VENCLYXTO 50 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Venclyxto 10 mg comprimate filmate

Venclyxto 50 mg comprimate filmate

Venclyxto 100 mg comprimate filmate

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Venclyxto 10 mg comprimate filmate

Un comprimat filmat conţine 10 mg venetoclax.

Venclyxto 50 mg comprimate filmate

Un comprimat filmat conţine 50 mg venetoclax.

Venclyxto 100 mg comprimate filmate

Un comprimat filmat conţine 100 mg venetoclax.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat).

Venclyxto 10 mg comprimate filmate

Comprimat cu diametrul de 6 mm, rotund, biconvex, de culoare galben deschis, inscripţionat cu V pe una dintre feţe şi cu 10 pe cealaltă.

Venclyxto 50 mg comprimate filmate

Comprimat biconvex, alungit, de culoare bej, cu lungimea de 14 mm şi lăţimea de 8 mm, inscripţionat cu V pe una dintre feţe şi cu 50 pe cealaltă.

Venclyxto 100 mg comprimate filmate

Comprimat biconvex, alungit, de culoare galben deschis, cu lungimea de 17,2 mm şi lăţimea de 9,5 mm, inscripţionat cu V pe una dintre feţe şi cu 100 pe cealaltă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Venclyxto este indicat în tratamentul pacienților adulți cu leucemie limfocitară cronică (LLC) netratată anterior:

• în asociere cu acalabrutinib, cu sau fără obinutuzumab
• în asociere cu obinutuzumab (vezi pct. 5.1)
• în asociere cu ibrutinib

Venclyxto administrat în asociere cu rituximab este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu LLC care au primit anterior cel puțin un tratament.

Venclyxto în monoterapie este indicat pentru tratamentul LLC:

• în prezenţa deleţiei 17p sau a mutaţiei TP53 la pacienți adulți care nu sunt eligibili pentru sau au avut eșec la un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B, sau
• în absența deleţiei 17p sau a mutaţiei TP53 la pacienți adulți care au avut eșec atât la chimioterapie și imunoterapie cât și la tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B.

Venclyxto administrat în asociere cu un agent hipometilant este indicat pentru tratamentul pacienților adulți nou diagnosticați cu leucemie acută mieloidă (LAM), care nu sunt eligibili pentru chimioterapie intensivă.

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul cu venetoclax trebuie iniţiat şi supravegheat de un medic cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice. Pacienții tratați cu venetoclax pot dezvolta sindromul de liză tumorală (SLT). Trebuie respectate informațiile descrise în această secțiune, inclusiv evaluarea riscului, măsurile profilactice, calendarul de titrare a dozei, monitorizarea analizelor de laborator și interacțiunile medicamentoase, pentru a preveni și a reduce riscul de SLT.

Doze

Leucemie limfocitară cronică

Calendarul de titrare a dozei

Doza iniţială de venetoclax este de 20 mg o dată pe zi timp de 7 zile. Doza trebuie crescută treptat pe durata a 5 săptămâni până la atingerea dozei zilnice de 400 mg conform indicaţiilor din Tabelul 1.

Tabelul 1: Calendarul creşterii dozei la pacienții cu LLC

Schema de ajustare a dozei cu durata de 5 săptămâni este concepută pentru a scădea treptat încărcătura tumorală (reducţie) şi pentru a scădea riscul de apariţie a SLT.

Venetoclax administrat în asociere cu acalabrutinib, cu sau fără obinutuzumab

Tratamentul cu venetoclax în asociere cu acalabrutinib, cu sau fără obinutuzumab, trebuie continuat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la finalizarea a 14 cicluri (fiecare ciclu are 28 de zile).

Administrați acalabrutinib 100 mg, pe cale orală, în Ciclul 1 Ziua 1, la interval de aproximativ 12 ore, pentru un total de 14 cicluri de tratament. Fiecare ciclu are 28 de zile.

Începeți schema de ajustare a dozei de venetoclax cu durata de 5 săptămâni (Tabelul 1) în Ciclul 3 Ziua 1. După finalizarea schemei de ajustare a dozei, doza recomandată de venetoclax este de 400 mg o dată pe zi până în ultima zi a Ciclului 14.

Dacă venetoclax este administrat în asociere cu acalabrutinib și obinutuzumab, administrați obinutuzumab 100 mg în Ciclul 2 Ziua 1, urmat de administrarea dozei de 900 mg care poate fi utilizată în Ziua 1 sau Ziua 2. Administrați doza de 1 000 mg în Zilele 8 și 15 ale Ciclului 2 și în Ziua 1 a Ciclurilor 3 până la 7. Obinutuzumab se administrează pentru un total de 6 cicluri.

Venetoclax administrat în asociere cu obinutuzumab

Venetoclax este administrat pentru un total de 12 cicluri, fiecare ciclu constând în 28 de zile: 6 cicluri în combinație cu obinutuzumab, urmate de 6 cicluri de venetoclax administrat în monoterapie.

Administrați obinutuzumab 100 mg în Ciclul 1 Ziua 1, urmate de 900 mg care pot fi administrate în Ziua 1 sau Ziua 2. Administrați 1000 mg în Zilele 8 și 15 ale Ciclului 1 și Ziua 1 a fiecărui ciclu de 28 de zile care urmează, pentru un total de 6 cicluri.

Începeți schema de ajustare a dozei de venetoclax cu durata de 5 săptămâni (vezi Tabelul 1) în Ciclul 1 Ziua 22 și continuați până la Ciclul 2 Ziua 28.

După terminarea schemei de ajustare a dozei, doza recomandată de venetoclax este de 400 mg o dată pe zi, de la Ciclul 3 Ziua 1 pentru obinutuzumab până în ultima zi a Ciclului 12.

Venetoclax administrat în asociere cu ibrutinib

Începeți administrarea ibrutinib (420 mg o dată pe zi) în monoterapie, timp de 3 cicluri (1 ciclu are 28 de zile), urmat de 12 cicluri de venetoclax în asociere cu ibrutinib. Începând cu Ciclul 4 Ziua 1, administrați venetoclax conform schemei de ajustare a dozei (vezi Tabelul 1). După terminarea schemei de ajustare a dozei, pacienții trebuie să continue administrarea de venetoclax 400 mg o dată pe zi în asociere cu ibrutinib 420 mg, pe cale orală, o dată pe zi, până în ultima zi a Ciclului 15.

Consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ibrutinib pentru informații suplimentare.

Doza după titrare pentru venetoclax administrat în asociere cu rituximab

Doza recomandată pentru venetoclax administrat în asociere cu rituximab este de 400 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.1 pentru detalii privind tratamentul asociat).

Administrați rituximab după ce pacientul a terminat calendarul de titrare a dozei și a primit doza zilnică recomandată pentru venetoclax de 400 mg pentru 7 zile.

Venetoclax este administrat timp de 24 luni din Ciclul 1 Ziua 1 pentru rituximab (vezi pct 5.1).

Doza după titrare pentru venetoclax în monoterapie

Doza recomandată pentru venetoclax este de 400 mg o dată pe zi. Tratamentul este continuat până la progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de către pacient.

Leucemie acută mieloidă

Schema de dozare recomandată pentru venetoclax (inclusiv titrarea dozei) este prezentată în Tabelul 2.

Tabelul 2: Calendarul creșterii dozei la pacienți cu LAM

Azacitidina trebuie administrată la o doză de 75 mg/m² din aria suprafaței corporale (ASC) fie intravenos, fie subcutanat, în Zilele 1-7 ale fiecărui ciclu de 28 de zile care începe în Ziua 1 a Ciclului 1.

Decitabina trebuie administrată la o doză de 20 mg/m² din ASC intravenos în Zilele 1-5 ale fiecărui ciclu de 28 de zile care începe în Ziua 1 a Ciclului 1.

Administrarea dozei de venetoclax poate fi întreruptă, dacă este necesar, pentru abordarea terapeutică a toxicităților hematologice și pentru recuperarea hematologică (vezi tabelul 6).

Tratamentul cu venetoclax, în asociere cu un agent hipometilant, trebuie continuat până când se observă progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Prevenirea apariţiei sindromului de liză tumorală (SLT)

Pacienții cărora li se administrează venetoclax pot dezvolta SLT. Punctul corespunzător de mai jos trebuie să fie consultat pentru detalii specifice privind tratamentul în funcție de indicația bolii.

Leucemie limfocitară cronică

Venetoclax poate provoca scăderea rapidă a tumorii şi astfel se asociază cu riscul de SLT în faza iniţială de ajustare a dozei cu durata de 5 săptămâni la toți pacienții cu LLC, indiferent de încărcătura tumorală și de alte caracteristici ale pacientului. Modificări ale valorilor electroliţilor sugestive pentru SLT care necesită tratament prompt pot să apară încă de la 6 până la 8 ore după administrarea primei doze de venetoclax şi la fiecare creştere a dozei. Trebuie evaluați factorii specifici pacientului pentru nivelul riscului de apariție a SLT și trebuie asigurată o hidratare profilactică și trebuie administrate medicamente care scad acidul uric pacienților înainte de prima doză de venetoclax, pentru a reduce riscul de SLT.

Riscul de apariţie a SLT este un proces continuu la care contribuie mai mulţi factori, inclusiv comorbidităţile, în special funcția renală redusă [clearance-ul creatininei (ClCr) <80ml/minut] și încărcătura tumorală. Splenomegalia poate contribui la riscul general de apariție a SLT. Este posibil ca riscul să scadă o dată cu scăderea încărcăturii tumorale ca urmare a tratamentului cu venetoclax (vezi pct. 4.4).

Înainte de începerea tratamentului cu venetoclax, trebuie evaluată încărcătura tumorală la toți pacienții, inclusiv radiologic (de exemplu, tomografie computerizată [CT]). Trebuie să se efectueze teste biochimice sanguine (potasiu, acid uric, fosfor, calciu şi creatinină) și trebuie corectate valorile anormale pre-existente.

Tabelul 3 de mai jos descrie măsurile profilactice și monitorizarea SLT, recomandate în timpul tratamentului cu venetoclax, în funcție de încărcătura tumorală pe baza datelor din studiile clinice (vezi pct. 4.4). În plus, trebuie luate în considerare toate comorbiditățile pacientului pentru o profilaxie și monitorizare corespunzătoare riscului, fie în regim ambulator, fie în condiții de spitalizare.

Tabelul 3: Măsurile profilactice ale SLT recomandate în funcție de încărcătura tumorală la pacienții cu LLC

Ajustarea dozelor în cazul sindromului de liză tumorală și al altor tipuri de toxicitate

Leucemie limfocitară cronică

Poate fi necesară întreruperea administrării și/sau scăderea dozei în cazul apariției toxicității. Ajustările dozei recomandate în cazul apariției toxicității asociate venetoclaxului sunt prezentate în Tabelul 4 și Tabelul 5.

Consultați informațiile de prescriere ale fiecărui medicament utilizat în asociere cu venetoclax pentru informații suplimentare privind abordarea terapeutică a toxicității.

Tabelul 4: Ajustări ale dozei de venetoclax recomandate în caz de toxicități^a în LLC

Tabelul 5: Ajustarea dozei în cazul SLT şi al altor tipuri de toxicitate pentru pacienții cu LLC

La pacienţii al căror tratament a fost întrerupt mai mult de 1 săptămână în primele 5 săptămâni de ajustare a dozei sau mai mult de 2 săptămâni după ce au terminat perioada de titrare a dozei, trebuie reevaluat riscul de apariție a SLT pentru a se stabili dacă este necesară reluarea tratamentului cu o doză mai mică (de exemplu, toate sau unele valori de ajustare a dozei; vezi Tabelul 5).

Leucemie acută mieloidă

Titrarea dozei zilnice de venetoclax este de 3 zile cu azacitidină sau decitabină (vezi Tabelul 2).

Trebuie să se respecte măsurile profilactice descrise în continuare:

Toți pacienții trebuie să aibă un număr de leucocite <25 × 10⁹/l înainte de inițierea tratamentului cu venetoclax și poate fi necesară citoreducția înainte de tratament.

Toți pacienții trebuie să fie hidratați în mod adecvat și să li se administreze medicamente care scad acidul uric înainte de inițierea primei doze de venetoclax și în timpul perioadei de titrare a dozei.

Trebuie să se efectueze teste biochimice sanguine (potasiu, acid uric, fosfor, calciu și creatinină) și trebuie corectate valorile anormale pre-existente înainte de inițierea tratamentului cu venetoclax.

Testele biochimice sanguine trebuie să fie monitorizate înainte de administrarea dozei pentru riscul de apariție a SLT, la 6 până la 8 ore după fiecare doză nouă în timpul titrării și la 24 de ore după administrarea dozei finale.

Pentru pacienții cu risc de apariție a SLT (de exemplu, blaști circulanți, încărcătură leucemică mare în măduva osoasă, valori crescute ale lactat dehidrogenazei [LDH] înaintea tratamentului sau funcție renală redusă), trebuie luate în considerare măsuri suplimentare, inclusiv monitorizarea crescută a probelor de laborator și reducerea dozei inițiale de venetoclax. Hemoleucograma trebuie monitorizată frecvent până la remisiunea citopeniilor. Modificarea dozei și întreruperile din cauza citopeniilor depind de statusul remisiunii. Modificările dozei de venetoclax din cauza reacțiilor adverse sunt prezentate în Tabelul 6.

Tabelul 6: Modificări recomandate ale dozei din cauza reacțiilor adverse în LAM

Ajustarea dozelor în cazul utilizării concomitente a inhibitorilor CYP3A

Utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A creşte expunerea la venetoclax (adică C_max și ASC) şi poate creşte riscul de apariţie a SLT, în perioada de iniţiere a tratamentului şi în perioada de ajustare a dozei, și de apariție a altor fenomene toxice (vezi pct. 4.5).

La pacienții cu LLC, este contraindicată utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici ai CYP3A în perioada de inițiere a tratamentului și în timpul perioadei de titrare a dozei (vezi pct. 4.3, 4.4 și 4.5).

La toți pacienții, dacă trebuie utilizat un inhibitor al CYP3A, urmați recomandările pentru gestionarea interacțiunilor medicamentoase sintetizate în Tabelul 7. Pacienţii trebuie monitorizaţi mai atent pentru depistarea semnelor de toxicitate și poate fi necesar ca doza să fie în continuare ajustată. Doza de venetoclax utilizată înainte de începerea utilizării inhibitorului CYP3A trebuie reluată la 2 până la 3 zile după întreruperea utilizării inhibitorului (vezi pct. 4,3, 4.4 şi 4.5).

Tabelul 7: Managementul potențialelor interacțiuni ale venetoclax cu inhibitori CYP3A

Doză omisă

În cazul în care un pacient omite o doză de venetoclax şi au trecut mai puţin de 8 ore de la momentul în care aceasta trebuia administrată de obicei, pacientul trebuie să ia doza omisă cât mai curând posibil, în aceeași zi. În cazul în care pacientul a omis o doză și au trecut mai mult de 8 ore, pacientul nu trebuie să ia doza omisă şi trebuie să reia administrarea dozelor conform schemei în ziua următoare.

