiul pivotal efectuat la adulți (N=164), creșteri ale amilazei și lipazei au fost raportate la 8 (5%) și, respectiv, 15 (9%) pacienți. Creșteri ale amilazei și lipazei ≥ grad 3 au fost raportate la 3 (2%) şi, respectiv, 7 (4%) pacienți.

În studiul efectuat la copii și adolescenți (N=53), creșterea amilazei a fost raportată la 1 (2%) pacient ca gradul 1.

Pentru monitorizarea periodică a creșterilor amilazei şi lipazei, vezi pct. 4.4.

Imunogenitate

În studiile clinice cu inotuzumab ozogamicin efectuate la pacienții adulți cu LAL recidivată sau refractară, 7/236 (3%) pacienți au fost depistați pozitiv pentru anticorpi anti-inotuzumab ozogamicin (ADA). Nu au fost pacienți depistați pozitiv pentru ADA neutralizanți. La pacienții care au fost depistați pozitiv pentru ADA nu a fost observat niciun efect asupra clearance-ului BESPONSA pe baza analizei farmacocinetice a populației. Numărul pacienților cu ADA pozitiv a fost prea mic pentru evaluarea impactului ADA asupra eficacității și siguranței.

În studiul clinic ITCC-059 efectuat cu inotuzumab ozogamicin la copii și adolescenți cu LAL recidivată sau refractară (N=51), incidența ADA împotriva inotuzumab ozogamicin a fost de 0%.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În studii clinice la pacienţi cu LAL recidivată sau refractară, maximul pentru dozele unice și multiple de inotuzumab ozogamicin a fost de 0,8 mg/m² și, respectiv, 1,8 mg/m² pe ciclu, administrat ca 3 doze divizate, în zilele 1 (0,8 mg/m²), 8 (0,5 mg/m²) și 15 (0,5 mg/m²) (vezi pct. 4.2). Supradozele pot conduce la reacții adverse care sunt în concordanță cu reacţiile observate la doza terapeutică recomandată (vezi pct. 4.8).

În eventualitatea unei supradoze, perfuzia trebuie întreruptă temporar, iar pacienții trebuie monitorizați pentru toxicitățile hepatice și hematologice (vezi pct. 4.2). Reinițierea BESPONSA la doza terapeutică corectă trebuie avută în vedere atunci când toate toxicitățile s-au remis.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Agenți antineoplazici și imunomodulatori, anticorpi monoclonali și conjugați anticorp medicament, inhibitori CD22 (Cluster de diferențiere 22), codul ATC: L01 FB01.

Mecanism de acțiune

Inotuzumab ozogamicin este un CAM compus dintr-un anticorp monoclonal direcționat împotriva CD22 care este legat covalent de N-acetil-gama-calicheamicin dimetilhidrazidă. Inotuzumab este un anticorp umanizat, imunoglobulină de clasa G subtipul 4 (IgG4) ce recunoaște în mod specific CD22 uman. Molecula mică, N-acetil-gama-calicheamicina, este un produs citotoxic.

N-acetil-gama-calicheamicina este legată covalent de anticorp prin intermediul unui agent de legare scindabil cu acid. Datele non-clinice sugerează că activitatea antineoplazică a BESPONSA se datorează legării CAM de celulele tumorale care exprimă CD22, urmată de internalizarea complexului CAM-CD22 și de eliberarea intracelulară a N-acetil-gama-calicheamicin dimetilhidrazidei prin intermediul scindării hidrolitice a agentului de legare. Activarea N-acetil-gama-calicheamicin dimetilhidrazidei induce ruperi ale ADN-ului dublu catenar, inducând ulterior oprirea ciclului celular și moartea celulară prin apoptoză.

Eficacitatea și siguranța clinică

Pacienți cu LAL recidivată sau refractară cărora li s-a administrat 1 sau 2 regimuri anterioare de tratament pentru LAL - Studiul 1.

Siguranța și eficacitatea BESPONSA la pacienți cu LAL recidivată sau refractară CD22 pozitivă au fost evaluate într-un studiu multicentric, internațional, în regim deschis, de fază 3 (Studiul 1) în care pacienţii au fost randomizaţi să li se administreze BESPONSA (N=164 [164 au primit tratament]) sau chimioterapie la alegerea investigatorului (N=162 [143 au primit tratament]) şi anume, fludarabină plus citarabină, plus factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FLAG) (N=102 [93 au primit tratament]), mitoxantronă/citarabină (MXN/Ara-C) (N=38 [33 au primit tratament]) sau citarabină în doză mare (HIDAC) (N=22 [17 au primit tratament]).

Pacienții eligibili au avut vârsta ≥ 18 ani, cu LAL cu precursori de celule B pozitive pentru CD22 recidivată sau refractară cu cromozom Philadelphia negativ (Ph-) sau Ph+.

Exprimarea CD22 a fost evaluată utilizând citometria în flux, pe aspirat de măduvă osoasă. La pacienţii cu o probă inadecvată de măduvă osoasă, a fost testată o probă de sânge periferic. Alternativ, exprimarea CD22 a fost evaluată utilizând imunohistochimia la pacienţii cu probă inadecvată de măduvă osoasă şi blaști circulanţi insuficienţi.

