SEEBRI BREEZHALER

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Seebri Breezhaler 44 micrograme capsule cu pulbere de inhalat

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conţine bromură de glicopironiu 63 micrograme, echivalent cu glicopironiu 50 micrograme.

Fiecare doză eliberată (doza care iese prin piesa bucală a inhalatorului) conţine bromură de glicopironiu 55 micrograme, echivalent cu glicopironiu 44 micrograme.

Excipient(ţi) cu efect cunoscut

Fiecare capsulă conţine lactoză 23,6 mg (sub formă de lactoză monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă cu pulbere de inhalat (pulbere de inhalat).

Capsule transparente, de culoare portocalie, conţinând o pulbere albă, cu codul „GPL50” imprimat cu cerneală neagră deasupra unei linii negre şi cu logo-ul companiei ( ) imprimat cu cerneală neagră sub linia neagră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Seebri Breezhaler este indicat ca tratament bronhodilatator de întreţinere, pentru ameliorarea simptomelor la pacienţii adulţi cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Doza recomandată constă în inhalarea conţinutului unei capsule, o dată pe zi, utilizând inhalatorul Seebri Breezhaler.

Se recomandă administrarea zilnică a Seebri Breezhaler, în acelaşi moment a zilei. Dacă se omite administrarea unei doze, doza următoare trebuie administrată cât mai curând posibil. Pacienţilor trebuie să li se recomandate să nu administreze mai mult de o doză pe zi.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Seebri Breezhaler poate fi utilizat în doza recomandată la pacienţii vârstnici (cu vârsta de 75 de ani şi peste această vârstă) (vezi pct. 4.8).

Insuficienţă renală

Seebri Breezhaler poate fi utilizat în doza recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. La pacienţii cu insuficienţă renală severă sau cu boală renală în stadiu terminal care necesită dializă, Seebri Breezhaler trebuie utilizat numai dacă beneficiul depăşeşte posibilul risc, deoarece expunerea sistemică la glicopironiu poate fi crescută la această grupă de pacienți (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Insuficienţă hepatică

Nu au fost efectuate studii la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Glicopironiul este eliminat în principal prin excreţie renală şi, ca urmare, nu se aşteaptă o creştere semnificativă a expunerii la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică.

Copii şi adolescenţi

Seebri Breezhaler nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani) în indicaţia BPOC.

Mod de administrare

Numai pentru administrare inhalatorie.

Capsulele trebuie administrate numai cu ajutorul inhalatorului Seebri Breezhaler (vezi pct. 6.6).

Capsulele trebuie scoase din blister numai imediat înainte de utilizare.

Capsulele nu trebuie ingerate.

Pacienţii trebuie instruiţi cu privire la modul corect de administrare a medicamentului. Pacienţii care nu prezintă o îmbunătăţire a respiraţiei trebuie întrebaţi dacă nu înghit medicamentul în loc să-l inhaleze.

Pentru instrucţiuni privind utilizarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Medicamentul nu este indicat pentru tratamentul simptomelor acute

Seebri Breezhaler este indicat în tratamentul de întreţinere, de lungă durată, cu administrare o dată pe zi, şi nu este indicat pentru tratamentul iniţial al episoadelor acute de bronhospasm, adică în cadrul tratamentului de urgenţă.

Hipersensibilitate

Au fost raportate reacţii imediate de hipersensibilitate după administrarea Seebri Breezhaler. Dacă apar semne care sugerează reacţii alergice, mai ales angioedem (inclusiv dificultăţi la respiraţie sau înghiţire, umflare a limbii, buzelor şi feţei), urticarie sau erupţii cutanate, administrarea tratamentului trebuie întreruptă imediat şi instituit tratament alternativ.

Bronhospasm paradoxal

În cadrul studiilor clinice cu Seebri Breezhaler, nu s-a observat bronhospasm paradoxal. Cu toate acestea, bronhospasmul paradoxal s-a observat la utilizarea altor tratamente administrate prin inhalare, putând fi letal. În acest caz, administrarea tratamentului trebuie întreruptă imediat şi trebuie instituit tratament alternativ.