Dacă pacientul prezintă vărsături după ce a luat doza, nu trebuie să ia o altă doză în ziua respectivă. Următoarea doză prescrisă trebuie luată conform programului în ziua următoare.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Nu sunt necesare ajustări specifice ale dozei pentru pacienţii vârstnici (cu vârsta ≥65 de ani) (vezi pct. 5.1).

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală (ClCr <80 ml/minut) pot fi necesare profilaxie şi monitorizare mai intense în vederea reducerii riscului de apariţie a SLT în perioada de iniţiere a tratamentului şi în timpul perioadei de ajustare a dozei (vezi “Prevenirea apariției sindromului de liză tumorală (SLT)” de mai sus). Venetoclax trebuie administrat pacienţilor cu insuficienţă renală severă (ClCr ≥15 ml/minut și <30 ml/minut) sau boală renală în stadiu terminal (BRST) care necesită dializă (ClCr <15 ml/min) numai dacă beneficiul depăşeşte riscul și acești pacienţi trebuie monitorizaţi atent pentru depistarea semnelor de toxicitate din cauza riscului crescut de apariţie a SLT (vezi pct. 4.4).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată, severă sau boală renală în stadiu terminal care necesită dializă (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Nu se recomandă nicio ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată trebuie monitorizaţi mai atent pentru depistarea semnelor de toxicitate în perioada de iniţiere a tratamentului şi în timpul perioadei de ajustare a dozei (vezi pct. 4.8).

Pentru pacienții cu insuficiență hepatică severă se recomandă o scădere a dozei cu cel puțin 50% în timpul tratamentului (vezi pct. 5.2). Acești pacienți trebuie să fie monitorizați mai atent pentru depistarea semnelor de toxicitate (vezi pct. 4.8).

Copii şi adolescenţi

Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea venetoclax la copii cu vârsta mai mică de 18 ani. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, însă nu se poate face nicio recomandare cu privire la doze.

Mod de administrare

Comprimatele filmate de Venclyxto sunt pentru utilizare orală. Pacienţii trebuie instruiţi să înghită comprimatele întregi cu apă, aproximativ la aceeaşi oră în fiecare zi. Comprimatele trebuie să fie luate cu alimente pentru a evita riscul apariției ineficacității (vezi pct. 5.2). Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite sau rupte înainte să fie înghițite.

În timpul perioadei de ajustare a dozei, venetoclax trebuie administrat dimineaţa pentru a permite monitorizarea analizelor de laborator.

În timpul tratamentului cu venetoclax trebuie să se evite consumul de grapefruit, de portocale de Sevilla şi de fruct stea (carambola) (vezi pct. 4.5).

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

La pacienții cu LLC, utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici ai CYP3A la iniţierea tratamentului şi în timpul perioadei de ajustare a dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.5).

La toți pacienții, utilizarea concomitentă a venetoclax cu produsele care conţin sunătoare (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Sindrom de liză tumorală

La pacienţii care au primit tratament cu venetoclax, a apărut sindromul de liză tumorală, inclusiv decesul și insuficiență renală care a necesitat dializă (vezi pct. 4.8).

Venetoclax poate determina scăderea rapidă a tumorii și acest lucru reprezintă un risc de SLT la inițierea și în timpul perioadei de ajustare a dozei. Modificări ale valorilor electroliţilor sugestive pentru apariţia SLT care necesită intervenţie promptă pot să apară la un interval de numai 6 până la 8 ore după administrarea primei doze de venetoclax şi la fiecare creştere a dozei. În timpul supravegherii după punerea pe piață, s-au raportat cazuri de SLT, inclusiv decese, după administrarea unei singure doze de 20 mg de venetoclax. Trebuie urmate informațiile descrise la pct. 4.2, inclusiv evaluarea riscului, măsurile profilactice, calendarul de titrare și de ajustare a dozei, monitorizarea analizelor de laborator și interacțiunile medicamentoase, pentru a preveni și a reduce riscul de SLT.

Riscul de apariţie a SLT este un proces continuu având ca bază mai mulţi factori, inclusiv comorbidităţi (în special funcția renală redusă), încărcătură tumorală și splenomegalie în LLC.

Toți pacienţii trebuie evaluaţi pentru stabilirea riscului şi trebuie să primească măsuri profilactice adecvate pentru SLT, inclusiv hidratare şi medicamente care scad acidul uric. Trebuie monitorizate testele biochimice sanguine și, în cazul valorilor anormale, trebuie corectate imediat. Trebuie să se folosească măsuri mai susţinute (hidratare intravenoasă, monitorizare frecventă, spitalizare) pe măsură ce crește riscul general. Administrarea dozei trebuie întreruptă, dacă acest lucru este necesar; când se reia administrarea de venetoclax, trebuie respectate recomandările privind modificarea dozei (vezi Tabelul 4 și Tabelul 5). Trebuie urmate instrucțiunile pentru “Prevenirea apariției sindromului de liză tumorală (SLT)” (vezi pct. 4.2).

Utilizarea concomitentă a acestui medicament cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A creşte expunerea la venetoclax şi poate creşte riscul de apariţie a SLT la iniţierea tratamentului şi în timpul perioadei de ajustare a dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.3). De asemenea, inhibitorii gp-P sau BCRP pot să crească expunerea la venetoclax (vezi pct 4.5).

Neutropenie și infecții

În studiile în care pacienţii au fost trataţi cu venetoclax în asociere și în studiile cu venetoclax în monoterapie, s-au raportat cazuri de neutropenie de grad 3 sau 4 la pacienții cu LLC (vezi pct. 4.8).

La pacienții cu LAM, neutropenia de gradul 3 sau 4 este frecventă înainte de începerea tratamentului. Numărul de neutrofile poate scădea cu venetoclax în asociere cu un agent hipometilant. Neutropenia poate reapărea odată cu ciclurile de terapie ulterioare.

Hemoleucograma completă trebuie monitorizată pe toată durata tratamentului. Se recomandă întreruperea administrării sau reducerea dozelor la pacienţii cu neutropenie severă (vezi pct. 4.2).

Au fost raportate infecții grave, inclusiv cazuri de sepsis cu rezultat letal (vezi pct. 4.8). Este necesară monitorizarea oricăror semne sau simptome de infecție. Infecțiile suspectate trebuie să primească un tratament prompt, inclusiv terapii antimicrobiene, întreruperea sau reducerea dozei și utilizarea factorilor de creștere (de exemplu, G-CSF) după caz (vezi pct. 4.2).

Imunizare

Nu au fost studiate siguranţa şi eficacitatea imunizării cu vaccinuri vii atenuate în timpul sau după terminarea tratamentului cu venetoclax. Vaccinurile vii nu trebuie administrate în timpul și după tratamentul cu venetoclax până când nu sunt refăcute celulele B.

Inductori ai CYP3A

Administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 poate duce la scăderea expunerii la venetoclax şi ca urmare la apariția riscului de lipsă a eficacităţii. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a venetoclax cu inductori puternici sau moderați ai CYP3A4 (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Femei aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive foarte eficiente în timpul tratamentului cu venetoclax (vezi pct. 4.6).

Excipienți cu efect cunoscut

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Venetoclax este metabolizat în principal de către CYP3A.

Medicamente care pot modifica concentraţiile plasmatice de venetoclax

Inhibitori ai CYP3A

La 11 pacienţi, utilizarea concomitentă a venetoclax cu ketoconazol 400 mg (un inhibitor puternic al CYP3A4 și un inhibitor puternic al gp-P si BCRP), administrat o dată pe zi, timp de 7 zile a crescut valoarea C_max a venetoclax de 2,3 ori şi valoarea ASC de 6,4 ori. La 6 subiecți sănătoși, administrarea concomitentă de ritonavir 50 mg o dată pe zi, un inhibitor puternic al CYP3A și gp-P, timp de 14 zile, a crescut C_max a venetoclax de 2,4 ori și ASC de 7,9 ori. Comparativ cu venetoclax 400 mg administrat în monoterapie, administrarea concomitentă de posaconazol 300 mg, un inhibitor puternic al CYP3A și gp-P, cu venetoclax 50 mg și 100 mg, timp de 7 zile, la 12 pacienți, a crescut C_max al venetoclax de 1,6 ori și de 1,9 ori, și ASC de 1,9 ori și, respectiv, de 2,4 ori. Se așteaptă ca administrarea concomitentă de venetoclax cu alți inhibitori puternici ai CYP3A4 să crească ASC a venetoclax în medie de 5,8 până la 7,8 ori.

Pentru pacienții care necesită utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici ai CYP3A (de exemplu, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicină, ritonavir) sau cu inhibitori moderaţi ai CYP3A (de exemplu, ciprofloxacină, diltiazem, eritromicină, fluconazol, verapamil), dozele de venetoclax trebuie administrate conform Tabelului 7. Pacienţii trebuie monitorizaţi mai atent pentru depistarea semnelor de toxicitate și poate fi necesar ca doza să fie în continuare ajustată. Doza de venetoclax utilizată înainte de începerea utilizării inhibitorului CYP3A trebuie reluată la 2 până la 3 zile după întreruperea utilizării inhibitorului (vezi pct. 4.2).

Trebuie evitată utilizarea produselor care conţin grapefruit, portocale de Sevilla şi fruct stea (carambola) în timpul tratamentului cu venetoclax deoarece conţin inhibitori ai CYP3A.

Inhibitori ai gp-P şi ai BCRP

Venetoclax este un substrat pentru gp-P şi BCRP. La 11 voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de venetoclax cu o doza unică de 600 mg de rifampicină, un inhibitor al gp-P, a crescut valoarea C_max a venetoclax cu 106% şi a ASC cu 78%. Trebuie evitată administrarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori ai gp-P şi ai BCRP la inițierea și în timpul perioadei de ajustare a dozei; dacă trebuie utilizat un inhibitor al gp-P şi al BCRP, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru depistarea semnelor de toxicitate (vezi pct. 4.4).

Ibrutinib

În studiile în care ibrutinib (420 mg) a fost administrat în asociere cu venetoclax (400 mg) la pacienți cu LLC, a fost observată o creștere a expunerii la venetoclax (de aproximativ 1,8 ori, pe baza ASC) comparativ cu datele privind utilizarea venetoclax în monoterapie.

Inductori ai CYP3A

La 10 voluntari sănătoşi, valoarea C_max a venetoclax a scăzut cu 42% şi valoarea ASC a scăzut cu 71% atunci când s-a administrat concomitent o dată pe zi o doză de 600 mg rifampicină, un inductor puternic al CYP3A, timp de 13 zile. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a venetoclax cu inductori puternici ai CYP3A (de exemplu, carbamazepină, fenitoină, rifampicină) sau cu inductori moderaţi ai CYP3A (de exemplu, bosentan, efavirenz, etravirină, modafinil, nafcilină). Trebuie să se ia în considerare alternative terapeutice care determină o inducţie a CYP3A mai mică. Produsele care conţin sunătoare sunt contraindicate în timpul tratamentului cu venetoclax, deoarece pot determina reducerea eficacităţii (vezi pct. 4.3).

Azitromicină

Într-un studiu privind interacțiunea medicamentoasă la 12 subiecți sănătoși, administrarea concomitentă de 500 mg azitromicină în prima zi, urmată de 250 mg azitromicină o dată pe zi timp de 4 zile, a scăzut C_max a venetoclax cu 25% și ASC cu 35%. În timpul utilizării pe termen scurt, nu este necesară ajustarea dozei de azitromicină atunci când se administrează concomitent cu venetoclax.

Medicamente care scad aciditatea gastrică

Conform analizei de farmacocinetică populaţională, medicamentele care scad aciditatea gastrică (de exemplu, inhibitori ai pompei de protoni, antagonişti ai receptorilor H2, antiacide) nu au niciun efect asupra biodisponibilităţii venetoclax.

Chelatori ai acizilor biliari

Nu se recomandă administrarea concomitentă a chelatorilor acizilor biliari cu venetoclax deoarece acest lucru poate reduce absorbția venetoclax. Dacă trebuie să se administreze concomitent un chelator al acizilor biliari cu venetoclax, trebuie consultat Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru chelatorul acizilor biliari pentru a reduce riscul unei interacțiuni, iar venetoclax trebuie administrat la un interval de cel puțin 4-6 ore după chelator.

Medicamente a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de venetoclax

Warfarină

Într-un studiu de evaluare a interacţiunilor medicamentoase efectuat la trei voluntari sănătoşi, administrarea unei doze unice de 400 mg venetoclax concomitent cu 5 mg warfarină a determinat o creştere de 18% până la 28% a valorii C_max şi a ASC a R-warfarinei şi S-warfarinei. Deoarece doza de venetoclax utilizată nu a atins starea de echilibru, se recomandă monitorizarea atentă a valorilor raportului internaţional normalizat (INR) la pacienţii care utilizează warfarină.

Substraturi ale gp-P , BCRP şi OATP1B1

Venetoclax este un inhibitor al gp-P, BCRP şi al OATP1B1, in vitro. Într-un studiu privind interacțiunea medicamentoasă, administrarea unei doze unice de 100 mg de venetoclax cu 0,5 mg digoxină, un substrat al gp-P, a determinat o creștere cu 35% a C_max a digoxinei și o creștere cu 9% a ASC a digoxinei. Trebuie evitată administrarea concomitentă a substraturilor gp-P sau BCRP cu indice terapeutic îngust (de exemplu, digoxină, dabigatran, everolimus, sirolimus) cu venetoclax.

Dacă trebuie să se utilizeze un substrat al gp-P sau al BCRP cu indice terapeutic îngust, acesta trebuie utilizat cu precauție. Pentru un substrat al gp-P sau BCRP administrat pe cale orală sensibil la inhibarea în tractul gastro-intestinal (de exemplu, dabigatran etexilat), administrarea acestuia trebuie să se facă separat de administrarea venetoclax cât de mult posibil pentru a minimiza o potențială interacțiune.

În cazul în care o statină (substrat OATP) este utilizată concomitent cu venetoclax, se recomandă monitorizarea atentă a toxicității legate de statine.

4.6 Fertilitate, sarcină și alăptare

Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la femei

Femeile trebuie să evite să rămână gravide pe durata tratamentului cu Venclyxto şi timp de cel puţin 30 de zile după oprirea tratamentului. De aceea, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive foarte eficiente în timpul tratamentului cu venetoclax şi timp de 30 de zile după întreruperea tratamentului. În prezent nu se cunoaşte dacă venetoclax reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale și de aceea femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie să adauge o metodă contraceptivă de tip barieră.

Sarcină

Conform studiilor de evaluare a toxicităţii embrio-fetale la animale (vezi pct. 5.3), venetoclax poate avea efecte nocive asupra fătului atunci când este administrat la femeile gravide.

Nu există date suficiente şi bine controlate ca urmare a utilizării venetoclax la femeile gravide. Studiile la animale au arătat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Venetoclax nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive foarte eficiente.

Alăptare

Nu se cunoaşte dacă venetoclax sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman.

Nu se poate exclude un risc pentru sugarii care sunt alăptați.

Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Venclyxto.

