VYNDAQEL

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Vyndaqel 20 mg capsule moi

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă moale conţine 20 mg tafamidis meglumină micronizat echivalent la 12,2 mg tafamidis.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare capsulă moale conţine sorbitol (E 420) maximum 44 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă moale.

Capsulă de culoare galbenă, opacă, alungită (aproximativ 21 mm), inscripţionată „VYN 20” cu cerneală roșie.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Vyndaqel este indicat pentru tratamentul amiloidozei cu transtiretină la pacienţi adulţi cu polineuropatie simptomatică stadiul 1 pentru a întârzia progresia afectării neurologice periferice.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în managementul pacienţilor cu polineuropatie determinată de amiloidoza cu transtiretină (ATTR-PN).

Doze

Doza recomandată de tafamidis meglumină este de 20 mg o dată pe zi, administrată oral.

Tafamidis şi tafamidis meglumină nu sunt interschimbabile mg pe mg.

Dacă apar vărsături după administrare, iar capsula intactă de Vyndaqel poate fi identificată, trebuie administrată o nouă doză de Vyndaqel, dacă este posibil. Dacă nu poate fi identificată capsula, atunci nu mai este necesară o doză suplimentară, iar administrarea medicamentului va continua ziua următoare, conform schemei stabilite.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Nu sunt necesare ajustari ale dozelor la pacienţii vârstnici (≥ 65 ani) (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică şi renală

Nu sunt necesare ajustari ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală sau insuficienţă hepatică uşoară şi moderată. Sunt disponibile date limitate la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic sau egal cu 30 ml/min). Administrarea tafamidis meglumină la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă nu a fost studiată, ca urmare se recomandă prudenţă (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi

Tafamidis nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi.

Mod de administrare

Administrare orală.

Capsulele moi trebuie înghiţite întregi şi fără a fi zdrobite sau tăiate. Vyndaqel poate fi luat cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive corespunzătoare atunci când utilizează tafamidis meglumină şi să continue aceste măsuri contraceptive timp de 1 lună după întreruperea tratamentului cu tafamidis meglumină (vezi pct. 4.6).

Tafamidis meglumină trebuie asociat terapiei standard utilizate pentru tratamentul pacienţilor cu ATTR-PN. În cadrul acestei terapii standard, medicii trebuie să monitorizeze pacienţii şi să continue să evalueze necesitatea instituirii altor tratamente, inclusiv necesitatea unui transplant hepatic. Deoarece nu există date disponibile cu privire la utilizarea tafamidis meglumină după transplant hepatic, tratamentul cu tafamidis meglumină trebuie întrerupt la pacienţii supuşi unui transplant hepatic.

Administrarea concomitentă a tafamidis meglumină cu substraturi ale proteinei rezistente la cancerul mamar (BCRP) poate crește expunerea la substratul BCRP. În cazul administrării concomitente, pacienții trebuie monitorizați pentru reacții adverse asociate substraturilor BCRP și poate fi luată în considerare reducerea dozei de substrat BCRP (vezi pct. 4.5).

Acest medicament conţine sorbitol maximum 44 mg în fiecare capsulă. Sorbitolul este o sursă de fructoză.

Efectul aditiv al produselor care conţin sorbitol (sau fructoză) administrate concomitent şi aportul alimentar de sorbitol (sau fructoză) trebuie să fie luate în considerare.

Conţinutul de sorbitol din medicamentele cu administrare orală poate afecta biodisponibilitatea altor medicamente cu administrare orală administrate concomitent.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Într-un studiu clinic la voluntari sănătoşi, 20 mg tafamidis meglumină nu a determinat inducţia sau inhibarea activităţii izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450.

In vitro, tafamidis inhibă transportorul de eflux BCRP cu CI50=1,16 µM şi poate cauza interacţiuni medicamentoase la concentraţii relevante clinic cu substraturile acestui transportor (de exemplu, metotrexat, rosuvastatină, atorvastatină, apixaban, rivaroxaban, imatinib). Într-un studiu clinic cu participanți sănătoși, expunerea la substratul BCRP rosuvastatină a crescut de aproximativ 2 ori, după administrarea de doze zilnice repetate de tafamidis 61 mg. Prin urmare, pacienții trebuie monitorizați pentru reacții adverse asociate substraturilor BCRP în cazul utilizării concomitente cu tafamidis. Poate fi luată în considerare reducerea dozei de substrat BCRP (vezi pct. 4.4).

De asemenea, tafamidis inhibă transportorii de captare OAT1 şi OAT3 (transportori de anioni organici) cu CI50=2,9 µM, respectiv CI50=2,36 µM şi poate cauza interacţiuni medicamentoase la concentraţii relevante clinic cu substraturi ale acestor transportori (de exemplu, antiinflamatoare nesteroidiene, bumetanidă, furosemidă, lamivudină, metotrexat, oseltamivir, tenofovir, ganciclovir, adefovir, cidofovir, zidovudină, zalcitabină). Pe baza datelor in vitro, modificările maxime estimate ale ASC pentru substraturile OAT1 şi OAT3 au fost stabilite ca fiind mai mici decât 1,25 pentru doza de 20 mg de tafamidis meglumină, prin urmare, nu este de aşteptat ca inhibarea transportorilor OAT1 şi OAT3 de către tafamidis să ducă la interacţiuni semnificative clinic.

Nu au fost efectuate studii privind interacţiunile care să evalueze efectul altor medicamente asupra tafamidis meglumină.

Modificări ale testelor de laborator

Tafamidis poate scădea concentraţiile plasmatice ale tiroxinei totale, fără o modificare concomitentă a tiroxinei libere (T4) sau a hormonului de stimulare tiroidiană (TSH). Această constatare cu privire la valorile tiroxinei totale poate fi, mai probabil, rezultatul legării reduse a tiroxinei de transtiretină (TTR) sau deplasării de la nivelul transtiretinei datorită afinităţii crescute de legare pe care tafamidis o are faţă de receptorul TTR al tiroxinei. Nu au fost observate manifestări clinice concordante cu disfuncţia tiroidiană.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

În timpul tratamentului cu tafamidis meglumină, precum şi o lună după oprirea acestuia femeile aflate la vârstă fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive din cauza timpului lung de înjumătăţire plasmatică.

Sarcina

Nu există date privind utilizarea tafamidis meglumină la femeile gravide. Studiile la animale au arătat un efect toxic asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). Tafamidis meglumină nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femeile de vârstă fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

Alăptarea

Datele disponibile provenind din studiile la animale au demonstrat excreţia tafamidis în lapte. Un risc asupra nou-născutului/sugarului nu poate fi exclus. Tafamidis meglumină nu trebuie utlizat în cursul alăptării.

