TIVICAY 50 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Tivicay 10 mg comprimate filmate

Tivicay 25 mg comprimate filmate

Tivicay 50 mg comprimate filmate

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Tivicay 10 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține dolutegravir de sodiu echivalent cu dolutegravir 10 mg.

Tivicay 25 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține dolutegravir de sodiu echivalent cu dolutegravir 25 mg.

Tivicay 50 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține dolutegravir de sodiu echivalent cu dolutegravir 50 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate (comprimat).

Tivicay 10 mg comprimate filmate

Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă, de aproximativ 6 mm în diametru, marcate cu "SV 572" pe una din feţe și cu "10" pe cealaltă faţă.

Tivicay 25 mg comprimate filmate

Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare galben deschis, de aproximativ 7 mm în diametru, marcate cu "SV 572" pe una din feţe și cu "25" pe cealaltă faţă.

Tivicay 50 mg comprimate filmate

Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, de aproximativ 9 mm în diametru, marcate cu "SV 572" pe una din feţe și cu "50" pe cealaltă faţă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Tivicay este indicat în asociere cu alte medicamente anti-retrovirale pentru tratamentul infecției cu Virusul Imunodeficienței Umane (Human Immunodeficiency Virus -HIV) la adulți, adolescenți și copii cu vârsta de cel puțin 6 ani sau peste și care cântăresc cel puțin 14 kg.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tivicay trebuie prescris de către medici cu experiență în tratamentul infecției cu HIV.

Doze

Adulți

Pacienții infectați cu HIV-1 fără rezistență documentată sau suspectată clinic la clasa inhibitorilor de integrază

Doza recomandată de dolutegravir este de 50 mg oral o dată pe zi.

La această categorie de pacienţi, dolutegravir trebuie administrat de două ori pe zi atunci când se administrează concomitent cu alte medicamente (de exemplu, efavirenz, nevirapină, tipranavir/ritonavir sau rifampicină). Vezi pct. 4.5.

Pacienții infectați cu HIV-1 cu rezistență la clasa inhibitorilor de integrază (documentată sau suspectată clinic)

Doza recomandată de dolutegravir este de 50 mg de două ori pe zi.

În prezenţa rezistenţei documentate, care include mutaţiile genetice secundare Q148+≥2 din grupul G140A/C/S, E138A/K/T, L741, simularea sugerează că se poate lua în considerare o doză crescută la pacienţii cu opţiuni limitate de tratament, (mai puţin de 2 medicamente active), datorate rezistenţei avansate multi clasă (vezi pct. 5.2).

Decizia de a folosi dolutegravir la astfel de pacienți trebuie să fie susţinută de profilul de rezistență la integrază (vezi pct. 5.1).

Adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste, sub 18 ani şi cu o greutate corporală de cel puţin 20 kg

Doza de dolutegravir recomandată pacienţilor infectați cu HIV-1, fără rezistenţă la clasa inhibitorilor de integrază, este de 50 mg o dată pe zi. Alternativ, dacă se preferă concentrația de 25 mg, aceasta poate fi administrată de două ori pe zi (vezi pct. 5.2). În cazul rezistenței la inhibitorii de integrază, nu există date suficiente pentru a recomanda o doză de dolutegravir la adolescenți.

Copii cu vârsta de 6 ani şi peste, sub 12 ani şi cu o greutate corporală de cel puţin 14 kg

Doza de dolutegravir recomandată la pacienţi cu infecţie cu HIV-1 fără rezistenţă la clasa inhibitorilor de integrază este determinată în funcţie de greutatea copilului (vezi tabelul 1 și pct. 5.2).

Tabelul 1. Recomandări privind dozele la copii pentru comprimatele filmate

Alternativ, dacă se preferă, doza poate fi împărțită în două doze egale, cu administrarea unei doze în cursul dimineții, iar a celeilalte doze seara (vezi tabelul 2 și pct. 5.2).

Tabelul 2. Recomandări alternative privind dozele la copii pentru comprimatele filmate

În cazul rezistenței la inhibitorii de integrază, nu există date suficiente pentru a recomanda o doză de dolutegravir la copii.

Comprimatele dispersabile

Tivicay este diponibil sub formă de comprimate filmate pentru pacienţii cu vârsta de 6 ani şi peste şi o greutate de cel puţin 14 kg. Tivicay este, de asemenea, disponibil sub formă de comprimate dispersabile pentru pacienţii cu vârsta de 4 săptămâni şi peste şi o greutate corporală de cel puţin 3 kg sau pentru pacienţii la care administrarea de comprimate filmate este inadecvată. Pacienţii pot înlocui tratamentul pe bază de comprimate filmate cu cel constând în comprimate dispersabile şi invers. Cu toate acestea, biodisponibilitatea comprimatelor filmate şi a comprimatelor dispersabile nu este comparabilă, astfel încât acestea nu sunt interschimbabile mg pe mg (vezi pct. 5.2). Spre exemplu, doza recomandată de comprimate filmate la adulţi este de 50 mg, comparativ cu 30 mg în cazul comprimatelor dispersabile. Pacienţii care trec de la administrarea comprimatelor filmate la cea a comprimatelor dispersabile sau invers trebuie să respecte recomandările privind dozele specifice formei farmaceutice utilizate.