Efect anticolinergic

Seebri Breezhaler trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu glaucom cu unghi îngust sau retenţie urinară.

Pacienţii trebuie informaţi cu privire la semnele şi simptomele glaucomului cu unghi îngust şi trebuie să întrerupă administrarea Seebri Breezhaler şi să îşi contacteze imediat medicul dacă prezintă oricare dintre aceste semne sau simptome.

Pacienţii cu insuficienţă renală severă

O creştere medie moderată a expunerii sistemice totale (ASC_final) de până la 1,4 ori a fost observată la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată şi de până la 2,2 ori la pacienţi cu insuficienţă renală severă şi boală renală în stadiu terminal. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (rată de filtrare glomerulară estimată sub 30 ml/min şi 1,73 m²), inclusiv la cei cu boală renală în stadiu terminal care necesită dializă, Seebri Breezhaler trebuie utilizat numai dacă beneficiul anticipat depăşeşte riscul posibil (vezi pct. 5.2). Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi strict pentru depistarea posibilelor reacţii adverse.

Pacienţi cu antecedente de boală cardiovasculară

Pacienţii cu boală cardiacă ischemică instabilă, insuficienţă ventriculară stângă, antecedente de infarct miocardic, aritmii (exclusiv fibrilaţii atriale stabile cronice), antecedente de sindrom al intervalului QT prelungit sau al căror QTc (metoda Fridericia) a fost prelungit (>450 ms pentru bărbaţi sau >470 ms pentru femei) au fost excluşi din studiile clinice şi, prin urmare, experienţa la aceste grupe de pacienţi este limitată. Seebri Breezhaler trebuie utilizat cu precauţie la aceste grupe de pacienţi.

Excipienţi

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu a fost studiată administrarea concomitentă a Seebri Breezhaler cu alte medicamente anticolinergice şi, prin urmare, administrarea concomitentă nu este recomandată.

Deși nu au fost efectuate studii oficiale privind interacțiunile între medicamente, Seebri Breezhaler a fost administrat concomitent cu alte medicamente utilizate frecvent în tratarea BPOC, fără dovezi clinice ale interacțiunilor între medicamente. Acestea includ bronhodilatatoare simpatomimetice, metilxantine și corticosteroizi cu administrare orală și inhalatorie.

În cadrul unui studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, cimetidina, un inhibitor al transportului de cationi organici, considerat a avea o contribuţie la excreţia pe cale renală a glicopironiului, a crescut expunerea totală (ASC) la glicopironiu cu 22% şi a redus clearance-ul renal al acestuia cu 23%. Având în vedere amploarea acestor modificări, nu se anticipează nicio interacţiune clinic relevantă când glicopironiul este administrat concomitent cu cimetidină sau alţi inhibitori ai transportului de cationi organici.

Administrarea concomitentă a glicopironiului cu indacaterol, un agonist beta₂-adrenergic, administrat prin inhalare, la starea de echilibru a ambelor substanţe active, nu a influenţat farmacocinetica niciuna dintre medicamente.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Datele provenite din utilizarea Seebri Breezhaler la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Glicopironiul trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul anticipat pentru pacientă justifică posibilul risc asupra fătului.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă bromura de glicopironiu se excretă în laptele uman. Cu toate acestea, bromura de glicopironiu (inclusiv metaboliţii acestuia) a fost excretată în laptele femelelor de şobolan care alăptau (vezi pct. 5.3). Administrarea glicopironiului la femeile care alăptează trebuie avută în vedere numai dacă beneficiul anticipat al mamei este mai mare decât orice posibil risc asupra copilului (vezi pct. 5.3).

Fertilitatea

Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi alte date provenite de la animale nu indică o problemă privind fertilitatea atât la masculi, cât şi la femele (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Glicopironiul nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Cea mai frecventă reacţie adversă anticolinergică a fost xerostomia (2,4%). S-a suspectat că majoritatea raportărilor privind xerostomia este legată de medicament, iar reacţia adversă a fost de intensitate uşoară, neexistând nicio raportare privind xerostomia severă.