Fertilitate

Nu sunt disponibile date privind efectul venetoclax asupra fertilităţii la om. Conform datelor de toxicitate testiculară înregistrate la câini cu expuneri relevante clinic, fertilitatea la sexul masculin poate fi compromisă din cauza tratamentului cu venetoclax (vezi pct. 5.3). Înainte de începerea tratamentului, la unii pacienți de sex masculin poate fi luată în considerare consilierea privind depozitarea spermei.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Venclyxto nu are, sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. La unii pacienţi care utilizează venetoclax s-a raportat fatigabilitate și amețeală și acest lucru trebuie avut în vedere atunci când se evaluează capacitatea unui pacient de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Leucemie limfocitară cronică

Profilul general de siguranţă al tratamentului cu Venclyxto se bazează pe datele din studii clinice cu venetoclax administrat în asociere cu obinutuzumab, ibrutinib sau rituximab sau în monoterapie la 1187 de pacienţi cu LLC. Analiza privind siguranța include pacienți din trei studii de fază 3 (CLL14, GLOW și MURANO), trei studii de fază 2 (CAPTIVATE, M13-982 și M14-032) şi un studiu de fază 1 (M12-175). CLL14 a fost un studiu randomizat, controlat, în care la 212 pacienți cu LLC netratată anterior și comorbidități s-a administrat venetoclax în asociere cu obinutuzumab. GLOW a fost un studiu randomizat, deschis în care la 106 pacienți cu LLC netratată anterior s-a administrat venetoclax în asociere cu ibrutinib. MURANO a fost un studiu randomizat, controlat în care la 194 de pacienți tratați anterior pentru LLC s-a administrat venetoclax în asociere cu rituximab. CAPTIVATE a fost un studiu multicentric, cu 2 cohorte, în care la 323 de pacienți cu LLC netratată anterior s-a administrat venetoclax în asociere cu ibrutinib. În studiile M13-982, M14-032 și M12-175, au fost tratați cu venetoclax în monoterapie 352 de pacienți cu LLC tratați anterior, care au inclus 212 pacienți cu deleție 17p și 146 de pacienți care au avut eșec la tratamentul cu un inhibitor al căii receptorilor celulelor B (vezi pct. 5.1).

În studiile în care pacienţii au fost trataţi cu venetoclax în asociere cu obinutuzumab, ibrutinib sau rituximab, cele mai frecvente reacţii adverse (≥20%), indiferent de gradul acestora, au fost diaree, neutropenie, greață, infecție a căilor respiratorii superioare, fatigabilitate și vărsături. În studiile în care s-a utilizat monoterapia, cele mai frecvente reacții adverse au fost neutropenie/scădere a numărului de neutrofile, diaree, greaţă, anemie, fatigabilitate și infecţie a căilor respiratorii superioare.

Cele mai frecvent raportate reacții adverse grave (≥2%) la pacienții care au primit venetoclax în asociere cu obinutuzumab, ibrutinib sau rituximab au fost pneumonie, neutropenie febrilă, sepsis, neutropenie, anemie, diaree şi SLT. În studiile cu venetoclax în monoterapie, cele mai frecvent raportate reacții adverse grave (≥2%) au fost pneumonie și neutropenie febrilă.

Siguranța venetoclax în asociere cu acalabrutinib, cu sau fără obinutuzumab a fost evaluată în AMPLIFY, un studiu randomizat, controlat, la 575 de pacienți cu LLC netratată anterior fără deleție (17p) sau mutație TP53. La cei 291 de pacienți tratați cu venetoclax în asociere cu acalabrutinib, cele mai frecvente reacții adverse (≥20%) de orice grad au fost infecții, neutropenie, cefalee, echimoză, diaree și dureri musculo-scheletice. Cea mai frecvent raportată reacție adversă de grad ≥3 (≥5%) a fost neutropenia. La cei 284 de pacienți tratați cu venetoclax în asociere cu acalabrutinib și obinutuzumab, cele mai frecvente reacții adverse (≥20%) de orice grad au fost infecții, neutropenie, cefalee, echimoză, diaree, greață și dureri musculo-scheletice. Cele mai frecvent raportate reacții adverse de grad ≥3 (≥5%) au fost neutropenie și trombocitopenie.

Leucemie acută mieloidă

Profilul general de siguranță al Venclyxto se bazează pe datele de la 314 pacienți nou diagnosticați cu leucemie acută mieloidă (LAM) tratați în studii clinice cu venetoclax în asociere cu un agent hipometilant (azacitidină sau decitabină) (VIALE-A de fază 3, randomizat, și M14-358 de fază 1, nerandomizat).

În studiul VIALE-A, cele mai frecvente reacții adverse (≥20%) de orice grad la pacienții cărora li s-a administrat venetoclax în asociere cu azacitidină au fost trombocitopenie, neutropenie, neutropenie febrilă, greață, diaree, vărsături, anemie, fatigabilitate, pneumonie, hipopotasemie și scăderea poftei de mâncare.

Cel mai frecvent raportate reacții adverse grave (≥5%) la pacienții care au primit venetoclax în asociere cu azacitidină au fost neutropenie febrilă, pneumonie, sepsis și hemoragie.

În studiul M14-358, cele mai frecvente reacții adverse (≥20%) de orice grad la pacienții cărora li s-a administrat venetoclax în asociere cu decitabină au fost trombocitopenie, neutropenie febrilă, greață, hemoragie, pneumonie, diaree, fatigabilitate, amețeli/sincopă, vărsături, neutropenie, hipotensiune arterială, hipopotasemie, scăderea apetitului alimentar, cefalee, dureri abdominale și anemie. Cel mai frecvent raportate reacții adverse grave (≥5%) au fost neutropenie febrilă, pneumonie, bacteriemie și sepsis.

Rata mortalității la 30 de zile în studiul VIALE-A a fost de 7,4% (21/283) cu venetoclax în asociere cu azacitidină și de 6,3% (9/144) în brațul placebo cu azacitidină.

Rata mortalității la 30 de zile în studiul M14-358 cu venetoclax în asociere cu decitabină a fost de 6,5% (2/31).

Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse

Reacţiile adverse sunt enumerate în continuare în funcţie de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi în funcție de frecvenţă. Frecvenţa este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10 000 şi <1/1 000), foarte rare (<1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Leucemie limfocitară cronică

Frecvențele reacțiilor adverse raportate cu Venclyxto, în asociere cu obinutuzumab, ibrutinib sau rituximab, sau în monoterapie la pacienții cu LLC sunt rezumate în Tabelul 8.

Tabelul 8: Reacţii adverse în legătură cu medicamentul raportate la pacienţi cu LLC trataţi cu venetoclax

AMPLIFY

Atunci când venetoclax este administrat în asociere cu acalabrutinib, cu sau fără obinutuzumab, consultați RCP pentru acalabrutinib pentru o descriere a reacțiilor adverse, înainte de a iniția tratamentul.

Leucemie acută mieloidă

Frecvențele reacțiilor adverse raportate cu Venclyxto în asociere cu un agent hipometilant la pacienții cu LAM sunt rezumate în Tabelul 9.

Tabelul 9: Reacții adverse în legătură cu medicamentul raportate la pacienți cu LAM tratați cu venetoclax

Întreruperea tratamentului şi scăderea dozelor din cauza reacţiilor adverse

Leucemie limfocitară cronică

În studiul AMPLIFY, 8% dintre pacienții tratați cu venetoclax administrat în asociere cu acalabrutinib și 20% dintre pacienții tratați cu venetoclax administrat în asociere cu acalabrutinib și obinutuzumab au întrerupt tratamentul din cauza reacțiilor adverse.

În studiile CLL14 și MURANO, 16% dintre pacienții tratați cu venetoclax administrat în asociere cu obinutuzumab sau rituximab, și 21%, respectiv 7% dintre pacienții tratați cu venetoclax administrat în asociere cu ibrutinib în studiile GLOW și CAPTIVATE au întrerupt tratamentul din cauza reacțiilor adverse. În studiile în care s-a utilizat venetoclax în monoterapie, 11% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse.

În studiul AMPLIFY, au fost scăzute dozele din cauza reacțiilor adverse la 14% dintre pacienții tratați cu venetoclax administrat în asociere cu alacabrutinib și la 21% dintre pacienţi tratați cu venetoclax administrat în asociere cu alacabrutinib și obinutuzimab.

Au fost scăzute dozele din cauza reacțiilor adverse la 21% dintre pacienții tratați cu venetoclax administrat în asociere cu obinutuzumab în studiul CLL14, la 26% și 20% dintre pacienții tratați cu venetoclax administrat în asociere cu ibrutinib în studiile GLOW, respectiv CAPTIVATE, la 15% dintre pacienţi tratați cu venetoclax administrat în asociere cu rituximab în studiul MURANO și la 14% dintre pacienți în studiile cu venetoclax în monoterapie.

În studiul AMPLIFY, a fost întreruptă utilizarea dozelor din cauza reacțiilor adverse la 50% dintre pacienții tratați cu venetoclax administrat în asociere cu acalabrutinib și la 65% dintre pacienții tratați cu venetoclax administrat în asociere cu acalabrutinib și obinutuzimab. Neutropenia a fost cea mai frecventă reacție adversă care a dus la întreruperea utilizării dozelor de venetoclax în studiul AMPLIFY (33% și, respectiv, 26%, cu sau fără obinutuzimab).

A fost întreruptă utilizarea dozelor din cauza reacțiilor adverse la 74% dintre pacienții tratați cu venetoclax administrat în asociere cu obinutuzumab în studiul CLL14, la 67% dintre pacienții tratați cu venetoclax administrat în asociere cu ibrutinib în studiul GLOW și la 71% dintre pacienții tratați cu venetoclax administrat în asociere cu rituximab în studiul MURANO; neutropenia a fost cea mai frecventă reacție adversă care a dus la întreruperea utilizării dozelor de venetoclax (41%, 19% și 43% în studiile CLL14, GLOW și respectiv MURANO). În studiile în care s-a utilizat venetoclax în monoterapie, la 40% dintre pacienți s-a întrerupt utilizarea dozelor din cauza reacțiilor adverse; neutropenia a fost cea mai frecventă reacție adversă care a dus la întreruperea utilizării dozelor de venetoclax (5%).

Leucemie acută mieloidă

În studiul VIALE-A, tratamentul cu venetoclax a fost întrerupt din cauza reacțiilor adverse la 24% dintre pacienții tratați cu venetoclax în asociere cu azacitidină. Dozele de venetoclax au fost reduse din cauza reacțiilor adverse la 2% dintre pacienți. Administrarea dozelor de venetoclax din cauza reacțiilor adverse a fost întreruptă la 72% dintre pacienți. Dintre pacienții care au obținut eliminarea leucemiei din măduva osoasă, 53% au suferit întreruperi ale dozei din cauza unor valori NAN <500/microlitru. Cele mai frecvente reacții adverse care au dus la întreruperea dozei (>10%) de venetoclax au fost neutropenie febrilă, neutropenie, pneumonie și trombocitopenie.

În studiul M14-358, tratamentul cu venetoclax din cauza reacțiilor adverse a fost întrerupt la 26% dintre pacienții cărora li s-a administrat venetoclax în asociere cu decitabină. Dozele au fost reduse din cauza reacțiilor adverse la 6% dintre pacienți. Administrarea dozelor din cauza reacțiilor adverse a fost întreruptă la 65% dintre pacienți; cele mai frecvente reacții adverse care au condus la întreruperea dozei (≥5%) de venetoclax au fost neutropenie febrilă, neutropenie/număr scăzut de neutrofile, pneumonie, număr scăzut de trombocite și număr scăzut de leucocite în sânge.

Descrierea reacţiilor adverse selecţionate

Sindrom de liză tumorală

Sindromul de liză tumorală este un risc important identificat la inițierea tratamentului cu venetoclax.

Leucemie limfocitară cronică

În studii de fază 1 inițiale de stabilire a dozei, în care perioada de ajustare a dozei a fost mai scurtă (2 până la 3 săptămâni) şi în care doza de iniţiere a fost mai mare, incidenţa SLT a fost de 13% (10/77; 5 cazuri SLT confirmate prin analize de laborator; 5 cazuri SLT manifestate clinic), inclusiv 2 decese şi 3 evenimente de insuficienţă renală acută, un caz necesitând dializă.

Riscul de SLT a scăzut după reevaluarea dozelor şi modificarea măsurilor profilactice şi de monitorizare. În studiile clinice efectuate cu venetoclax, pacienţii cu orice ganglion măsurabil ≥10 cm sau cei atât cu NAL ≥25 x 10⁹/l cât şi cu orice ganglion măsurabil ≥5 cm au fost internaţi pentru a asigura un nivel mai mare de hidratare şi monitorizare pe durata primei zile de administare a dozei de 20 mg şi de 50 mg în timpul perioadei de ajustare a dozei (vezi pct. 4.2).

În studiile M13-982 și M14-032, incidenţa SLT a fost de 2% din 168 de pacienţi cu LLC care au început cu o doză zilnică de 20 mg și au crescut doza pe durata a 5 săptămâni până la doza zilnică de 400 mg. Toate evenimentele au fost de SLT confirmat prin analize de laborator (modificări ale testelor de laborator care au îndeplinit ≥2 dintre criteriile următoare la un interval de timp de 24 de ore unul față de altul: potasiu >6 mmol/l, acid uric >476 µmol/l, calciu <1,75 mmol/l sau fosfor >1,5 mmol/l; sau au fost raportate ca evenimente de tip SLT) şi au apărut la pacienţii cu un ganglion/ganglioni ≥5 cm sau NAL ≥25 x 10⁹/l. La aceşti pacienţi nu s-au observat cazuri de SLT cu consecinţe clinice cum sunt insuficienţă renală acută, aritmii cardiace sau moarte subită şi/sau crize convulsive. Toţi pacienţii au avut un nivel al ClCr ≥50 ml/minut.

În studiul deschis, randomizat, de fază 3 (MURANO), incidența SLT a fost de 3% (6/194) la pacienții tratați cu venetoclax + rituximab. După ce 77/389 pacienți au fost înrolați în studiu, protocolul a fost modificat pentru a include măsurile de profilaxie și monitorizare ale SLT actual descrise la „Doze” (vezi pct. 4.2). Toate evenimentele de SLT au apărut în timpul fazei de titrare a dozei de venetoclax și s-au rezolvat în două zile. Toți cei șase pacienți au efectuat titrarea dozei și au atins doza zilnică recomandată de venetoclax de 400 mg. Nu s-a observat SLT clinic la pacienții care au urmat schema de titrare a dozei de 5 săptămâni și măsurile de profilaxie și monitorizare ale SLT (vezi pct. 4.2). Procentele modificărilor testelor de laborator cu grad ≥3 relevante pentru SLT au fost hiperpotasemia 1%, hiperfosfatemia 1% și hiperuricemia 1%.

În studiul deschis, randomizat, de fază 3 (CLL14), incidența SLT a fost de 1,4% (3/212) la pacienții tratați cu venetoclax + obinutuzumab. Toate cele trei evenimente de SLT s-au rezolvat și nu au condus la retragerea din studiu. În două cazuri, administrarea de obinutuzumab a fost amânată, ca răspuns la evenimentele SLT.