În studiul clinic, sensibilitatea unor teste locale a fost mai scăzută decât testul în laboratorul central. De aceea, trebuie utilizate numai teste validate cu sensibilitate înaltă demonstrată.

Toți pacienții trebuiau să aibă ≥ 5% blaști în măduva osoasă și să li se fi administrat 1 sau 2 regimuri chimioterapice de inducție anterioare pentru LAL. La pacienții cu LAL cu precursori de celule B Ph+ era necesar ca tratamentul cu cel puțin 1 ITK de generația a doua sau a treia și chimioterapia standard să fi eșuat. Tabelul 1 (vezi pct. 4.2) prezintă schema de dozare utilizată pentru a trata pacienții.

Obiectivele primare au fost RC/RCi, evaluate în orb de un comitet de adjudecare a obiectivelor (CAO) independent, şi supravieţuirea generală (SG). Obiectivele secundare au inclus negativarea BMR, durata remisiunii (DR), rata TCSH şi supravieţuirea fără progresie (SFP). Analiza primară a RC/RCi şi negativarea BMR a fost realizată la cei 218 pacienţi randomizaţi iniţial, iar SG, SFP, DR și rata TCSH au fost analizate la toţi cei 326 pacienţi randomizaţi.

În rândul tuturor celor 326 pacienţi randomizaţi (populaţie IT), la 215 (66%) pacienţi s-a administrat 1 regim anterior de tratament şi la 108 (33%) pacienţi s-au administrat 2 regimuri anterioare de tratament pentru LAL. Vârsta mediană a fost de 47 ani (interval: 18-79 ani), 206 (63%) pacienţi au avut o durată a primei remisiuni < 12 luni şi 55 (17%) pacienţi au urmat o procedură TCSH până la tratamentul cu BESPONSA sau chimioterapie la alegerea investigatorului. Cele 2 grupuri de tratament au fost în general echilibrate în ceea ce priveşte caracteristicile demografice la momentul iniţial şi caracteristicile bolii. Un total de 276 (85%) pacienţi au avut LAL Ph-. Din 49 (15%) pacienţi cu LAL Ph+, la 4 pacienţi nu s-a administrat ITK anterior, la 28 pacienţi s-a administrat 1 ITK anterior şi la 17 pacienţi s-au administrat 2 ITK anterior. Dasatinib a fost ITK cel mai frecvent administrat (42 pacienţi), urmat de imatinib (24 pacienţi).

Particularităţile la momentul iniţial au fost similare la cei 218 pacienţi randomizaţi iniţial.

Dintre cei 326 pacienţi (populaţie IT), 253 pacienţi au avut probe care au fost evaluabile pentru testarea CD22 de către ambele laboratoare, local şi central. Conform testelor laboratorului central şi local, 231/253 (91,3%) pacienţi şi, respectiv, 130/253 (51,4%) pacienţi au avut ≥ 70% blaști leucemici pozitivi pentru CD22 la momentul iniţial.

Tabelul 7 prezintă rezultatele de eficacitate din acest studiu.

Tabelul 7. Studiul 1: Rezultate de eficacitate la pacienți cu vârsta ≥ 18 ani cu LAL cu precursori de celule B recidivată sau refractară cărora li s-a administrat 1 sau 2 scheme de tratament anterioare pentru LAL

Abrevieri: LAL=leucemie acută limfoblastică; NAN=număr absolut de neutrofile; Ara-C=citarabină; IÎ=interval de încredere; RC= remisiune completă; RCi=remisiune completă cu recuperare hematologică incompletă; DR=durata remisiunii; CAO=Comitetul de adjudecare a obiectivelor; FLAG=fludarabină + citarabină + factorul de stimulare a coloniilor granulocitare; HIDAC=citarabină în doză mare; TCSH=transplant de celule stem hematopoietice; IT=intenție de tratament; BMR=boală minimă reziduală; MXN=mitoxantronă; N/n=număr de pacienți; SG=supravieţuirea generală; SFP=supraviețuire fără progresie.

^a RC este definită de CAO ca < 5% blaști în măduva osoasă și absența blaștilor leucemici din sângele periferic, recuperarea completă a numărului de celule din sângele periferic (trombocite ≥ 100 × 10⁹/l și

NAN ≥ 1 × 10⁹/l) și rezoluția oricărei boli extramedulare.

^b RCi este definită de CAO ca < 5% blaști în măduva osoasă și absența blaștilor leucemici din sângele periferic, recuperarea parțială a numărului de celule din sângele periferic (trombocite < 100 × 10⁹/l și/sau NAN < 1 × 10⁹/l) și rezoluția oricărei boli extramedulare.

^c Negativarea BMR a fost definită prin citometrie de flux ca celule leucemice însumând < 1 × 10-4 (< 0,01%) din celulele nucleate ale măduvei osoase.

^d Rata a fost definită ca numărul de pacienți care a obținut negativarea BMR împărțit la numărul total de pacienți care a obținut RC/RCi conform CAO.

^e SFP a fost definită ca timpul de la data randomizării până la cea mai timpurie dată a următoarelor evenimente: deces, boală progresivă (inclusiv progresia obiectivă, recidiva din RC/RCi, întreruperea tratamentului datorită deteriorării globale a stării de sănătate) și începutul unei noi terapii de inducție sau TCSH post-terapie fără obținerea RC/RCi.