Fertilitatea

În cadrul studiilor non-clinice nu a fost observată afectarea fertilităţii (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Pe baza profilului farmacodinamic şi farmacocinetic, se consideră că tafamidis meglumină nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Datele clinice generale reflectă expunerea a 127 pacienţi cu ATTR-PN la tafamidis meglumină 20 mg o dată pe zi, pe o perioadă medie de 538 de zile (variind de la 15 până la 994 de zile). Reacţiile adverse au fost în general de intensitate uşoară sau moderată.

Rezumatul reacţiilor adverse sub formă de tabel

Reacţiile adverse sunt enumerate mai jos conform clasificării MeDRA pe aparate, sisteme şi organe şi categorii de frecvenţă, conform convenţiei standard: Foarte frecvente (≥ 1/10), Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) şi Mai puţin frecvente (≥1 /1000 şi < 1/100). În cadrul categoriei de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea scăderii gravităţii. Reacţiile adverse raportate în programul clinic prezentate în tabelul de mai jos reflectă frecvenţa apariţiei acestora în studiul de fază 3, dublu orb, controlat cu placebo (Fx-005).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Simptome

Există o experienţă clinică minimă în caz de supradozaj. În timpul studiilor clinice, doi pacienţi diagnosticaţi cu cardiopatie amiloidă cu transtiretină (ATTR-CM) au ingerat în mod accidental o doză unică de tafamidis meglumină de 160 mg fără apariţia oricăror evenimente adverse asociate. Cea mai mare doză de tafamidis meglumină administrată unor voluntari sănătoşi într-un studiu clinic a fost de 480 mg ca doză unică. A existat o reacţie adversă raportată, asociată tratamentului, de orjelet uşor la această doză.

Tratament

În caz de supradozaj, trebuie instituite măsurile terapeutice standard de susținere, în funcție de caz.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente pentru sistemul nervos, codul ATC: N07XX08

Mecanism de acţiune

Tafamidis este un stabilizator selectiv al TTR. Tafamidis se leagă de TTR la locurile de legare a tiroxinei, stabilizând tetramerul şi încetinind disocierea în monomeri, fază limitantă în procesul amiloidogenic.

Efecte farmacodinamice

Amiloidoza cu transtiretină este o afecțiune severă, debilitantă, indusă de acumularea de diferite proteine fibrilare insolubile, sau amiloid, în interiorul ţesuturilor, în cantităţi suficiente pentru a afecta funcţia normală. Disocierea tetramerilor de transtiretină în monomeri reprezintă etapa determinantă a patogenezei amiloidozei cu transtiretină. Monomerii pliaţi suferă o denaturare parţială producând intermediari monomerici amiloidogeni pliaţi alternativ. Aceşti intermediari se asamblează apoi într-o manieră anormală în oligomeri solubili, profilamente, filamente şi fibrile de amiloid. Tafamidis se leagă cu cooperativitate negativă de cele două situsuri de legare a tiroxinei din forma nativă tetramerică a transtiretinei, prevenind disocierea în monomeri. Inhibarea disocierii tetramerului de TTR reprezintă motivul utilizării tafamidis pentru încetinirea progresiei bolii la pacienţii cu ATTR-PN stadiul 1.

Pentru evaluarea stabilității tetramerului de TTR a fost utilizat un test de stabilizare a TTR ca marker farmacodinamic.

Tafamidis a stabilizat atât tetramerul de TTR de tip sălbatic, cât şi tetramerii celor 14 variante de TTR testate clinic după o administrare de tafamidis o dată pe zi. Tafamidis a stabilizat de asemenea tetramerul de TTR pentru cele 25 de variante testate ex vivo, demonstrând astfel stabilizarea TTR pentru 40 de genotipuri amiloidogene de TTR.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Studiul pivot al tafamidis meglumină la pacienţii cu ATTR-PN stadiul 1 a fost un studiu de 18 luni, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat placebo. Studiul a evaluat siguranţa şi eficacitatea tafamidis meglumină 20 mg administrat o dată pe zi la 128 de pacienţi cu ATTR-PN care prezentau mutaţia Val30Met şi se aflau în stadiul 1 al bolii; 126 din cei 128 de pacienți nu au necesitat asistenţă de rutină pentru deplasare. Criteriile finale principale de evaluare au fost reprezentate de determinarea scorurilor Neuropathy Impairment Score of the Lower Limb (NIS-LL – o evaluare făcută de medic în urma examinării neurologice a membrelor inferioare) şi a Norfolk Quality of Life - Diabetic Neuropathy (Norfolk QOL-DN – rezultate raportate de pacienţi, scor total al calităţii vieţii [TQOL]). Alte criterii evaluate au inclus scorurile compuse ale funcţiei traiectelor nervoase mari (conducere nervoasă, pragul de sensibilitate la vibraţii şi răspunsul frecvenţei cardiace la respiraţia profundă – HRDB) şi ale funcţiei traiectelor nervoase mici (pragul sensibilităţii la durere, pragul sensibilităţii termice şi HRDB), precum şi evaluări nutriţionale utilizând indicele de masă corporală modificat (IMCm – IMC multiplicat cu valoarea albuminei serice exprimată în g/l). Opt zeci şi şase dintre cei 91de pacienţi care au terminat perioada de tratament de 18 luni au fost înrolaţi într-o extensie deschisă a studiului în care li s-a administrat timp de încă 12 luni tafamidis meglumină 20 mg o dată pe zi.

După perioada de tratament de 18 luni, mai mulţi pacienţi trataţi cu tafamidis meglumină răspundeau din punct de vedere al evaluării NIS-LL (modifcare mai mică de 2 puncte pe scara NIS-LL). Rezultatele analizelor prestabilite alte criteriilor finale principale sunt prezentate în tabelul următor:

În analiza prestabilită a ITT (intenţie de a trata) de răspuns la NIS-LL, pacienţii care au întrerupt tratamentul înainte de termenul de 18 luni datorită transplantului hepatic au fost clasificaţi ca non-respondenţi. În analiza prestabilită a Eficacităţii Evaluabile s-au utilizat datele de la acei pacienţi care au finalizat tratamentul de 18 luni conform protocolului.

Criteriile finale secundare au demonstrat că tratamentul cu tafamidis meglumină a determinat o deteriorare mai mică a funcţiilor neurologice şi a îmbunătăţit statusul nutriţional (IMCm) faţă de placebo, aşa cum se poate vedea în tabelul de mai jos.

IMCm a fost obţinut ca produsul dintre albumina serică şi Indicele de Masă Corporală.

