VOSEVI 400 mg/100 mg/100 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg comprimate filmate

Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg comprimate filmate

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține sofosbuvir 400 mg, velpatasvir 100 mg și voxilaprevir 100 mg.

Excipienți cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conține 111 mg de lactoză (sub formă de monohidrat).

Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține sofosbuvir 200 mg, velpatasvir 50 mg și voxilaprevir 50 mg.

Excipienți cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conține 55 mg de lactoză (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat.

Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg comprimate filmate

Comprimat filmat, în formă de capsulă, de culoare bej, cu dimensiunile de 10 mm x 20 mm, marcat cu „GSI” pe una dintre fețe și cu „3” pe cealaltă față.

Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg comprimate filmate

Comprimat filmat, de formă ovală, de culoare bej, cu dimensiunile de 8 mm x 15 mm, marcat cu „GSI” pe una dintre fețe și cu „SVV” pe cealaltă față.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Vosevi este indicat pentru tratamentul infecției cronice cu virusul hepatitic C (VHC) la pacienți cu vârsta de 12 ani și peste și cu greutate corporală de cel puțin 30 kg (vezi pct. 4.2, 4.4 și 5.1).

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul cu Vosevi trebuie inițiat și monitorizat de către un medic cu experiență în tratarea pacienților cu infecție cu VHC.

Doze

Doza recomandată de Vosevi la pacienți cu vârsta de 12 ani și peste și cu greutate corporală de cel puțin 30 kg este de un comprimat de 400 mg/100 mg/100 mg sau două comprimate de

200 mg/50 mg/50 mg administrate pe cale orală, o dată pe zi, cu alimente (vezi pct. 5.2).

Duratele de tratament recomandate, care se aplică tuturor genotipurilor de VHC sunt indicate în Tabelul 1.

Tabelul 1: Duratele de tratament cu Vosevi recomandate pentru toate genotipurile de VHC la pacienți cu vârsta de 12 ani și peste și cu greutate corporală de cel puțin 30 kg

AAD: medicament antiviral cu acțiune directă

* În studiile clinice, pacienții tratați anterior cu AAD au fost expuși la scheme de tratament combinate care au conținut oricare dintre următoarele: daclatasvir, dasabuvir, elbasvir, grazoprevir, ledipasvir, ombitasvir, paritaprevir, sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprevir (administrat în asociere cu sofosbuvir și velpatasvir mai puțin de 12 săptămâni)

Doză omisă

Dacă o doză de Vosevi este omisă și au trecut mai puțin de 18 ore de la momentul când doza trebuia luată în mod obișnuit, pacienții trebuie sfătuiți să ia comprimatul (comprimatele) cât mai curând posibil; următoarea doză trebuie luată la ora obișnuită. Dacă au trecut mai mult de 18 ore, pacienții trebuie sfătuiți să aștepte și să ia următoarea doză de Vosevi la ora obișnuită. Pacienții trebuie sfătuiți să nu ia o doză dublă de Vosevi.

Pacienții trebuie sfătuiți să ia o doză suplimentară de Vosevi dacă apar vărsături în interval de 4 ore de la administrarea dozei. Dacă apar vărsături la mai mult de 4 ore după administrarea dozei, nu este necesară administrarea unei alte doze de Vosevi (vezi pct. 5.1).

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei de Vosevi la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată.

Datele referitoare la siguranţă sunt limitate în cazul pacienților cu insuficiență renală severă (rata estimată de filtrare glomerulară [ReFG] < 30 ml/minut și 1,73 m²) şi cu insuficiență renală în stadiu terminal (IRST), care necesită hemodializă. Vosevi nu a fost studiat la pacienţii cu IRST care necesită dializă. Vosevi poate fi utilizat la aceşti pacienţi, fără ajustarea dozei, atunci când nu sunt disponibile alte opţiuni de tratament relevante (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1 și 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei de Vosevi la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (conform clasificării Child-Pugh-Turcotte [CPT] Clasa A). Vosevi nu se recomandă la pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severă (CPT Clasa B sau C) (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Vosevi la copii cu vârsta sub 12 ani și greutate corporală sub 30 kg nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Pentru administrare orală.

Pacienții trebuie sfătuiți să înghită comprimatul (comprimatele) întreg(i), împreună cu alimente (vezi pct. 5.2). Din cauza gustului amar, se recomandă evitarea mestecării sau zdrobirii comprimatului filmat.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Utilizarea concomitentă cu medicamente care sunt inductori puternici ai glicoproteinei-P (gp-P) și/sau ai citocromului P450 (CYP) (de exemplu carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, rifampicină, rifabutină și sunătoare) (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă cu rosuvastatină sau dabigatran etexilat (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă cu medicamente ce conțin etinilestradiol, precum contraceptive orale combinate sau inele contraceptive intravaginale sau plasturi transdermici (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Bradicardie severă și bloc cardiac

Au fost observate cazuri cu risc vital de bradicardie severă și bloc cardiac atunci când schemele de tratament care conțin sofosbuvir se utilizează concomitent cu amiodarona. În general, bradicardia a apărut în decurs de câteva ore până la câteva zile, dar cazuri cu o durată mai mare până la debut au fost observate mai ales până la 2 săptămâni după începerea tratamentului pentru VHC.

Amiodarona trebuie utilizată la pacienții cărora li se administrează Vosevi numai atunci când alte tratamente alternative cu medicamente antiaritmice nu sunt tolerate sau sunt contraindicate.

Dacă se consideră că este necesară utilizarea concomitentă a amiodaronei, se recomandă ca pacienții să fie supuși unei monitorizări cardiace în condiții de spitalizare în primele 48 ore de administrare concomitentă, după care monitorizarea în ambulatoriu sau automonitorizarea frecvenței cardiace trebuie să aibă loc zilnic, cel puțin în primele 2 săptămâni de tratament.

Din cauza timpului lung de înjumătățire plasmatică al amiodaronei, monitorizarea cardiacă specificată mai sus trebuie efectuată și în cazul pacienților care au întrerupt tratamentul cu amiodaronă în ultimele luni și care urmează să înceapă tratamentul cu Vosevi.

Toți pacienții tratați concomitent sau cărora li s-a administrat recent amiodaronă trebuie avertizați cu privire la simptomele asociate bradicardiei și blocului cardiac și trebuie îndrumați să solicite de urgență sfatul medicului în cazul în care manifestă astfel de simptome.

Infecție concomitentă cu VHC/VHB

Nu există date privind utilizarea Vosevi la pacienții cu infecție concomitentă cu VHC/virusul hepatitei B (VHB). Cazuri de reactivare a VHB, unele dintre ele fiind letale, au fost raportate în timpul sau după tratamentul cu AAD. Screeningul pentru VHB trebuie efectuat la toți pacienții înainte de inițierea tratamentului. Pacienții care au infecție concomitentă cu VHC/VHB prezintă riscul de reactivare a VHB și de aceea trebuie monitorizați și tratați conform liniilor directoare clinice curente.

Insuficienţă renală

Datele referitoare la siguranţă sunt limitate în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală severă (rata estimată de filtrare glomerulară [ReFG] < 30 ml/minut și 1,73 m² ) şi cu IRST care necesită hemodializă. Vosevi poate fi utilizat la aceşti pacienţi, fără ajustarea dozei, atunci când nu sunt disponibile alte opţiuni de tratament relevante (vezi pct. 4.8, 5.1 şi 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei de Vosevi la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (CPT Clasa A). Vosevi nu este recomandat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă (CPT Clasa B sau C) (vezi pct. 5.2).

Pacienți cărora li s-a efectuat transplant hepatic

Siguranța și eficacitatea Vosevi în tratamentul infecției cu VHC la pacienții cărora li s-a efectuat transplant hepatic nu au fost evaluate. Tratamentul cu Vosevi, conform dozei recomandate (vezi pct. 4.2), trebuie ghidat pe baza unei evaluări a beneficiilor și riscurilor potențiale pentru fiecare pacient în parte.

Utilizare concomitentă cu inductori moderați ai gp-P sau inductori moderați ai CYP

Medicamentele care sunt inductori moderați ai gp-P și/sau ai CYP (de exemplu, efavirenz, modafinil, oxcarbazepină sau rifapentină) pot determina scăderea concentrațiilor plasmatice de sofosbuvir, velpatasvir și/sau voxilaprevir, ducând la diminuarea efectului terapeutic al Vosevi. Nu se recomandă administrarea concomitentă a acestor medicamente cu Vosevi (vezi pct. 4.5).

Utilizare cu inhibitori puternici ai OATP1B

Medicamentele care sunt inhibitori puternici ai OATP1B (de exemplu, ciclosporină), pot determina creșterea substanțială a concentrațiilor plasmatice de voxilaprevir, a cărui siguranță nu a fost încă stabilită. Nu se recomandă administrarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai OATP1B cu Vosevi (vezi pct. 4.5).