^f În definiţia standard a SFP, definită ca timpul de la data randomizării până la cea mai timpurie dată a următoarelor evenimente: deces, boală progresivă (inclusiv progresia obiectivă şi recidiva din RC/RCi), rata de risc a fost 0,568 (valoarea p bilaterală =0,0002) şi SFP mediană a fost de 5,6 luni şi 3,7 luni în braţul cu BESPONSA şi, respectiv, braţul cu chimioterapie la alegerea investigatorului.

^g Durata remisiunii a fost definită ca timpul de la primul răspuns RC

^a sau RCi

^b conform evaluării investigatorului, până la data unui eveniment SFP sau data de cenzurare dacă nu a fost dovedit niciun eveniment SFP. Analiza s-a bazat pe grupa de pacienți cu IT, pacienților fără remisiune acordându-li-se o durată zero și considerându-se un eveniment.

Dintre cei 218 pacienți randomizați inițiali, 64/88 (73%) și, respectiv, 21/88 (24%) dintre pacienții care au răspuns, conform CAO au obținut RC/RCi în ciclurile 1 și, respectiv, 2, în brațul cu BESPONSA. În braţul cu BESPONSA, niciun alt pacient nu a obţinut RC/RCi după ciclul 3.

Rezultatele RC/RCi și negativării BMR la cei 218 pacienți randomizați inițial au fost în concordanță cu cele observate la toți cei 326 pacienți randomizați.

În rândul tuturor celor 326 pacienți randomizați, probabilitatea de supraviețuire la 24 de luni a fost de 22,8% în brațul cu BESPONSA și de 10% în brațul cu chimioterapie la alegerea investigatorului.

Un total de 79/164 (48,2%) pacienţi în braţul cu BESPONSA şi 36/162 (22,2%) pacienţi în braţul cu chimioterapie la alegerea investigatorului au urmat o procedură TCSH ulterior. Acesta a cuprins 70 pacienţi în braţul cu BESPONSA, respectiv 18 pacienţi ȋn braţul cu chimioterapie la alegerea investigatorului care au urmat direct TCSH. La aceşti pacienţi care au urmat direct TCSH a fost o pauză mediană de 4,8 săptămâni (interval: 1-19 săptămâni) între doza finală de inotuzumab ozogamicin şi TCSH. La pacienţii care au urmat o procedură TCSH a fost observată îmbunătăţirea SG pentru BESPONSA faţă de braţul cu chimioterapie la alegerea investigatorului. Deşi a existat o frecvenţă mai mare de deces timpuriu după TCSH (la ziua 100) în braţul cu BESPONSA, au existat dovezi privind beneficiul ulterior al supravieţuirii pentru BESPONSA. La pacienţii care au urmat o procedură ulterioară de TCSH, mediana SG a fost de 11,9 luni (95% CI: 9,2, 20,6) pentru BESPONSA faţă de 19,8 luni (IÎ 95%: 14,6, 26,7) pentru chimioterapia la alegerea investigatorului. La luna 24, probabilitatea supravieţuirii a fost de 38,0% (IÎ 95%: 27,4, 48,5) faţă de 35,5% (IÎ 95%: 20,1, 51,3) pentru BESPONSA şi chimioterapia la alegerea investigatorului. Mai mult, la luna 24, probabilitatea supravieţuirii a fost de 38,0% (IÎ 95%: 27,4, 48,5) pentru pacienţii care au urmat o procedură ulterioară de TCSH faţă de 8,0% (IÎ 95%: 3,3, 15,3) pentru pacienţii care nu au urmat o procedură ulterioară de TCSH în braţul cu BESPONSA.

BESPONSA a îmbunătăţit SG faţă de chimioterapia la alegerea investigatorului pentru toţi factorii de stratificare, inclusiv durata primei remisiuni ≥ 12 luni, stadiul salvare 1 şi vârsta la randomizare < 55 ani. A existat şi o tendinţă de îmbunătăţire a SG cu BESPONSA pentru pacienții cu alţi factori de prognostic (Ph-, fără TCSH anterior, ≥ 90% blaști leucemici CD22 pozitivi la momentul inițial, fără blaști periferici la momentul inițial și hemoglobina la momentul inițial ≥ 10 g/dl, pe baza analizelor exploratorii). Pacienții cu rearanjamente ale genei leucemiei cu lineaj mixt (MLL), inclusiv t(4;11), care în general au o expresie mai redusă a CD22 înainte de tratament au avut rezultate de SG mai slabe în urma tratamentului cu BESPONSA sau cu chimioterapie la alegerea investigatorului.