Bazat pe analiza determinărilor repetate de varianţă cu schimbare de la valoarea iniţială ca variabilă dependentă, o matrice de covarianţă nestructurată, tratament, lună şi tratament pe lună ca efecte fixe şi supusă modelului efectelor aleatorii.

NA=Nu se aplică

În extensia deschisă a studiului, rata de modificare a NIS-LL pe parcursul celor 12 luni de tratament a fost asemănătoare cu cea observată la acei pacienţi randomizaţi şi trataţi cu tafamidis în perioada precedentă de 18 luni dublu-orb.

Efectele tafamidis au fost evaluate la pacienţi cu ATTR-PN non-Val30Met în cadrul unui studiu deschis, la 21 de pacienţi şi în cadrul unui studiu observaţional, după punerea pe piaţă, la 39 de pacienţi. Pe baza rezultatelor acestor studii, mecanismul de acţiune al tafamidis şi rezultatele asupra stabilizării TTR, este de aşteptat ca tafamidis meglumină să fie benefic pentru pacienţii cu ATTR-PN stadiu 1 determinată de alte mutaţii decât cele Val30Met.

Efectele tafamidis au fost evaluate într-un studiu cu 3 brațe, randomizat dublu-orb, controlat cu placebo, la 441 de pacienți cu cardiomiopatie amiloidă cu transtiretină de tip sălbatic sau ereditară (ATTR-CM). Analiza principală a tafamidis meglumină cumulat (20 mg și 80 mg) în comparație cu placebo a demonstrat o reducere semnificativă (p = 0,0006) a mortalității de orice cauză și a frecvenței spitalizărilor cardiovasculare.

Administrarea unei supradoze terapeutice, unice, de 400 mg soluţie de tafamidis, pe cale orală, la voluntari sănătoşi nu a determinat alungirea intervalului QTc.

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu tafamidis la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în amiloidoza cu transtiretină (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Acest medicament a fost autorizat în „condiţii excepţionale”.

Aceasta înseamnă că din cauza rarităţii bolii nu a fost posibilă obţinerea informaţiilor complete privind acest medicament.

Agenţia Europeană pentru Medicamente va revizui în fiecare an orice informaţii noi disponibile şi acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

După administrarea orală a capsulei moi o dată pe zi, concentraţia maximă (C_max) este atinsă într-un timp median (t_max) de 4 ore după administrarea în stare de repaus alimentar. Administrarea concomitentă a unei mese bogată în grăsimi, bogată în calorii a modificat viteza de absorbţie, dar nu cantitatea absorbită. Aceste rezultate susţin administrarea tafamidis cu sau fără alimente.

Distribuţie

Tafamidis se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (≥ 99%). Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru este de 16 litri.

Proporţia legării tafamidis de proteinele plasmatice a fost evaluată utilizând plasmă de la animale şi de la om. Afinitatea tafamidis pentru TTR este mai mare decât cea pentru albumină. Prin urmare, în plasmă, este probabil ca tafamidis să se lege preferenţial de TTR, în ciuda concentraţiei semnificativ mai mari de albumină (600 μM) faţă de cea de TTR (3,6 μM).

Metabolizare și eliminare

Nu există dovezi directe privind excreţia biliară a tafamidis la om. Pe baza datelor non-clinice se sugerează că tafamidis este metabolizat prin glucuronoconjugare şi este excretat prin bilă. Această cale de metabolizare este plauzibilă la om, deoarece aproximativ 59% din doza totală administrată este regăsită în fecale şi aproximativ 22% în urină. Pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, clearance-ul oral aparent al tafamidis meglumină este de 0,228 l/oră şi timpul mediu de înjumătăţire în populaţie este de aproximativ 49 de ore.

Liniaritatea doză și timp

Expunerea la administrarea unică zilnic de tafamidis meglumină a crescut odată cu creşterea dozelor până la o doză unică de 480 mg şi la doze repetate de până la 80 mg/zi. În general, creşterile au fost proporţionale sau aproape proporţionale cu doza, iar clearance-ul tafamidis a rămas neschimbat în timp.

Parametrii farmacocinetici au fost similari după administrarea unică sau repetată de 20 mg tafamidis meglumină, indicând lipsa inducţiei sau a inhibării metabolizării tafamidis.

Rezultatele studiului cu administrare unică zilnică de tafamidis meglumină 15 mg sau 60 mg sub formă de soluție orală, timp de 14 zile au demonstrat că starea de echilibru a fost atinsă la ziua 14.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă hepatică

Datele farmacocinetice au evidenţiat scăderea expunerii sistemice (aproximativ 40%) şi creşterea clearance-ului total (0,52 L/oră faţă de 0,31 L/oră) al tafamidis meglumină la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh de 7-9 inclusiv) faţă de subiecţii sănătoşi datorită unei fracţii mai mari de tafamidis nelegată de proteinele plasmatice. Deoarece pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată au nivele mai scăzute ale TTR faţă de subiecţii sănătoşi, nu este necesară ajustarea dozelor pentru că stoichiometria tafamidisului cu proteina TTR ţintă este suficientă pentru a asigura stabilizarea tetramerului TTR. Expunerea pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă la tafamidis este necunoscută.

Insuficienţă renală

Tafamidis nu a fost evaluat în mod specific într-un studiu dedicat la pacienţii cu insuficienţă renală. Influenţa clearance-ului creatininei asupra farmacocineticii tafamidis a fost evaluată într-o analiză farmacocinetică populaţională la pacienţi cu clearance-ului creatininei mai mare de 18 ml/min. Estimările farmacocinetice nu au indicat nicio diferenţă în clearance-ul oral aparent al tafamidis la pacienţi cu clearance-ului creatininei mai mic de 80 ml/min, comparativ cu cei cu clearance-ul creatininei mai mare sau egal cu 80 ml/min. Ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală nu este considerată necesară.

Pacienţi în vârstă

Pe baza datelor de farmacocinetică la nivelul populaţiei, subiecţii cu vârsta ≥ 65 ani au avut în medie un clearance oral aparent la starea de echilibru cu 15% mai mic decât al subiecţilor cu vârsta sub 65 ani. Cu toate acestea, diferenţa în clearance duce la creşteri < 20% ale C_max medii şi ASC, comparativ cu subiecţii mai tineri şi nu este semnificativă din punct de vedere clinic.

Relaţii farmacocinetice/farmacodinamice

Datele in vitro au arătat că tafamidis nu inhibă semnificativ enzimele citocromului P450 CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 şi CYP2D6. Nu este de aşteptat ca tafamidis să provoace interacţiuni medicamentoase relevante clinic determinate de inducerea CYP1A2, CYP2B6 sau CYP3A4.