Utilizare concomitentă cu anumite scheme de tratament antiretroviral pentru HIV

S-a demonstrat că Vosevi determină creșterea expunerii la tenofovir atunci când se utilizează împreună cu o schemă de tratament pentru HIV, care conține fumarat de tenofovir disoproxil și un medicament care potențează acțiunea farmacocinetică (ritonavir sau cobicistat). Siguranța utilizării de fumarat de tenofovir disoproxil în condițiile administrării de Vosevi și un medicament care potențează acțiunea farmacocinetică nu a fost stabilită. Trebuie luate în considerare riscurile și beneficiile potențiale asociate cu administrarea concomitentă de Vosevi și comprimatul conținând o asociere de doze fixe de elvitegravir/cobicistat/emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil sau fumarat de tenofovir disoproxil împreună cu un inhibitor al proteazei HIV (de exemplu darunavir) potențat, în special la pacienții cu risc crescut de disfuncție renală. Pacienții cărora li se administrează Vosevi concomitent cu elvitegravir/cobicistat/emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil sau cu fumarat de tenofovir disoproxil și un inhibitor al proteazei HIV potențat trebuie monitorizați din punct de vedere al reacțiilor adverse asociate tenofovirului. Trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru fumarat de tenofovir disoproxil, emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil sau elvitegravir/cobicistat/emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil pentru recomandări privind monitorizarea renală.

Utilizarea la pacienții cu diabet

Persoanele cu diabet pot prezenta un control glicemic ameliorat, care poate duce la hipoglicemie simptomatică, după inițierea tratamentului pentru VHC cu un AAD. La pacienții cu diabet care încep tratamentul cu un AAD, valorile glucozei trebuie monitorizate cu atenție, în special în primele 3 luni, iar tratamentul lor pentru diabet trebuie modificat după caz. Medicul responsabil de îngrijirea pentru diabet a pacientului trebuie informat când se inițiază tratamentul cu un AAD.

Excipienți

Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Deoarece Vosevi conține sofosbuvir, velpatasvir și voxilaprevir, la utilizarea Vosevi poate apărea oricare dintre interacțiunile care au fost identificate separat pentru fiecare dintre aceste substanțe active.

Interacțiuni farmacocinetice

Potențialul Vosevi de a influența alte medicamente

Velpatasvirul și voxilaprevirul sunt inhibitori ai proteinelor transportoare de medicamente gp-P, al proteinei de rezistență la neoplasmul mamar (BCRP, breast cancer resistance protein), al polipeptidei transportoare de anioni organici (OATP) 1B1 și al OATP1B3. Administrarea Vosevi concomitent cu medicamente care sunt substraturi ale acestor proteine transportoare poate determina creșterea expunerii la aceste medicamente. Sunt contraindicate medicamentele care sunt substraturi sensibile ale acestor transportoare și în cazul cărora valorile plasmatice crescute sunt asociate cu evenimente grave (vezi Tabelul 2). Administrarea concomitentă cu dabigatran etexilat (substrat al gp-P) și rosuvastatină (substrat al OATP1B și BCRP) este contraindicată (vezi pct. 4.3 și Tabelul 2).

Potențialul altor medicamente de a influența Vosevi

Sofosbuvirul, velpatasvirul și voxilaprevirul sunt substraturi ale proteinelor transportoare de medicamente gp-P și BCRP. Velpatasvirul și voxilaprevirul sunt substraturi ale proteinelor transportoare de medicamente OATP1B1 și OATP1B3. In vitro, s-a observat un turnover metabolic lent al velpatasvirului mediat în principal de CYP2B6, CYP2C8 și CYP3A4 și al voxilaprevirului, mediat în principal de CYP3A4.

Medicamente care pot scădea expunerea plasmatică la Vosevi

Medicamentele care sunt inductori puternici ai gp-P și/sau inductori puternici ai CYP2B6, CYP2C8 sau CYP3A4 (de exemplu, carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, rifampicină, rifabutină și sunătoare) pot determina scăderea concentrațiilor plasmatice de sofosbuvir, velpatasvir și/sau voxilaprevir, ducând la diminuarea efectului terapeutic al Vosevi. Este contraindicată utilizarea acestor medicamente concomitent cu Vosevi (vezi pct. 4.3 și Tabelul 2).

Medicamentele care sunt inductori moderați ai gp-P și/sau inductori moderați ai CYP (de exemplu, efavirenz, modafinil, oxcarbazepină sau rifapentină) pot determina scăderea concentrațiilor plasmatice de sofosbuvir, velpatasvir și/sau voxilaprevir, ducând la diminuarea efectului terapeutic al Vosevi. Nu se recomandă administrarea concomitentă a acestor medicamente cu Vosevi (vezi pct. 4.4 și Tabelul 2).

Medicamente care pot crește expunerea plasmatică la Vosevi

Administrarea concomitentă cu medicamente care inhibă gp-P sau BCRP poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice de sofosbuvir, velpatasvir sau voxilaprevir. Medicamentele care inhibă OATP1B, CYP2B6, CYP2C8 sau CYP3A4 pot determina creșterea concentrațiilor plasmatice de velpatasvir sau voxilaprevir. Nu se recomandă utilizarea inhibitorilor puternici ai OATP1B (de exemplu ciclosporina) împreună cu Vosevi (vezi pct. 4.4 și Tabelul 2). Nu se preconizează interacțiuni medicamentoase semnificative din punct de vedere clinic cu Vosevi, mediate de inhibitorii gp-P, BCRP și CYP. Vosevi poate fi administrat concomitent cu inhibitori ai gp-P, BCRP sau CYP.

Interacțiuni farmacodinamice

Pacienți tratați cu antagoniști ai vitaminei K

Este recomandată o monitorizare atentă a valorilor INR (International Normalised Ratio) din cauza faptului că pot să apară modificări ale funcției hepatice în cursul tratamentului cu Vosevi.

Impactul tratamentului pe bază de antivirale cu acţiune directă (AAD) asupra medicamentelor metabolizate la nivel hepatic

Farmacocinetica medicamentelor metabolizate la nivel hepatic (de exemplu, imunosupresoare cum sunt inhibitorii de calcineurină) poate fi influenţată de modificările apărute în funcţia hepatică în timpul tratamentului cu AAD, dată fiind eliminarea virusului VHC.

Pacienți tratați cu medicamente care conțin etinilestradiol

Utilizarea concomitentă a medicamentelor care conțin etinilestradiol poate spori riscul de creștere a valorilor serice ale alanin aminotransferazei (ALT) și este contraindicată (vezi pct. 4.3 și Tabelul 2).

Interacțiuni între Vosevi și alte medicamente

Tabelul 2 prezintă o enumerare a interacțiunilor medicamentoase stabilite sau potențial semnificative din punct de vedere clinic („↔”: valorile intervalului de încredere [IÎ] de 90% pentru raportul mediilor geometrice ale celor mai mici pătrate [GLSM, geometric least-squares mean] au fost cuprinse între limitele intervalului de interacțiune predefinit; „↑”: valorile s-au extins peste limita superioară a intervalului de interacțiune predefinit; „↓”: valorile s-au extins sub limita inferioară a intervalului de interacțiune predefinit). Interacțiunile medicamentoase descrise se bazează pe studii efectuate fie cu combinaţia sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, componentele acesteia (sofosbuvir, velpatasvir și/sau voxilaprevir), fie sunt interacțiuni medicamentoase preconizate care pot apărea la utilizarea Vosevi. Tabelul nu include toate posibilitățile.

Tabelul 2: Interacțiuni între Vosevi și alte medicamente

1. Raportul mediilor (IÎ 90%) parametrilor farmacocinetici pentru medicamentele administrate concomitent cu un medicament de studiu sau în asociere cu ambele medicamente de studiu. Niciun efect = 1,00.
2. Toate studiile privind interacțiunile au fost efectuate la voluntari sănătoși.
3. Limita minimă de 70% în cadrul căreia nu apar interacțiuni farmacocinetice.
4. Acestea sunt medicamente din cadrul aceleiași clase, pentru care se preconizează interacțiuni similare.
5. Limita intervalului de bioechivalență/echivalență 80-125%.
6. Intervalul de 70-143% în cadrul căruia nu apar interacțiuni farmacocinetice.
7. Administrat sub formă de combinație cu doză fixă de efavirenz, emtricitabină și FD de tenofovir.
8. Administrat sub formă de combinație cu doză fixă de sofosbuvir, velpatasvir.
9. Administrat sub formă de combinație cu doză fixă de emtricitabină, rilpivirină și tenofovir alafenamidă.
10. Administrat sub formă de combinație de doză fixă de emtricitabină, fumarat de tenofovir disoproxil.
11. Intervalul de 50-200% în cadrul căruia nu apar interacțiuni farmacocinetice.
12. Administrat ca combinație de doză fixă de elvitegravir, cobicistat, emtricitabină și tenofovir alafenamidă.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Datele provenite din utilizarea sofosbuvirului, velpatasvirului, voxilaprevirului sau Vosevi la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puțin de 300 de rezultate obținute din sarcini).