Doze omise

Dacă pacientul omite o doză de Tivicay, acesta trebuie să o ia cât mai curând posibil, luând în considerare faptul că administrarea următoarei doze să nu fie necesară în următoarele 4 ore. În cazul în care următoarea doză trebuie administrată în termen de 4 ore, pacientul nu va lua doza omisă și va urma schema obișnuită de tratament.

Vârstnici

Sunt disponibile date limitate cu privire la utilizarea de dolutegravir la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste. Nu există dovezi conform cărora pacienții vârstnici ar necesita o doză diferită faţă de pacienții adulți mai tineri (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut, fără dializă). Nu sunt disponibile date privind subiecții tratați prin dializă, deși la acest grup de pacienţi nu se estimează diferențe în ceea ce priveşte profilul farmacocinetic (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (clasificarea Child

• Pugh clasa A sau B). Nu sunt disponibile date privind pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasificarea

Child - Pugh clasa C); aşadar, dolutegravir trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Dolutegravir este, de asemenea, disponibil sub formă de comprimate dispersabile pentru copiii cu vârsta de 4 săptămâni şi peste şi o greutatate corporală de minimum 3 kg. Cu toate acestea, siguranța și eficacitatea dolutegravir la copii cu vârsta mai mică de 4 săptămâni sau cu greutatea corporală sub 3 kg nu au fost încă stabilite. În cazul rezistenței la inhibitorii de integrază, nu există date suficiente pentru a recomanda o doză de dolutegravir la copii și adolescenți. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozajul.

Mod de administrare

Administrare orală.

Tivicay poate fi luat cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). În prezenţa rezistenţei la clasa inhibitorilor de integraza, ar fi de preferat ca Tivicay să fie luat cu alimente pentru a crește expunerea (în special la pacienţi cu mutaţii de tip Q148) (vezi pct. 5.2).

Pentru a reduce riscul de înecare, pacienţii nu trebuie să înghită mai mult de un comprimat o dată şi, atunci când este posibil, este de preferat administrarea comprimatelor dispersabile copiilor cu o greutate corporală de 14 până la mai puţin de 20 kg.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Medicamente cu intervale terapeutice înguste, care sunt substraturi ale transportorului cationic organic 2 (OCT2), incluzând, dar fără a se limita la, fampridină (cunoscută, de asemenea, ca dalfampridină; vezi pct. 4.5).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Atenţionare specială privind rezistenţa la clasa inhibitorilor de integrază

Decizia de a folosi dolutegravir în prezenţa rezistenţei la clasa inhibitorilor de integrază, trebuie să aibă în vedere faptul că activitatea dolutegravirului este semnificativ compromisă în cazul tulpinilor virale cu mutaţia Q148+≥2 mutaţiile genetice secundare din grupul G140A/C/S, E138A/K/T, L741 (vezi pct. 5.1). Este incert în ce măsură dolutegravir oferă eficacitate suplimentară în prezenţa acestui profil de rezistenţă (vezi pct. 5.2).

Reacții de hipersensibilitate

În cursul tratamentului cu dolutegravir au fost raportate reacții de hipersensibilitate și acestea s-au caracterizat prin erupții cutanate tranzitorii, manifestări sistemice și, uneori, prin disfuncţie a organelor, inclusiv reacții hepatice severe. Tratamentul cu dolutegravir și alte medicamente suspectate trebuie întrerupt imediat în cazul în care apar semne sau simptome ale unor reacții de hipersensibilitate (incluzând, dar fără a se limita la erupții cutanate severe sau erupții cutanate însoțite de creşterea valorilor enzimelor hepatice, febră, stare generală de rău, oboseală, dureri musculare sau articulare, pustule, leziuni la nivelul cavităţii bucale, conjunctivită, edeme faciale, eozinofilie, angioedem). Trebuie monitorizată starea clinică, inclusiv aminotransferazele hepatice și bilirubina. Întârzierea întreruperii tratamentului cu dolutegravir sau cu alte substanțe active suspecte după instalarea hipersensibilităţii poate conduce la o reacție alergică cu potenţial letal.

Sindromul de reactivare imună

Pacienţii infectaţi cu HIV şi deficiență imună severă în momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC) pot prezenta o reacție inflamatorie la agenți patogeni oportunistici asimptomatici sau reziduali care poate determina afecțiuni clinice grave sau agravarea simptomelor. De obicei, astfel de reacții au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Lista de exemple relevante include retinita cu Citomegalovirus, infecţii micobacteriene generalizate și/sau focale și pneumonia cu Pneumocystis jirovecii. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate și trebuie instituit tratamentul, atunci când este cazul. De asemenea, s-au raportat boli autoimune (cum ar fi boala Graves şi hepatita autoimună) care apăreau în contextul reconstituţiei imune; cu toate acestea, timpul raportat până la instalare este variabil și aceste evenimente pot să apară la mai multe luni din momentul inițierii tratamentului.