Studiile in vitro sugerează că este puţin probabil ca tafamidis să producă interacţiuni medicamentoase la concentraţii relevante clinic cu substraturile UDP glucuronoziltransferazei (UGT) la nivel sistemic. Tafamidis poate inhiba activitatea intestinală a UGT1A1.

Tafamidis a demonstrat un potențial redus de a inhiba proteina rezistentă la medicamente multiple (MDR1) (cunoscută de asemenea ca glicoproteina P; P-gp) la nivel sistemic şi în tractul gastrointestinal (GI), transportorul de cationi organici 2 (OCT2), transportorul mai multor medicamente şi proteine de extruzie a toxinelor 1 (MATE1) şi MATE2K, polipeptidul de transport al anionilor organici 1B1 (OATP1B1) şi OATP1B3 la concentraţii relevante clinic.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale de farmacologie de siguranță, fertilitate şi dezvoltare embrionară precoce, genotoxicitate şi potenţial carcinogen. În studiile de evaluare a toxicităţii şi carcinogenităţii după doze repetate la diferitele specii testate, ficatul a părut a fi organul ţintă pentru toxicitate. Efectele hepatice au fost observate la expuneri de aproximativ ≥ 2,5 ori decât expunerea ASC la om în starea de echilibru la doza clinică de tafamidis meglumină 20 mg.

Într-un studiu de toxicitate asupra dezvoltării la iepuri, la expuneri de aproximativ ≥ 7,2 ori mai mari faţă de ASC la om la starea de echilibru la doza clinică de tafamidis meglumină 20 mg, a fost observată o uşoară creştere a incidenței malformaţiilor şi deformărilor la nivelul scheletului, avorturi în cazul câtorva femele, supraviețuire embrio-fetală redusă şi scăderi ale greutăţii fetale.

La șobolan, în studiul de urmărire a dezvoltării pre- şi post-natale cu tafamidis, după administrarea pe perioada sarcinii şi a alăptării a dozelor materne de 15 mg/kg şi 30 mg/kg şi zi, s-a constatat scăderea ratei de supravieţuire şi scăderea greutăţii la naştere a puilor. Scăderea greutăţii puilor masculi a fost asociată cu întârzierea maturizării sexuale (separarea prepuţului) la doze de 15 mg/kg şi zi. A fost observată diminuarea performanţelor de învăţare şi memorie la testul labirintului cu apă la doze de 15 mg/kg şi zi. Nivelul NOAEL pentru viabilitate şi creştere al primei generaţii de urmaşi, după administrarea dozei materne pe perioada sarcinii şi alăptării cu tafamidis, a fost de 5 mg/kg şi zi (doză echivalentă la om = 0,8 mg/kg şi zi), doză de aproximativ 4,6 ori mai mare decât doza clinică de 20 mg tafamidis meglumină.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Capsula:

Gelatină (E 441)

Glicerină (E 422)

Oxid galben de fer (E 172)

Sorbitan

Sorbitol (E 420)

Manitol (E 421)

Dioxid de titan (E 171)

Apă purificată

Conţinutul capsulei:

Macrogol 400 (E 1521)

Monooleat de sorbitan (E 494)

Polisorbat 80 (E 433)

Cerneală pentru inscripţionare (Opacode purple):

Alcool etilic

Alcool izopropilic

Apă purificată

Macrogol 400 (E 1521)

Polivinil acetat ftalat

Propilenglicol (E 1520)

Carmin (E 120)

Albastru briliant FCF (E 133)

Hidroxid de amoniu (E 527) 28%

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere perforate pentru eliberarea unei unități dozate din PVC/PA/alu/PVC-alu.

Mărimile ambalajelor: un ambalaj cu 30 x 1 capsule moi și un ambalaj multiplu care conține 90 (3 cutii de 30 x 1) capsule moi.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/11/717/001

EU/1/11/717/002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 16 noiembrie 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 22 iulie 2016

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Vyndaqel 61 mg capsule moi

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă moale conţine tafamidis micronizat 61 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare capsulă moale conţine sorbitol (E 420) maximum 44 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă moale.

Capsulă de culoare maro-roşiatic, opacă, alungită (aproximativ 21 mm), inscripţionată cu „VYN 61” cu cerneală albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Vyndaqel este indicat pentru tratamentul amiloidozei cu transtiretină de tip sălbatic sau ereditară la pacienţi adulţi cu cardiomiopatie (ATTR-CM).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în managementul pacienţilor cu amiloidoză sau cardiomiopatie.

Atunci când există o suspiciune la pacienţii care prezintă antecedente medicale specifice sau semne de insuficienţă cardiacă sau de cardiomiopatie, diagnosticul etiologic trebuie efectuat de către un medic cu experienţă în managementul amiloidozei sau cardiomiopatiei pentru a confirma ATTR-CM şi a exclude amiloidoza LA înainte de a începe tratamentul cu tafamidis, utilizând instrumente de evaluare adecvate cum sunt: scintigrafia osoasă şi evaluarea sângelui/urinei, şi/sau evaluarea histologică prin biopsie, și genotiparea transtiretinei (TTR) pentru a se caracteriza ca tip sălbatic sau ereditar.

Doze

Doza recomandată este de o capsulă de Vyndaqel 61 mg (tafamidis) administrată oral o dată pe zi (vezi pct. 5.1).

Vyndaqel 61 mg (tafamidis) corespunde la 80 mg tafamidis meglumină. Tafamidis şi tafamidis meglumină nu sunt interschimbabile mg pe mg (vezi pct. 5.2).

Vyndaqel trebuie iniţiat cât mai timpuriu posibil pe parcursul bolii atunci când beneficiul clinic asupra progresiei bolii ar putea fi mai evident. Invers, atunci când leziunile cardiace legate de amiloid sunt mai avansate, precum în clasa NYHA III, decizia de a începe sau de a menţine tratamentul trebuie să fie luată după cum consideră necesar un medic cu experienţă în managementul pacienţilor cu amiloidoză sau cardiomiopatie (vezi pct. 5.1). Există date clinice limitate la pacienţii cu clasa NYHA IV.

Dacă apar vărsături după administrare, iar capsula intactă de Vyndaqel poate fi identificată, trebuie administrată o nouă doză de Vyndaqel, dacă este posibil. Dacă nu poate fi identificată capsula, atunci nu mai este necesară o doză suplimentară, iar administrarea medicamentului va continua ziua următoare, conform schemei stabilite.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii vârstnici (≥ 65 ani) (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică şi renală

Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală sau insuficienţă hepatică uşoară şi moderată. Sunt disponibile date limitate la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic sau egal cu 30 ml/min). Administrarea tafamidis la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă nu a fost studiată, ca urmare se recomandă prudenţă (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi

Tafamidis nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi.