În studiul de fază 3 (AMPLIFY), deschis, randomizat, incidența SLT a fost de 0,3% (1/291) la pacienții tratați cu venetoclax + acalabrutinib și de 0,4% (1/284) la pacienții tratați cu venetoclax + acalabrutinib + obinutuzumab. Administrarea obinutuzumab a fost amânată, ca răspuns la evenimentul de SLT. Ambele au fost cazuri de SLT confirmate prin analize de laborator, care s-au remis și nu au condus la retragerea din studiu.

În studiul randomizat de fază 3 GLOW nu au fost observate reacții adverse de SLT.

Incidența SLT confirmat prin analize de laborator în studiul de fază 2, cu un singur braț, CAPTIVATE, a fost de 0,3% (1/323), acesta fiind raportat la un pacient din cohorta ghidată de BRM.

În timpul supravegherii după punerea pe piață, s-au raportat cazuri de SLT, inclusiv decese, după administrarea unei singure doze de 20 mg de venetoclax (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Leucemie acută mieloidă

În studiul de fază 3, randomizat (VIALE-A) cu venetoclax în asociere cu azacitidină, incidența SLT a fost de 1,1% (3/283, 1 SLT clinic). Studiul a necesitat reducerea numărului de leucocite din sânge la <25 x 10⁹/l înainte de inițierea tratamentului cu venetoclax și un calendar de titrare a dozei, în plus față de măsurile standard de profilaxie și de monitorizare (vezi pct. 4.2). Toate cazurile de SLT au apărut în timpul titrării dozei.

În studiul M14-358, nu au fost raportate evenimente de SLT clinice sau de laborator cu venetoclax în asociere cu decitabină.

Neutropenie și infecții

Neutropenia este un risc identificat în tratamentul cu Venclyxto.

Leucemie limfocitară cronică

În studiul AMPLIFY, neutropenia/numărul scăzut de neutrofile/neutropenia febrilă (toate gradele) a fost raportată la 37% dintre pacienții din brațul cu venetoclax + acalabrutinib. 26% dintre pacienți au întrerupt utilizarea dozei și 0,7% dintre pacienți au întrerupt tratamentul cu venetoclax din cauza neutropeniei/numărului scăzut de neutrofile/neutropeniei febrile. Neutropenia/numărul scăzut de neutrofile/neutropenia febrilă de gradul ≥3 a fost raportată la 32% dintre pacienți. Infecții de gradul ≥3 au fost raportate la 12% dintre pacienți și infecții grave la 12% dintre pacienți. Infecțiile letale au apărut la 3,1% dintre pacienți (cel mai frecvent raportate fiind COVID-19 sau pneumonia COVID-19).

În studiul AMPLIFY, neutropenia/numărul scăzut de neutrofile/neutropenia febrilă (toate gradele) a fost raportată la 50% dintre pacienții din brațul cu venetoclax + acalabrutinib + obinutuzumab. 33% dintre pacienți au întrerupt utilizarea dozei și 1% dintre pacienți au întrerupt tratamentul cu venetoclax din cauza neutropeniei/numărului scăzut de neutrofile/neutropeniei febrile.

Neutropenia/numărul scăzut de neutrofile/neutropenia febrilă de gradul ≥3 a fost raportată la 46% dintre pacienți. Infecții de gradul ≥3 au fost raportate la 24% dintre pacienți și infecții grave la 24% dintre pacienți. Infecțiile letale au apărut la 6% dintre pacienți (cel mai frecvent raportate fiind COVID-19 sau pneumonia COVID-19).

În studiul CLL14, neutropenia (toate gradele) a fost raportată la 58% dintre pacienții din brațul venetoclax + obinutuzumab; 41% dintre pacienții tratați cu venetoclax + obinutuzumab au întrerupt doza și 2% dintre pacienți au întrerupt tratamentul cu venetoclax din cauza neutropeniei. A fost raportată neutropenie de gradul 3 la 25% dintre pacienți și neutropenie de gradul 4 la 28% dintre pacienții. Durata medie a neutropeniei de gradul 3 sau 4 a fost de 22 de zile (interval: de la 2 până la 363 zile). S-a raportat neutropenie febrilă la 6% dintre pacienți, infecții de gradul ≥3 la 19% și infecții grave la 19% dintre pacienți. Decesele cauzate de infecție au avut loc la 1,9% dintre pacienți, în timpul tratamentului și 1,9% dintre pacienți, după întreruperea tratamentului.

În brațul cu venetoclax + ibrutinib din studiul GLOW, neutropenia/numărul scăzut de neutrofile de toate gradele a fost raportată la 42% dintre pacienți, inclusiv evenimente de gradul 3 sau 4 la 35% dintre pacienți. Nouăsprezece la sută dintre pacienți au întrerupt utilizarea dozei și la 8% doza de venetoclax a fost redusă din cauza neutropeniei/numărului scăzut de neutrofile. În brațul cu venetoclax + ibrutinib, comparativ cu brațul cu obinutuzumab + clorambucil au fost raportate următoarele: neutropenie febrilă la 2% versus 3%, infecții de gradul ≥3 la 17% versus 11% și infecții grave la 12% versus 9%.

În studiul CAPTIVATE, neutropenia/numărul scăzut de neutrofile de toate gradele, a fost raportată la 47% dintre pacienții din brațul cu venetoclax + ibrutinib, inclusiv evenimente de gradul 3 sau 4 la 37% dintre pacienți. Paisprezece la sută dintre pacienți au întrerupt utilizarea dozei, la 4% doza a fost redusă și 1 pacient (0,3%) a întrerupt tratamentul cu venetoclax din cauza neutropeniei/numărului scăzut de neutrofile. Neutropenia febrilă a fost raportată la 1%, infecții de gradul ≥3 la 8% și infecții grave la 8% dintre pacienți.

În studiul MURANO, neutropenia (toate gradele) a fost raportată la 61% de pacienți din brațul venetoclax + rituximab. Patruzeci și trei la sută dintre pacienții tratați cu venetoclax + rituximab au întrerupt doza și 3% dintre pacienți au întrerupt tratamentul cu venetoclax din cauza neutropeniei. Neutropenia de gradul 3 a fost raportată la 32% dintre pacienți și neutropenia de gradul 4 la 26% dintre pacienți. Durata mediană a neutropeniei de gradul 3 sau 4 a fost de 8 zile (interval: de la 1 până la 712 zile). În tratamentul cu venetoclax + rituximab, neutropenia febrilă a fost raportată la 4% dintre pacienți, infecții de grad ≥3 la 18% și infecțiile grave la 21% dintre pacienți.

Leucemie acută mieloidă

În studiul VIALE-A, neutropenia de grad ≥3 a fost raportată la 45% dintre pacienți. Următoarele au fost raportate, de asemenea, în brațul venetoclax + azacitidină versus brațul placebo + azacitidină, respectiv: neutropenie febrilă 42% față de 19%, infecții de grad ≥3 64% față de 51% și infecții grave 57% față de 44%.

În studiul M14-358, neutropenia a fost raportată la 35% dintre pacienți (toate gradele) și la 35% dintre pacienți (gradul 3 sau 4) din brațul venetoclax + decitabină.

Copii și adolescenți

Profilul de siguranță al venetoclax la pacienții copii și adolescenți se bazează pe datele obținute într-un studiu deschis, de fază 1 (M13-833) la 140 de pacienți copii și adolescenți și adulți tineri cu malignități recidivate sau refractare (vezi pct. 5.1). În cadrul studiului nu au fost identificate riscuri sau probleme noi legate de siguranță.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu există un antidot specific pentru venetoclax. Pacienţii la care apare supradozaj trebuie monitorizaţi atent şi să li se administreze tratament de susținere adecvat. În timpul perioadei de ajustare a dozei de venetoclax, tratamentul trebuie întrerupt şi pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru depistarea semnelor şi simptomelor ale SLT (febră, frisoane, greaţă, vărsături, confuzie, dispnee, crize convulsive, ritm cardiac neregulat, urină închisă la culoare sau tulbure, stare neobişnuită de oboseală, durere musculară sau articulară, durere şi distensie abdominale) împreună cu alte tipuri de toxicitate (vezi pct. 4.2). Dializa nu duce la eliminarea venetoclax.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, alte medicamente antineoplazice, codul ATC: L01XX52

Mecanism de acțiune

Venetoclax este un inhibitor puternic, selectiv al limfomului cu celule B (BCL) 2, o proteină antiapoptotică. Supraexpresia BCL-2 a fost demonstrată la nivelul celulelor din LLC și LAM, unde mediază supravieţuirea celulelor tumorale şi a fost asociată cu rezistenţa la chimioterapice. Venetoclax se leagă direct de situsul BH3 al BCL-2, înlocuind proteinele pro-apoptotice care conțin situsul BH3, cum este BIM, pentru a iniţia permeabilizarea membranei mitocondriale externe (PMME), activarea caspazei şi moartea celulară programată. În studiile non-clinice, venetoclax a demonstrat activitate citotoxică la nivelul celulelor tumorale care prezintă supraexpresie a BCL-2.

Efecte farmacodinamice

Electrofiziologie cardiacă

Într-un studiu deschis, cu un singur brat, la176 pacienţi s-a evaluat efectul administrării unor doze multiple de venetoclax de până la 1200 mg o dată pe zi asupra intervalului QTc. Venetoclax nu a avut niciun efect asupra intervalului QTc şi nu a existat nicio relaţie între expunerea la venetoclax şi modificări ale intervalului QTc.

Eficacitate și siguranță clinică

Leucemie limfocitară cronică

Venetoclax administrat în asociere acalabrutinib, cu sau fără obinutuzumab pentru tratamentul pacienților cu LLC netratată anterior – studiul ACE-CL-311 (AMPLIFY)

Un studiu de fază 3 randomizat (1:1:1), multicentric, deschis, efectuat la 867 de pacienți cu LLC netratată anterior a evaluat siguranța și eficacitatea venetoclax + acalabrutinib versus venetoclax + acalabrutinib + obinutuzumab versus chimioimunoterapie la decizia investigatorului - fie FCR (fludarabină plus ciclofosfamidă plus rituximab), fie BR (bendamustină plus rituximab). Studiul AMPLIFY a inclus pacienți cu LLC netratată anterior, fără deleție (17p) sau mutație TP53, cu vârsta de 18 ani și peste. Studiul clinic a permis ca pacienții să utilizeze agenți antitrombotici, cu excepția warfarinei și a altor antagoniști ai vitaminei K.

Pacienții au fost radomizați în raport de 1:1:1 în 3 brațe, pentru a li se administra:

• Venetoclax + acalabrutinib: acalabrutinib 100 mg a fost administrat de două ori pe zi începând cu Ciclul 1 Ziua 1 pentru un număr total de 14 cicluri sau până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. În Ciclul 3 Ziua 1, pacienții au început schema de ajustare a

dozei de venetoclax cu durata de 5 săptămâni, începând cu doza de 20 mg care a fost crescută săptămânal la 50 mg, 100 mg, 200 mg și, în final, la 400 mg o dată pe zi. Venetoclax a fost administrat pentru un număr total de 12 cicluri. Fiecare ciclu a avut 28 de zile.

• Venetoclax + acalabrutinib + obinutuzumab: acalabrutinib 100 mg a fost administrat de două ori pe zi începând cu Ciclul 1 Ziua 1 pentru un număr total de 14 cicluri sau până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. În Ciclul 3 Ziua 1, pacienții au început schema de ajustare a dozei de venetoclax cu durata de 5 săptămâni, începând cu doza de 20 mg care a fost crescută săptămânal la 50 mg, 100 mg, 200 mg și, în final, la 400 mg o dată pe zi. Venetoclax a fost administrat pentru un număr total de 12 cicluri. Obinutuzumab 1 000 mg a fost administrat în Ziua 1 sau Zilele 1 și 2 (100 mg în Ziua 1 și 900 mg în Ziua 1 sau 2), 8 și 15 ale Ciclului 2, urmat de 1 000 mg în Ziua 1 a Ciclurilor 3 – 7. Fiecare ciclu a avut 28 de zile.

• Chimioimunoterapie la decizia investigatorului (FCR/BR):
• Fludarabină plus ciclofosfamidă plus rituximab (FCR): fludarabina (25 mg/m²) și ciclofosfamida (250 mg/m²) au fost administrate în Zilele 1 – 3 până la un maxim de 6 cicluri. Rituximab a fost administrat la o doză de 375 mg/m² în Ziua 1 Ciclul 1 și 500 mg/m² în Ziua 1 a Ciclurilor 2 până la 6. Fiecare ciclu a avut 28 de zile.
• Bendamustină plus rituximab (BR): bendamustina în doză de 90 mg/m² a fost administrată în Zilele 1 și 2 până la un maxim de 6 cicluri. Rituximab a fost administrat în doză de 375 mg/m² în Ziua 1 Ciclul 1 și 500 mg/m² în Ziua 1 a Ciclurilor 2 până la 6. Fiecare ciclu a avut 28 de zile.

Pacienții au fost stratificați în funcție de vârstă (>65 de ani sau ≤65 de ani), statusul mutației IGHV (cu mutație sau fără mutație), stadiul Rai [cu risc crescut (≥3) versus fără risc crescut] și regiunea geografică (America de Nord versus Europa de Vest versus altele). Tabelul 10 prezintă sumarul caracteristicilor demografice și clinice la momentul inițial pentru populația de pacienți din studiu.

Tabelul 10: Caracteristicile pacienților la momentul inițial, la pacienții (AMPLIFY) cu LLC netratată anterior

Obiectivul primar a fost SFPB evaluată de către CIE pentru brațul cu venetoclax + acalabrutinib versus brațul cu chimioimunoterapie la decizia investigatorului (FCR/BR), evaluată conform criteriilor IWCLL 2018. Obiectivele suplimentare de eficacitate au fost SFPB evaluată de către CIE pentru brațul cu venetoclax + acalabrutinib + obinutuzumab versus brațul cu tratament la decizia investigatorului (FCR/BR), și SG atât în brațul cu venetoclax + acalabrutinib versus brațul cu tratament la decizia investigatorului (FCR/BR), cât și în brațul cu venetoclax + acalabrutinib + obinutuzumab versus brațul cu tratament la decizia investigatorului (FCR/BR).

Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 11. Curba Kaplan Meier pentru SFPB – CIE este prezentată în Figura 1.

Tabelul 11: Rezultatele privind eficacitatea la pacienții (AMPLIFY) cu LLC netratată anterior

^aLa alegerea investigatorului, la 143 de pacienți a fost planificată administrarea FCR, iar la 147 de pacienți a fost planificată administrarea BR.

^bDate privind SG la o perioadă de monitorizare suplimentară cu durata de 6 luni de la momentul analizei intermediare a SFPB.

^cValoarea p nu este semnificativă după ajustarea pentru multiplicitate.