Sofosbuvir

Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Nu a fost posibilă estimarea exactă a valorilor limită pentru expunerea la sofosbuvir la șobolan, comparativ cu expunerea la om, la doza clinică recomandată (vezi pct. 5.3).

Velpatasvir

Studiile la animale au evidențiat o posibilă legătură cu toxicitatea asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Voxilaprevir

Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Ca măsură de precauție, nu este recomandată utilizarea de Vosevi în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă sofosbuvirul, metaboliții sofosbuvirului, velpatasvirului sau ai voxilaprevirului se excretă în laptele uman.

Datele farmacocinetice disponibile la animale au evidențiat excreția velpatasvirului și a metaboliților sofosbuvirului în lapte. Când s-a administrat la femelele de șobolan care alăptau, voxilaprevirul a fost detectat în plasma puilor alăptați.

Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Prin urmare, Vosevi nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date referitoare la efectul Vosevi asupra fertilității la om. Studiile la animale nu au evidențiat efecte dăunătoare ale sofosbuvirului, velpatasvirului sau voxilaprevirului asupra fertilității.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Vosevi nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

În studiile clinice de fază 2 şi fază 3, procentul de pacienți la care tratamentul a fost întrerupt definitiv din cauza reacțiilor adverse a fost de 0,1% dintre pacienții cărora li s-a administrat sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir timp de 8 săptămâni. În grupul de tratament cu sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir cu durata de 12 săptămâni nu au existat pacienți care au întrerupt tratamentul din cauza reacțiilor adverse în studiile clinice pivot de fază 2 şi fază 3.

Lista reacţiilor adverse prezentate sub formă de tabel

Evaluarea reacţiilor adverse legate de tratamentul cu Vosevi s-a bazat pe datele referitoare la siguranţă obţinute în cadrul studiilor clinice, şi pe experienţa de după punerea pe piaţă. Toate reacţiile adverse sunt prezentate în Tabelul 3. Reacțiile adverse sunt enumerate mai jos în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe și frecvență. Frecvențele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 până la < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 până la < 1/100), rare (≥ 1/10.000 până la < 1/1000) sau foarte rare (< 1/10.000).

Tabelul 3: Reacțiile adverse identificate pentru Vosevi

1. Reacţie adversă identificată în cadrul procesului de supraveghere de după punerea pe piaţă a medicamentelor care conţin sofosbuvir/velpatasvir

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Aritmii cardiace

Au fost observate cazuri de bradicardie severă și bloc cardiac atunci când schemele de tratament care conțin sofosbuvir se utilizează concomitent cu amiodaronă și/sau alte medicamente care scad frecvența cardiacă (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Afecțiuni cutanate

Cu frecvență necunoscută: sindromul Stevens-Johnson

Anomalii ale analizelor de laborator

Bilirubinemie totală

În studiile clinice de fază 3, s-au observat creșteri ale valorilor bilirubinemiei totale mai mici sau egale cu 1,5 x limita superioară normală la 4% din pacienții fără ciroză hepatică și la 10% din pacienții cu ciroză hepatică compensată, din cauza inhibării OATP1B1 și OATP1B3 de către voxilaprevir. Valorile bilirubinemiei totale au scăzut după încheierea tratamentului cu Vosevi.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Siguranţa sofosbuvirului ca tratament în doză fixă combinat fie cu ledipasvir, fie cu velpatasvir a fost studiată la 154 de pacienţi cu IRST ce necesită dializă (Studiul 4062 şi Studiul 4063). În acest context, expunerea la metabolitul GS-331007 al sofosbuvirului este crescută de 20 de ori, depăşind nivelurile la care au fost observate reacţii adverse în studiile preclinice. În acest set limitat de date referitoare la siguranţa clinică, frecvenţa cu care s-au înregistrat evenimente adverse şi decese nu a fost în mod clar crescută faţă de cea preconizată la pacienţii cu IRST.

Copii și adolescenți

Evaluarea privind siguranța Vosevi la copii și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste se bazează pe datele provenite de la 21 pacienți netratați anterior cu AAD cu infecție cu VHC de genotip 1, 2, 3 sau 4 (fără ciroză) cărora li s-a administrat Vosevi timp de 8 săptămâni în cadrul unui studiu clinic deschis, de fază 2 (studiul 1175). Reacțiile adverse observate au fost în conformitate cu cele observate în studiile clinice cu Vosevi la adulți.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Dozele maxime documentate pentru sofosbuvir, velpatasvir și voxilaprevir au fost doze unice de 1200 mg și respectiv de 500 mg și 900 mg. În studiile cu sofosbuvir și velpatasvir efectuate la voluntari adulți sănătoși, nu s-au observat efecte nefavorabile la aceste valori ale dozelor, iar evenimentele adverse au fost similare din punct de vedere al frecvenței și severității cu cele raportate pentru grupurile la care s-a administrat placebo. Cele mai frecvente reacții adverse la pacienții cărora li s-a administrat voxilaprevir 900 mg au fost diaree (34%), greață (17%) și cefalee (9%).

Nu există niciun antidot specific pentru supradozajul cu Vosevi. În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru a decela apariția manifestărilor de toxicitate. Abordarea terapeutică a supradozajului cu Vosevi constă din măsuri generale de susținere, care includ monitorizarea semnelor vitale, precum și observarea stării clinice a pacientului. Hemodializa poate elimina în mod eficient metabolitul circulant principal al sofosbuvirului, GS-331007, cu o rată de eliminare de 53%. Este puțin probabil ca hemodializa să poată elimina în mod semnificativ velpatasvirul sau voxilaprevirul, deoarece velpatasvirul și voxilaprevirul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antivirale pentru utilizare sistemică; medicamente antivirale cu acțiune directă, codul ATC: J05AP56

Mecanism de acțiune

Sofosbuvirul este un inhibitor pan-genotopic al ARN-polimerazei NS5B, polimerază dependentă de ARN-ul VHC, care este implicată în replicarea virală. Sofosbuvirul este un promedicament nucleotidic metabolizat intracelular, cu formarea analogului trifosfat al uridinei (GS-461203), activ din punct de vedere farmacologic, care poate fi încorporat în ARN VHC prin acțiunea polimerazei NS5B și determină întreruperea sintezei lanțului. Într-o analiză biochimică, GS-461203 a inhibat activitatea polimerazei recombinantului NS5B din genotipul VHC 1b, 2a, 3a și 4a. GS-461203 nu este nici inhibitor al ADN- sau ARN-polimerazelor umane și nici inhibitor al ARN-polimerazei mitocondriale.

Velpatasvirul este un inhibitor pan-genotipic al VHC, care țintește proteina NS5A a VHC, care este implicată în replicarea ARN-ului.

Voxilaprevirul este un inhibitor pan-genotipic al proteazei NS3/4A a VHC. Voxilaprevirul acționează drept un inhibitor necovalent, reversibil al proteazei NS3/4A.

Activitate antivirală

Valorile concentrației efective 50% (CE₅₀) a sofosbuvirului, velpatasvirului și voxilaprevirului împotriva repliconilor cu lungime completă sau chimerici care codifică secvențe ale proteazei NS5B, NS5A și NS3 din tulpinile de laborator sunt detaliate în Tabelul 4. Valorile CE₅₀ a sofosbuvirului, velpatasvirului și voxilaprevirului împotriva izolatelor clinice sunt detaliate în Tabelul 5.

Tabelul 4 Activitatea sofosbuvirului, velpatasvirului și voxilaprevirului împotriva repliconilor de laborator cu lungime completă sau chimerici

NSC: nu se cunoaște (nu există date disponibile)

1. Valoarea medie provenită din mai multe experimente cu același replicon de laborator.
2. Pentru testare s-au utilizat repliconi 1b chimerici purtători ai genelor NS5B din genotipurile 2b, 5a sau 6a.
3. Date provenite de la diferite tulpini de repliconi NS5A cu lungime completă sau repliconi NS5A chimerici purtători ai genelor NS5A cu lungime completă, care conțin polimorfisme L31 sau M31.
4. Date provenite de la repliconi NS5A chimerici purtători ai aminoacizilor 9-184 ai NS5A.
5. Linii celulare stabile care exprimă repliconi Renilla cu secvențe codificate de luciferază.
6. Date obținute din repliconi transfectați tranzitorii.