La începutul tratamentului cu dolutegravir la unii pacienți cu infecție concomitentă cu virusul hepatitei B și/sau C s-au observat creșteri ale valorilor hepatice care corespundeau sindromului reconstituţiei imune. Monitorizarea valorilor hepatice este recomandată la pacienții cu infecție concomitentă cu virusul hepatitei B și/sau C. Se recomandă o atenţie deosebită la inițierea sau menținerea tratamentului eficient împotriva hepatitei B (cu referire la ghidurile terapeutice), în contextul iniţierii tratamentului cu dolutegravir la pacienţii cu infecţie concomitentă cu virusul hepatitei B (vezi pct. 4.8).

Infecții oportuniste

Pacienții trebuie informați că terapia cu dolutegravir sau orice altă terapie antiretrovirală nu vindecă infecția HIV și că pot să dezvolte în continuare infecții oportuniste și alte complicații ale infecției HIV. Prin urmare, pacienții trebuie să rămână sub stricta supraveghere clinică a unor medici cu experiență în tratarea acestor boli asociate infecției cu HIV.

Interacţiuni medicamentoase

Factorii care scad expunerea sistemică a dolutegravir trebuie evitaţi în contextul prezenţei rezistenţei la clasa inhibitorilor de integrază. Aceasta include administrarea concomitentă de medicamente care scad expunerea sistemică a dolutegravir (de exemplu antiacide ce conţin magneziu/aluminiu, suplimente cu fier și calciu, multivitamine și agenţi de inducţie, etravarină (fără administrare de inhibitori de protează potenţaţi) tipranavir/ritonavir, rifampicină, sunătoare și anumite medicamente anti-epileptice) (vezi pct. 4.5).

Dacă este administrat împreună cu alimente, Tivicay și suplimente sau multivitamine care conțin calciu, fier sau magneziu pot fi administrate în același timp. Dacă Tivicay se administrează în condiții de repaus alimentar, se recomandă ca suplimentele sau multivitaminele care conțin calciu, fier sau magneziu să fie administrate la 2 ore după sau la 6 ore înainte de admistrarea Tivicay (vezi pct. 4.5).

Administrarea de dolutegravir a determinat creşterea concentraţiilor de metformină. Se va avea în vedere o ajustare a dozei de metformină la iniţierea şi încetarea coadministrării de dolutegravir cu metformină, pentru a menţine controlul glicemiei (vezi pct. 4.5). Metformina este eliminată pe cale renală şi, prin urmare, este importantă monitorizarea funcţiei renale în timpul administrării concomitente cu dolutegravir. Această combinaţie poate creşte riscul de acidoză lactică la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (stadiul 3a al clearance-ului creatininei [Cl_Cr] 45– 59 mL/min) şi se recomandă o abordare prudentă. Este foarte important să se ia în considerare scăderea dozei de metformină.

Osteonecroză

Deşi etiologia este considerată a fi plurifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, bifosfonați, consumul de alcool, imunosupresia severă, un indice ridicat de masă corporală), au fost raportate cazuri de osteonecroză la pacienții cu boală HIV avansată și/sau expunere pe termen lung la TARC. Pacienții trebuie îndrumați să solicite sfatul medical, dacă prezintă dureri articulare, rigiditate articulară sau dificultate la mișcare.

Greutate corporală şi parametri metabolici

În timpul terapiei antiretrovirale se poate produce o creştere ponderală, precum şi o creştere a nivelului lipidelor şi glucozei sanguine. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu nivelul de control al bolii şi cu stilul de viaţă. În ceea ce priveşte nivelul lipidelor şi greutatea, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului. Monitorizarea lipidelor şi glucozei sanguine se realizează în conformitate cu ghidurile terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate corespunzător.

Lamivudină şi dolutegravir

Schema de tratament formată din cele două medicamente, dolutegravir 50 mg o dată pe zi şi lamivudină 300 mg o dată pe zi, a fost cercetată în cadrul a două studii importante, în regim orb şi randomizate, GEMINI 1 şi GEMINI 2 (vezi pct. 5.1). Această schemă de tratament este adecvată doar pentru tratarea infecţiei HIV-1, atunci când nu este cunoscută sau suspectată rezistenţa la clasa inhibitorilor de integrază sau la lamivudină.

Excipienţi

Tivicay conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii dolutegravir

Toţi factorii care scad expunerea la dolutegravir trebuie evitaţi în contextul prezenţei rezistenţei la clasa inhibitorilor de integrază.