Mod de administrare

Administrare orală.

Capsulele moi trebuie înghiţite întregi şi fără a fi zdrobite sau tăiate. Vyndaqel poate fi luat cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive corespunzătoare atunci când utilizează tafamidis şi să continue aceste măsuri contraceptive timp de 1 lună după întreruperea tratamentului cu tafamidis (vezi pct. 4.6).

Tafamidis trebuie asociat terapiei standard utilizate pentru tratamentul pacienţilor cu amiloidoză cu transtiretină. În cadrul acestei terapii standard, medicii trebuie să monitorizeze pacienţii şi să continue să evalueze necesitatea instituirii altor tratamente, inclusiv necesitatea unui transplant de organ. Deoarece nu există date disponibile cu privire la utilizarea tafamidis după transplant de organ, tratamentul cu tafamidis trebuie întrerupt la pacienţii supuşi unui transplant de organ.

Pot să apară creșterea valorilor testelor funcționale hepatice și scăderea tiroxinei (vezi pct. 4.5 și 4.8).

Administrarea concomitentă a tafamidis meglumină cu substraturi ale proteinei rezistente la cancerul mamar (BCRP) poate crește expunerea la substratul BCRP. În cazul administrării concomitente, pacienții trebuie monitorizați pentru reacții adverse asociate substraturilor BCRP și poate fi luată în considerare reducerea dozei de substrat BCRP (vezi pct. 4.5).

Acest medicament conţine sorbitol maximum 44 mg în fiecare capsulă. Sorbitolul este o sursă de fructoză.

Efectul aditiv al produselor care conţin sorbitol (sau fructoză) administrate concomitent şi aportul alimentar de sorbitol (sau fructoză) trebuie să fie luate în considerare.

Conţinutul de sorbitol din medicamentele cu administrare orală poate afecta biodisponibilitatea altor medicamente cu administrare orală administrate concomitent.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Într-un studiu clinic la voluntari sănătoşi, tafamidis meglumină 20 mg nu a determinat inducţia sau inhibarea activităţii izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450.

In vitro, tafamidis inhibă transportorul de eflux BCRP la doza de 61 mg/zi tafamidis cu CI50=1,16 µM şi poate cauza interacţiuni medicamentoase la concentraţii relevante clinic cu substraturile acestui transportor (de exemplu, metotrexat, rosuvastatină, atorvastatină, apixaban, rivaroxaban, imatinib). Într-un studiu clinic cu participanți sănătoși, expunerea la substratul BCRP rosuvastatină a crescut de aproximativ 2 ori, după administrarea de doze zilnice repetate de tafamidis 61 mg. Prin urmare, pacienții trebuie monitorizați pentru reacții adverse asociate substraturilor BCRP în cazul utilizării concomitente cu tafamidis. Poate fi luată în considerare reducerea dozei de substrat BCRP (vezi pct. 4.4).

De asemenea, tafamidis inhibă transportorii de captare OAT1 şi OAT3 (transportori de anioni organici) cu CI50=2,9 µM, respectiv CI50=2,36 µM şi poate cauza interacţiuni medicamentoase la concentraţii relevante clinic cu substraturi ale acestor transportori (de exemplu, antiinflamatoare nesteroidiene, bumetanidă, furosemidă, lamivudină, metotrexat, oseltamivir, tenofovir, ganciclovir, adefovir, cidofovir, zidovudină, zalcitabină). Pe baza datelor in vitro, modificările maxime prezise ale ASC pentru substraturile OAT1 şi OAT3 au fost stabilite a fi mai mici decât 1,25 pentru doza de 61 mg de tafamidis, prin urmare, nu este de aşteptat ca inhibarea transportorilor OAT1 şi OAT3 de către tafamidis să conducă la interacţiuni semnificative clinic.

Nu au fost efectuate studii privind interacţiunile care să evalueze efectul altor medicamente asupra tafamidis.

Modificări ale testelor de laborator

Tafamidis poate scădea concentraţiile plasmatice ale tiroxinei totale, fără o modificare însoţitoare a tiroxinei libere (T4) sau a hormonului de stimulare tiroidiană (TSH). Această constatare cu privire la valorile tiroxinei totale poate fi, mai probabil, rezultatul legării reduse a tiroxinei de transtiretină (TTR) sau deplasării de la nivelul transtiretinei datorită afinităţii crescute de legare pe care tafamidis o are faţă de receptorul TTR al tiroxinei. Nu au fost observate manifestări clinice concordante cu disfuncţia tiroidiană.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

În timpul tratamentului cu tafamidis, precum şi o lună după oprirea tratamentului, femeile aflate la vârstă fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive din cauza timpului de înjumătăţire plasmatică prelungit.

Sarcina

Nu există date privind utilizarea tafamidis la femeile gravide. Studiile la animale au arătat un efect toxic asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). Tafamidis nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femeile de vârstă fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

Alăptarea

Datele la animale au demonstrat excreţia tafamidis în lapte. Un risc asupra nou-născutului/sugarului nu poate fi exclus. Tafamidis nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Fertilitatea

În cadrul studiilor non-clinice nu a fost observată afectarea fertilităţii (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Pe baza profilului farmacodinamic şi farmacocinetic, se consideră că tafamidis nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Datele de siguranţă reflectă expunerea a 176 de pacienţi cu ATTR-CM la 80 mg tafamidis meglumină (administrat ca 4 x 20 mg) administrat zilnic într-un studiu cu durata de 30 de luni controlat cu placebo la pacienţi diagnosticaţi cu ATTR-CM (vezi pct. 5.1).

Frecvenţa evenimentelor adverse la pacienţii trataţi cu tafamidis meglumină 80 mg a fost în general similară şi comparabilă cu placebo.

Următoarele reacții adverse au fost raportate mai des la pacienții tratați cu 80 mg tafamidis meglumină în comparație cu placebo: flatulență [8 pacienți (4,5%) față de 3 pacienți (1,7%)] și creșterea testului funcției hepatice [6 pacienți (3,4%) față de 2 pacienți (1,1%)]. Nu a fost stabilită o relație cauzală.

Datele de siguranță pentru tafamidis 61 mg sunt disponibile din studiul său de extensie pe termen lung, în regim deschis.