Profilul de siguranţă este caracterizat şi de alte simptome legate de efectele anticolinergice, inclusiv semne ale retenţiei urinare, care au fost mai puţin frecvente. Au fost observate şi efecte gastrointestinale, inclusiv gastroenterită şi dispepsie. Reacţiile adverse legate de tolerabilitatea locală au inclus iritaţie la nivelul gâtului, rinofaringită, rinită şi sinuzită.

Rezumat sub formă de tabel al reacţiilor adverse observate

Reacţiile adverse raportate în timpul primelor şase luni în cadrul a două studii centralizate, pivot, de fază III, cu durata de 6 şi 12 luni, sunt enumerate conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe (Tabelul 1). În cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt enumerate după frecvenţă, cele mai frecvente reacţii fiind menţionate primele. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a frecvenţei. În plus, categoria corespunzătoare de frecvenţă pentru fiecare reacţie adversă se bazează pe următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1 Reacţii adverse

1) Mai frecventă la administrarea glicopironiului decât la administrarea placebo, numai în baza de date colectate în 12 luni.

2) Au fost primite raportări din experienţa de după punerea pe piaţă cu privire la administrarea Seebri Breezhaler. Acestea au fost raportate voluntar de o populaţie de dimensiuni incerte şi, prin urmare, nu este întotdeauna posibil să se estimeze frecvenţa acestora sau să se stabilească o relaţie de cauzalitate cu expunerea la medicament. Aşadar, frecvenţa a fost calculată din experienţa clinică din cadrul studiilor.

3) Observată mai frecvent la administrarea glicopironiului decât la administrarea placebo, numai la vârstnici cu vârsta peste 75 ani.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

În cadrul unei baze de date centralizate, colectate în 6 luni, frecvenţa xerostomiei a fost de 2,2% comparativ cu 1,1%, frecvenţa insomniei a fost de 1,0% comparativ cu 0,8% şi frecvenţa gastroenteritei a fost de 1,4% comparativ cu 0,9% în cazul administrării Seebri Breezhaler, respectiv, placebo.

Xerostomia a fost raportată, în principal, în primele 4 săptămâni de tratament, având o durată medie de patru săptămâni, la majoritatea pacienţilor. Cu toate acestea, la 40% dintre cazuri simptomele au continuat pe întreaga perioadă de 6 luni. Nu au fost raportate noi cazuri de xerostomie în lunile 7-12.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Dozele mari de glicopironiu pot determina semne şi simptome anticolinergice pentru care poate fi recomandat tratament simptomatic.

Este improbabilă apariţia unei intoxicaţii acute ca urmare a ingerării accidentale a Seebri Breezhaler, datorită biodisponibilităţii orale reduse a medicamentului (aproximativ 5%).

La voluntarii sănătoşi, după administrarea intravenoasă a 150 micrograme de bromură de glicopironiu (echivalent cu glicopironiu 120 micrograme), concentraţiile plasmatice maxime au fost de aproximativ 50 de ori mai mari iar expunerea sistemică totală a fost de 6 ori mai mare comparativ cu valorile concentraţiilor plasmatice maxime şi expunerii totale la starea de echilibru obţinute după administrarea dozei recomandate de Seebri Breezhaler (44 micrograme o dată pe zi) şi au fost bine tolerate.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul bolilor obstructive ale căilor respratorii, anticolinergice, codul ATC: R03BB06

Mecanism de acţiune

Glicopironiul este un antagonist al receptorilor muscarinici (anticolinergic) cu acţiune de lungă durată, administrat inhalatoriu o dată pe zi, indicat în tratamentul bronhodilatator de întreţinere al BPOC. Nervii parasimpatici sunt calea nervoasă majoră care determină bronhoconstricţie la nivelul tractului respirator, iar tonusul colinergic este componentul cheie reversibil al obstrucţiei respiratorii în BPOC. Glicopironiul acţionează prin blocarea acţiunii bronhoconstrictoare a acetilcolinei asupra celulelor musculare netede respiratorii, dilatând astfel căile respiratorii.