Dolutegravir este eliminat în principal prin metabolizare de către UGT1A1. Dolutegravir este, de asemenea, un substrat al UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, gpP și BCRP; prin urmare, medicamentele care induc aceste enzime, pot scădea concentrația plasmatică a dolutegravir și reduce efectul terapeutic al dolutegravir (vezi Tabelul 3). Administrarea concomitentă a dolutegravir împreună cu alte medicamente care inhibă aceste enzime, poate creşte concentraţia plasmatică a dolutegravir (vezi Tabelul 3).

Absorbția dolutegravir este redusă de anumite antiacide (vezi Tabelul 3).

Efectul dolutegravir asupra farmacocineticii altor medicamente

In vivo, dolutegravir nu a avut efect asupra midazolamului, un substrat al CYP3A4. Pe baza datelor in vivo şi/sau in vitro, se estimează că dolutegravir nu afectează farmacocinetica medicamentelor care constituie substraturi ale unor enzime majore sau proteine transportoare cum sunt CYP3A4, CYP2C9 si P-gp (pentru mai multe informaţii vezi pct. 5.2).

In vitro, dolutegravir a inhibat transportorul cationic organic renal de tip 2 (OCT2) și transportorul de expulzare a toxinelor și multidrog (MATE-1). In vivo, s-a observat la pacienți o scădere a clearance-ului creatininei cu 10-14 % (fracţia secretoare este dependentă de transportul OCT2 şi MATE-1). In vivo, dolutegravir poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor a căror excreție depinde de OCT2 și/sau MATE-1 (de exemplu: fampridină [cunoscută, de asemenea, ca dalfampridină], metformina) (vezi Tabelul 3).

In vitro, dolutegravir a inhibat transportorii asimilării renale, transportorii anionici organici (OAT1) și OAT3. Pe baza lipsei eficienţei asupra farmacocineticii in vivo a substratului OAT a tenofovir, inhibarea in vivo a OAT1 este puţin probabilă. Inhibarea in vivo a OAT3 nu a fost studiată. Dolutegravir poate crește concentraţia plasmatică a medicamentelor a căror excreţie este dependentă de OAT3.

Interacțiunile stabilite și cele teoretice cu medicamentele antiretrovirale și non-antiretrovirale selectate sunt prezentate în Tabelul 3.

Tabelul interacțiunilor

Interacțiunile dintre dolutegravir și medicamentele administrate concomitent sunt prezentate în Tabelul 3 (creșterea este indicată prin "↑" , scăderea - prin "↓", nicio modificare - prin "↔", aria de sub curba variației în timp a concentrației plasmatice - prin "ASC", concentrația plasmatică maximă observată - prin "C_max", concentraţia la sfârşitul intervalului de dozare prin“Cτ”).

Tabelul 3. Interacțiuni medicamentoase

Copii și adolescenți

Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Tivicay poate fi utilizat în timpul sarcinii dacă este necesar din punct de vedere clinic.

Un volum mare de date provenite de la femeile gravide (mai mult de 1 000 de expuneri) nu au indicat toxicitate malformativa sau feto/neonatala asociată cu dolutegravir.

Două studii mari de supraveghere a rezultatelor nașterilor (peste 14 000 nașteri) din Botswana (Tsepamo) și Eswatini, precum și din alte surse, nu indică un risc crescut apariție a malformațiilor de tub neural după expunerea la dolutegravir.

Incidența defectelor de tub neural la nivelul populației generale variază între 0,5 și 1 caz la 1 000 de nounăscuți vii (0,05-0,1%).

Datele din studiul Tsepamo nu arată vreo diferență semnificativă în ceea ce privește incidența defectelor de tub neural (0,11%) la sugarii ale căror mame erau tratate cu dolutegravir la concepție (peste 9 400 de expuneri), comparativ cu mamele care au fost tratate la concepție cu regimuri antiretrovirale care nu conțineau dolutegravir (0,11%) sau comparativ cu femeile neinfectate cu HIV (0,07%).

Datele studiului Eswatini arată aceeași incidență a defectelor tubului neural (0,08%) la sugarii ale căror mame erau tratate cu dolutegravir la concepție (peste 4 800 de expuneri), ca și la sugarii femeilor neinfectate cu HIV (0,08%).

Datele analizate din Registrul de sarcini cu tratament antiretroviral (RSA) din peste 1 000 de sarcini care au fost expuse în primul trimestru la dolutegravir nu indică un risc crescut de malformații congenitale majore comparativ cu media generală sau cu femeile infectate cu HIV.

În studiile de toxicitate la animale asupra funcției de reproducere, nu s-au constatat rezultate negative în ceea ce privește dezvoltarea, inclusiv defecte de tub neural (vezi pct. 5.3).

Dolutegravir traversează bariera placentară la om. La femeile gravide care sunt în evidență cu HIV, concentrația mediană a dolutegravir la nivelul cordonului ombilical fetal a fost de aproximativ 1,3 ori mai mare în comparație cu concentrația plasmatică periferică la mamă.

Nu există informații suficiente cu privire la efectele dolutegravirului asupra nou-născuților.