Rezumatul reacţiilor adverse sub formă de tabel

Reacţiile adverse sunt enumerate mai jos conform clasificării MeDRA pe aparate, sisteme şi organe şi categorii de frecvenţă, conform convenţiei standard: Foarte frecvente (≥ 1/10), Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) şi Mai puţin frecvente (≥1 /1000 şi < 1/100). În cadrul categoriei de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea scăderii gravităţii. Reacţiile adverse prezentate în tabelul de mai jos provin din datele clinice cumulate de la participanții cu ATTR-CM.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Simptome

Există o experienţă clinică minimă în caz de supradozaj. În timpul studiilor clinice, doi pacienţi diagnosticaţi cu ATTR-CM au ingerat în mod accidental o doză unică de tafamidis meglumină de 160 mg fără apariţia oricăror evenimente adverse asociate. Cea mai mare doză de tafamidis meglumină administrată unor voluntari sănătoşi într-un studiu clinic a fost de 480 mg ca doză unică. A existat o reacţie adversă raportată, asociată tratamentului, de orjelet uşor la această doză.

Tratament

În caz de supradozaj, trebuie instituite măsurile terapeutice standard de susținere, în funcție de caz.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente pentru sistemul nervos, codul ATC: N07XX08

Mecanism de acţiune

Tafamidis este un stabilizator selectiv al TTR. Tafamidis se leagă de TTR la locurile de legare a tiroxinei, stabilizând tetramerul şi încetinind disocierea în monomeri, fază limitantă în procesul amiloidogenic.

Efecte farmacodinamice

Amiloidoza cu transtiretină este o afecțiune severă, debilitantă, indusă de acumularea de diferite proteine fibrilare insolubile, sau amiloid, în interiorul ţesuturilor, în cantităţi suficiente pentru a afecta funcţia normală. Disocierea tetramerilor de transtiretină în monomeri reprezintă etapa determinantă a patogenezei amiloidozei cu transtiretină. Monomerii pliaţi suferă o denaturare parţială producând intermediari monomerici amiloidogeni pliaţi alternativ. Aceşti intermediari se asamblează apoi într-o manieră anormală în oligomeri solubili, profilamente, filamente şi fibrile de amiloid. Tafamidis se leagă cu cooperativitate negativă de cele două situsuri de legare a tiroxinei din forma nativă tetramerică a transtiretinei, prevenind disocierea în monomeri. Inhibarea disocierii tetramerului de TTR reprezintă motivul utilizării tafamidis la pacienţii cu ATTR-CM.

A fost utilizat un test de stabilizare a TTR ca marker farmacodinamic şi evaluată stabilitatea tetramerului de TTR.

Tafamidis a stabilizat atât tetramerul de TTR de tip sălbatic, cât şi tetramerii celor 14 variante de TTR testate clinic după o administrare de tafamidis o dată pe zi. Tafamidis a stabilizat de asemenea tetramerul de TTR pentru cele 25 de variante testate ex vivo, demonstrând astfel stabilizarea TTR pentru 40 de genotipuri amiloidogene de TTR.

Într-un studiu multicentric internaţional randomizat, dublu-orb, controlat placebo (vezi pct. Eficacitate şi siguranţă clinică), stabilizarea TTR a fost observată la 1 lună şi a fost menţinută până în luna 30.

Biomarkerii asociaţi cu insuficienţa cardiacă (NT-proBNP şi troponina I) au fost în favoarea Vyndaqel faţă de placebo.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Eficacitatea a fost demonstrată într-un studiu randomizat, multicentric, internaţional, dublu-orb, controlat cu placebo, cu 3 braţe, la 441 de pacienţi cu ATTR-CM de tip sălbatic sau ereditar.

Pacienţii au fost randomizaţi fie la tafamidis meglumină 20 mg (n=88), fie 80 mg [administrat ca patru capsule de tafamidis meglumină 20 mg] (n=176) sau potrivire cu placebo (n=177) o dată pe zi, în plus faţă de standardul de îngrijire (de exemplu diuretice) timp de 30 de luni. Repartizarea tratamentului a fost stratificată de prezenţa sau absenţa unei variante a genotipului TTR, precum şi de severitatea bolii la momentul iniţial (Clasa NYHA). Tabelul 1 descrie datele demografice ale pacienţilor şi caracteristicile la momentul iniţial.

Tabelul 1: Datele demografice ale pacienţilor şi caracteristicile la momentul iniţial

Abrevieri: ATTRm=variantă de amiloidoză cu transtiretină, ATTRwt=tipul sălbatic de amiloidoză cu transtiretină, NYHA=New York Heart Association.

Analiza primară a utilizat o combinaţie ierarhică aplicând metoda Finkelstein-Schoenfeld (F-S) pentru mortalitatea de orice cauză şi frecvenţa spitalizărilor legate de evenimente cardiovasculare, care se defineşte ca numărul de ocazii în care un subiect este spitalizat (adică internat într-un spital) pentru morbiditate de cauză cardiovasculară. Metoda a comparat fiecare pacient cu fiecare alt pacient în cadrul fiecărui strat într-un mod de împerechere care continua într-o manieră ierarhică utilizând mortalitatea de orice cauză urmată de frecvenţa spitalizărilor legate de evenimente cardiovasculare atunci când pacienţii nu pot fi diferenţiaţi pe baza mortalităţii.

Această analiză a demonstrat o reducere semnificativă (p=0,0006) a mortalităţii de orice cauză şi a frecvenţei spitalizărilor legate de evenimente cardiovasculare în grupul de doze cumulat de tafamidis 20 mg şi 80 mg faţă de placebo (Tabelul 2).

Tabelul 2: Analiza primară utilizând metoda Finkelstein-Schoenfeld (F-S) pentru mortalitatea de orice cauză şi frecvenţa spitalizărilor legate de evenimente cardiovasculare

* Transplantele de inimă şi implantarea dispozitivele mecanice de asistenţă cardiacă sunt considerate indicatori ai apropierii de stadiul final. Așadar, aceşti subiecţi sunt trataţi în analiză ca fiind echivalenţi cu decese. Prin urmare, astfel de pacienţi nu sunt incluşi în numărarea din „Număr de subiecţi în viaţă în luna 30” chiar dacă aceşti subiecţi sunt în viaţă pe baza evaluării de urmărire a stării vitale la 30 de luni. † Media descriptivă în rândul celor care au supravieţuit cele 30 de luni.

Analiza componentelor individuale ale analizei primare (mortalitatea de orice cauză şi spitalizările legate de evenimente cardiovasculare) a demonstrat de asemenea reduceri semnificative pentru tafamidis faţă de placebo.