Pentru rezultatele raportate de pacienţi, majoritatea scorurilor funcţionale şi simptomatice au fost în favoarea BESPONSA comparativ cu chimioterapia la alegerea investigatorului. Rezultatele raportate de pacienți măsurate utilizând Chestionarul principal privind calitatea vieții al Organizației Europene pentru Cercetarea și Tratarea Cancerului (EORTC QLQ-C30) au fost semnificativ mai bune pentru BESPONSA după scorurile medii estimate după momentul iniţial (BESPONSA și, respectiv, chimioterapia la alegerea investigatorului) pentru funcționarea în rol (64,7 față de 53,4, grad mic de îmbunătăţire), funcționarea fizică (75,0 față de 68,1, grad mic de îmbunătăţire), funcționarea socială (68,1 față de 59,8, grad mediu de îmbunătăţire) și pierderea apetitului alimentar (17,6 față de 26,3, grad mic de îmbunătăţire) comparativ cu chimioterapia la alegerea investigatorului. A existat o tendinţă în favoarea BESPONSA, grad mic de îmbunătăţire, pentru scoruri medii estimate după momentul iniţial (BESPONSA şi, respectiv, alegerea investigatorului) pentru starea globală de sănătate/calitatea vieţii (QoL) (62,1 faţă de 57,8), funcţionarea cognitivă (85,3 faţă de 82,5), dispnee (14,7 faţă de 19,4), diaree (5,9 faţă de 8,9), fatigabilitate (35,0 faţă de 39,4). A existat o tendinţă în favoarea BESPONSA pentru scorurile medii estimate după momentul iniţial utilizând chestionarul EuroQoL în 5 dimensiuni (EQ-5D), (BESPONSA şi, respectiv, chimioterapia la alegerea investigatorului) pentru indicele EQ-5D (0,80 faţă de 0,76, diferenţa cu importanţă minimă pentru cancer = 0,06).

Pacienți cu LAL recidivată sau refractară cărora li s-a administrat 2 sau mai multe scheme anterioare de tratament pentru LAL - Studiul 2

Siguranța și eficacitatea BESPONSA au fost evaluate într-un studiu multicentric în regim deschis cu un singur braț, de fază 1/2 (Studiul 2). Pacienții eligibili au avut vârsta ≥ 18 ani, cu LAL cu precursori de celule B recidivată sau refractară.

Dintre 93 pacienţi selectaţi, 72 pacienţi au fost distribuiţi medicamentului de studiu şi trataţi cu BESPONSA. Vârsta mediană a fost de 45 ani (interval: 20-79 ani); 76,4% erau cu condiţie de salvare ≥ 2; 31,9% au primit anterior TCSH şi 22,2% erau Ph+. Cele mai frecvente motive pentru întreruperea tratamentului au fost: progresia bolii/recidivă (30 [41,7%)], boală rezistentă (4 [5,6%]); TCSH (18 [25,0%]) şi evenimente adverse (13 [18,1%]).

În partea de studiu de fază 1, la 37 de pacienți s-a administrat BESPONSA în doză totală de 1,2 mg/m² (N=3), 1,6 mg/m² (N=12) sau 1,8 mg/m² (N=22). S-a stabilit că doza recomandată de BESPONSA este de 1,8 mg/m²/ciclu, administrată în doză de 0,8 mg/m² în ziua 1 și 0,5 mg/m² în zilele 8 și 15 ale unui ciclu de 28 de zile, cu o reducere a dozei la obținerea RC/RCi.

În partea de studiu de fază 2, pacienţii trebuie să fi primit cel puţin 2 regimuri anterioare de tratament pentru LAL şi tratamentul cu cel puţin 1 ITK trebuie să fi eşuat la pacienţii cu LAL cu precursori de celule B Ph+. Dintre cei 9 pacienţi cu LAL cu precursori de celule B Ph+, unui pacient i s-a administrat 1 ITK anterior şi unui pacient nu i s-a administrat ITK anterior.

Tabelul 8 prezintă rezultatele de eficacitate din acest studiu.

Abrevieri: LAL=leucemie acută limfoblastică; NAN=număr absolut de neutrofile; IC=interval de confidenţialitate; RC=remisiune completă; RCi=remisiune completă cu recuperare hematologică incompletă; DR=durata remisiunii; TCSH= transplant de celule stem hematopoietice; BMR=boala minima reziduală; N/n=număr de pacienţi; SG=supravieţuirea generală; SFP=supravieţuirea fără progresie.

^{a, b, c, d, e, f} Pentru definiţii, vezi Tabelul 7 (cu excepţia RC/RCi care nu a fost per CAO pentru Studiul 2)

În partea de studiu de fază 2, 8/35 (22,9%) pacienţi au urmat o procedură ulterioară de TCSH.

Copii și adolescenți

Studiul ITCC-059 a fost efectuat în conformitate cu Planul de Investigație pentru Copii și Adolescenți agreat (vezi pct. 4.2 pentru informații despre utilizarea la copii și adolescenți).

Un studiu multicentric de fază 1/2, cu un singur braț, în regim deschis, a fost efectuat la 53 de pacienți copii și adolescenți cu vârsta între ≥ 1 și < 18 ani, cu LAL recidivată sau refractară cu precursori de celule B CD22-pozitive, pentru a identifica o doză recomandată pentru faza 2 (faza 1) și pentru a evalua mai departe eficacitatea, siguranța și tolerabilitatea dozei selectate de BESPONSA ca agent în monoterapie (faza 2). Studiul a evaluat, de asemenea, farmacocinetica și farmacodinamica BESPONSA în monoterapie (vezi pct. 5.2). Din cei 53 de pacienți înrolați și tratați în cohortele de Fază 1 și Fază 2, 67,9% au fost de sex masculin. Vârsta medie a fost de 9 ani (interval: 1 – 17 ani) și SC medie a fost de 1,18 m² (interval: 1 – 2 m²). Pacienții cu cel puțin un TCSH anterior au fost 12 (48%) pentru stratul 1A, 14 (50%) pentru faza 2 și un total de 26 (49,1%).