Figura 1: Curba Kaplan-Meier a supraviețuirii fără progresia bolii, evaluată de către CIE (populație aflată în intenție de tratament) în studiul AMPLIFY

Venetoclax administrat în asociere cu obinutuzumab pentru tratamentul pacienților cu LLC netratată anterior, studiul BO25323 (CLL14)

Un studiu randomizat (1:1), multicentric, deschis de fază 3, a evaluat eficacitatea și siguranța venetoclax + obinutuzumab față de obinutuzumab + clorambucil la pacienții cu LLC netratată anterior și comorbidități (scor total Cumulative Illness Rating Scale [CIRS] >6 sau clearance al creatininei [ClCr]<70ml/minut). Pacienții din studiu au fost evaluați pentru riscul de SLT și au primit profilaxie corespunzătoare, anterior administrării obinutuzumab. Toți pacienții au primit obinutuzumab 100 mg în Ciclul 1 Ziua 1, urmate de 900 mg care puteau fi administrate în Ziua 1 sau Ziua 2, apoi doza de 1000 mg în Zilele 8 și 15 ale Ciclului 1, și în Ziua 1 a fiecărui ciclu ulterior, pentru un total de 6 cicluri. În Ziua 22 a Ciclului 1, pacienții din brațul venetoclax + obinutuzumab au început schema de ajustare a dozei de venetoclax de 5 săptămâni, continuând până la Ciclul 2 Ziua 28. După terminarea schemei de ajustare a dozei, pacienții au continuat tratamentul cu venetoclax 400 mg o dată pe zi din Ciclul 3 Ziua 1 până în ultima zi a Ciclului 12. Fiecare ciclu a avut 28 de zile. Pacienții randomizați din brațul obinutuzumab + clorambucil, au primit pe cale orală 0,5 mg/kg clorambucil în Ziua 1 și Ziua 15 din Ciclul 1-12. Pacienții au continuat să fie urmăriți după terminarea tratamentului pentru progresia bolii și supraviețuirea globală (SG).

Caracteristicile demografice și de boală la inițiere au fost similare între brațele studiului. Vârsta mediană a fost de 72 de ani (interval: 41 până la 89 de ani), 89% au fost caucazieni și 67% bărbați; 36% și 43% au fost în stadiul Binet B, respectiv C. Scorul median CIRS a fost 8,0 (interval: 0 până la 28) și 58% dintre pacienți au avut ClCr <70ml/minut. A fost detectată o deleție 17p la 8% dintre pacienți, mutații TP53 la 10%, deleție 11q la 19% și gene IgVH fără mutație la 57%. Timpul median de monitorizare pentru analiza primară a fost de 28 de luni (interval: 0 până la 36 luni).

La inițiere, în ambele brațe ale studiului, numărul median al limfocitelor a fost 55 x 10⁹ celule/l. În Ciclul 1 Ziua 15, numărul median a scăzut la 1,03 x 10⁹ celule/l (interval: 0,2 până la 43,4 x 10⁹ celule/l) în brațul obinutuzumab + clorambucil și 1,27 x 10⁹ celule/l (interval: 0,2 până la 83,7 x 10⁹ celue/l) în brațul venetoclax + obinutuzumab.

Supraviețuirea fără progresia bolii (SFPB) a fost evaluată de către investigatori utilizând ghidurile Grupului de lucru (WG) sponsorizat de Institutul Naţional pentru Cancer (National Cancer Institute) (WG-NCI) (2008) actualizate de Grupul Internaţional pentru Leucemie Limfocitară Cronică (International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia - IWLLC).

La momentul analizei primare (data limită de colectare a datelor 17 august 2018), 14% (30/216) dintre pacienții din brațul venetoclax + obinutuzumab au avut un eveniment SFPB de progresie a bolii sau deces, comparativ cu 36% (77/216) din brațul obinutuzumab + clorambucil, conform evaluării efectuate de către investigatori [rată de risc (RR): 0,35 (interval de încredere (IÎ) 95%: 0,23, 0,53); p<0,0001, pe baza testului log-rank stratificat]. Mediana SFPB nu a fost atinsă în niciun braț al studiului.

Supraviețuirea fără progresia bolii a fost evaluată și de către un Comitet Independent de Evaluare (CIE) (Independent Review Committee (IRC)) și a fost consecventă cu SFPB evaluată de către investigator.

Rata răspunsului global (RRG) evaluată de către investigator a fost de 85% (IÎ 95%: 79,2, 89,2) și de 71% (IÎ 95%: 64,8, 77,2) în brațul venetoclax + obinutuzumab și, respectiv, obinutuzumab + clorambucil (p=0,0007, testul Cochran-Mantel-Haenszel). Rata de remisiune completă + remisiune completă cu recuperare medulară incompletă (RC + RCi) evaluată de către investigator a fost de 50% și de 23% în brațul venetoclax + obinutuzumab și, respectiv, obinutuzumab + clorambucil (p<0,0001, testul Cochran-Mantel-Haenszel).

Boala reziduală minimă (BRM) la sfârșitul tratamentului a fost evaluată folosind reacția în lanț a polimerazei oligonucleotidelor specifice alelei (ASO-PCR). Negativarea BRM a fost definită ca mai puțin de o celulă LLC la 10⁴ leucocite. Ratele de negativare a BRM în sângele periferic au fost de 76% (IÎ 95%: 69,2, 81,1) în brațul venetoclax + obinutuzumab, comparativ cu 35% (IÎ 95%: 28,8, 42,0) în brațul obinutuzumab + clorambucil (p<0,0001). Conform protocolului, BRM în măduva osoasă a fost evaluată doar la pacienții cu răspuns [RC/RCi și remisiune parțială (RP)]. Ratele de negativare a BRM în măduva osoasă au fost de 57% (IÎ 95%: 50,1, 63,6) în brațul venetoclax + obinutuzumab și de 17% (IÎ 95%: 12,4, 22,8) în brațul obinutuzumab + clorambucil (p<0,0001).

Monitorizarea timp de 65 de luni

S-a evaluat eficacitatea după o perioadă mediană de monitorizare de 65 de luni (data limită de colectare a datelor 8 noiembrie 2021). Rezultatele de eficacitate pentru urmărirea de 65 de luni în studiul CLL14 sunt prezentate în Tabelul 12. Curba Kaplan-Meier a SFPB evaluată de către investigator este prezentată în Figura 2.

Tabelul 12: Rezultatele eficacității evaluate de către investigator în studiul CLL14 (monitorizare timp de 65 de luni)

Figura 2: Curba Kaplan-Meier a supraviețuirii fără progresia bolii, evaluată de către investigator (populație aflată în intenție de tratament) în studiul CLL14, cu monitorizare timp de 65 de luni

Beneficiul tratamentului cu venetoclax + obinutuzumab versus obinutuzumab + clorambucil asupra SFPB a fost observat la toate subgrupurile de pacienți evaluați, inclusiv la pacienții cu risc crescut care prezintă deleție 17p și/sau mutație TP53 și/sau IgVH fără mutație.

Venetoclax administrat în asociere cu ibrutinib pentru tratamentul pacienților cu LLC netratată anterior – studiul CLL3011 (GLOW)

GLOW a fost un studiu de fază 3, randomizat, deschis, pentru venetoclax în asociere cu ibrutinib versus clorambucil în asociere cu obinutuzumab, desfășurat la pacienți cu LLC activă netratată anterior cu vârsta de 65 de ani sau peste și pacienți adulți cu vârsta < 65 de ani, cu un scor CIRS >6 sau ClCr ≥30 până la <70 ml/minut. Pacienții cu deleție 17p sau mutații TP53 cunoscute au fost excluși. Pacienții (n = 211) au fost randomizați în raport de 1:1 pentru a li se administra fie venetoclax în asociere cu ibrutinib, fie clorambucil în asociere cu obinutuzumab.

Pacienții din brațul cu venetoclax plus ibrutinib au utilizat ibrutinib administrat în monoterapie timp de 3 cicluri, urmat de venetoclax în asociere cu ibrutinib timp de 12 cicluri (inclusiv perioada de ajustare a dozei de venetoclax cu durata de 5 săptămâni). Fiecare ciclu a avut 28 de zile. Ibrutinib a fost administrat în doză de 420 mg zilnic. Venetoclax a fost administrat conform schemei de ajustare a dozei cu durata de 5 săptămâni, apoi în doza zilnică recomandată de 400 mg (vezi pct. 4.2).

Pacienții randomizați în brațul cu clorambucil plus obinutuzumab au utilizat tratament timp de 6 cicluri. Obinutuzumab a fost administrat în doză de 1000 mg în Zilele 1 (sau 100 mg în Ziua 1 și 900 mg în Ziua 2), 8 și 15 ale Ciclului 1. În Ciclurile 2 până la 6, a fost administrată doza de obinutuzumab 1000 mg în Ziua 1. Clorambucil a fost administrat în doză de 0,5 mg/kg greutate corporală în Zilele 1 și 15 ale Ciclurilor 1 până la 6. Pacienții cu progresie confirmată conform criteriilor IWCLL după finalizarea oricăruia dintre tratamentele cu durată fixă au putut fi tratați cu ibrutinib administrat în monoterapie.

Vârsta mediană a fost de 71 de ani (interval: 47 până la 93 de ani), 58% au fost bărbați și 96% au fost caucazieni. Toți pacienții au avut un scor de performanță ECOG la momentul inițial de 0 (35%), 1 (53%) sau 2 (12%). La momentul inițial, 18% dintre pacienți au prezentat deleție 11q și 52% IGHV fără mutații. La evaluarea riscului de sindrom de liză tumorală de la momentul inițial, 25% dintre pacienți au avut încărcătură tumorală mare. După 3 cicluri de ibrutinib administrat în monoterapie ca tratament inițial, 2% dintre pacienți au avut încărcătură tumorală mare. Încărcătura tumorală mare a fost definită ca orice ganglion limfatic ≥10 cm sau orice ganglion limfatic ≥5 cm și numărul absolut de limfocite ≥25 × 10⁹/l.

La o perioadă de monitorizare mediană de 28 de luni în cadrul studiului, rezultatele privind eficacitatea pentru studiul GLOW, evaluate de către CIE conform criteriilor IWCLL 2008, sunt prezentate în Tabelul 13, curba Kaplan-Meier pentru SFPB este prezentată în Figura 3, iar ratele de negativare a BRM sunt prezentate în Tabelul 14.

Tabelul 13: Rezultatele privind eficacitatea în studiul CLL3011 (GLOW) la pacienții cu LLC netratată anterior

Figura 3: Curba Kaplan-Meier a supraviețuirii fără progresia bolii [populație aflată în intenție de tratament (ITT)] la pacienți cu LLC netratată anterior în studiul CLL3011 (GLOW)

Efectul tratamentului cu venetoclax plus ibrutinib versus clorambucil plus obinutuzumab asupra SFPB a fost consecvent în toate grupurile predefinite, inclusiv la populația cu risc mare (mutație TP53, deleție 11q sau IGHV fără mutații), cu o RR a SFPB de 0,23 [IÎ 95% (0,13, 0,41)].

La o perioadă de monitorizare mediană de 28 de luni, datele privind supraviețuirea globală nu au fost definitive, înregistrându-se 23 de decese în total: 11 (10%) în brațul cu venetoclax plus ibrutinib și 12 (11%) în brațul cu clorambucil plus obinutuzumab.

Tabelul 14: Ratele de negativare ale bolii reziduale minime la pacienții cu LLC netratată anterior în studiul CLL3011 (GLOW)

La douăsprezece luni după finalizarea tratamentului, ratele de negativare a BRM în sângele periferic au fost de 49% (52/106) prin analiză NGS și de 55% (58/106) prin citometrie în flux la pacienții tratați cu venetoclax plus ibrutinib și, la momentul corespondent în timp, a fost de 12% (13/105) prin analiză NGS și de 16% (17/105) prin citometrie în flux la pacienții tratați cu clorambucil plus obinutuzumab.

SLT a fost raportat la 6 pacienți tratați cu clorambucil plus obinutuzumab și niciun caz de SLT nu a fost raportat pentru venetoclax administrat în asociere cu ibrutinib.

Monitorizarea timp de 64 de luni

S-a evaluat eficacitatea după o perioadă mediană de monitorizare în cadrul studiului de 64,0 de luni pentru GLOW (data limită de colectare a datelor 24 februarie 2024). Rata de risc a SFPB evaluată de către investigator a fost de 0,27 [IÎ 95% (0,18, 0,39), valoare p nominală <0,0001, fără eroare de tip 1 controlată]. SFPB mediană a fost de 65 de luni [IÎ 95% (58,7, NE)] în brațul cu venetoclax plus ibrutinib și de 23 de luni [IÎ 95% (16,9, 31,2)] în brațul cu clorambucil plus obinutuzumab.

La o perioadă mediană de monitorizare în cadrul studiului de 64 de luni, au fost observate 20 (19%) de evenimente de deces în brațul cu venetoclax plus ibrutinib versus 40 (38%) de evenimente de deces în brațul cu clorambucil plus obinutuzumab. Rata de risc pentru SG a fost de 0,462 (IÎ 95%: 0,269, 0,791, valoare p nominală=0,0039, fără eroare de tip 1 controlată).

Curba Kaplan-Meier pentru SG este prezentată în Figura 4.

Figura 4: Curba Kaplan-Meier a supraviețuirii globale (populație ITT) la pacienți cu LLC netratată anterior în studiul CLL3011 (GLOW) (monitorizare timp de 64 de luni)

Venetoclax administrat în asociere ibrutinib pentru tratamentul pacienților cu LLC netratată anterior – studiul PCYC-1142-CA (CAPTIVATE)

CAPTIVATE a fost un studiu de fază 2, multicentric, cu 2 cohorte, care a evaluat atât tratamentul cu întrerupere ghidată de BRM cât și tratamentul cu durată fixă (DF) cu venetoclax în asociere cu ibrutinib, desfășurat la pacienți adulți cu vârsta de cel mult 70 de ani cu LLC activă netratată anterior. Studiul a înrolat 323 de pacienți; dintre aceștia, 159 de pacienți au fost înrolați pentru tratament cu DF constând în 3 cicluri de ibrutinib administrat în monoterapie urmat de venetoclax în asociere cu ibrutinib timp de 12 cicluri (inclusiv perioada de ajustare a dozei cu durata de 5 săptămâni). Fiecare ciclu a avut 28 de zile. Ibrutinib a fost administrat în doză de 420 mg zilnic. Venetoclax a fost administrat conform schemei de ajustare a dozei cu durata de 5 săptămâni, apoi la doza zilnică recomandată de 400 mg (vezi pct. 4.2).

Pacienții cu progresie confirmată conform criteriilor IWCLL după finalizarea schemei cu DF au putut fi tratați din nou cu ibrutinib administrat în monoterapie.

În cohorta DF, vârsta mediană a fost de 60 de ani (interval: 33 până la 71 de ani), 67% au fost bărbați și 92% au fost caucazieni. Toți pacienții au avut un scor de performanță ECOG la momentul inițial de 0 (69%) sau 1 (31%). La momentul inițial, 13% dintre pacienți au prezentat deleție 17p, 18% deleție 11q, 17% deleție 17p sau mutație TP53, 56% cu IGHV fără mutații și 19% cu cariotip complex. La evaluarea inițială a riscului de sindrom de liză tumorală, 21% dintre pacienți au avut încărcătură tumorală mare. După 3 cicluri de ibrutinib administrat în monoterapie ca tratament inițial, 1% dintre pacienți au avut încărcătură tumorală mare. Încărcătura tumorală mare a fost definită ca orice ganglion limfatic ≥10 cm sau orice ganglion limfatic ≥5 cm și numărul absolut de limfocite ≥25 × 10⁹/l.