Alăptare

Dolutegravir se excretă în laptele matern în cantități mici (s-a indicat un raport mediu lapte matern/plasma maternă al dolutegravir de 0,033). Nu există suficiente date în ceea ce privește efectele dolutegravir asupra nou-născuților/sugarilor.

Se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii pentru a evita transmiterea HIV.

Fertilitate

Nu există date privind efectele dolutegravir asupra fertilității umane masculine sau feminine. Studiile la animale nu indică efecte ale dolutegravir asupra fertilității masculine sau feminine (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Pacienții trebuie informați că s-a raportat apariția amețelilor în timpul tratamentului cu dolutegravir. Trebuie să se aibă în vedere starea clinică a pacientului și profilul reacţiilor adverse ale dolutegravir atunci când se analizează capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Reacția adversă cea mai severă observată la un pacient a fost o reacție de hipersensibilitate care a inclus erupții cutanate și efecte hepatice severe (vezi pct. 4.4). Reacţiile adverse cel mai frecvent observate în cursul tratamentului au fost greața (13%), diareea (18%) și cefaleea (13%).

Lista reacțiilor adverse în format tabelar

Reacțiile adverse considerate ca fiind cel puțin probabil asociate tratamentului cu dolutegravir sunt clasificate pe aparate, sisteme si organe și frecvența absolută. Frecvențele sunt definite ca foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 4. Reacții adverse

¹anemia sideroblastică reversibilă a fost raportată în cazul regimurilor terapeutice care conțin dolutegravir. Contribuția dolutegravirului în aceste cazuri nu este clară.

²vezi mai jos sub Descrierea reacțiilor adverse selectate.

³în asociere cu transaminaze crescute.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Modificări ale valorilor de laborator

S-au observat creşteri ale nivelului creatininei serice în prima săptămână de tratament cu dolutegravir, acesta rămânând stabil pe parcursul a 48 de săptămâni. O modificare medie de la valoarea iniţială de 9,96 μmol/l a fost observată după 48 de săptămâni de tratament. Creșterile creatininei au fost similare indiferent de regimul terapeutic folosit. Aceste modificări nu sunt considerate ca fiind relevante clinic, deoarece nu reflectă o modificare a ratei de filtrare glomerulare.

Infecţia concomitentă cu virusul hepatitei B sau C

În studiile de Fază III a fost permisă înscrierea pacienţilor cu infecţie concomitentă cu virusul hepatitei B și/sau C, cu condiția ca analizele hepatice la momentul iniţial să nu depășească de 5 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN). În general, profilul de siguranță la pacienții cu infecție concomitentă cu virusul hepatitei B și/sau C a fost similar cu cel observat la pacienţii fără infecție concomitentă cu virusul hepatitei B și/sau C, deși frecvenţa valorilor anormale ale AST și ALT a fost mai mare în subgrupul de pacienţi cu infecție concomitentă cu virusul hepatitei B și/sau C pentru toate grupurile de tratament. Au fost observate creșteri ale valorilor analizelor hepatice corespunzătoare sindromului de reconstituţie imună la unii pacienți cu infecție concomitentă cu virusul hepatitei B și/sau C, la începutul tratamentului cu dolutegravir, în special la cei al căror tratament anti-hepatita B a fost retras (vezi pct. 4.4).

Sindromul de reactivare imună

În momentul inițierii TARC, pacienții infectați cu HIV cu deficiență imună severă pot prezenta o reacție inflamatorie la infecțiile oportunistice asimptomatice sau reziduale. De asemenea, au fost raportate tulburări autoimune (cum ar fi boala Graves şi hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat până la instalare este variabil și aceste evenimente pot apărea la mai multe luni din momentul inițierii tratamentului (vezi pct. 4.4).

Parametri metabolici

În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, precum şi a nivelului lipidelor şi glucozei sanguine (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți

Pe baza datelor disponibile din studiile în derulare P1093 (ING112578) şi ODYSSEY (201296) la 172 sugari, copii şi adolescenţi (cu vârsta de 4 săptămâni şi peste până la vârste mai mici de 18 ani și cu o greutate corporală de cel puțin 3 kg), cărora li s-au administrat dozele recomandate de comprimate filmate sau comprimate dispersabile o dată pe zi, nu au existat alte tipuri de reacții adverse în afara celor observate la populaţia adultă.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În prezent, experiența privind supradozajul cu dolutegravir este limitată.

Experiența limitată cu o doză unică mai mare (până la 250 mg la subiecți sănătoși ) nu a relevat semne sau simptome specifice, în afara celor enumerate ca reacții adverse.

Abordarea terapeutică a supradozajului trebuie să se facă în conformitate cu indicaţiile clinice sau cu recomandările Centrului național pentru substanțe periculoase, dacă este cazul. Nu există niciun tratament specific pentru supradozajul de dolutegravir. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat suportiv, fiind monitorizat adecvat, dacă este cazul. Deoarece dolutegravir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puțin probabil să fie îndepărtat semnificativ prin dializă.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antivirale pentru uz sistemic, alte antivirale, codul ATC: J05AJ03.