Bromura de glicopironiu este un antagonist al receptorilor muscarinici, cu afinitate mare. S-a demonstrat prin studiile cu radioliganzi o selectivitate pentru receptorii umani M3 de patru ori mai mare comparativ cu cea pentru receptorii umani M2. Acţiunea bromurii de glicopironiu are un debut rapid, evidenţiat prin parametrii cinetici ai asocierilor/ disocierilor de receptori şi prin debutul acţiunii după inhalare în studiile clinice.

Acţiunea de lungă durată poate fi în parte atribuită concentraţiilor susţinute de substanţă activă la nivelul plămânilor, demonstrate prin timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare prelungit al glicopironiului, după administrarea inhalatorie cu inhalatorul Seebri Breezhaler comparativ cu timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare după administrare intravenoasă (vezi pct. 5.2).

Efecte farmacodinamice

Programul de dezvoltare clinică fază III a inclus două studii de fază III: un studiu de 6 luni placebocontrolat şi un studiu de 12 luni placebo şi activ-controlat (tiotropină 18 micrograme o dată pe zi), ambele efectuate la pacienţi diagnosticaţi cu BPOC manifestă clinic, moderată până la severă.

Efecte asupra funcţiei pulmonare

Administrarea unei doze de Seebri Breezhaler de 44 micrograme o dată pe zi a asigurat într-un număr de studii clinice îmbunătăţirea susţinută, semnificativă statistic, a funcţiei pulmonare (volumul de aer expulzat din plămâni în prima secundă - VEMS, capacitatea vitală forţată - CVF şi capacitatea inspiratorie - CI). În studiile de fază III, efectul bronhodilatator s-a observat în decurs de 5 minute de la administrarea primei doze şi s-a menţinut peste intervalul de 24 ore de la utilizarea primei doze. Nu a existat nicio atenuare în timp a efectului bronhodilatator în studiile cu durata de 6 şi 12 luni. Amploarea efectului a fost dependentă de gradul de reversibilitate a limitării fluxului de aer la momentul iniţial (testat prin administrarea unui medicament bronhodilatator antagonist muscarinic cu acţiune de scurtă durată): pacienţii cu cel mai mic grad de reversibilitate la momentul iniţial (<5%) au avut, în general, un răspuns bronhodilatator mai redus decât pacienţii cu un grad mai mare de reversibilitate la momentul iniţial (≥5%). La 12 săptămâni (criteriul principal de evaluare), Seebri Breezhaler a crescut valorile VEMS cu 72 ml la pacienţii cu cel mai mic grad de reversibilitate (<5%) şi cu 113 ml la pacienţii cu un grad mai mare de reversibilitate la momentul iniţial (≥5%), comparativ cu placebo (ambele p<0,05).

În studiul cu durata de 6 luni, Seebri Breezhaler a crescut VEMS după administrarea primei doze, cu o îmbunătăţire de 93 ml în decurs de 5 minute şi de 144 ml în decurs de 15 minute de la utilizare, comparativ cu placebo (ambele p<0,001). În studiul cu durata de 12 luni, îmbunătăţirea a fost de 87 ml în decurs de 5 minute şi de 143 ml în decurs de 15 minute (ambele p<0,001). În studiul cu durata de 12 luni, Seebri Breezhaler a determinat îmbunătăţiri semnificative din punct de vedere statistic ale VEMS, comparativ cu tiotropina în primele 4 ore după administrare în ziua 1 şi săptămâna 26 şi valori mai mari numeric ale VEMS în primele 4 ore după administrare, în comparaţie cu tiotropina, în săptămâna 12 şi săptămâna 52.

Valorile VEMS la sfârşitul intervalului de administrare (la 24 ore) au fost similare celor observate după administrarea primei doze şi celor observate după un an de administrare. La 12 săptămâni (criteriu final principal), Seebri Breezhaler a crescut VEMS cu 108 ml în studiul cu durata de 6 luni şi cu 97 ml în studiul cu durata de 12 luni, în comparaţie cu placebo (ambele p<0,001). În studiul cu durata de 12 luni, îmbunătăţirea obţinută în cazul administrării de tiotropină comparativ cu placebo a fost de 83 ml (p<0,001).