În cohorta de fază 1 (N=25), au fost examinate două valori ale dozelor (doza inițială de 1,4 mg/m² per ciclu și o doză inițială de 1,8 mg/m² per ciclu). În cohorta de fază 2 (N=28), pacienții au fost tratați cu doza inițială de 1,8 mg/m² per ciclu (0,8 mg/m² în ziua 1, 0,5 mg/m² în zilele 8 și 15), după care a urmat o reducere a dozei la 1,5 mg/m² per ciclu pentru pacienți în remisie. În ambele cohorte, pacienților li s-a administrat o mediană de 2 cicluri de tratament (interval: 1 până la 4 cicluri). În cohorta de fază 1, vârsta mediană a fost 11 ani (interval: 1-16 ani), iar 52% dintre pacienți au avut

LAL cu precursori de celule B recidivată de cel puțin două ori. În cohorta de fază 2, vârsta mediană a fost 7,5 ani (interval: 1-17 ani), iar 57% dintre pacienți au avut LAL cu precursori de limfocite B recidivată de cel puțin două ori.

Eficacitatea a fost evaluată pe baza ratei de răspuns obiectiv (RRO), definită ca rata de pacienți cu RC+RCi+RCp în cohorta de fază 2. Obiectivul principal a fost atins demonstrând rate ale RC/RCi/RCp semnificativ mai mari decât rata ipotezei nule de 30% cu valoare p unilaterală de 0,0019. Au existat 22 de pacienți care au obținut un răspuns obiectiv (RC/RCi/RCp) dintre cei 28 de pacienți din setul de analiză a răspunsului evaluabil (RC: 18, RCp: 1, RCi: 3), cu RRO estimată de 78,6% (IÎ 95%: 59,0 – 91,7). Optsprezece (64,3%) pacienți au primit un TCSH după tratamentul cu inotuzumab ozogamicin. Tabelul 9 prezintă rezultate suplimentare de eficacitate pentru cei 28 de pacienți tratați cu BESPONSA în monoterapie.

Tabelul 9. Rezultate de eficacitate la pacienții cu vârsta de la ≥ 1 până la < 18 ani, cu LAL cu precursori de celule B recidivată sau refractară

Abrevieri: IÎ=interval de încredere; RC=remisiune completă; RCi=remisiune completă cu recuperare hematologică incompletă; RCp=remisiune completă cu recuperare incompletă a trombocitelor; DR=durata remisiunii; DRC=durata remisiunii complete; BMR=boală minimă reziduală; N/n=număr de pacienți.

^a RC a fost definită ca absența dovezilor de blaști circulanți sau boală extramedulară; cu < 5% blaști în măduva osoasă, și recuperare a numărului ce elemente figurate periferice (trombocite > 50.000/μl, și NAN > 500/μl).

^b RCi a fost definită ca absența dovezilor de blaști circulanți sau boală extramedulară; măduva osoasă cu < 5% blaști (măduvă M1); și NAN < 500/μl sau trombocite ≤ 50.000/μl.

^c RCp a fost definită ca absența dovezilor de blaști circulanți sau boală extramedulară;

^o măduvă osoasă cu < 5% blaști (măduvă M1); și NAN > 500/μl, dar trombocite ≤ 50.000/μl. d Durata remisiunii este definită ca timpul între obținerea răspunsului (RC, RCi sau RCp) după începerea tratamentului și recăderea documentată sau deces. e Durata remisiunii complete este definită ca timpul între obținerea răspunsului complet după începerea tratamentului de studiu și recăderea documentată sau deces.

În Cohorta 3 a studiului ITCC-059, au fost înrolați 37 de pacienți cu LAL - BCP cu prima recidivă, cu VHR, unde VHR este definit ca pacienții cu caracteristici genetice cu risc ridicat (KTM2A::AFF1, TCF3::P BX1, TCF3::HLF, hipodiploidie scăzută, TP53) și/sau recidivă foarte timpurie (în decurs de 18 luni de la diagnosticul inițial). Pacienții au fost tratați cu inotuzumab ozogamicin la o doză inițială de 1,8 mg/m² în ciclul 1. S-au administrat o medie de 3 doze pe pacient (interval 2-9). Pacienții care au primit transplanturi au fost excluși din Cohorta 3. Dintre cei 37 de pacienți înscriși și tratați, 59,5% erau băieți. Vârsta mediană era de 11 ani (interval: 1-17 ani).

Rata de remisie după Cursul 1 în LAL VHR la prima recidivă a fost RRO de 68% (25/37, IC 95%: 50,2–82,0). Negativarea BMR (definită fie ca nivelul BMR < 1x10-4 prin reacție cantitativă în timp real a polimerazei în lanț (PCR-MRD) sau un rezultat de citometrie în flux < 0,01% când PCR-MRD a fost negativ, dar intervalul cantitativ (QR) a fost peste 10-4) ca cel mai bun răspuns a fost obținută la 49% (18/37, IC 95%: 31,9 – 65,6) dintre pacienți și la 72% (18/25, IC 95% 50,6 – 87,9) dintre pacienții care au răspuns. Șaptesprezece pacienți erau în RC, 7 în RCi și 1 în RCp.