Mecanism de acțiune

Dolutegravir inhibă integraza HIV prin legarea de situsul activ al integrazei şi prin blocarea fazei de transfer catenar a integrării acidului dezoxiribonucleic (ADN) retroviral, fază care este esențială pentru ciclul de replicare HIV.

Efecte farmacodinamice

Activitate antivirală în culturi celulare

Pentru diferitele tulpini de laborator obţinute prin intermediul PBMC, CI₅₀ pentru dolutegravir a fost de 0,5 nM, iar atunci când s-au utilizat celule MT4, a variat de la 0,7-2 nM. CI₅₀ similare au fost observate pentru tulpinile clinice izolate, fără nicio diferență majoră între subtipuri; într-o serie de 24 de tulpini izolate HIV-1 ale subtipurilor A, B, C, D, E, F și G și grupul O, valoarea medie a CI₅₀ a fost de 0,2 nM (interval 0,02 – 2,14). Valoarea medie a CI₅₀ pentru 3 tulpini izolate HIV-2 a fost de 0,18 nm (interval 0,09 – 0,61).

Activitatea antivirală în asociere cu alți agenți antivirali

Nu au fost observate efecte antagoniste in vitro în cazul dolutegravir și al altor medicamente antiretrovirale testate: stavudină, abacavir, efavirenz, nevirapină, lopinavir, amprenavir, enfuvirtidă, maraviroc și raltegravir. În plus, nu au fost observate efecte antagoniste pentru dolutegravir şi adefovir, iar ribavirina nu a avut niciun efect evident asupra activității dolutegravir.

Efectul serului uman

În ser uman 100 %, modificarea medie a concentraţiei proteinelor a fost de 75 ori, rezultând o valoare IC90 de 0,064 μg/ml ajustată în funcţie de proteine.

Rezistență

Rezistenţa in vitro

Pasajul serial este utilizat pentru a studia evoluția rezistenței in vitro. La utilizarea tulpinilor de laborator HIV-1 IIIB în cursul pasajului cu durata de peste 112 zile, mutaţiile selectate au apărut încet, cu substituții în pozițiile S153Y și F, rezultând o scădere în susceptibilitate de maxim 4 ori (interval 2-4). Aceste mutaţii nu au fost selectate la pacienţii trataţi cu dolutegravir în studiile clinice. Folosind tulpina NL432, au fost selectate mutațiile E92Q (FC 3) și G193E ( de asemenea, FC 3). Mutația E92Q a fost selectată la pacienţii cu rezistenţă pre-existentă la raltegravir care au fost trataţi apoi cu dolutegravir (prezentate ca mutaţii secundare pentru dolutegravir).

În experimentele de selecție ulterioare în care s-au utilizat izolate clinice de subtipul B, mutația R263K a fost observată la toate cele cinci tulpini izolate (după 20 de săptămâni și în continuare). La izolatele din subtipul C (n=2) și A/G (n=2), substituția integrazei R263K a fost selectată la un singur izolat, iar G118R - la două izolate. R263K a fost raportată la doi pacienți individuali, ART experimentaţi, netrataţi anterior IIN, cu subtipurile B și C din programul clinic, dar fără efecte asupra susceptibilităţii dolutegravir in vitro. G118R reduce sensibilitatea la dolutegravir în cazul mutaţiilor direcţionate pe sit (FC 10), dar nu a fost detectat la pacienţii cărora li s-a administrat dolutegravir în programul de Faza III.

Mutațiile primare pentru raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q şi T66I) nu afectează sensibilitatea in vitro a dolutegravir ca mutaţiile unice. Când mutaţiile secundare asociate inhibitorului de integrază (pentru raltegravir/elvitegravir) sunt adăugate la aceste mutaţii primare în experimentele cu mutaţii direcţionate pe sit, sensibilitatea dolutegravir rămâne încă neschimbată (FC < 2 vs virus de tip sălbatic), cu excepția cazului mutaţiilor Q148, când o FC de 5-10 ori mai mare este întâlnită în combinații cu anumite mutaţii secundare. Efectul mutaţiilor Q148 (H/R/K) a fost, de asemenea, verificat în experimentele de pasaj cu mutaţii direcţionate pe sit. În pasajul serial cu tulpina NL432, începând cu mutaţiile direcţionate pe sit care adăpostesc N155H sau E92Q, nu a fost observată selecția ulterioară a rezistenței (FC nemodificat în jurul 1). În contrast, începând cu mutanta care adăposteşte mutația Q148H (FC 1), a fost observată o varietate de mutații secundare urmată de o creștere consecutivă a FC la valori > 10.

Nu a fost determinată o valoare de referinţă fenotipică clinic relevantă (FC vs. virus de tip sălbatic); rezistenţa genotipică a fost un factor predictiv mai bun privind rezultatul.

Șapte sute cinci izolate rezistente la raltegravir obţinute de la pacienți tratați cu raltegravir au fost analizate în ceea ce priveşte sensibilitatea la dolutegravir. Dolutegravir are un FC mai mic sau egal cu 10 pentru 94 % dintre cele 705 izolate clinice.