Rezultate pentru simptomatologie

Doza de Seebri Breezhaler 44 micrograme administrată o dată pe zi a redus statistic semnificativ dispneea, evaluată prin Transitional Dyspnoea Index (TDI). Într-o analiză globală a unor studii pivot cu durata de 6 şi 12 luni, un procent semnificativ statistic mai mare de pacienţi care au utilizat Seebri Breezhaler a prezentat o îmbunătăţire de cel puţin un punct a scorului focal TDI în săptămâna 26, comparativ cu administrarea de placebo (58,4%, respectiv 46,4%, p<0,001). Aceste rezultate au fost similare cu cele înregistrate la pacienţii care au utilizat tiotropină, 53,4% din aceştia prezentând o îmbunătăţire de cel puţin un punct (p=0,009, comparativ cu placebo).

Seebri Breezhaler administrat o dată pe zi a demonstrat un efect semnificativ statistic asupra calităţii vieţii, evaluată prin St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). O analiză globală a unor studii pivot cu durata de 6 şi 12 luni a arătat că un procent semnificativ statistic crescut de pacienţi care au utilizat Seebri Breezhaler a prezentat o îmbunătăţire de cel puţin 4 puncte în SGRQ, comparativ cu administrarea de placebo, în săptămâna 26 (57,8%, respectiv 47,6%, p<0,001). Dintre pacienţii care au utilizat tiotropină, 61,0% au prezentat o îmbunătăţire de cel puţin 4 puncte în SGRQ (p=0,004, comparativ cu placebo).

Reducere a exacerbării BPOC

Datele privind exacerbarea BPOC au fost colectate în cadrul studiilor pivot cu durata de 6 şi 12 luni. În ambele studii, procentajul de pacienţi care au prezentat o exacerbare moderată sau severă (definită ca o exacerbare care necesită tratament cu corticosteroizi cu administrare sistemică şi/sau antibiotice sau spitalizare) a fost scăzut. În cadrul studiului cu durata de 6 luni, procentajul de pacienţi care au prezentat o exacerbare moderată sau severă a fost de 17,5% pentru Seebri Breezhaler şi de 24,2% pentru placebo (Risc relativ: 0,69, p=0,023), iar în cadrul studiului cu durata de 12 luni acesta a fost de 32,8% pentru Seebri Breezhaler şi de 40,2% pentru placebo (Risc relativ: 0,66, p=0,001). Într-o analiză globală a primelor luni de tratament din cadrul unor studii cu durata de 6 şi 12 luni, comparativ cu placebo, Seebri Breezhaler a prelungit semnificativ statistic timpul până la apariţia exacerbărilor moderate sau severe şi a redus frecvenţa exacerbărilor moderate sau severe ale BPOC

(0,53 exacerbări/an faţă de 0,77 exacerbări/an, p<0,001). De asemenea, analiza globală a arătat că mai puţini pacienţi trataţi cu Seebri Breezhaler, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo, au prezentat o exacerbare care să necesite spitalizare (1,7% faţă de 4,2%, p=0,003).

Alte efecte

În studiile cu durata de 6, respectiv 12 luni, Seebri Breezhaler administrat o dată pe zi a redus semnificativ statistic utilizarea medicaţiei de urgenţă (salbutamol) cu 0,46 pufuri pe zi (p=0,005) în decurs de 26 săptămâni şi cu 0,37 pufuri pe zi (p=0,039) în decurs de 52 săptămâni, comparativ cu placebo.

Într-un studiu cu durata de 3 săptămâni în care toleranţa la efort a fost testată cu un ergometru la încărcare submaximală (80%) (proba de toleranţă la efort submaximal), Seebri Breezhaler administrat dimineaţa a redus hiperinflaţia dinamică şi a îmbunătăţit durata exerciţiului de la prima doză. Din prima zi de tratament, capacitatea inspiratorie la efort s-a îmbunătăţit cu 230 ml, iar timpul de rezistenţă la efort s-a îmbunătăţit cu 43 secunde (o creştere de 10%), comparativ cu placebo. După 3 săptămâni de tratament cu Seebri Breezhaler, îmbunătăţirea capacităţii inspiratorii a fost similară cu cea din prima zi (200 ml), dar timpul de rezistenţă la efort a crescut cu 89 sec (o creştere de 21%), comparativ cu placebo. S-a demonstrat că Seebri Breezhaler a scăzut dispneea si disconfortul la nivelul membrelor inferioare, la efort, măsurate pe scara Borg. De asemenea, Seebri Breezhaler a redus dispneea în repaus, măsurată cu TDI (Transitional Dyspnoea Index).