La o perioadă de monitorizare mediană de 28 de luni în cadrul studiului, rezultatele privind eficacitatea pentru studiul CAPTIVATE, evaluate de către CIE conform criteriilor IWCLL 2008, sunt prezentate în Tabelul 15 și ratele de negativare a BRM sunt prezentate în Tabelul 16.

Tabelul 15: Rezultatele privind eficacitatea în studiul PCYC-1142-CA (CAPTIVATE); cohorta cu durată fixă^a la pacienți cu LLC netratată anterior

Tabelul 16. Ratele de negativare ale bolii reziduale minime la pacienții cu LLC netratată anterior în studiul PCYC-1142-CA (CAPTIVATE); cohortă cu durată fixă

În cohorta cu durată fixă, niciun caz de SLT nu a fost raportat la pacienții tratați cu venetoclax administrat în asociere cu ibrutinib.

LLC cu deleție 17p/TP53 în studiul PCYC-1142-CA (CAPTIVATE)

La pacienții cu deleție 17p/mutație TP53 (n = 27), rata răspunsului global pe baza evaluării CEI a fost de 96,3%; rata răspunsului complet a fost de 55,6% și durata mediană a răspunsului complet nu a fost atinsă (interval: 4,3 până la 22,6 luni). Rata de negativare a BRM la pacienți cu deleție 17p/mutație TP53 la 3 luni după finalizarea tratamentului la nivelul măduvei osoase și în sângele periferic a fost de 40,7% și, respectiv, 59,3%.

Venetoclax administrat în asociere cu rituximab pentru tratamentul pacienților cu LLC care au primit anterior cel puțin un tratament – studiul GO28667 (MURANO)

Un studiu randomizat (1:1), multicentric, deschis de fază 3 a evaluat eficacitatea și siguranța tratamentului venetoclax + rituximab comparativ cu bendamustină + rituximab la pacienți cu LLC tratați anterior. Pacienții din brațul venetoclax + rituximab au terminat programul de titrare a dozei de Venclyxto în interval de 5 săptămâni și apoi au primit 400 mg o dată pe zi timp de 24 de luni din Ciclul 1 Ziua 1 de rituximab în absența progresiei bolii sau a unei toxicități neacceptabile. Rituximab a fost inițiat după programul de titrare a dozei de 5 săptămâni cu 375 mg/m² pentru Ciclul 1 și 500 mg/m² pentru Ciclurile 2-6. Fiecare ciclu a fost de 28 zile. Pacientii randomizați la bendamustină + rituximab au primit bendamustină 70 mg/m² în Zilele 1 și 2 pentru 6 cicluri și rituximab așa cum a fost descris anterior.

Vârsta mediană a fost de 65 de ani (interval: 22 până la 85 ani); 74% au fost bărbați și 97% au fost de rasă caucaziană. Timpul median până la diagnostic a fost de 6,7 ani (interval: 0,3 până la 29,5 ani). Numărul median de linii terapeutice anterioare a fost 1 (interval: 1 până la 5); şi tratament cu un alchilant inclus (94%), anticorpi anti CD20 (77%), inhibitori ai căii receptorilor celulelor B (2%) și analogi purinici administrați anterior (81%, inclusiv 55% fludarabină + ciclofosfamidă + rituximab (FCR)). La momentul inițial, 47% dintre pacienți au avut unul sau mai mulți ganglioni ≥5 cm și 68% au avut NAL ≥25 x 10⁹/l. O deleție de 17p a fost detectată la 27% dintre pacienți, mutații TP53 la 26%, deleție 11q la 37% și gena IgVH fără mutație la 68%. Timpul median de monitorizare pentru analiza primară a fost de 23,8 luni (interval: 0,0 până la 37,4 luni).

Supraviețuirea fără progresia bolii a fost evaluată de către investigatori utilizând ghidurile actualizate ale WG-NCI a IWLLC (2008).

La momentul analizei primare (data limită de colectare a datelor 8 mai 2017), 16% (32/194) dintre pacienții din brațul venetoclax + rituximab au avut un eveniment SFPB, comparativ cu 58% (114/195) din brațul bendamustină + rituximab (RR: 0,17 [IÎ 95%: 0,11, 0,25]; p<0,0001, test de tip log rank, stratificat). Evenimentele SFPB au inclus 21 de evenimente de progresie a bolii și 11 decese în brațul venetoclax + rituximab și 98 de evenimente de progresie a bolii și 16 decese în brațul bendamustină + rituximab. SFPB mediană nu a fost atinsă în brațul venetoclax + rituximab și a fost de 17,0 luni (IÎ 95%: 15,5, 21,6) în brațul bendamustină + rituximab.

Estimările SFPB la 12 luni și la 24 de luni au fost de 93% (IÎ 95%: 89,1, 96,4) și de 85% (IÎ 95%: 79,1, 90,6) în brațul venetoclax + rituximab și, respectiv, de 73% (IÎ 95%: 65,9, 79,1) și de 36% (IÎ 95%: 28,5, 44,0) în brațul bendamustină + rituximab.

Rezultatele privind eficacitatea pentru analiza primară au fost evaluate de asemenea de un CIE, demonstrând o reducere semnificativă statistic de 81% a riscului de progresie a bolii sau de deces la pacienții tratați cu venetoclax + rituximab (RR: 0,19 [IÎ 95%: 0,13; 0,28]; P <0,0001).

RRG evaluată de către investigator pentru pacienții tratați cu venetoclax + rituximab a fost de 93% (IÎ 95%: 88,8, 96,4), cu RC + RCi de 27%, o rată de remisiune parțială ganglionară (RPg) de 3% și RP de 63%. Pentru pacienții tratați cu bendamustină + rituximab, RRG a fost de 68% (IÎ 95%: 60,6, 74,2), cu o rată a RC + RCi de 8%, o rată RPg de 6%, și o rată RP de 53%. Durata mediană a răspunsului (DR) nu a fost atinsă după o perioadă mediană de monitorizare de aproximativ 23,8 luni. RRG evaluată de către CIE pentru pacienții tratați cu venetoclax + rituximab a fost de 92% (IÎ 95%: 87,6, 95,6), cu o rată a RC + RCi de 8%, o rată a RPg de 2%, și o rată a RP de 82%. Pentru pacienții tratați cu bendamustină + rituximab, RRG evaluată de către CIE a fost de 72% (IÎ 95%: 65,5, 78,5), cu o rată a RC + RCi de 4%, o rată a RPg de 1%, și o rată a RP de 68%. Discrepanța dintre rata RC evaluată de către CIE și cea evaluată de către investigator a fost determinată de interpretarea adenopatiei reziduale pe scanările CT. Optsprezece pacienți din brațul cu venetoclax + rituximab și 3 pacienți din brațul bendamustină + rituximab au avut examenul măduvei osoase negativ și ganglioni limfatici <2 cm.

BRM la sfârșitul tratamentului asociat a fost evaluată folosind ASO-PCR și/sau citometria în flux. Negativarea BRM a fost definită ca mai puțin de o celulă LLC per 10⁴ leucocite. Ratele de negativare a BRM în sângele periferic au fost de 62% (IÎ 95%: 55,2, 69,2) în brațul venetoclax + rituximab, comparativ cu 13% (IÎ 95%: 8,9, 18,9) în brațul bendamustină + rituximab. Dintre cei cu rezultate disponibile ale evaluării BRM în sângele periferic, 72% (121/167) din brațul venetoclax + rituximab și 20% (26/128) din brațul bendamustină + rituximab au prezentat negativarea BRM. Ratele de negativare a BRM în măduva osoasă au fost de 16% (IÎ 95%: 10,7, 21,3) în brațul venetoclax + rituximab și de 1% (IÎ 95%: 0,1, 3,7) în brațul bendamustină + rituximab. Dintre cei cu rezultate disponibile ale evaluării BRM în măduva osoasă, 77% (30/39) din brațul venetoclax + rituximab și 7% (2/30) din brațul bendamustină + rituximab au prezentat negativarea BRM.

SG mediană nu a fost atinsă în niciunul dintre cele două brațe de tratament. Decesul a apărut la 8% (15/194) dintre pacienții tratați cu venetoclax + rituximab și la 14% (27/195) dintre pacienții tratați cu bendamustină + rituximab (rata de risc: 0,48 [IÎ 95%: 0,25; 0,90]).

Până la data limită de colectare a datelor, 12% (23/194) dintre pacienții din brațul venetoclax + rituximab și 43% (83/195) dintre pacienții din brațul bendamustină + rituximab începuseră un nou tratament pentru leucemie sau decedaseră (rata de risc stratificat: 0,19; [IÎ 95%: 0,12; 0,31]). Timpul median până la noul tratament pentru leucemie sau până la deces nu a fost atins în brațul venetoclax + rituximab și a fost de 26,4 luni în brațul bendamustină + rituximab.

Monitorizarea timp de 59 de luni

S-a evaluat eficacitatea după o perioadă mediană de monitorizare de 59 de luni (data limită de colectare a datelor 8 mai 2020). Rezultatele de eficacitate pentru urmărirea de 59 de luni în studiul MURANO sunt prezentate în Tabelul 17.

Tabelul 17: Rezultatele eficacității evaluate de către investigator în studiul MURANO

(monitorizare timp de 59 de luni)

În total, 130 de pacienți din brațul venetoclax + rituximab au terminat 2 ani de tratament cu venetoclax fără progresia bolii. Pentru acești pacienți, estimarea SFPB pe 3 ani după sfârșitul tratamentului a fost de 51% (IÎ 95%: 40,2, 61,9).

Curba Kaplan-Meier a SFPB evaluată de către investigator este prezentată în Figura 5.

Figura 5: Curba Kaplan-Meier a supraviețuirii fără progresia bolii evaluată de către investigator (populație aflată în intenție de tratament) în studiul MURANO (data limită de colectare a datelor 8 mai 2020), cu monitorizare la 59 de luni

Beneficiul SFPB observat la tratamentul venetoclax + rituximab comparativ cu cel cu bendamustină + rituximab a fost observat în mod constant la toate subgrupurile de pacienți evaluați, inclusiv la pacienții cu risc ridicat care prezintă deleție 17p/mutație TP53 și/sau IgVH fără mutație (Figura 6).

Figura 6: Graficul Forest plot al supraviețuirii fără progresia bolii evaluată de către investigator pe subgrupurile de pacienți din studiul MURANO (data limită de colectare a datelor 8 mai 2020), pe o

Analiza finală a supraviețuirii globale (monitorizarea timp de 86 de luni)

La momentul analizei finale a SG (data limită de colectare a datelor 03 august 2022), un total de 144 de pacienți randomizați decedaseră; 60/194 de pacienți (31%) din brațul cu venetoclax + rituximab și 84/195 pacienți (43%) din brațul cu bendamustină + rituximab. Mediana SG nu a fost atinsă în brațul cu venetoclax + rituximab și a fost de 88 de luni în brațul cu bendamustină + rituximab. Riscul estimat de deces a fost redus cu 47% pentru pacienții tratați cu venetoclax + rituximab (RR stratificat = 0,53; IÎ 95%: 0,37, 0,74). Analiza finală a SG nu a fost controlată pentru eroare de tip I. Curba Kaplan-Meier a supraviețuirii globale este prezentată în Figura 7.

Figura 7: Curba Kaplan-Meier a supraviețuirii globale (populație aflată în intenție de tratament) în studiul MURANO (data limită de colectare a datelor 03 august 2022) cu monitorizare timp de 86 de luni

Venetoclax ca monoterapie pentru tratamentul pacienţilor cu LLC cu deleţie 17p sau mutaţia TP53 – studiul M13-982

Siguranţa şi eficacitatea venetoclax au fost evaluate într-un studiu multicentric, deschis, cu un singur braţ (M13-982) cu 107 pacienţi care au primit tratament anterior pentru LLC cu deleţie 17p. Pacienţii au urmat o schemă de ajustare a dozei cu durata de 4 până la 5 săptămâni cu o doză iniţială de 20 mg care a crescut la 50 mg, 100 mg, 200 mg şi în final ajungând la 400 mg o dată pe zi. Pacienţii au continuat să primească venetoclax 400 mg o dată pe zi până când boala a progresat sau până când s-a observat o toxicitate de neacceptat. Vârsta mediană a fost de 67 de ani (interval: 37 până la 85 ani); 65% au fost bărbaţi şi 97% au fost de rasă caucaziană. Intervalul de timp median de la stabilirea diagnosticului a fost de 6,8 ani (interval: 0,1 până la 32 ani; N=106). Numărul median de terapii anti- LLC anterioare a fost de 2 (interval: 1 până la 10 tratamente); 49,5% au avut anterior tratament cu un analog nucleozidic, 38% tratament cu rituximab şi 94% tratament cu un alchilant (inclusiv 33% au avut anterior tratament cu bendamustină). La momentul iniţial, 53% dintre pacienţi au avut unul sau mai mulţi ganglioni limfatici ≥5 cm, iar 51% au avut un nivel al NAL ≥25 x 10⁹/l. Dintre pacienţi, 37% (34/91) au fost refractari la fludarabină, 81% (30/37) au avut gena IgVH fără mutații, iar 72% (60/83) au avut mutaţie TP53. Intervalul de timp median de utilizare a tratamentului la momentul evaluării a fost de 12 luni (interval: 0 până la 22 luni).

Obiectivul primar de eficacitate a fost RRG evaluat de către un CIE, folosind ghidurile WG-NCI (2008) actualizate de IWLLC. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 18. Datele referitoare la eficacitate sunt prezentate pentru 107 pacienți cu rezultate la data limită 30 aprilie 2015. Un număr suplimentar de 51 pacienți a fost înrolat într-o cohortă extinsă pentru evaluarea siguranței. Rezultatele eficacității evaluate de către investigator sunt prezentate pentru 158 pacienți cu rezultate ulterioare datei limită, respectiv 10 iunie 2016. Timpul median de tratament pentru 158 pacienți a fost de 17 luni (interval: 0 până la 34 luni).

Tabelul 18: Rezultate privind eficacitatea la pacienţi cu LLC cu deleţie 17p trataţi anterior (studiul M13-982)

Boala reziduală minimă (BRM) a fost evaluată folosind citometria de flux la 93 din 158 pacienţi cu tratament cu venetoclax care au obţinut RC, RCi sau RP cu boală reziduală limitată. Negativarea BRM a fost definită ca valori mai mici de 0,0001 (<1 celulă LLC per 10⁴ leucocite în probă). Douăzeci și șapte la sută (42/158) dintre pacienţi au obținut negativarea BRM în sângele periferic, inclusiv 16 pacienţi cu negativarea BRM şi în măduva osoasă.

Venetoclax ca monoterapie pentru tratamentul pacienţilor cu LLC cu eşec la terapia cu inhibitor al căii receptorilor celulelor B – studiul M14-032

Eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu venetoclax la pacienţi cu LLC care au primit anterior tratament cu ibrutinib sau idelalisib și la care au avut eşec au fost evaluate într-un studiu de fază 2, nerandomizat, multicentric, deschis, (M14-032). Pacienţii au primit venetoclax în schema recomandată de ajustare a dozei. Pacienţii au primit în continuare tratament cu venetoclax 400 mg o dată pe zi până când s-a observant progresia bolii sau pană la apariţia toxicităţii de neacceptat.