Rezistența in vivo

La pacienţii netrataţi anterior, care au primit dolutegravir + 2 INRT în studiile de Faza IIb și Faza III, nu s-a observat dezvoltarea rezistenței la clasa inhibitorilor de integraze sau la clasa INRT (n = 1118, urmărire de 48-96 săptămâni). La pacienţii netrataţi anterior, cărora li s-a administrat schema terapeutică cu dolutegravir + lamivudină în studiile GEMINI până în săptămâna 144 (n=716), nu s-a observat dezvoltarea rezistenţei la clasa inhibitorilor de integraze sau la clasa INRT.

La pacienţii cu eşec virusologic, dar netrataţi anterior cu clasa inhibitorilor de integrază (studiul SAILING), au fost observate substituții ale integrazei la 4/354 dintre pacienţii (urmărire la 48 săptămâni) trataţi cu dolutegravir, care a fost administrat în combinaţie cu o terapie de fond selectată de investigator (BR). Dintre aceștia patru, doi subiecți au prezentat o substituție unică a integrazei (R263K), cu o FC maximă de 1,93, un subiect a prezentat o substituție a integrazei polimorfă V151V/I cu o FC maximă de 0,92 și un subiect a prezentat mutații preexistente de integrază și se presupune ca a fost expus la inhibitori de integrază sau infectat cu un virus rezistent la inhibitori de integrază prin transmitere. Mutația R263K a fost de asemenea selectată in vitro (vezi mai sus).

În prezenţa rezistenței la clasa integrazelor (studiul VIKING-3) următoarele mutații au fost selectate la 32 de pacienţi cu eşec virusologic definit prin protocol (EVDP) până în săptămâna 24 și cu genotipuri pereche (toţi fiind trataţi cu dolutegravir 50 mg de două ori pe zi + agenţi de fond optimizaţi): L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4), şi N155H (n=1) şi E157E/Q (n=1). Rezistenţa la inhibitori de integrază dezvoltată în cursul tratamentului a apărut, de obicei, la pacienții cu antecedente de mutaţie Q148 (la momentul inţial sau în antecedente). Alţi cinci pacienţi au prezentat EVDP între săptămânile 24 şi 48, iar 2 dintre aceştia 5 au prezentat mutaţii apărute în urma tratamentului. Au fost observate mutaţii apărute în urma tratamentului sau mutaţii mixte L74I (n=1), N155H (n=2).

Studiul VIKING-4 a examinat acţiunea dolutegravir (plus terapie optimizată de fond) la subiecţi cu rezistenţă genotipică primară la INI la Screening pentru 30 subiecţi. Mutaţiile emergente observate în urma tratamentului au fost în concordanţă cu cele observate în cadrul studiului VIKING-3.

La pacienţii copii şi adolescenţi cu eşec virusologic la terapii anterioare, dar neexpuşi anterior la clasa inhibitorilor de integrază, a fost observată substituţia G118R a integrazei la 5/159 dintre pacienţii trataţi cu dolutegravir, administrat în combinaţie cu o terapie de fond selectată de investigator. Dintre aceştia cinci, 4 participanţi au prezentat următoarele substituţii suplimentare asociate integrazei după cum urmează: L74M, E138E/K, E92E/Q și T66I. Patru dintre cei 5 participanți cu G118R emergent au avut date disponibile pentru fenotip. Modificarea pentru dolutegravir (fold change, FC comparată cu varianta sălbatică a virusului) pentru acești patru participanți a variat între creșteri de 6 și 25 de ori.

Efecte asupra electrocardiogramei

Nu au fost observate efecte relevante asupra intervalului QTc, cu doze ce depăşesc de aproximativ trei ori doza clinică.

Eficacitate și siguranța clinică

Pacienți netratați anterior

Eficacitatea dolutegravir la subiecții infectați cu HIV, care nu au fost trataţi anterior, se bazează pe analizele datelor din săptămâna 96 ce provin din două studii clinice randomizate, internaționale, dublu-orb, controlate activ, SPRING-2 (ING113086) şi SINGLE (ING114467). Aceasta este susţinută de datele din săptămâna 96 ce provin dintr-un studiu deschis, randomizat şi controlat activ FLAMINGO (ING114915) şi date suplimentare ce provin din cadrul studiului deschis SINGLE la 144 de săptămâni. Eficacitatea dolutegravir în combinaţie cu lamivudină la adulţi este susţinută de datele din săptămâna 144, în cadrul a două studii identice de 148 de săptămâni, randomizate, multicentrice, dublu-orb şi de non-inferioritate, GEMINI-1 (204861) şi GEMINI-2 (205543).