Efecte farmacodinamice secundare

Nu s-au observat modificări ale frecvenţei cardiace medii sau ale intervalului QTc la doze de Seebri Breezhaler de pâna la 176 micrograme la pacienţii cu BPOC. Într-un studiu aprofundat cu privire la intervalul QT efectuat la 73 voluntari sănătoşi, administrarea inhalatorie a unei doze unice de glicopironiu 352 micrograme (de 8 ori mai mare decât doza terapeutică) nu a prelungit intervalul QTc şi a redus foarte puţin frecvenţa cardiacă (efect maxim -5,9 bpm; efectul mediu pe 24 ore - 2,8 bpm), comparativ cu placebo. S-a studiat la subiecţi tineri sănătoşi efectul administrării intravenoase a 150 micrograme de bromură de glicopironiu (echivalent cu glicopironiu 120 micrograme) asupra frecvenţei cardiace şi a intervalului QTc. S-a atins la un moment dat o concentraţie plasmatică maximă de 50 ori mai mare decât cea obţinută după administrarea inhalatorie a dozei de glicopironiu 44 micrograme şi nu a apărut tahicardie sau prelungire a QT. S-a observat o uşoară reducere a frecvenţei cardiace (diferenţa medie pe 24 ore – 2 bpm faţă de placebo), care este un efect cunoscut al expunerilor reduse la substanţe anticolinergice la subiecţii tineri sănătoşi.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Seebri Breezhaler la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în indicaţia de BPOC (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

După inhalarea orală utilizând inhalatorul Seebri Breezhaler, glicopironiul a fost absorbit rapid şi a atins o concentraţie plasmatică maximă în 5 minute după administrare.

Biodisponibilitatea absolută a glicopironiului inhalat prin Seebri Breezhaler a fost estimată la aproximativ 45% din doza eliberată. În jur de 90% din expunerea sistemică consecutivă inhalării este datorată absorbţiei pulmonare şi 10% absorbţiei gastrointestinale.

La pacienţii cu BPOC, starea de echilibru farmacocinetic a glicopironiului a fost atinsă la o saptămână de la începerea tratamentului. Concentraţia plasmatică maximă la starea de echilibru şi, prin urmare, concentraţia plasmatică a glicopironiului în cazul administrării o dată pe zi a dozei de 44 micrograme au fost de 166 picograme/ml, respectiv 8 picograme/ml. Expunerea la glicopironiu la starea de echilibru (ASC pe intervalul de dozare de 24 ore) a fost de 1,4 până la 1,7 mai mare faţă de cea obţinută după administrarea primei doze.

Distribuţie

După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie a glicopironiului la starea de echilibru a fost de 83 litri iar volumul de distribuţie în faza terminală a fost de 376 litri. Volumul aparent de distribuţie în faza terminală după administrarea inhalatorie a fost de aproximativ 20 de ori mai mare, fapt ce reflectă eliminarea mult mai lentă după inhalare. Legarea glicopironiului de proteine plasmatice umane in vitro a fost de 38% până la 41%, la concentraţii plasmatice cuprinse între 1 şi 10 nanograme/ml.

Metabolizare

Studii metabolice in vitro au arătat căi metabolice pentru bromura de glicopironiu compatibile între animale şi oameni. S-au observat hidroxilarea, din care rezultă o varietate de metaboliţi monohidroxilaţi şi dihidroxilaţi şi hidroliza directă care duce la formarea derivaţilor acidului carboxilic (M9). In vivo, M9 se formează din fracţiunea ingerată a bromurii de glicopironium administrată inhalatoriu. După administrarea inhalatorie repetată, în urina umană s-au regăsit glucuronoconjugaţii şi/sau sulfoconjugaţii glicopironiumului, în proporţie de aproximativ 3% din doză.