Tabelul 5: Activitatea sofosbuvirului, velpatasvirului și voxilaprevirului împotriva repliconilor tranzitorii conținând protează NS5A, NS5B sau NS3 din izolate clinice

NSC: nu se cunoaște (nu există date disponibile)

Prezența serului uman în concentrație de 40% nu a avut niciun efect asupra activității anti-VHC a sofosbuvirului, dar a determinat scăderea de 13 și respectiv 6,8 ori a activității anti-VHC a velpatasvirului și voxilaprevirului împotriva repliconilor VHC de genotip 1a.

Rezistența

În culturi de celule

În cazul sofosbuvirului, substituirea S282T a NS5B a fost selectată în repliconii din genotipurilor 1-6 și a fost asociată cu o sensibilitate redusă de 2 până la 18 ori la sofosbuvir.

În cazul velpatasvirului, în repliconii genotipurilor 1-6, substituțiile asociate cu rezistența selectate la 2 sau mai multe genotipuri au fost L31I/V și Y93H. Mutageneza dependentă de situs a variantelor NS5A asociate cu rezistența (VAR) a evidențiat faptul că substituțiile care determină o scădere > 100 de ori a sensibilității la velpatasvir sunt M28G, A92K și Y93H/N/R/W la genotipul 1a, A92K la genotipul 1b, C92T și Y93H/N la genotipul 2b, Y93H la genotipul 3 și L31V și P32A/L/Q/R la genotipul 6. Niciuna dintre VAR individuale testate la genotipurile 2a, 4a sau 5a nu a determinat o scădere > 100 de ori a sensibilității la velpatasvir.

Pentru voxilaprevir, în repliconii genotipilor 1-6, substituțiile asociate cu rezistența selectate la 2 sau mai multe genotipuri au fost Q41H, A156V/T/L și D168E/H/Y. Mutageneza dependentă de situs a VAR NS3 cunoscute a evidențiat faptul că substituțiile care determină o scădere > 100 de ori a sensibilității la voxilaprevir sunt A156V, A156T sau A156L în genotipul 1a, 1b, 2a, 3a și 4. Niciuna dintre VAR individuale testate la genotipurile 2b, 5a sau 6a nu a determinat o scădere > 100 de ori a sensibilității la voxilaprevir.

Atât în cazul velpatasvirului, cât și al voxilaprevirului, combinațiile VAR au evidențiat adesea scăderi mai mari ale sensibilității decât numai VAR individuale.

Rezistența încrucișată în cultura de celule

Voxilaprevir este activ in vitro împotriva majorității VAR NS3 care determină rezistență la inhibitorii proteazei NS3/4A de primă generație. În plus, velpatasvir este activ in vitro împotriva majorității VAR NS5A care determină rezistență la ledipasvir și daclatasvir. Sofosbuvirul, velpatasvirul și voxilaprevirul au fost complet activi împotriva substituțiilor asociate cu rezistența la alte clase de AAD cu mecanisme de acțiune diferite, de exemplu, voxilaprevirul a fost complet activ împotriva VAR a IN NS5A și NS5B.

În studii clinice

Studii la pacienți adulți expuși anterior la AAD

Dintre cei 263 de pacienți expuși anterior la inhibitori ai NS5A și tratați cu sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir timp de 12 săptămâni în cadrul studiului POLARIS-1 (vezi Tabelul 10), 7 din 263 (3%) pacienți (2 cu genotip 1, 4 cu genotip 3 și 1 cu genotip 4) nu au obținut un răspuns virusologic susținut (RVS12) și s-au calificat pentru analiza privind rezistența; 6 au avut recădere și 1 a avut o reacție virusologică, datele farmacocinetice fiind conforme non-aderenței. Pacientul cu genotip 1a și reacție virusologică a dezvoltat VAR NS5A L31M și Y93H. Un pacient cu genotipul 4d care a avut recădere a dezvoltat VAR NS5A Y93H. Nicio VAR asociată cu rezistența la inhibitorii nucleozidici (IN) ai NS3, NS5A sau NS5B nu a apărut la ceilalți 5 pacienți care au avut recădere.

Dintre cei 182 de pacienți tratați anterior cu AAD cărora li s-a administrat sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir timp de 12 săptămâni în cadrul grupului de tratament POLARIS-4 (vezi Tabelul 11), 1 din 182 (1%) a avut recădere și s-a calificat pentru analiza privind rezistența. Nicio VAR a IN ai NS3, NS5A sau NS5B nu a apărut la acest pacient infectat cu genotipul VHC 1a.

Studii la pacienți adulți neexpuși anterior la AAD

În cadrul grupului de tratament cu sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir timp de 8 săptămâni al studiului POLARIS-2 (vezi Tabelul 12), un total de 21 din 501 (4%) pacienți (16 cu genotip 1, 2 cu genotip 2, 2 cu genotip 4 și 1 cu genotip 5) s-au calificat pentru analiza privind rezistența ca urmare a recăderii. Din acești 21 de pacienți, 1 pacient a avut virus cu VAR Q30R și L31M emergente ale NS5A la eșec. Nicio VAR a IN ai NS5B nu a apărut la niciunul dintre acești 21 de pacienți la eșec. În cadrul grupului de tratament cu sofosbuvir/velpatasvir timp de 12 săptămâni, un total de 3 din 440 (1%) pacienți (2 cu genotip 1, 1 cu genotip 4) s-au calificat pentru analiza privind rezistența, ca urmare a recăderii. Din acești 3 pacienți, 1 pacient (33%) a avut virus cu VAR Y93N al NS5A la eșec. Nicio VAR a IN ai NS3 și NS5B nu a apărut la niciunul dintre acești 3 pacienți.

În cadrul grupului de tratament cu sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir timp de 8 săptămâni al studiului POLARIS-3 (vezi Tabelul 14), 2 din 110 (2%) din pacienți (genotip 3) s-au calificat pentru analiza privind rezistența ca urmare a recăderii. Nicio VAR a IN ai NS3, NS5A sau NS5B nu a apărut la niciunul din acești pacienți. În cadrul grupului de tratament cu sofosbuvir/velpatasvir timp de 12 săptămâni, 2 din 109 (2%) pacienți s-au calificat pentru analiza privind rezistența, ca urmare a eșecului virusologic. Ambii pacienți au avut virus cu VAR Y93H al NS5A la eșec. Nicio VAR a IN ai NS3, sau NS5B nu a apărut la niciunul dintre acești pacienți.

Efectul variantelor VHC inițiale asociate cu rezistența asupra rezultatului tratamentului

Studii la pacienți adulți expuși anterior la AAD

S-au efectuat analize pentru explorarea asocierii dintre VAR inițiale preexistente ale NS3 și NS5A și rezultatele tratamentului pentru pacienții care fuseseră tratați anterior cu scheme de AAD și care au primit sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir timp de 12 săptămâni în cadrul POLARIS-1 și POLARIS-4. Acestea sunt indicate în Tabelul 6.

Tabelul 6: VRS12 la pacienții expuși anterior la AAD cu sau fără VAR NS3 sau NS5A inițiale, în funcție de studiu

1. Pacienți cu eșec la secvențierea genei NS3 și/sau NS5A.

S-a obținut RVS12 la 18 din 19 (95%) pacienți cu VAR inițiale asociate cu rezistența la IN ai NS5B în POLARIS-1, inclusiv 2 pacienți care aveau virusul cu VAR la IN ai S282T NS5B pe lângă VAR NS5A la momentul inițial. În POLARIS-4, în total 14 pacienți au avut virusul cu VAR la IN ai NS5B la momentul inițial și toți au obținut RVS12.

Studii la pacienți adulți neexpuși anterior la AAD

S-au efectuat analize pentru explorarea asocierii dintre VAR inițiale preexistente ale NS3 și NS5A și rezultatele tratamentului pentru pacienții care nu fuseseră tratați anterior cu scheme de AAD și care au primit sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir timp de 8 săptămâni în cadrul POLARIS-2 și POLARIS-3. Acestea sunt indicate în Tabelul 7.

Tabelul 7: RVS12 la pacienții neexpuși la AAD cu sau fără VAR NS3 sau NS5A inițiale, în funcție de studiu

1. Pacienți cu eșec la secvențierea genei NS3 și/sau NS5A.

S-a obținut RVS12 la toți cei 39 de pacienți care au avut VAR inițiale ale IN ai NS5B din POLARIS-2 și 2 din 3 (67%) pacienți din POLARIS-3. VAR S282T a IN ai NS5B nu a fost detectată la niciun pacient din studiile POLARIS-2 și POLARIS-3. În rândul pacienților cu genotip 1a din cadrul POLARIS-2, RVS12 a fost 87% (53/61) pentru cei cu VAR Q80K/L/R și de 94% (99/105) pentru cei fără VAR Q80K/L/R.