La momentul datei limită de colectare a datelor (26 iulie 2017), 127 pacienţi au fost înrolaţi şi trataţi cu venetoclax. Dintre aceştia, 91 au primit anterior tratament cu ibrutinib (Braţul A) şi 36 cu idelalisib (Braţul B). Vârsta mediană a fost de 66 de ani (interval: 28 până la 85 ani), 70% au fost de sex masculin şi 92% au fost caucazieni. Intervalul de timp median de la stabilirea diagnosticului a fost de 8,3 ani (interval: 0,3 până la 18,5 ani; N=96). Aberaţiile cromozomiale au fost deleţie 11q (34%, 43/127), deleţie 17p (40%, 50/126), mutaţie TP53 (38%, 26/68) şi IgVH fără mutaţii (78%, 72/92). La momentul iniţial, 41% dintre pacienţi au avut unul sau mai mulți ganglioni cu dimensiunea ≥5 cm şi 31% au avut NAL ≥25 x 10⁹/l. Numărul median de terapii antineoplazice anterioare a fost de 4 (interval: 1 până la 15) pentru pacienţii trataţi cu ibrutinib şi de 3 (interval: 1 până la 11) pentru cei trataţi cu idelalisib. În total, 65% dintre pacienţi au primit anterior un analog nucleozidic, 86% rituximab, 39% alţi anticorpi monoclonali și 72% agenţi alchilanţi (inclusiv 41% care au primit bendamustină). În momentul evaluării, durata mediană a tratamentului cu venetoclax a fost de 14,3 luni (interval: 0,1 până la 31,4 luni).

Obiectivul primar de eficacitate a fost RRG determinată conform ghidurilor WG-NCI actualizate de IWCLL. Evaluarea răspunsului a fost efectuată la 8 şi la 24 săptămâni şi ulterior la interval de 12 săptămâni.

Tabelul 19: Rezultatele eficacității conform evaluării de către investigator la pacienţii cu eşec la terapia cu un inhibitor al căii receptorilor pentru celule B (studiul M14-032)

Datele privind eficacitatea au fost evaluate suplimentar de către un CIE, demonstrând o RRG combinată de 70% (Braţul A: 70%; Braţul B: 69%). Un pacient (cu eşec la ibrutinib) a obţinut RCi. La pacienții cu deleție 17p și/sau mutație TP53, RRG a fost 72% (33/46) (IÎ 95%: 56,5; 84,0) în Brațul A și 67% (8/12) (IÎ 95%: 34,9; 90,1) în Brațul B. La pacienții fără deleție 17p și/sau mutație TP53, RRG a fost 69% (31/45) (IÎ 95%: 53,4; 81,8) în Brațul A și 71% (17/24) (IÎ 95%: 48,9; 87,4) în Brațul B.

SG mediană și DR nu au fost atinse în perioada de monitorizare mediană de aproximativ 14,3 luni pentru Brațul A și 14,7 luni pentru Brațul B.

Douăzeci și cinci la sută (32/127) dintre pacienţi au obținut negativarea BRM în sângele periferic, inclusiv 8 pacienți cu negativarea BRM și în măduva osoasă.

Leucemie acută mieloidă

Venetoclax a fost studiat la pacienți adulți cu vârsta ≥75 de ani sau care aveau comorbidități care împiedicau utilizarea inducției cu chimioterapie intensivă pe baza a cel puțin unuia dintre următoarele criterii: scor de performanţă conform Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) la momentul inițial de 2–3, comorbiditate cardiacă sau pulmonară severă, insuficiență hepatică moderată, clearanceul creatininei (ClCr) < 45 ml/minut sau o altă comorbiditate.

Venetoclax în asociere cu azacitidină pentru tratamentul pacienților nou diagnosticați cu LAM studiul M15-656 (VIALE-A)

VIALE-A a fost un studiu de fază 3, randomizat (2:1), dublu-orb, controlat cu placebo, care a evaluat eficacitatea și siguranța venetoclax în asociere cu azacitidină la pacienți nou diagnosticați cu LAM, care nu erau eligibili pentru chimioterapie intensivă.

Pacienții din studiul VIALE-A au finalizat calendarul de titrare zilnic de 3 zile până la o doză zilnică finală de 400 mg o dată pe zi în timpul primului ciclu de tratament de 28 de zile (vezi pct. 4.2) și au primit venetoclax 400 mg pe cale orală o dată pe zi în continuare, în ciclurile următoare. Azacitidină 75 mg/m² a fost administrată intravenos sau subcutanat în Zilele 1-7 ale fiecărui ciclu de 28 de zile care începe în Ziua 1 a Ciclului 1. În timpul perioadei de titrare, pacienții au primit profilaxie specifică SLT și au fost spitalizați pentru monitorizare. Imediat ce evaluarea măduvei osoase a confirmat o remisiune, definită ca mai puțin de 5% blaști de leucemie cu citopenie de gradul 4 după tratamentul din ciclul 1, administrarea de venetoclax sau placebo a fost întreruptă până la 14 zile sau până la valori NAN ≥500/microlitru și număr de trombocite ≥50 × 10³/ microlitru. Pentru pacienții cu boală refractară la sfârșitul ciclului 1, s-a efectuat o evaluare a măduvei osoase după ciclul 2 sau 3 și după cum s-a indicat clinic. Administrarea azacitidinei a fost reluată în aceeași zi ca venetoclax sau placebo după întrerupere (vezi pct. 4.2). Reducerea dozei de azacitidină a fost implementată în studiul clinic pentru gestionarea toxicității hematologice (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului al azacitidinei). Pacienții au continuat să primească cicluri de tratament până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

În total, 431 de pacienți au fost randomizați: 286 de pacienți în brațul venetoclax + azacitidină și 145 de pacienți în brațul placebo + azacitidină. Caracteristicile demografice și ale bolii la momentul inițial au fost similare între brațele venetoclax + azacitidină și placebo + azacitidină. În general, vârsta mediană a fost de 76 de ani (interval: 49 până la 91 de ani), 76% au fost caucazieni, 60% au fost bărbați, iar scorul de performanță ECOG la momentul inițial a fost de 0 sau 1 pentru 55% dintre pacienți, de 2 pentru 40% dintre pacienți și de 3 pentru 5% dintre pacienți. 75% dintre pacienți au fost cu LAM de novo și 25% cu LAM secundară. La momentul inițial, 29% dintre pacienți au avut un număr de blaști în măduva osoasă <30%, 22% dintre pacienți au avut un număr de blaști în măduva osoasă ≥30% până la <50% și 49% au avut ≥50%. Riscul citogenetic intermediar sau nefavorabil a fost prezent la 63% și, respectiv, 37% de pacienți. Au fost identificate următoarele mutații: mutații TP53 la 21% (52/249), mutație IDH1 și/sau IDH2 la 24% (89/372), 9% (34/372) cu IDH1; 16% (58/372) cu IDH2, 16% (51/314) cu FLT3 și 18% (44/249) cu NPM1.

Obiectivele primare de eficacitate ale studiului au fost supraviețuirea globală (SG), măsurată de la data randomizării până la deces din orice cauză și rata de RC combinată (remisiune completă + remisiune completă cu recuperare hematologică incompletă [RC + RCi]). Intervalul de timp median total de monitorizare la momentul evaluării a fost de 20,5 luni (interval: <0,1 până la 30,7 luni).

Venetoclax + azacitidină au demonstrat o reducere cu 34% a riscului de deces comparativ cu placebo + azacitidină (p <0,001). Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 20.

Tabelul 20: Rezultatele privind eficacitatea în studiul VIALE-A

Figura 8: Curba Kaplan-Meier pentru supraviețuirea globală în studiul VIALE-A

Obiectivele cheie secundare de eficacitate sunt prezentate în Tabelul 21.

Tabelul 21: Obiective suplimentare privind eficacitatea în studiul VIALE-A

^aValoarea p provine din testul Cochran-Mantel-Haenszel stratificat în funcție de vârstă (18 până la <75, ≥75) și de risc citogenetic (risc intermediar, risc nefavorabil) atribuit la randomizare.

^bDR (durata răspunsului) a fost definită ca timpul de la primul răspuns al RC pentru DR a RC, de la primul răspuns al RC sau RCi pentru DR a RC + RCi, până la prima dată a recidivei morfologice confirmate, a bolii progresive confirmate sau a decesului din cauza progresia bolii, oricare survine mai devreme. DR mediană este din estimarea Kaplan-Meier.

^cEstimarea ratei de risc (venetoclax + azacitidină vs. placebo + azacitidină) se bazează pe modelul CoX de risc proporțional stratificat în funcție de vârstă (18 până la <75, ≥75) și de citogenetică (risc intermediar, risc nefavorabil), astfel cum este atribuit la randomizare; valoarea p pe baza testului log-rank stratificat în funcție de aceiași factori.

^d Rata de răspuns BRM cu RC+RCi este definită ca procentul de pacienți care obține o RC sau RCi și au demonstrat un răspuns al BRM <10-3 blaști în măduva osoasă, astfel cum este determinat printr-un test de citometrie în flux multicolor centralizat standardizat.

^eEstimare Kaplan-Meier.

Dintre pacienții cu mutație FLT3, ratele RC + RCi au fost de 72% (21/29; [IÎ 95%: 53, 87]) și de 36% (8/22; [IÎ 95%: 17, 59]) în brațele venetoclax + azacitidină și, respectiv, placebo + azacitidină (p=0,021).

Dintre pacienții cu mutații IDH1/IDH2 , ratele RC + RCi au fost de 75% (46/61; [IÎ 95%: 63, 86]) și de 11% (3/28; [IÎ 95%: 2, 28]) în brațele venetoclax + azacitidină și, respectiv, placebo + azacitidină (p< 0,001).

Dintre pacienții care au fost dependenți de transfuzia cu eritrocite la momentul inițial și tratați cu venetoclax + azacitidină, 49% (71/144) au devenit independenți transfuzional. Dintre pacienții care au fost dependenți de transfuzia cu trombocite la momentul inițial și tratați cu venetoclax + azacitidină, 50% (34/68) au devenit independenți transfuzional.

Timpul median până la primul răspuns de RC sau RCi a fost de 1,3 luni (interval: 0,6 până la 9,9 luni) cu tratament cu venetoclax + azacitidină. Timpul median până la cel mai bun răspuns de RC sau RCi a fost de 2,3 luni (interval: 0,6 până la 24,5 luni).

Figura 9: Graficul Forest plot al supraviețuirii globale pe subgrupurile de pacienți din studiul VIALE-A

• = Nu s-a atins.

Pentru obiectivul secundar pre-specificat de SG din subgrupul de pacienți cu mutație IDH1/2 , p <0,0001 (test log-rank nestratificat).

Rata de risc nestratificat (RR) este prezentă pe axa X pe scala logaritmică.

Venetoclax în asociere cu azacitidină sau decitabină pentru tratamentul pacienților nou diagnosticați cu LAM - studiul M14-358

Studiul M14-358 a fost un studiu clinic de fază 1/2, nerandomizat, cu venetoclax în asociere cu azacitidină (n = 84) sau decitabină (n = 31) la pacienții nou diagnosticați cu LAM, care nu erau eligibili pentru chimioterapie intensivă. Pacienții au primit venetoclax printr-o titrare zilnică la o doză finală de 400 mg o dată pe zi. Administrarea de azacitidină în studiul M14-358 a fost similară cu cea din studiul randomizat VIALE-A. Decitabina la o doză de 20 mg/m² a fost administrată intravenos în Zilele 1-5 ale fiecărui ciclu de 28 de zile începând cu Ziua 1 a Ciclului 1.

Perioada de monitorizare mediană a fost de 40,4 luni (interval: 0,7 până la 42,7 luni) pentru venetoclax + decitabină.

Vârsta mediană a pacienților tratați cu venetoclax + decitabină a fost de 72 de ani (interval: 65-86 ani), 87% au fost caucazieni, 48% bărbați și 87% au avut un scor ECOG de 0 sau 1. Rata RC+RCi a fost de 74% (IÎ 95%: 55, 88) în asociere cu decitabină.

Pacienţi vârstnici

Dintre cei 194 pacienți cu LLC tratați anterior care au primit venetoclax în asociere cu rituximab, 50% aveau 65 de ani sau peste.

În studiul M13-982, din 107 pacienţi la care s-a evaluat eficacitatea tratamentului, 57% au avut vârsta de 65 de ani sau peste.

În studiul M14-032, din 127 pacienți la care s-a evaluat eficacitatea tratamentului, 58% au avut vârsta de 65 de ani sau peste.

În 3 studii deschise în care s-a utilizat monoterapie, din 352 pacienți la care s-a evaluat siguranța tratamentului, 57% au avut vârsta de 65 de ani sau peste.

Dintre cei 283 de pacienți nou diagnosticați cu LAM tratați în studiul clinic VIALE-A (brațul venetoclax + azacitidină), 96% au avut vârsta ≥65 ani și 60% au avut vârsta ≥75 ani.

Dintre cei 31 de pacienți tratați cu venetoclax în asociere cu decitabină în studiul clinic M14-358, 100% au avut vârsta ≥65 ani și 26% au avut vârsta ≥75 ani.

În a studiile combinate și în cele în care s-a utilizat monoterapie, nu s-au observat diferenţe semnificative clinic în ceea ce priveşte siguranţa sau eficacitatea tratamentului între pacienții mai în vârstă și pacienţii mai tineri.

Copii şi adolescenţi

Siguranța, eficacitatea și farmacocinetica venetoclax au fost evaluate în cadrul unui studiu multicentric deschis de fază 1, în două părți (M13-833) pentru venetoclax în monoterapie sau în asociere cu chimioterapie la 140 de pacienți copii și adolescenți și adulți tineri cu malignități recidivate sau refractare. Pacienților li s-a administrat venetoclax, în monoterapie sau în asociere cu chimioterapie, la o doză ajustată în funcție de vârstă sau de greutate, pentru a corespunde cu o doză zilnică țintă echivalentă la adulți, de 400 mg sau 800 mg, continuu sau intermitent (zilele 1 - 10), pentru cicluri de 21 de zile.

În Partea 1 au fost înrolați 22 de pacienți într-o cohortă pentru determinarea dozei (LAM (n = 10), leucemie acută limfoblastică (LAL) (n = 5), neuroblastom (n = 3) și tumori solide (n = 4)) și 18 pacienți într-o cohortă de creștere treptată/scădere treptată a dozei (neuroblastom (n = 7) și tumori solide (n = 11)).

În Partea 2 au fost înrolați 100 de pacienți cu următoarele afecțiuni: LAM (n = 27), LAL (n = 26), limfom non-Hodgkin (LNH) (n = 2), neuroblastom (n = 26) și o cohortă exploratorie de alte tumori cu expresie BCL-2 sau LAL cu factor hepatic de leucemie - factor de transcripție 3 (n = 19; tumori solide n = 8 și alte tumori n = 11). În ansamblu, în Partea 1 și Partea 2, vârsta mediană a pacienților a fost de 6 ani (interval: 0 - 17 ani) pentru pacienții cu LAM, 9 ani (interval: 0 - 25 de ani) pentru pacienții cu LAL, 12 ani (interval: 3 - 21 de ani) pentru pacienții cu LNH, 8 ani (interval: 1 - 17 ani) pentru pacienții cu neuroblastom, 16 ani (interval: 3 - 24 de ani) pentru pacienții cu tumori solide și 10 ani (interval: 5 - 19 ani) pentru pacienții cu alte tumori.