Rata de risc din modelul de risc proporţional al lui Cox pentru mortalitatea de orice cauză pentru tafamidis cumulat a fost de 0,698 (IÎ 95% 0,508, 0,958), indicând o reducere de 30,2% a riscului de deces faţă de grupul placebo (p=0,0259). O diagramă Kaplan-Meier a timpului până la mortalitatea de orice cauză este prezentată în Figura 1.

Figura 1: Mortalitatea de orice cauză^*

Au existat semnificativ mai puţine spitalizări legate de evenimente cardiovasculare în grupul cu tafamidis comparativ cu placebo cu o reducere a riscului de 32,4% (Tabelul 3).

Tabelul 3: Frecvenţa spitalizărilor legate de evenimente cardiovasculare

Abrevieri: NYHA=New York Heart Association.

* Această analiză s-a bazat pe modelul de regresie Poisson cu tratament, genotipul TTR (variante şi tipul sălbatic), clasificarea New York Heart Association (NYHA) la momentul iniţial (Clasele NYHA I şi II combinate şi clasa NYHA III), tratamentul în funcţie de interacţiunile genotipului TTR şi tratamentul în funcţie de termenii interacţiunii cu clasificarea NYHA la momentul iniţial ca factori.

Efectul tratamentului cu tafamidis asupra capacităţii funcţionale şi a stării de sănătate a fost evaluat prin testul mersului timp de 6 minute (6MWT) şi respectiv prin scorul rezumatului chestionarului global despre cardiomiopatie din Kansas City (KCCQ-OS) (alcătuit din domeniile simptome totale, limitare fizică, calitatea vieţii şi limitare socială). Prima dată a fost observat un efect semnificativ al tratamentului în favoarea tafamidis în luna 6 şi a rămas constant până în luna 30 atât pentru distanţa 6MWT, cât şi pentru scorul KCCQ-OS (Tabelul 4).

Tabelul 4: 6MWT şi KCCQ-OS şi scorurile domeniilor componente

* Valorile mai mari indică o stare de sănătate mai bună.

Abrevieri: 6MWT=testul mersului timp de 6 minute; KCCQ-OS=scorul rezumatului chestionarului global despre cardiomiopatie din Kansas City; LS=cele mai mici pătrate; ÎI= interval de încredere.

Rezultatele din metoda F-S reprezentate de rata de câştig pentru criteriul final combinat şi componentele sale (mortalitatea de orice cauză şi frecvenţa spitalizărilor legate de evenimente cardiovasculare) au favorizat în mod constant tafamidis faţă de placebo prin doză și în cadrul tuturor subgrupelor (tipul sălbatic, variante şi clasele NYHA I şi II, şi III) cu excepţia frecvenţei spitalizărilor legate de evenimente cardiovasculare în clasa NYHA III (Figura 2) care este mai mare în grupul tratat cu tafamidis comparativ cu placebo (vezi pct. 4.2). Analizele 6MWT şi KCCQ-OS au fost de asemenea în favoarea tafamidis faţă de placebo în cadrul fiecărui subgrup.

Figura 2: Rezultatele metodei F-S şi componentele pe subgrup şi doză

* Rezultatele F-S prezentate folosind rata de câştig (pe baza mortalităţii de orice cauză şi frecvenţei spitalizărilor cardiovasculare). Rata de câştig este numărul de perechi de pacienţi trataţi „cu câştig” împărţit la numărul de perechi de pacienţi cu placebo „cu câştig”. Transplantele de inimă şi dispozitivele mecanice de asistenţă cardiacă tratate ca decese.

În aplicarea metodei F-S la fiecare grup de doze individual, tafamidis a redus combinația mortalității de orice cauză și frecvenței spitalizărilor cardiovasculare, atât pentru dozele de 80 mg, cât și pentru 20 mg, comparativ cu placebo (p = 0,0030 și, respectiv, p = 0,0048). Rezultatele analizei primare, 6MWT la luna 30 și OS KCCQ la luna 30 au fost semnificative statistic pentru ambele doze de tafamidis meglumină 80 mg și 20 mg față de placebo, cu rezultate similare pentru ambele doze.

Datele de eficacitate pentru tafamidis 61 mg nu sunt disponibile, deoarece această formulare nu a fost evaluată în studiul de fază 3, randomizat, dublu orb, controlat cu placebo. Biodisponibilitatea relativă a tafamidis 61 mg este similară cu tafamidis meglumină 80 mg în stare de echilibru (vezi pct. 5.2).

Administrarea unei supradoze terapeutice, unice, de 400 mg soluţie de tafamidis meglumină, pe cale orală, la voluntari sănătoşi nu a determinat alungirea intervalului QTc.

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu tafamidis la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în amiloidoza cu transtiretină (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

După administrarea orală a capsulei moi o dată pe zi, concentraţia maximă (C_max) este atinsă într-un timp median (t_max) de 4 ore pentru tafamidis 61 mg și 2 ore pentru tafamidis meglumină 80 mg (4 x 20 mg) după administrarea în stare de repaus alimentar. Administrarea concomitentă a unei mese bogată în grăsimi, bogată în calorii a modificat viteza de absorbţie, dar nu cantitatea absorbită. Aceste rezultate susţin administrarea tafamidis cu sau fără alimente.

Distribuţie

Tafamidis se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (≥ 99%). Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru este de 18,5 litri.

Proporţia legării tafamidis de proteinele plasmatice a fost evaluată utilizând plasmă de la animale şi de la om. Afinitatea tafamidis pentru TTR este mai mare decât cea pentru albumină. Prin urmare, în plasmă, este probabil ca tafamidis să se lege preferenţial de TTR, în ciuda concentraţiei semnificativ mai mari de albumină (600 μM) faţă de cea de TTR (3,6 μM).

Metabolizare și eliminare

Nu există dovezi directe privind excreţia biliară a tafamidis la om. Pe baza datelor preclinice se sugerează că tafamidis este metabolizat prin glucuronoconjugare şi este excretat prin bilă. Această cale de metabolizare este plauzibilă la om, deoarece aproximativ 59% din doza totală administrată este regăsită în fecale şi aproximativ 22% în urină. Pe baza rezultatelor de farmacocinetică la populaţie, clearance-ul oral aparent al tafamidis este de 0,263 l/oră şi timpul mediu de înjumătăţire în populaţie este de aproximativ 49 de ore.

Liniaritatea doză și timp

Expunerea prin administrare zilnică unică de tafamidis meglumină a crescut cu creşterea dozelor până la o doză unică de 480 mg şi până la doze repetate de până la 80 mg/zi. În general, creşterile au fost proporţionale sau aproape proporţionale cu doza, iar clearance-ul tafamidis a rămas neschimbat în timp.