Studiu la copii și adolescenți

Secvențele NS3, NS5A și NS5B la momentul inițial au fost obținute pentru 21 copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 ani și sub 18 ani care nu fuseseră tratați anterior cu scheme de tratament pe bază de AAD, într-un studiu de fază 2. Dintre cei 21 pacienți, au fost detectate VAR ale IN NS3, NS5A și/sau NS5B la momentul inițial la 1, 10 și respectiv 3 pacienți. În urma tratamentului cu Vosevi cu durata de 8 săptămâni, RVS12 a fost atins la toți cei 21 pacienți, inclusiv toți pacienții cu VAR ale IN NS3, NS5A și/sau NS5B la momentul inițial.

Eficacitate clinică

Eficacitatea Vosevi (sofosbuvir [SOF]/velpatasvir [VEL]/voxilaprevir [VOX]) a fost evaluată în cadrul a patru studii de fază 3 la adulți, două studii la pacienți expuși anterior la AAD și două studii la pacienți neexpuși anterior la AAD, cu infecție cu VHC de genotip 1 până la 6, fără ciroză hepatică sau cu ciroză hepatică compensată, așa cum se rezumă în Tabelul 8. Datele demografice și caracteristicile inițiale pentru toate studiile sunt detaliate în Tabelul 9.

Tabelul 8: Studii efectuate cu Vosevi

AAD: antiviral cu acțiune directă; GT = genotip; SOF: sofosbuvir; VEL: velpatasvir; VOX: voxilaprevir

Tabelul 9: Date demografice și caracteristici inițiale pentru pacienții înrolați în POLARIS-1, -2, -3 și -4

Concentrațiile serice de ARN VHC au fost măsurate în studiile clinice utilizând testul VHC COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan (versiunea 2.0), cu o limită inferioară de cuantificare (LIC) de 15 UI/ml. Răspunsul virusologic susținut (RVS12), definit ca atingerea unei valori a ARN VHC mai mică decât LIC la 12 săptămâni după încetarea tratamentului, a reprezentat criteriul final principal de evaluare pentru determinarea ratei de vindecare a infecției cu VHC.

Studii clinice la pacienți expuși anterior la AAD

Adulți expuși anterior la inhibitori NS5A (POLARIS-1)

Tabelul 10 prezintă RVS12 pentru studiul POLARIS-1, în funcție de genotipul VHC. Perioada de timp mediană înainte de eșecul AAD și prima doză de Vosevi pentru pacienții înrolați în POLARIS-1 a fost de 39 săptămâni (interval: 11 până la 299 săptămâni). La niciun pacient din grupul cu administrare de placebo nu s-a obținut RVS4.

Tabelul 10: RVS12 în studiul POLARIS-1*, în funcție de genotipul VHC, la pacienți expuși anterior la inhibitori ai NS5A

GT = genotip

* Inhibitorii NS5A anteriori cei mai frecvenți au fost ledipasvir (LDV) (51%), daclatasvir (27%) și ombitasvir (11%).

1. Un pacient cu genotip nedeterminat a obținut RVS12.
2. Patru pacienți au avut subtipuri de genotip 1 altele decât genotipul 1a sau genotipul 1b; toți cei 4 pacienți au obținut RVS12.
3. Datele farmacocinetice pentru 1 pacient cu eșec virusologic în timpul tratamentului au fost compatibile cu non-aderența.
4. Pentru calcularea procentului de pacienți cu recădere a fost luat în considerare numărul de pacienți cu o valoare a ARN VHC < LIC la ultima evaluare sub tratament.
5. „Altele” include pacienții cu date lipsă și pe cei care au întrerupt tratamentul înainte de supresia virusologică.

Adulți expuși anterior la AAD cărora nu li s-au administrat inhibitori ai NS5A (POLARIS-4) Tabelul 11 prezintă RVS12, în funcție de genotipul VHC și rezultatul virusologic în cadrul studiului

POLARIS-4. Perioada de timp mediană dintre eșecul anterior la AAD și prima doză de Vosevi sau sofosbuvir/velpatasvir pentru pacienții înrolați în studiul POLARIS-4 a fost de 76 de săptămâni (interval: 10 până la 549 săptămâni).

Tabelul 11: RVS12 în funcție de genotipul VHC și rezultatul virusologic în studiul POLARIS-4

1. Majoritatea pacienților (85%) au înregistrat anterior eșec în urma unei scheme care conținea sofobuvir.
2. Pentru calcularea procentului de pacienți cu recădere a fost luat în considerare numărul de pacienți cu o valoare a ARN VHC < LIC la ultima evaluare sub tratament.
3. „Altele” include pacienții cu date lipsă și pe cei care au întrerupt tratamentul înainte de supresia virusologică.

Studii clinice la pacienții neexpuși anterior la AAD

Adulți neexpuși anterior la AAD cu infecție VHC cu genotipurile 1, 2, 3, 4, 5 sau 6 (POLARIS-2) Tabelul 12 prezintă VRS12 în funcție de genotipul VHC și rezultatul virusologic pentru studiul

POLARIS-2.

Tabelul 12: RVS12 și răspunsul virusologic (în funcție de genotipul VHC) în studiul POLARIS-2*

* 23% din pacienții înrolați în POLARIS-2 primiseră anterior tratament cu o schemă care conținea interferon.

1. Doi pacienți cu genotip nedeterminat din grupul SOF/VEL/VOX au obținut RVS12.
2. Doi pacienți au avut subtipuri de genotip 1 altele decât genotipul 1a sau genotipul 1b; ambii pacienți au obținut RVS12.
3. Pentru calcularea procentului de pacienți cu recădere a fost luat în considerare numărul de pacienți cu o valoare a ARN VHC < LIC la ultima evaluare sub tratament.
4. „Altele” include pacienții cu date lipsă și pe cei care au întrerupt tratamentul înainte de supresia virusologică.

Tratamentul cu Vosevi timp de 8 săptămâni în cadrul POLARIS-2 nu a demonstrat non-inferioritate față de tratamentul cu sofosbuvir/velpatasvir timp de 12 săptămâni, cu o marjă prestabilită de -5%. Diferența între RVS12 a fost determinată de rata de răspuns mai scăzută la pacienții cu infecție cu genotipul 1a și/sau ciroză hepatică. La pacienții cu genotipul 1a fără ciroză hepatică, tratați cu Vosevi timp de 8 săptămâni, rezultatul a fost influențat de următorii factori de referință: indice de masă corporală (IMC) ≥ 30 kg/m², Q80K/L/R VAR, IL28B non-CC, ARN VHC ≥ 800000 UI/ml. RVS12 a fost de 98% în rândul pacienților cu doi sau mai puțini factori și de 81% în rândul pacienților cu trei sau patru factori. Tabelul 13 prezintă RVS12 în funcție de genotipul VHC și în funcție de starea cirozei hepatice pentru studiul POLARIS-2.

Tabelul 13: RVS12 în funcție de genotipul VHC și rezultatul virusologic la pacienții cărora li s-a administrat Vosevi timp de 8 săptămâni fără ciroză hepatică sau cu ciroză hepatică în studiul POLARIS-2

1. Doi pacienți fără ciroză hepatică cu genotip nedeterminat din grupul SOF/VEL/VOX au obținut RVS12.
2. Un pacient fără ciroză hepatică a avut subtipuri de genotip 1 altele decât genotipul 1a sau genotipul 1b; pacientul a obținut RVS12.
3. RVS12 este 89% la pacienții cu genotipul 1a în centrele din SUA și 97% la pacienții cu genotipul 1a înrolați în centrele din afara SUA.
4. Pentru calcularea procentului de pacienți cu recădere a fost luat în considerare numărul de pacienți cu o valoare a ARN VHC < LIC la ultima evaluare sub tratament.
5. „Altele” include pacienții cu date lipsă și pe cei care au întrerupt tratamentul înainte de supresia virusologică.

Adulți neexpuși anterior la AAD, cu infecție VHC cu genotipul 3 și ciroză hepatică compensată (POLARIS-3)

Tabelul 14 prezintă RVS12 și rezultatul virusologic pentru studiul POLARIS-3.

Tabelul 14: RVS12 și răspunsul virusologic în studiul POLARIS-3 (VHC cu genotipul 3 cu ciroză hepatică compensată)*

* 29% din pacienții înrolați în POLARIS-3 primiseră anterior tratament cu o schemă care conținea interferon.

1. Pentru calcularea procentului de pacienți cu recădere a fost luat în considerare numărul de pacienți cu o valoare a ARN VHC < LIC la ultima evaluare sub tratament.
2. „Altele” include pacienții cu date lipsă și pe cei care au întrerupt tratamentul înainte de supresia virusologică.