Numeroase izoenzime CYP contribuie la biotransformarea oxidativă a glicopironiului. Inhibarea sau inducerea metabolizării glicopironiului este puţin probabil să ducă la o modificare relevantă a expunerii sistemice la substanţa activă.

Studiile de inhibare efectuate in vitro au demonstrat că bromura de glicopironiu nu are o capacitate relevantă de inhibare a CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4/5, a transportorilor de eflux MDR1, MRP2 sau MXR şi a transportorilor de absorbţie OCT1 sau OCT2. Studiile de inducţie enzimatică efectuate in vitro nu au arătat o inducţie relevantă din punct de vedere clinic a bromurii de glicopironium pentru izoenzimele citocromului P450, sau pentru UGT1A1 şi transportorii MDR1 şi MRP2.

Eliminare

După administrarea intravenoasă de bromură de glicopironiu marcată cu [³H], excreţia urinară medie a markerului radioactiv la 48 ore a atins 85% din doză. Un rest de 5% a fost identificat în bilă.

Eliminarea renală a medicamentului nemetabolizat reprezintă între 60 şi 70% din totalul clearance-ului glicopironiului disponibil sistemic, în timp ce clearance-ul non-renal este cuprins între 30 şi 40%. Clearance-ul biliar contribuie la clearance-ul non-renal, dar cea mai mare parte a clearance-ului nonrenal este datorat metabolizării.

Clearance-ul renal mediu al glicopironiului după administrarea inhalatorie a fost cuprins între 17,4 şi 24,4 litri/oră. Secreţia tubulară activă contribuie la eliminarea renală a glicopironiului. Un procent de până la 23% din doza eliberată a fost regasit în urină sub formă de medicament nemetabolizat.

Concentraţiile plasmatice de glicopironiu au scăzut într-un mod multifazic. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost mai lung după administrarea inhalatorie (33 până la 57 ore) comparativ cu administrarea intravenoasă (6,2 ore) şi administrarea orală (2,8 ore). Modelul de eliminare sugerează absorbţie pulmonară de durată şi/sau transfer de glicopironiu în circulaţia sistemică la şi după 24 ore de la inhalare.

Linearitate/Non-linearitate

La pacienţii cu BPOC, atât expunerea sistemică, cât şi excreţia urinară totală a glicopironiului la starea de echilibru farmacocinetic au crescut proporţional cu doza, la doze din intervalul de doze terapeutice cuprinse între 44 şi 176 micrograme.

Grupe speciale de pacienţi

O analiză farmacocinetică populaţională a datelor provenite de la pacienţii cu BPOC a identificat greutatea şi vârsta ca factori care contribuie la variabilitatea inter-pacienţi a expunerii sistemice. Doza de Seebri Breezhaler 44 micrograme poate fi administrat în siguranţă o dată pe zi la toate categoriile de vârstă şi greutate.

Sexul, fumatul şi VEMS de referinţă nu au efecte evidente asupra expunerii sistemice.

Nu există diferenţe majore în ceea ce priveşte valoarea expunerii sistemice totale (ASC) între subiecţii japonezi şi cei caucazieni, după administrarea inhalatorie a bromurii de glicopironiu. Nu există date farmacocinetice suficiente pentru alte etnii sau rase.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Nu au fost efectuate studii clinice la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Glicopironiul este eliminat din circulaţia sistemică, în principal, prin excreţie renală. Tulburările metabolizării hepatice a glicopironiului nu se consideră că ar avea ca rezultat o creştere relevantă din punct de vedere clinic a expunerii sistemice.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Insuficienţa renală are impact asupra expunerii sistemice la bromură de glicopironiu. O creştere medie moderată a expunerii sistemice totale (ASC_final) de până la 1,4 ori a fost înregistrată la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată iar la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi boli renale în stadiul terminal creşterea ASC_final a fost de până la 2,2 ori . La pacienţii cu BPOC şi insuficienţă renală uşoară până la moderată (rată de filtrare glomerulară estimată RFG ≥30 ml/min şi 1,73 m²) Seebri Breezhaler poate fi administrat la dozele recomandate. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG <30 ml/min şi 1,73 m²), inclusiv la cei cu boli renale în stadiul terminal care necesită hemodializă Seebri Breezhaler trebuie administrat numai dacă beneficiul aşteptat depăşeşte riscul potenţial (vezi pct. 4.4).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.