Agenția Europeană pentru Medicamente a amânat obligația de a depune rezultatele studiilor efectuate cu BESPONSA în monoterapie la unul sau mai multe subgrupuri de copii și adolescenți, pentru pacienții copii și adolescenți cu vârsta de 1 an și peste, cu LAL cu precursori de celule B pozitive pentru CD22 (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

La pacienții cu LAL recidivată sau refractară tratați cu inotuzumab ozogamicin cu doza de inițiere recomandată de 1,8 mg/m²/ciclu (vezi pct. 4.2), expunerea la starea de echilibru a fost obținută până la ciclul 4. Concentrația plasmatică maximă (C_max) medie (DS) de inotuzumab ozogamicin a fost de 308 ng/ml (362). Aria medie (DS) totală simulată de sub curba concentrație-timp (ASC) pe ciclu la starea de echilibru a fost de 100 μgh/ml (32,9).

Distribuție

In vitro, legarea N-acetil-gama-calicheamicin dimetilhidrazidei de proteinele plasmatice umane este de aproximativ 97%. In vitro, N-acetil-gama-calicheamicin dimetilhidrazida este un substrat al glicoproteinei P (P-gp). La om, volumul total de distribuție al inotuzumab ozogamicin a fost de aproximativ 12 l.

Metabolizare

In vitro, N-acetil-gama-calicheamicin dimetilhidrazida a fost metabolizată în principal prin intermediul reducerii non-enzimatice. La om, concentrațiile plasmatice ale N-acetil-gama-calicheamicin dimetilhidrazidei au fost în mod tipic sub limita de cuantificare (50 pg/ml), însă au apărut niveluri măsurabile sporadice de calicheamicină neconjugată de până la 276 pg/ml la unii pacienţi.

Eliminare

Farmacocinetica inotuzumab ozogamicin a fost bine caracterizată de un model cu 2 compartimente cu un clearance liniar și dependent de timp al componentelor. La 234 pacienți cu LAL recidivată sau refractară, clearance-ul inotuzumab ozogamicin la starea de echilibru a fost de 0,0333 l/h, iar timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare, terminal (t½), la sfârșitul ciclului 4 a fost de aproximativ 12,3 zile. Ca urmare a administrării de doze multiple, a fost observată o acumulare de inotuzumab ozogamicin, de 5,3 ori între ciclurile 1 și 4.

Pe baza unei analize farmacocinetice populaționale efectuată la 765 de pacienți, s-a constatat că suprafața corporală a afectat semnificativ distribuția inotuzumab ozogamicin. Doza de inotuzumab ozogamicin este administrată pe baza suprafeței corporale (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica la grupe specificate de subiecți sau pacienți

Vârstă, rasă și sex

Pe baza unei analize farmacocinetice populaționale, vârsta, rasa și sexul nu au afectat semnificativ distribuția inotuzumab ozogamicin.

Insuficiență hepatică

Nu au fost efectuate studii farmacocinetice formale cu inotuzumab ozogamicin la pacienți cu insuficiență hepatică.

Pe baza unei analize farmacocinetice populaționale efectuată la 765 pacienți, clearance-ul inotuzumab ozogamicin la pacienți cu insuficiență hepatică definită de Grupul de lucru privind disfuncția de organ al Institutului Național de Cancer (NCI ODWG) categoria B1 (bilirubină totală ≤ LSN și AST > LSN; N=133) sau B2 (bilirubină totală > 1,0-1,5 × LSN și AST orice concentrație, N=17) a fost similar cu al pacienților cu funcție hepatică normală (bilirubină totală/AST ≤ LSN, N=611) (vezi pct. 4.2). La 3 pacienți cu insuficiență hepatică definită de NCI ODWG categoria C (bilirubină totală

> 1,5-3 × LSN și AST orice concentrație) și la 1 pacient cu insuficiență hepatică definită de NCI ODWG categoria D (bilirubină totală > 3 × LSN și AST orice concentrație), clearance-ul inotuzumab ozogamicin nu a părut să fie redus.

Insuficiență renală

Nu au fost efectuate studii farmacocinetice formale cu inotuzumab ozogamicin la pacienți cu insuficiență renală.

Pe baza unei analize farmacocinetice populaționale efectuată la 765 pacienți, clearance-ul inotuzumab ozogamicin la pacienți cu insuficiență renală ușoară (CL_cr 60-89 ml/min; N=237), insuficiență renală moderată (CL_cr 30-59 ml/min; N=122) sau insuficiență renală severă (CL_cr 15-29 ml/min; N=4) a fost similar cu al pacienților cu funcție renală normală (CL_cr ≥ 90 ml/min; N=402) (vezi pct. 4.2). Inotuzumab ozogamicin nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală în stadiu terminal (vezi pct. 4.2).

Copii și adolescenți

La doza recomandată, expunerea mediană la copii și adolescenți cu LAL (cu vârsta între ≥ 1 și < 18 ani) a fost în general comparabilă cu expunerea la pacienții adulți cu LAL. Cu toate acestea, la pacienții copii și adolescenți care cântăresc mai puțin de 35 kg, se așteaptă un C_max crescut, care este atenuat printr-un timp prelungit al perfuziei.