Adulți tratați anterior cu o schemă care conținea sofosbuvir/velpatasvir

Tratamentul cu Vosevi timp de 12 săptămâni a fost evaluat la pacienții care au fost tratați anterior cu o schemă care conținea sofosbuvir/velpatasvir. Perioada de timp mediană până la repetarea tratamentului a fost de 414 zile (interval: 198 până la 1271). Dintre cei 31 de pacienți înrolați, 74% (23/31) au fost bărbați, 81% (25/31) au fost de rasă albă, 71% (22/31) au avut un indice al masei corporale la momentul inițial < 30 kg/m², 48% (15/31) prezentau ciroză compensată, 58% (18/31) au fost tratați anterior cu sofosbuvir, velpatasvir și voxilaprevir, iar 42% (13/31) au fost tratați anterior cu sofosbuvir și velpatasvir. Majoritatea pacienților aveau o infecție cu VHC de genotip 1 (61% (19/31) [1a, 48% (15/31); 1b, 13% (4/31)]) sau genotip 3 (26% (8/31)). Rata RVS12 global a fost de 100% (31/31).

Vârstnici

Studiile clinice efectuate cu Vosevi au inclus 189 pacienți cu vârsta de 65 ani și peste (17% din numărul total de pacienți din studiile clinice de fază 2 și 3). În toate grupurile de tratament, ratele de răspuns observate la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani au fost similare celor raportate la pacienții cu vârsta < 65 ani.

Copii și adolescenți

Eficacitatea tratamentului cu sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir cu durata de 8 săptămâni la copii și adolescenți infectați cu VHC cu vârsta de 12 ani și peste a fost evaluată într-un studiu clinic deschis, de fază 2 (studiul 1175), la 21 pacienți netratați anterior cu AAD.

La cei 21 pacienți tratați, valoarea mediană a vârstei a fost de 14 ani (interval: 12 până la 16); 62% dintre pacienți erau de sex feminin; 76% aparțineau rasei albe, 5% aparțineau rasei negre, iar 10% erau asiatici; 10% erau hispanici/latinoamericani. Greutatea medie a fost de 54 kg (interval: 38-86 kg); indicele de masă corporală mediu a fost de 20,5 kg/m² (interval: 17-32 kg/m²); și 52% au prezentat concentrații ale ARN VHC la momentul inițial ≥ 800000 UI/ml. Procentele de pacienți cu infecție VHC de genotip 1, 2, 3 sau 4 au fost 29%, 19%, 43% și respectiv 10%; și niciun pacient nu era diagnosticat cu ciroză. Majoritatea pacienților (76%) fusese infectată prin transmitere verticală. Rata RVS12 a fost de 100% în total.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Absorbție

Proprietățile farmacocinetice ale sofosbuvirului, metabolitului GS-331007, velpatasvirului și voxilaprevirului au fost evaluate la subiecți adulți sănătoși și la subiecți cu hepatită cronică C.

Sofosbuvir

În urma administrării orale de Vosevi, sofosbuvirul a fost absorbit rapid, valoarea mediană a concentrației plasmatice maxime fiind atinsă după aproximativ 2 ore de la administrarea dozei. Valoarea mediană a concentrației plasmatice maxime a metabolitului GS-331007 a fost atinsă la 4 ore de la administrarea dozei. Pe baza analizei farmacocinetice populaționale la pacienți cu infecție cu VHC, media ASC0-24 la starea de echilibru și C_max pentru sofosbuvir (n = 1038) au fost de 1665 ng•h/ml și respectiv 678 ng/ml; media ASC0-24 la starea de echilibru și C_max pentru GS-331007 (n = 1593) au fost de 12834 ng•h/ml și respectiv 744 ng/ml. ASC0-24 și C_max pentru sofosbuvir și GS- 331007 au fost similare la pacienții adulți sănătoși și la subiecții cu infecție cu VHC.

Velpatasvir

Valoarea mediană a concentrației plasmatice maxime de velpatasvir a fost atinsă la 4 ore de la administrarea dozei. Pe baza analizei de farmacocinetică populațională la pacienți cu infecție cu VHC, media ASC0-24 la starea de echilibru și C_max pentru velpatasvir (n=1595) au fost de 4041 ng•h/ml și respectiv, 311 ng/ml. Comparativ cu subiecții sănătoși (n = 137), ASC0-24 și C_max pentru velpatasvir au fost cu 41% mai mici și respectiv cu 39% mai mici la pacienții cu infecție cu VHC.

Voxilaprevir

Valoarea mediană a concentrației plasmatice maxime de voxilaprevir a fost atinsă la 4 ore de la administrarea dozei. Pe baza analizei de farmacocinetică populațională la pacienți cu infecție cu VHC, media ASC0-24 la starea de echilibru și C_max pentru voxilaprevir (n = 1591) au fost de 2577 ng•h/ml și respectiv, 192 ng/ml. Comparativ cu subiecții sănătoși (n = 63), atât ASC0-24 cât și C_max pentru voxilaprevir au fost cu 260% mai mari la pacienții cu infecție cu VHC.

Efectele alimentelor

Atunci când Vosevi sau componentele sale luate împreună au fost administrate cu alimente, valorile ASC0-inf și C_max pentru sofosbuvir au fost cu 64% până la 144%, respectiv cu 9% până la 76% mai mari; valorile ASC0-inf și C_max pentru velpatasvir au fost cu 40% până la 166%, respectiv cu 37% până la 187% mai mari; și valorile ASC0-inf și C_max pentru voxilaprevir au fost cu 112% până la 435%, respectiv cu 147% până la 680% mai mari. Valorile ASC0-inf pentru GS-331007 nu s-au modificat, iar

C_max a fost cu 19% până la 35% mai mică atunci când Vosevi sau componentele sale luate împreună au fost administrate cu alimente.

Distribuție

Sofosbuvirul se leagă în proporție de aproximativ 61-65% de proteinele plasmatice umane, legarea fiind independentă de concentrația plasmatică de medicament pentru doze cuprinse între 1 μg/ml și 20 μg/ml. Legarea metabolitului GS-331007 de proteine a fost minimă în plasma umană. După administrarea unei doze unice de 400 mg de [¹⁴C]-sofosbuvir la subiecți sănătoși, raportul sângeplasmă pentru radioactivitatea [¹⁴C] a fost de aproximativ 0,7.

Velpatasvirul se leagă în proporție > 99% de proteinele plasmatice umane, legarea fiind independentă de concentrația plasmatică de medicament pentru doze cuprinse între 0,09 μg/ml și 1,8 μg/ml. După administrarea unei doze unice de 100 mg de [¹⁴C]-velpatasvir la subiecți sănătoși, raportul sânge-plasmă pentru radioactivitatea [¹⁴C] a fost cuprins între 0,5 și 0,7.

Voxilaprevirul se leagă în proporție > 99% de proteinele plasmatice umane. După administrarea unei doze unice de 100 mg de [¹⁴C]- voxilaprevir la subiecți sănătoși, raportul sânge-plasmă pentru radioactivitatea [¹⁴C] a fost cuprins între 0,5 și 0,8.

Metabolizare

Sofosbuvirul este metabolizat extensiv la nivel hepatic, cu formarea analogului nucleozidic trifosfat GS-461203, activ din punct de vedere farmacologic. Căile de activare metabolică implică succesiv hidroliza carboxilesterului, catalizată în proportții egale de catepsina A (CatA) sau carboxilesteraza 1 (CES1) umane, și scindarea fosforamidatului de către proteina 1 (HINT1) (proteină conținând triada histidinică, care se leagă de nucleotide), urmate de fosforilare pe calea de biosinteză a nucleotidelor pirimidinice. Defosforilarea determină formarea metabolitului nucleozidic GS-331007, care nu poate fi refosforilat în mod eficient și care nu are activitate anti-VHC in vitro. După administrarea pe cale orală a unei doze unice de 400 mg de [¹⁴C]-sofosbuvir, GS-331007 a fost răspunzător pentru > 90% din expunerea sistemică totală.

Velpatasvirul este în principal un substrat al CYP2B6, CYP2C8 și CYP3A4 cu turnover lent. După administrarea unei doze unice de 100 mg de [¹⁴C]-velpatasvir, radioactivitatea în plasmă s-a datorat în principal (> 98%) medicamentului sub formă nemodificată. Metaboliții identificați în plasma umană au fost reprezentați de velpatasvir monohidroxilat și demetilat. Velpatasvirul sub formă nemodificată reprezintă categoria principală prezentă în materiile fecale.

Voxilaprevirul este în principal un substrat al CYP3A4 cu turnover lent. După administrarea unei doze unice de 100 mg de [¹⁴C]-voxilaprevir, radioactivitatea în plasmă s-a datorat în principal (aproximativ 91%) medicamentului sub formă nemodificată. Metaboliții majori identificați în plasma umană au fost reprezentați de voxilaprevir hidrolizat și dehidrogenat. Voxilaprevirul sub formă nemodificată reprezintă categoria principală prezentă în materiile fecale.