Efectele atribuite proprietăţilor bromurii de glicopironiu ca antagonist al receptorilor muscarinici includ creşteri uşoare până la moderate ale frecvenţei cardiace la câini, cataractă la şobolan şi modificări reversibile asociate cu reducerea secreţiilor glandulare la şobolani şi câini. La şobolani au fost observate iritaţii uşoare sau modificări adaptabile la nivelul tractului respirator. Aceste modificări au apărut la expuneri mult mai mari faţă de cele anticipate la om.

Glicopironiul nu a fost teratogen la şobolani sau iepuri după administrarea prin inhalare. Fertilitatea şi dezvoltarea prenatală şi postnatală nu au fost afectate la şobolani. Bromura de glicopironiu şi metaboliţii nu au traversat bariera placentară în mod semnificativ la femelele gestante de şoarece, iepure şi câine. Bromura de glicopironiu (inclusiv metaboliţii) a fost excretată în lapte la şoareci şi a atins în lapte concentraţii de până la 10 ori mai mari faţă de concentraţiile plasmatice măsurate la femelele care alăptează.

Studiile de genotoxicitate nu au demonstrat potenţial mutagen sau clastogen pentru bromura de glicopironiu. După administrarea orală la şoarecii transgenici şi după administrarea prin inhalare la şobolani, studiile de carcinogeneză nu au arătat dovezi de carcinogeneză, la expuneri sistemice (ASC) de 53 ori mai mari la şoareci şi de 75 ori mai mari la şobolani, comparativ cu cele atinse după administrarea o dată pe zi a dozei maxime recomandate de 44 micrograme la om.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Conţinutul capsulei

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu

Învelișul capsulei

Hipromeloză

Caragenan

Clorură de potasiu

Galben amurg FCF (E110)

Cerneală de inscripționare

Șelac (E904)

Propilenglicol

Hidroxid de amoniu

Hidroxid de potasiu

Oxid negru de fer (E172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

A se arunca fiecare inhalator după utilizarea tuturor capsulelor.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

Capsulele trebuie păstrate întotdeauna în blisterul original pentru a fi protejat de umiditate. Capsulele trebuie scoase din blister numai imediat înainte de utilizare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Seebri Breezhaler este un inhalator care eliberează o doză unică. Corpul şi capacul inhalatorului sunt confecţionate din acrilonitril-butadien-stiren, butoanele sunt confecţionate din metacrilat de metil acrilonitril-butadien-stiren. Acele şi arcurile sunt din oţel inoxidabil. Fiecare folie cu blister conţine 6 sau 10 capsule.

Blister perforat din PA-Al-PVC/Al pentru eliberarea unei unităţi dozate

Ambalaje care conţine 6x1, 10x1, 12x1 sau 30x1 de capsule, însoţite de un inhalator.

Ambalaje colective care conţin 90 (3 ambalaje a câte 30x1) capsule şi 3 inhalatoare.

Ambalaje colective care conţin 96 (4 ambalaje a câte 24x1) capsule şi 4 inhalatoare.

Ambalaje colective care conţin 150 (15 ambalaje a câte 10x1) capsule şi 15 inhalatoare.

Ambalaje colective care conţin 150 (25 ambalaje a câte 6x1) capsule şi 25 inhalatoare.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Trebuie utilizat inhalatorul furnizat cu fiecare nouă prescripţie. A se arunca fiecare inhalator după utilizarea tuturor capsulelor.

Instrucţiuni de manipulare şi utilizare

Instrucțiunile de utilizare se vor citi integral înainte de a utiliza Seebri Breezhaler.

Introducere Perforare și eliberare Inhalare cu putere Verificare dacă capsula este goală

Verifi 1 2 3

care

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/12/788/001-008

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 28 septembrie 2012

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 19 iulie 2017

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.