Biodisponibilitatea relativă a tafamidis 61 mg este similară cu cea a tafamidis meglumină 80 mg în starea de echilibru. Tafamidis şi tafamidis meglumină nu sunt interschimbabile mg pe mg.

Parametrii farmacocinetici au fost similari după administrarea unică sau repetată de tafamidis meglumină 20 mg, indicând lipsa inducţiei sau a inhibării metabolizării tafamidis.

Rezultatele studiului cu administrare zilnice unice de tafamidis meglumină 15 mg până la 60 mg sub formă de soluţie orală, timp de 14 zile au demonstrat că starea de echilibru a fost atinsă până la ziua 14.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă hepatică

Datele farmacocinetice au evidenţiat scăderea expunerii sistemice (aproximativ 40%) şi creşterea clearance-ului total (0,52 l/oră faţă de 0,31 l/oră) al tafamidis meglumină la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh de 7-9 inclusiv) faţă de subiecţii sănătoşi datorită unei fracţii mai mari de tafamidis nelegată de proteinele plasmatice. Deoarece pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată au nivele mai scăzute ale TTR faţă de subiecţii sănătoşi, nu este necesară ajustarea dozelor pentru că stoichiometria tafamidis cu proteina TTR ţintă este suficientă pentru a asigura stabilizarea tetramerului TTR. Expunerea pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă la tafamidis este necunoscută.

Insuficienţă renală

Tafamidis nu a fost evaluat în mod specific într-un studiu dedicat la pacienţii cu insuficienţă renală. Influenţa clearance-ului creatininei asupra farmacocineticii tafamidis a fost evaluată într-o analiză populaţională a farmacocineticii la pacienţi cu clearance-ului creatininei mai mare de 18 ml/min. Estimările farmacocinetice nu au indicat nicio diferenţă în clearance-ul oral aparent al tafamidis la pacienţi cu clearance-ului creatininei mai mic de 80 ml/min, comparativ cu cei cu clearance-ul creatininei mai mare sau egal cu 80 ml/min. Ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală nu este considerată necesară.

Pacienţi în vârstă

Pe baza datelor de farmacocinetică la nivelul populaţiei, subiecţii cu vârsta ≥ 65 ani au avut în medie un clearance oral aparent în starea de echilibru cu 15% mai mic decât al subiecţilor cu vârsta sub 65 ani. Cu toate acestea, diferenţa în clearance duce la creşteri < 20% ale C_max medii şi ASC, comparativ cu subiecţii mai tineri şi nu este semnificativă din punct de vedere clinic.

Relații farmacocinetice/farmacodinamice

Datele in vitro au arătat că tafamidis nu inhibă semnificativ enzimele citocromului P450 CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 şi CYP2D6. Nu este de aşteptat ca tafamidis să provoace interacţiuni medicamentoase relevante clinic determinate de inducerea CYP1A2, CYP2B6 sau CYP3A4.

Studiile in vitro sugerează că este puţin probabil ca tafamidis să producă interacţiuni medicamentoase la concentraţii relevante clinic cu substraturile UDP glucuronoziltransferazei (UGT) la nivel sistemic. Tafamidis poate inhiba activitatea intestinală a UGT1A1.

Tafamidis a demonstrat un potențial redus de a inhiba proteina rezistentă la medicamente multiple (MDR1) (cunoscută de asemenea ca glicoproteina P; P-gp) la nivel sistemic şi în tractul gastrointestinal (GI), transportorul de cationi organici 2 (OCT2), transportorul mai multor medicamente şi proteine de extruzie a toxinelor 1 (MATE1) şi MATE2K, polipeptidul de transport al anionilor organici 1B1 (OATP1B1) şi OATP1B3 la concentraţii relevante clinic.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologicee de siguranţă, fertilitate şi dezvoltare embrionară precoce, genotoxicitate şi potențial carcinogen. În studiile de evaluare a toxicităţii şi carcinogenităţii după doze repetate la diferitele specii testate, ficatul a părut a fi organul ţintă pentru toxicitate. Efectele hepatice au fost observate la expuneri aproximativ egale cu cele ale ASC la om la starea de echilibru, la doza clinică de tafamidis 61 mg.

Într-un studiu de toxicitate asupra dezvoltării la iepuri, la expuneri de aproximativ ≥ 2,1 ori mai mari faţă de ASC la om la starea de echilibru la doza clinică de tafamidis 61 mg, au fost observate o uşoară creştere a incidenței malformaţiilor şi deformărilor la nivelul scheletului, avorturi în cazul câtorva femele, supraviețuire embrio-fetală redusă şi scăderi ale greutăţii fetale.

La șobolan, în studiul de urmărire a dezvoltării pre- şi post-natale cu tafamidis, după administrarea pe perioada sarcinii şi a alăptării a dozelor materne de 15 mg/kg şi 30 mg/kg şi zi, s-a constatat scăderea ratei de supravieţuire şi scăderea greutăţii la naştere a puilor. Scăderea greutăţii puilor la masculi a fost asociată cu întârzierea maturizării sexuale (separarea prepuţului) la doze de 15 mg/kg şi zi. A fost observată diminuarea performanţelor de învăţare şi memorie la testul labirintului cu apă la doze de 15 mg/kg şi zi. Nivelul NOAEL pentru viabilitate şi creştere al primei generaţii de urmaşi, după administrarea dozei materne pe perioada sarcinii şi alăptării cu tafamidis, a fost de 5 mg/kg şi zi (doză de tafamidis echivalentă la om = 0,8 mg/kg şi zi), doză aproximativ egală cu doza clinică de 61 mg tafamidis.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Capsula

Gelatină (E 441)

Glicerină (E 422)

Oxid roşu de fer (E 172)

Sorbitan

Sorbitol (E 420)

Manitol (E 421)

Apă purificată

Conţinutul capsulei

Macrogol 400 (E 1521)

Polisorbat 20 (E 432)

Povidonă (valoarea K 90)

Hidroxitoluen butilat (E 321)

Cerneală pentru inscripţionare (Opacode white)

Alcool etilic

Alcool izopropilic

Apă purificată

Macrogol 400 (E 1521)

Polivinil acetat ftalat

Propilenglicol (E 1520)

Dioxid de titan (E 171)

Hidroxid de amoniu (E 527) 28%

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Nu există.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere perforate pentru eliberarea unei unități dozate din PVC/PA/alu/PVC-alu.

Mărimile ambalajelor: un ambalaj cu 30 x 1 capsule moi și un ambalaj multiplu care conține 90 (3 cutii de 30 x 1) capsule moi.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/11/717/003

EU/1/11/717/004

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 16 noiembrie 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 22 iulie 2016

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.