Eliminare

În urma administrării pe cale orală a unei doze unice de 400 mg de [¹⁴C]-sofosbuvir, media totală a recuperării [¹⁴C]-radioactivității a fost mai mare de 92%, aproximativ 80%, 14% și 2,5% fiind regăsită în urină, materii fecale și, respectiv, aer expirat. Cea mai mare parte a dozei de sofosbuvir recuperate în urină a fost sub formă de GS-331007 (78%) și 3,5% sub formă de sofosbuvir. Aceste date indică faptul că eliminarea pe cale renală reprezintă calea majoră de eliminare a GS-331007. Valoarea mediană a timpilor de înjumătățire plasmatică prin eliminare pentru sofosbuvir și GS-331007 în urma administrării Vosevi a fost de aproximativ 0,5 și, respectiv, 29 ore.

În urma administrării pe cale orală a unei doze unice de 100 mg de [¹⁴C]-velpatasvir, media totală a recuperării [¹⁴C]-radioactivității a fost de 95%, aproximativ 94% și 0,4% fiind regăsită în materii fecale și respectiv în urină. Velpatasvirul sub formă nemodificată a reprezentat categoria principală în materiile fecale, fiind răspunzător pentru o medie de 77% din doza administrată, urmat de velpatasvir monohidroxilat (5,9%) și velpatasvir demetilat (3,0%). Aceste date indică faptul că excreția biliară a medicamentului sub formă nemodificată a reprezentat o cale majoră de eliminare pentru velpatasvir. Timpul median de înjumătățire plasmatică prin eliminare pentru velpatasvir în urma administrării Vosevi a fost de 17 ore.

În urma administrării pe cale orală a unei doze unice de 100 mg de [¹⁴C]-voxilaprevir, media totală a recuperării [¹⁴C]-radioactivității a fost de 94%, toată radioactivitatea fiind măsurată în materiile fecale și deloc în urină. Voxilaprevirul sub formă nemodificată a reprezentat categoria principală în materiile fecale, fiind răspunzător pentru o medie de 40% din doza administrată. În materiile fecale s-au identificat și metaboliții voxilaprevirului, aceștia incluzând des-[metilciclopropilsulfonamidă]voxilaprevir (22,1%), care se formează intestinal, dehidro-voxilaprevir (7,5%) și doi metaboliți des- [metilciclopropilsulfonamidă]-oxi-voxilaprevir (5,4% și 3,9%). Excreția biliară a medicamentului sub formă nemodificată a reprezentat o cale majoră de eliminare pentru voxilaprevir. Timpul median de înjumătățire plasmatică prin eliminare pentru voxilaprevir în urma administrării Vosevi a fost de 33 ore.

Liniaritate/Non-liniaritate

ASC pentru sofosbuvir și GS-331007 sunt aproximativ proporționale cu doza, pentru doze cuprinse între 200 mg și 1200 mg. ASC pentru velpatasvir crește într-o manieră mai mult decât proporțională cu doza de la 5 la 50 mg și într-o manieră mai puțin proporțională cu doza de la 50 la 450 mg, indicând faptul că absorbţia velpatasvirului este limitată de solubilitate. ASC pentru voxilaprevir (studiat în condiţii de aport alimentar) crește într-o manieră mai mult decât proporțională cu doza, în intervalul de doză de 100 până la 900 mg.

Potențialul in vitro al interacțiunilor medicamentoase cu sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir

Sofosbuvirul, velpatasvirul și voxilaprevirul sunt substraturi ale proteinelor transportoare de medicamente gp-P și BCRP, iar GS-331007 nu este. Voxilaprevirul, și într-o mai mică măsură velpatasvirul, sunt și un substrat al OATP1B1 și OATP1B3. In vitro, s-a observat un turnover metabolic lent al velpatasvirului, mediat în principal de CYP2B6, CYP2C8 și CYP3A4 și al voxilaprevirului, mediat în principal de CYP3A4.

Sofosbuvirul și metabolitul GS-331007 nu sunt inhibitori ai transportorilor de medicamente și anume gp-P, BCRP, proteina 2 asociată cu rezistența multiplă la medicamente (multidrug resistanceassociated protein 2, MRP2), pompa de export a sărurilor biliare (bile salt export pump, BSEP), OATP1B1, OATP1B3 și traportorul cationic organic (organic cation transporter, OCT) 1 și GS-331007 nu este un inhibitor al OAT1, OAT3, OCT2 și proteinei 1 asociate cu rezistența multiplă la medicamente (MATE) și extruzia toxinelor. Sofosbuvirul și GS-331007 nu sunt inhibitori sau inductori ai CYP sau ai enzimelor 1A1 ale uridin-glucuronoziltransferazei (UGT).

Velpatasvirul este un inhibitor al proteinelor transportoare de medicamente gp-P, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 și OATP2B1, iar implicarea sa în interacțiunile medicamentoase cu aceste proteine transportoare este limitată în principal de procesul absorbției. La concentrații relevante din punct de vedere clinic, velpatasvirul nu este un inhibitor al transporilor hepatici BSEP, proteinei cotransportoare a taurocolatului dependentă de sodiu (NTCP), OATP1A2 sau OCT1, transportorilor renali OCT2, OAT1, OAT3, MRP2 sau MATE1, ori ai enzimelor CYP sau UGT1A1.

Voxilaprevirul este un inhibitor al proteinelor transportoare de medicamente gp-P, BCRP, OATP1B1 și OATP1B3 și implicarea sa în interacțiunile medicamentoase cu acești transportori este în principal limitată la procesul de absorbție. La concentrații relevante din punct de vedere clinic, voxilaprevirul nu este un inhibitor al transportorilor hepatici OCT1, al transportorilor renali OCT2, OAT1, OAT3 sau MATE1, ori enzimelor CYP sau UGT1A1.

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienți

Rasă și sex

Nu s-au identificat diferențe farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic, dependente de rasă sau sex, pentru sofosbuvir, GS-331007, velpatasvir sau voxilaprevir.

Vârstnici

Analiza de farmacocinetică populațională la pacienții cu infecție cu VHC a evidențiat faptul că în intervalul de vârstă analizat (18 până la 85 ani), vârsta nu a avut niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la sofosbuvir, GS-331007, velpatasvir sau voxilaprevir. La cei 13 pacienți cu vârste cuprinse între 75 și 84 de ani cu date farmacocinetice disponibile, expunerea medie la voxilaprevir a fost cu 93% mai mare decât expunerea medie observată la pacienții cu vârste cuprinse între 18 și 64 de ani.

Insuficiență renală

Tabelul 15 prezintă în sumar efectul prezenţei a diferite grade de insuficienţă renală (IR) asupra expunerii la componentele Vosevi, în comparaţie cu subiecţii cu funcţie renală normală, conform precizărilor din textul de mai jos.

Tabelul 15: Efectul prezenţei a diferite grade de insuficienţă renală (IR) asupra expunerii (ASC) la SOF, GS-331007, velpatasvir şi voxilaprevir, comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală

Farmacocinetica sofosbuvirului a fost studiată prin administrarea unei doze unice de 400 mg de sofosbuvir la pacienți adulți neinfectați cu VHC, prezentând insuficiență renală ușoară (ReFG ≥ 50 și < 80 ml/minut și 1,73 m²), insuficiență renală moderată (ReFG ≥ 30 și < 50 ml/minut și 1,73 m²) sau insuficiență renală severă (ReFG < 30 ml/minut și 1,73 m²) și la pacienți cu IRST, care necesită hemodializă, comparativ cu pacienții cu funcție renală normală (ReFG > 80 ml/minut și 1,73 m²). GS-331007 este eliminat în mod eficient prin hemodializă, cu un coeficient de extracție de aproximativ 53%. În urma administrării unei doze unice de 400 mg de sofosbuvir, o ședință de hemodializă cu o durată de 4 ore a determinat eliminarea a aproximativ 18% din doza administrată.

La pacienţii adulți infectaţi cu VHC cu insuficienţă renală severă, cărora li s-a administrat sofosbuvir 200 mg şi ribavirină (n=10) sau sofosbuvir 400 mg şi ribavirină (n=10) timp de 24 de săptămâni, sau cu ledipasvir/sofosbuvir 90/400 mg (n=18) timp de 12 săptămâni, profilul farmacocinetic al sofosbuvirului şi GS-331007 a fost în concordanță cu cel observat în cazul pacienţilor adulți cu insuficienţă renală severă neinfectaţi cu VHC.

Farmacocinetica velpatasvirului a fost studiată prin administrarea unei doze unice de 100 mg de velpatasvir la pacienți adulți neinfectați cu VHC, cu insuficiență renală severă (ReFG < 30 ml/minut pe baza Cockcroft-Gault). Voxilaprevirul nu este eliminat pe cale renală.