Electrofiziologie cardiacă

Evaluarea farmacocinetică/farmacodinamică a populației a sugerat o corelaţie între creşterea concentraţiilor plasmatice de inotuzumab ozogamicin şi prelungirea intervalelor QTc la pacienţii cu LAL şi limfom non-Hodgkin (LNH). Valoarea mediană (limita superioară a IÎ 95%) pentru modificarea QTcF la o concentraţie C_max supraterapeutică a fost de 3,87 ms (7,54 ms).

Într-un studiu clinic randomizat efectuat la pacienți cu LAL recidivată sau refractară (Studiul 1) au fost măsurate creșteri maxime ale intervalului QTcF de ≥ 30 ms şi ≥ 60 ms față de momentul inițial la 30/162 (19%) şi, respectiv, 4/162 (3%) pacienți din brațul cu inotuzumab ozogamicin, faţă de 18/124 (15%) și respectiv la 3/124 (2%) pacienți din brațul cu chimioterapie la alegerea investigatorului. Au fost observate creșteri ale intervalului QTcF de > 450 ms şi > 500 ms la 26/162 (16%) pacienţi şi respectiv nu au fost observate la niciunul dintre pacienții din brațul cu inotuzumab ozogamicin faţă de 12/124 (10%) şi respectiv 1/124 (1%) pacienți din brațul cu chimioterapie la alegerea investigatorului (vezi pct. 4.8).

5.3 Date preclinice de siguranță

Toxicitatea după doze repetate

La animale, principalele organe țintă au inclus ficatul, măduva osoasă și organele limfoide cu modificări hematologice asociate, rinichii și sistemul nervos. Alte modificări observate au inclus efecte asupra organelor reproducătoare masculine și feminine (vezi mai jos) și leziuni hepatice preneoplazice și neoplazice (vezi mai jos). Cele mai multe efecte au fost reversibile sau parțial reversibile cu excepția efectelor asupra ficatului și sistemului nervos. Relevanța la om a constatărilor ireversibile la animale este incertă.

Genotoxicitate

Inotuzumab ozogamicin a fost clastogen in vivo în măduva osoasă a șoarecilor masculi. Aceasta este în concordanță cu inducerea cunoscută de către calicheamicină a ruperii ADN-ului. N-acetil-gamacalicheamicin dimetilhidrazida (agentul citotoxic eliberat din inotuzumab ozogamicin) a fost mutagenă într-un test in vitro de mutaţie inversă bacteriană (Ames).

Potențial carcinogen

Nu au fost efectuate studii formale de carcinogenitate cu inotuzumab ozogamicin. În cadrul studiilor de toxicitate, șobolanii au dezvoltat hiperplazia celulelor ovale, focare hepatocelulare alterate și adenoame hepatocelulare în ficat la o concentrație de aproximativ 0,3 ori expunerea clinică la om, pe baza ASC. La o maimuță, un focar de alterare hepatocelulară a fost detectat la concentrații de aproximativ 3,1 ori expunerea clinică la om, pe baza ASC, la sfârșitul perioadei de dozare de 26 săptămâni. Relevanța la om a acestor constatări la animale este incertă.

Toxicitatea asupra funcției de reproducere

Administrarea inotuzumab ozogamicin la șobolani femele în doza toxică maternă (aproximativ de 2,3 ori expunerea clinică umană pe baza ASC) înainte de împerechere și în timpul primei săptămâni de gestație a condus la toxicitate embrio-fetală, inclusiv număr crescut de resorbții și număr scăzut de embrioni viabili. Doza toxică maternă (aproximativ de 2,3 ori expunerea clinică umană pe baza ASC) a condus, de asemenea, la întârzierea creșterii fetale, inclusiv greutăți fetale scăzute și osificare scheletică întârziată. Întârzierea ușoară a creșterii fetale la șobolani a avut loc și la aproximativ 0,4 ori expunerea clinică umană pe baza ASC (vezi pct. 4.6).

Se consideră că inotuzumab ozogamicin are potențial de a deteriora funcția de reproducere și fertilitatea la bărbați și femei pe baza rezultatelor non-clinice (vezi pct. 4.6). În studiile privind toxicitatea după doze repetate efectuate la șobolani și maimuțe, constatările privind reproducerea feminină au inclus atrofia ovarelor, uterului, vaginului și a glandei mamare. Nivelul la care nu se observă niciun efect advers (NOAEL) pentru efectele asupra organelor de reproducere feminine la șobolani și maimuțe a fost de aproximativ 2,2 ori și, respectiv, 3,1 ori expunerea clinică umană pe baza ASC. În studiile privind toxicitatea după doze repetate efectuate la șobolani, constatările privind reproducerea masculină au inclus degenerare testiculară asociată cu hipospermie și atrofie a prostatei și veziculei seminale. NOAEL nu a fost identificat pentru efectele asupra organelor de reproducere masculine, care au fost observate la aproximativ 0,3 ori expunerea clinică umană pe baza ASC.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Zaharoză

Polisorbat 80

Clorură de sodiu

Trometamină

6.2 Incompatibilități

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

Flacon nedeschis

5 ani.

Soluția reconstituită

BESPONSA nu conține conservanți bacteriostatici. Soluția reconstituită trebuie utilizată imediat. Dacă soluția reconstituită nu poate fi utilizată imediat, ea poate fi păstrată până la 4 ore la frigider (2°C - 8°C). A se proteja de lumină și a nu se congela.