Analizele de eficacitate au inclus pacienți din Partea 1 și Partea 2 (n = 129) și au exclus pacienți din cohorta exploratorie cu alte tumori. La cohorta LAM, RRG a fost de 24% și rata RC a fost de 16%, cu o DR mediană estimată de 2,6 luni (IÎ 95%: 0,5, 7,9). La cohorta LAL, RRG a fost de 42% (toți cu RC), cu o DR mediană estimată de 10,2 luni (IÎ 95%: 2,8, 14,2). Unul dintre cei doi pacienți din cohorta LNH a obținut un răspuns parțial; DR a fost de 1,4 luni. DR mediană nu a putut fi estimată, iar concluziile relevante sunt limitate din cauza dimensiunii mici a eșantionului. La cohorta cu neuroblastom, RRG a fost de 31%, iar rata RC a fost de 22%, cu o DR mediană estimată de 9,3 luni (IÎ 95%: 3,9, NE). La cohorta cu tumori solide, RRG a fost de 22%, iar rata RC a fost de 4%, cu o DR mediană estimată de 11,1 luni (IÎ 95%: 3,1, NE).

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor e cu Venclyxto la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul neoplasmelor maligne ale țesutului hematopoietic și limfoid (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Absorbție

După administrarea unor doze orale multiple, concentraţia plasmatică maximă de venetoclax a fost atinsă la 5-8 ore după administrarea dozei. ASC la starea de echilibru pentru venetoclax a crescut proporţional cu intervalul de doze cuprins între 150-800 mg. În condiţiile administrării cu alimente cu un conţinut redus de grăsimi, valoarea medie (± deviaţie standard) a C_max la starea de echilibru pentru venetoclax a fost de 2,1 ± 1,1 mcg/ml şi ASC₂₄ a fost 32,8 ± 16,9 mcg•oră/ml pentru doza de 400 mg administrată o dată pe zi.

Efectul alimentelor

Administrarea cu alimente cu un conţinut redus de grăsimi a crescut expunerea la venetoclax de aproximativ 3,4 ori, iar administrarea cu alimente cu un conţinut mare de grăsimi a crescut expunerea la venetoclax de 5,1-5,3 ori comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Se recomandă ca venetoclax să fie administrat cu alimente (vezi pct. 4.2).

Distribuție

Venetoclax se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice umane, cu o fracţiune liberă în plasmă <0,01 pentru concentraţii cuprinse între 1 și 30 micromoli (0,87-26 mcg/ml). Valoarea medie a raportului sânge-plasmă a fost de 0,57. Valoarea populaţională estimată pentru volumul observabil de distribuţie (Vd_ss/F) al venetoclax a variat la pacienți între 256 și 321 litri.

Metabolizare

Studiile in vitro au demonstrat că venetoclax este metabolizat predominant de citocromul P450 CYP3A4. In vitro, a fost identificat M27 ca metabolit principal în plasmă cu activitate inhibitorie de cel puţin 58 de ori mai mică pentru BCL-2 comparativ cu venetoclax.

Studii privind interacţiunile in vitro

Administrarea concomitentă cu substraturi ale CYP şi UGT

Studiile in vitro au indicat faptul că, la concentraţii semnificative din punct de vedere clinic, venetoclax nu este inhibitor sau inductor al CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 sau CYP3A4. In vitro, venetoclax este un inhibitor slab al CYP2C8, CYP2C9 şi UGT1A1, însă nu se anticipează o inhibare semnificativă din punct de vedere clinic. Venetoclax nu este inhibitor al UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 şi UGT2B7.

Administrarea concomitentă cu substraturi/inhibitori ai sistemelor de transport al medicamentelor

In vitro, venetoclax este substrat al gp-P şi BCRP precum şi inhibitor al gp-P şi BCRP şi un inhibitor slab al OATP1B1 (vezi pct. 4.5). Nu se aşteaptă ca, la concentraţii semnificative din punct de vedere clinic, venetoclax să inhibe OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 sau MATE2K.

Eliminare

Conform estimării populaţionale, faza terminală a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a venetoclax a fost de aproximativ 26 de ore. Venetoclax demonstrează nivel minim de acumulare, cu valori ale raportului de acumulare cuprinse între 1,30 și 1,44. După o administrare unică orală a unei doze de 200 mg de venetoclax radiomarcat [¹⁴C] la voluntari sănătoşi, >99,9% din doză s-a regăsit în materiile fecale, iar <0,1% din aceasta a fost excretată în urină, într-un interval de 9 zile. Procentul de venetoclax nemodificat a reprezentat 20,8% din doza radiomarcată administrată care a fost excretată în materiile fecale. Profilul farmacocinetic al venetoclax nu se modifică în timp.

Grupe speciale de pacienţi

Copii și adolescenți

Pe baza analizei farmacocinetice la copii și adolescenți cu malignități recidivate sau refractare, utilizarea dozării bazate pe greutatea corporală pentru pacienții cu vârsta de minimum 2 ani ar duce la expuneri plasmatice la venetoclax care sunt comparabile pentru diferite subgrupe de greutate la copii și adolescenți și comparabile cu cele observate la pacienții adulți cărora li se administrează venetoclax 400 mg, după cum se prezintă în tabelul 22.

Tabelul 22. Expunerile la venetoclax pe grupe de greutate la pacienți copii și adolescenți cu vârsta de minimum 2 ani, la o doză echivalentă cu doza de 400 mg la adulți

*Media ± deviație standard

Insuficienţă renală

Conform unei analize de farmacocinetică populaţională care a inclus 321 subiecți cu insuficienţă renală uşoară (cu valori ale ClCr ≥60 şi <90 ml/minut), 219 subiecți cu insuficienţă renală moderată (cu valori ale ClCr≥30 şi <60 ml/minut), 5 subiecți cu insuficiență renală severă

(ClCr ≥15 și <30 ml/minut) şi 224 subiecți cu funcţie renală normală (ClCr ≥90 ml/minut), expunerea la venetoclax la subiecții cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă este similară cu cea observată la subiecții cu funcţie renală normală. Profilul farmacocinetic al venetoclax a fost studiat la 6 pacienți cu BRST care necesită dializă. După administrarea unei doze unice de 100 mg venetoclax, valorile C_max şi ASC pentru venetoclax nelegat la subiecţii cu BRST într-o zi fără dializă au fost comparabile cu valorile pentru subiecţii cu funcţie renală normală. Valorile C_max şi ASC pentru venetoclax nelegat într-o zi cu dializă au fost de aproximativ 1,8 până la 1,9 ori mai mari faţă de expunerile dintr-o zi fără dializă, cu toate acestea, intervalul expunerilor individuale totale şi pentru venetoclax nelegat într-o zi cu dializă a fost, în general, comparabil cu intervalul corespunzător la subiecţii cu funcţie renală normală. În plus, în timpul dializei, concentrațiile plasmatice ale venetoclax au fost comparabile între probele arteriale și cele venoase, indicând faptul că dializa nu are niciun impact asupra eliminării venetoclax (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică

Conform unei analize de farmacocinetică populaţională care a inclus 74 subiecți cu insuficienţă hepatică uşoară, 7 subiecți cu insuficienţă hepatică moderată şi 442 subiecți cu funcţie hepatică normală, expunerea la venetoclax la subiecții cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată este similară cu cea observată la cei cu funcţie hepatică normală. Insuficienţa hepatică uşoară a fost definită ca având valori normale ale bilirubinei totale şi valori ale aspartat aminotransferazei (AST) > limita superioară a valorilor normale (LSVN) sau valori ale bilirubinei totale >1,0 până la 1,5 ori LSVN, insuficienţa hepatică moderată ca având valori ale bilirubinei totale >1,5 până la 3,0 ori LSVN, iar insuficienţa hepatică severă ca având valori ale bilirubinei totale >3,0 LSVN.

Într-un studiu dedicat insuficienței hepatice, C_max și ASC ale venetoclax la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh A; n = 6) sau moderată (Child-Pugh B; n = 6) au fost similare cu cele ale subiecților cu funcție hepatică normală, după ce au primit o doză unică de 50 mg de venetoclax. La subiecții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh C; n = 5), valoarea medie a C_max a venetoclax a fost similară cu cea a subiecților cu funcție hepatică normală, dar ASC_inf a venotoclax a fost în medie de 2,7 ori mai mare (interval: nu s-a modificat până la de 5 ori mai mare) decât a ASC_inf a venetoclax la subiecții cu funcție hepatică normală (vezi pct.4.2).

Rezultate în funcție de vârstă, sex, greutate și rasă

Conform analizelor de farmacocinetică populaţională, vârsta, sexul şi greutatea corporală nu influențează clearance-ului venetoclax. Expunerea este cu 67% mai mare la subiecții asiatici comparativ cu subiecții non-asiatici. Această diferență nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic.

5.3 Date preclinice de siguranță

Efectele toxice observate în studiile cu venetoclax efectuate la animale au inclus reduceri dependente de doză ale valorilor numărului limfocitelor şi ale masei eritrocitare. Ambele efecte au fost reversibile după oprirea administrării dozei de venetoclax, cu refacerea numărului de limfocite în intervalul de 18 săptămâni după oprirea tratamentului. Au fost afectate atât celulele B cât şi celulele T, însă scăderile cele mai importante au avut loc în cazul celulelor B.

Venetoclax a provocat de asemenea necroză celulară individuală în diferite ţesuturi, inclusiv la nivelul colecistului şi a pancreasului exocrin, fără să existe semne de afectare a integrităţii tisulare sau de disfuncţie de organ; aceste observaţii au fost ca amploare minime până la uşoare.

La câine, după aproximativ 3 luni de administrare zilnică, venetoclax a provocat depigmentare progresivă în alb a blănii, din cauza pierderii melaninei de la nivelul firului de păr.

Carcinogenitate/genotoxicitate

Venetoclax și principalul metabolit uman M27, nu au fost carcinogene într-un studiu de 6 luni efectuat la șoarece transgenic (Tg.rasH2), la doze orale de venetoclax de până la 400 mg/kg/zi și la o doză unică de M27 de 250 mg/kg/zi. Marjele de expunere (ASC), în raport cu ASC clinic la 400 mg/zi, au fost de aproximativ 2 ori pentru venetoclax si 5,8 ori pentru M27.

Venetoclax nu a fost genotoxic în testele de evaluare a mutagenicității bacteriene, in vitro în testul de evaluare a aberaţiilor cromozomiale şi in vivo în testul pe micronucleu murin. În testele de evaluare a mutagenicității bacteriene şi de evaluare a aberaţiilor cromozomiale, metabolitul M27 nu a prezentat genotoxicitate.

Toxicitate asupra funcției de reproducere

În studiile de evaluare a fertilităţii şi dezvoltării embrionare incipiente efectuate pe şoareci femele și masculi, nu s-au observat efecte asupra fertilităţii. S-a observat toxicitate testiculară (pierdere a celulelor germinale) în studiile de evaluare a toxicităţii generale efectuate la câine la expuneri de 0,5 până la de 18 ori expunerea ASC la om la doza de 400 mg. Nu s-a demonstrat dacă acest efect observat este reversibil.

În studiile de evaluare a dezvoltării embrio-fetale efectuate la şoarece, venetoclax a fost asociat cu creşterea numărului de cazurilor de pierdere post-implantare şi de greutate fetală scăzută la expuneri de 1,1 ori expunerea ASC la om la doza de 400 mg. Principalul metabolit uman M27 a fost asociat cu pierderi post-implantare și resorbții la expuneri de aproximativ 9 ori ASC a M27 la om la doza de 400 mg de venotoclax. La iepure, venetoclax a determinat toxicitate la femela gestantă, însă nu şi toxicitate fetală la expuneri de 0,1 ori expunerea ASC la om la doza de 400 mg.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Venclyxto comprimate filmate 10 mg

Nucleul comprimatului

Copovidonă (K 28)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551)

Polisorbat 80 (E433)

Stearil fumarat de sodiu

Hidrogen fosfat de calciu anhidru (E341 (ii))

Învelişul filmat

Oxid de fer galben (E172)

Polivinil alcool (E1203)

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 3350 (E1521)

Talc (E553b)

Venclyxto comprimate filmate 50 mg

Nucleul comprimatului

Copovidonă (K 28)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551)

Polisorbat 80 (E433)

Stearil fumarat de sodiu

Hidrogen fosfat de calciu anhidru (E341 (ii))

Învelişul filmat

Oxid de fer galben (E172)

Oxid de fer roşu (E172)

Oxid de fer negru (E172)

Polivinil alcool (E1203)

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 3350 (E1521)

Talc (E553b)

Venclyxto comprimate filmate 100 mg

Nucleul comprimatului

Copovidonă (K 28)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551)

Polisorbat 80 (E433)

Stearil fumarat de sodiu

Hidrogen fosfat de calciu anhidru (E341 (ii))

Învelişul filmat

Oxid de fer galben (E172)

Polivinil alcool (E1203)

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 3350 (E1521)

Talc (E553b)

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

Venclyxto 10 mg comprimate filmate

2 ani.

Venclyxto 50 mg comprimate filmate

2 ani.

Venclyxto 100 mg comprimate filmate

3 ani.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Venclyxto comprimate filmate sunt ambalate în:

• blistere: blistere din folie de aluminiu PVC/PE/PCTFE care conțin 1, 2 sau 4 comprimate filmate.
• flacoane: flacoane din PEÎD cu capac din polipropilenă etanșat prin tehnica inducției, cu protecție împotriva accesului copiilor, care conțin 120 comprimate.

Venclyxto 10 mg comprimate filmate

Comprimatele filmate sunt ambalate în cutii care conțin 10 sau 14 comprimate (în blistere cu câte 2 comprimate).

Venclyxto 50 mg comprimate filmate

Comprimatele filmate sunt ambalate în cutii care conțin 5 sau 7 comprimate (în blistere cu câte 1 comprimat).

Venclyxto 100 mg comprimate filmate

Comprimatele filmate sunt ambalate în cutii:

• care conțin 7 (în blistere cu câte 1 comprimat) sau 14 comprimate (în blistere cu câte 2 comprimate) sau un ambalaj multiplu care conţine 112 comprimate (4 X 28 comprimate (în blistere cu câte 4 comprimate))
• care conțin 360 comprimate (3 flacoane, fiecare cu câte 120 comprimate).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstrasse

67061 Ludwigshafen

Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/16/1138/001 (10 mg, 10 comprimate)

EU/1/16/1138/002 (10 mg, 14 comprimate)

EU/1/16/1138/003 (50 mg, 5 comprimate)

EU/1/16/1138/004 (50 mg, 7 comprimate)

EU/1/16/1138/005 (100 mg 7 comprimate)

EU/1/16/1138/006 (100 mg, 14 comprimate)

EU/1/16/1138/007 (100 mg, 112 (4 x 28) comprimate)

EU/1/16/1138/008 (100 mg, 360 comprimate)

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 5 decembrie 2016

Data ultimei reînnoiri a autorizării: 11 august 2023

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.