Totodată, farmacocinetica voxilaprevirului a fost studiată prin administrarea unei doze unice de 100 mg de voxilaprevir la pacienți adulți neinfectați cu VHC, cu insuficiență renală severă (ReFG < 30 ml/minut pe baza Cockcroft-Gault). Farmacocinetica voxilaprevirului nu a fost studiată la subiecţii cu IRST care necesită dializă (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica sofosbuvirului, GS-331007 şi velpatasvirului a fost studiată la pacienţi infectaţi cu VHC, prezentând IRST ce necesită dializă, cărora li s-a administrat sofosbuvir/velpatasvir în doză de 400/100 mg o dată pe zi, timp de 12 săptămâni, comparativ cu pacienţi neafectaţi de insuficienţă renală, în cadrul studiilor de fază 2/3 cu sofosbuvir/velpatasvir.

Deşi expunerea la tratamentul combinat în doză fixă cu sofosbuvir, GS-331007, velpatasvir şi voxilaprevir nu a fost evaluată în mod direct la pacienţii adulți infectaţi cu VHC, prezentând IRST ce necesită dializă, după administrarea Vosevi, este de aşteptat ca nivelurile expunerii la sofosbuvir, GS­331007 şi velpatasvir să fie similare cu cele observate după administrarea tratamentului cu sofosbuvir/velpatasvir în doză de 400/100 mg la pacienţii infectaţi cu VHC care prezintă IRST ce necesită dializă.

Insuficiență hepatică

Farmacocinetica sofosbuvirului a fost studiată după administrarea timp de 7 zile a unei doze de 400 mg sofosbuvir la pacienți adulți infectați cu VHC, prezentând insuficiență hepatică moderată și severă (clasele B și C conform clasificării CPT). Comparativ cu pacienții cu funcție hepatică normală, valorile ASC0-24 pentru sofosbuvir au fost cu 126% și 143% mai mari la pacienții cu insuficiența hepatică moderată și severă, iar cele pentru GS-331007 au fost cu 18% și, respectiv, 9% mai mari. Analiza farmacocinetică populațională efectuată la pacienți adulți infectați cu VHC a indicat faptul că prezența cirozei hepatice (CPT clasa A) nu are un efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la sofosbuvir și GS-331007.

Farmacocinetica velpatasvirului a fost studiată prin administrarea unei doze unice de 100 mg de velpatasvir la pacienți adulți neinfectați cu VHC, cu insuficiență hepatică moderată și severă (clasa B și C conform clasificării CPT). Expunerea plasmatică la velpatasvir (ASC_inf) a fost similară la pacienții cu insuficiență hepatică moderată, insuficiență hepatică severă și subiecții de control cu funcție hepatică normală. Analiza farmacocinetică populațională efectuată la pacienți adulți infectați cu VHC a indicat faptul că prezența cirozei hepatice (CPT clasa A) nu are un efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la velpatasvir.

Farmacocinetica voxilaprevirului a fost studiată prin administrarea unei doze unice de 100 mg de voxilaprevir la pacienți adulți neinfectați cu VHC, cu insuficiență hepatică moderată și severă (clasa B și C conform clasificării CPT). Comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală, ASC_inf pentru voxilaprevir a fost cu 299% și 500% mai mare la pacienții cu insuficiență hepatică moderată, respectiv severă. Fracția voxilaprevirului nelegat a fost de aproximativ 2 ori mai mare în cazul insuficienței hepatice severe comparativ cu insuficiența hepatică moderată sau funcția hepatică normală. Analiza farmacocinetică populațională efectuată la pacienți adulți infectați cu VHC a indicat faptul că prezența cirozei hepatice (CPT clasa A) a crescut cu 73% expunerea la voxilaprevir comparativ cu pacienții fără ciroză hepatică (vezi pct. 4.2).

Greutate corporală

La adulți, greutatea corporală nu a avut un efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra expunerii la sofosbuvir, velpatasvir sau voxilaprevir, conform unei analize farmacocinetice populaționale.

Copii și adolescenți

Expunerile la sofosbuvir, GS-331007, velpatasvir și voxilaprevir la copiii și adolescenții cu vârsta de 12 ani și peste, cărora li s-au administrat pe cale orală doze cu frecvență o dată pe zi de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir 400 mg/100 mg/100 mg au fost similare cu cele înregistrate la adulți.

Farmacocinetica Vosevi nu a fost stabilită la copii cu vârsta sub 12 ani și greutate corporală sub 30 kg (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranță

Sofosbuvir

Sofosbuvirul nu a prezentat efecte genotoxice în testele efectuate in vitro sau in vivo, care au inclus teste de mutagenitate bacteriană, teste privind apariția aberațiilor cromozomiale, efectuate pe limfocite din sângele periferic uman, și testul micronucleilor, efectuat in vivo la șoareci. În studiile privind toxicitatea asupra dezvoltării efectuate cu sofosbuvir nu s-au observat efecte teratogene la șobolan și iepure. Sofosbuvirul nu a avut efecte adverse asupra comportamentului, reproducerii sau dezvoltării puilor în cadrul studiului privind dezvoltarea prenatală și postnatală la șobolan.

Sofosbuvirul nu a fost carcinogen în cadrul studiilor de carcinogenitate cu durata de 2 ani efectuate la șoarece și șobolan, la expuneri la GS-331007 de până la 17 ori și respectiv 10 ori mai mari decât expunerea la om.

Velpatasvir

Velpatasvirul nu a prezentat efecte genotoxice în testele efectuate in vitro sau in vivo, care au inclus teste de mutagenitate bacteriană, teste privind apariția aberațiilor cromozomiale, efectuate cu limfocite din sângele periferic uman, și testul micronucleilor, efectuat in vivo la șobolani.

Velpatasvirul nu a fost carcinogen în cadrul studiului de transgenitate la șoarece cu durata de 26 săptămâni, și în cadrul studiului cu durata de 2 ani privind carcinogenitatea, efectuat la șobolani, la expuneri de până la 67 ori mai mari și, respectiv, de 5 ori mai mari decât expunerea la om.

Velpatasvirul nu a avut niciun efect advers asupra împerecherii și fertilității. Nu s-au observat efecte teratogene în studiile privind toxicitatea asupra dezvoltării efectuate cu velpatasvir la șoarece și șobolan, la expuneri ASC de aproximativ 23 și respectiv 4 ori mai mari decât expunerea la om la doza clinică recomandată. Cu toate acestea, a fost indicat un posibil efect teratogen la iepure, la care s-a observat o creștere a incidenţei malformațiilor viscerale totale la animalele expuse, la expuneri ASC de până la 0,5 ori expunerea la om, la doza clinică recomandată. Nu se cunoaște relevanța la om a acestei constatări. Velpatasvirul nu a avut efecte adverse asupra comportamentului, reproducerii sau dezvoltării puilor în cadrul studiului privind dezvoltarea prenatală și postnatală la șobolan, la expuneri determinate pe baza ASC de aproximativ 3 ori mai mari decât expunerea la om la doza clinică recomandată.

Voxilaprevir

Voxilaprevirul nu a prezentat efecte genotoxice în testele efectuate in vitro sau in vivo, care au inclus teste de mutagenitate bacteriană, teste privind apariția aberațiilor cromozomiale, efectuate cu limfocite din sângele periferic uman, și testul micronucleilor, efectuat in vivo la șobolani.

Nu s-au efectat studii de carcinogenitate cu voxilaprevir.

Voxilaprevirul nu a avut niciun efect advers asupra împerecherii și fertilității. Nu s-au observat efecte teratogene în studiile privind toxicitatea asupra dezvoltării efectuate cu voxilaprevir la șobolan și iepure, la expuneri ASC de aproximativ 141 și respectiv 4 ori mai mari decât expunerea la om la doza clinică recomandată. Voxilaprevirul nu a avut efecte adverse asupra comportamentului, reproducerii sau dezvoltării puilor în cadrul studiului privind dezvoltarea prenatală și postnatală la șobolan, la expuneri determinate pe baza ASC de aproximativ 238 ori mai mari decât expunerea la om la doza clinică recomandată.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Nucleul comprimatului

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Copovidonă

Croscarmeloză sodică (E468)

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu

Celuloză microcristalină (E460)

Filmul

Oxid negru de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Macrogol (E1521)

Alcool polivinilic (E1203)

Talc (E553b)

Dioxid de titan (E171)

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

4 ani.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. A se ține flaconul bine închis.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD), prevăzut cu un sistem de închidere securizat pentru copii, cu o spirală din poliester, conținând 28 comprimate filmate și un desicant de siliciu.

Mărimea ambalajului: cutie conținând 1 flacon cu 28 comprimate filmate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irlanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/17/1223/001

EU/1/17/1223/002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 26 iulie 2017

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 29 aprilie 2022

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.