Soluția diluată

Soluția diluată trebuie utilizată imediat sau păstrată la temperatura camerei (20°C - 25°C) sau la frigider (2°C - 8°C). Intervalul maxim de timp de la reconstituire până la sfârşitul administrării trebuie să fie ≤ 8 ore, cu ≤ 4 ore între reconstituire şi diluare. A se proteja de lumină și a nu se congela.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela.

A se păstra în cutia originală pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare după reconstituire și diluare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Flacon din sticlă brună de tip I cu dop din cauciuc clorobutilic și sigiliu îndoit cu capac detașabil ce conţine pulbere 1 mg.

Fiecare cutie conține 1 flacon.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Instrucțiuni pentru reconstituire, diluare și administrare

Utilizați tehnica aseptică corespunzătoare pentru procedurile de reconstituire și diluare. Inotuzumab ozogamicin (cu o densitate de 1,02 g/ml la 20°C) este sensibil la lumină și trebuie protejat de lumina ultravioletă în timpul reconstituirii, diluării și administrării.

Intervalul maxim de timp de la reconstituire până la sfârşitul administrării trebuie să fie ≤ 8 ore, cu ≤ 4 ore între reconstituire şi diluare.

Reconstituire

• Calculați doza (mg) și numărul de flacoane de BESPONSA necesare.
• Reconstituiți fiecare flacon de 1 mg cu 4 ml apă pentru preparate injectabile, pentru a obține o soluție de BESPONSA cu concentrația de 0,25 mg/ml, de unică folosință.
• Rotiți încet flaconul pentru a ajuta dizolvarea. Nu agitați.
• Inspectați soluția reconstituită pentru observarea particulelor și a modificărilor de culoare. Soluția reconstituită trebuie să fie limpede până la ușor tulbure, incoloră și lipsită practic de particule străine vizibile. Nu utilizaţi dacă observați particule sau modificări de culoare.
• BESPONSA nu conține conservanți bacteriostatici. Soluția reconstituită trebuie utilizată imediat. Dacă soluția reconstituită nu poate fi utilizată imediat, poate fi păstrată la frigider (2°C - 8°C) timp de până la 4 ore. A se proteja de lumină și a nu se congela.

Diluare

• Extrageți volumul necesar din soluția reconstituită din flacon (flacoane), necesar pentru a obține doza corespunzătoare în conformitate cu suprafața corporală a pacientului. A se proteja de lumină. Eliminați orice soluție reconstituită de BESPONSA neutilizată rămasă în flacon.
• Diluați soluția reconstituită de BESPONSA în soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile, în recipientul de perfuzare potrivit, conform Tabelului 10. A se proteja de lumină.

Tabelul 10. Informații despre recipientul de perfuzare

• Răsturnați ușor recipientul de perfuzare pentru a amesteca soluția diluată. Nu agitați.
• Soluția diluată trebuie utilizată imediat, păstrată la temperatura camerei (20°C - 25°C) sau la frigider (2°C - 8°C). Intervalul maxim de timp de la reconstituire până la sfârşitul administrării trebuie să fie ≤ 8 ore, cu ≤ 4 ore între reconstituire şi diluare. A se proteja de lumină și a nu se congela.

Administrare

• Dacă soluția diluată este păstrată la frigider (2°C - 8°C), ea trebuie lăsată înainte de administrare la temperatura camerei (20°C - 25°C), timp de aproximativ 1 oră.
• Nu este necesară filtrarea soluției diluate. Cu toate acestea, dacă soluția diluată este filtrată se recomandă filtre pe bază de polietersulfonă (PES), fluorură de poliviniliden (FPVD) sau polisulfonă hidrofilă (PSH). Nu utilizați filtre fabricate din nailon sau amestec de esteri de celuloză (EMC).
• În timpul perfuziei protejaţi punga de perfuzie intravenoasă de lumină folosind o protecţie împotriva radiaţiilor ultraviolete (adică pungi de culoare brună, maro închis sau verde ori folie din aluminiu). Linia de perfuzare nu trebuie protejată de lumină.
• Perfuzați soluția diluată timp de 1 oră, cu un ritm de 50 ml/h, la temperatura camerei (20°C - 25°C). A se proteja de lumină. Se recomandă liniile de perfuzare fabricate din PVC (conținând DEHP sau non-DEHP), poliolefină (polipropilenă și/sau polietilenă) sau polibutadienă.
• Pentru perfuzii prin intermediul unui injectomat, trebuie utilizată o pompă pentru seringă și tubulatură micro-bor IV.

A nu se amesteca BESPONSA sau a nu se administra sub formă de perfuzie împreună cu alte medicamente.

Tabelul 11 prezintă intervalele de timp și condițiile de păstrare pentru reconstituirea, diluarea și administrarea BESPONSA.

Tabelul 11. Intervalele de timp și condițiile de păstrare pentru soluția reconstituită și diluată de BESPONSA

^a Cu ≤ 4 ore între reconstituire şi diluare.

Eliminare

BESPONSA este numai pentru unică folosință.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/17/1200/001

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 29 iunie 2017

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 16 februarie 2022

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.