În studiul SPRING-2, au fost randomizaţi 822 de adulţi cărora li s-a administrat cel puţin o doză fie de dolutegravir 50 mg o dată pe zi, fie de raltegravir (RAL) 400 mg de două ori pe zi, ambele administrate fie cu ABC/3TC, fie cu TDF/FTC. La momentul inţial, vârsta medie a pacienţilor era de 36 de ani, 14 % erau femei, 15 % - necaucazieni , 11 % aveau infecţie concomitentă cu virusul hepatitei B și/sau C şi 2 % erau încadraţi în Clasa C - CDC, aceste caracteristici fiind similare între grupurile de tratament.

În studiul SINGLE, au fost randomizaţi 833 de subiecţi şi au primit cel puţin o doză fie de 50 mg dolutegravir o dată pe zi, cu o combinaţie în doză fixă de abacavir-lamivudină (Dolutegravir + ABC/3TC), fie combinaţie în doză fixă de efavirenz, tenofovir, emtricitabina (EFV/TDF/FTC). La momentul inţial, vârsta medie a pacienţilor era de 35 de ani, 16 % erau femei, 32 % - necaucazieni, 7 % aveau infecţie concomitentă cu virusul hepatitei C şi 4 % erau încadraţi în Clasa C- CDC, aceste caracteristici fiind similare între grupurile de tratament.

Criteriul final principal de evaluare şi alte rezultate din săptămâna 48 (inclusiv rezultatele în funcţie de covariabilele cheie la momentul iniţial) ale studiilor SPRING-2 și SINGLE sunt prezentate în Tabelul 5.

Tabelul 5. Răspunsul în studiile SPRING-2 și SINGLE la 48 de săptămâni (algoritm instantaneu, <50 copii/ml)

La săptămâna 48, dolutegravir a prezentat rezultate non- inferioare faţă de raltegravir în studiul SPRING-2, iar în studiul SINGLE dolutegravir + ABC/3TC a prezentat rezultate superioare faţă de efavirenz/ TDF/ FTC (p=0,003), date prezentate în tabelul 5 de mai sus. În studiul SINGLE, timpul median până la supresia virală a fost mai scurt la pacienţii trataţi cu dolutegravir (28 zile în comparaţie cu 84 zile, (p<0,0001, analiză prespecificată şi ajustată pentru multiplicitate).

La săptămâna 96, rezultatele au fost în concordanţă cu cele observate la săptămâna 48. În studiul SPRING-2, dolutegravir a prezentat în continuare rezultate non-inferioare faţă de raltegravir (supresie virală la 81% în comparaţie cu 76% dintre pacienţi), cu o schimbare mediană în numărul celulelor CD4 de 276 în comparaţie cu 264 celule/ mm³. În studiul SINGLE dolutegravir + ABC/3TC a prezentat în continuare rezultate superioare faţă de EFV/ TDF/ FTC (supresie virală la 80% în comparaţie cu 72% dintre pacienţi), diferenţa în funcție de tratament 8,0% (2,3, 13,8), p=0,006, şi cu o schimbare medie ajustată în numărul celulelor CD4 de 325 în comparaţie cu 281 celule/ mm³. La 144 de săptămâni din cadrul studiului deschis SINGLE, supresia virusologică a fost menţinută, braţul de tratament cu dolutegravir + ABC/3TC (71%) a prezentat rezultate superioare faţă de braţul de tratament cu EFV/ TDF/ FTC (63%), diferenţa în funcție de tratament a fost 8,3% (2,0, 14,6).

În cadrul studiului FLAMINGO (ING114915), un studiu deschis, randomizat şi controlat activ, la 484 adulţi infectaţi cu HIV-1, netrataţi anterior cu antiretrovirale, li s-a administrat fie o doză de dolutegravir 50 mg o dată pe zi (n=242) fie darunavir/ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg o dată pe zi (n=242), ambele administrate fie cu ABC/3TC sau cu TDF/FTC. La momentul iniţial, vârsta medie a pacienţilor a fost de 34 ani, 15% erau femei, 28 % non-caucazieni, 10 % prezentau infecţie concomitentă cu virusul hepatitei B şi/ sau C, iar 3% erau încadraţi în Clasa C- CDC; aceste caracteristici au fost similare în cadrul grupurilor de tratament. Supresia virusologică (ARN HIV-1 <50 copii/mL) în cadrul grupului tratat cu dolutegravir (90%) a fost superioară grupului tratat cu DRV/r (83%) la 48 de săptămâni. Diferenţa ajustată în proporţie şi IÎ 95% au fost 7,1% (0,9, 13,2), p=0,025. La 96 de săptămâni, supresia virusologică în cadrul grupului tratat cu dolutegravir (80%) a fost superioară grupului tratat cu DRV/r (68%), (diferenţa în funcție de tratament ajustată: [Dolutegravir-(DRV+RTV)]: 12,4%; 95% CI: [4,7, 20,2]).

În cadrul studiilor GEMINI-1 (204861) şi GEMINI-2 (205543), studii identice, cu durata de 148 de săptămâni, randomizate, dublu-orb, 1433 adulţi infectaţi cu HIV-1, netrataţi anterior cu antiretrovirale, au fost randomizaţi, fie pentru o schemă dublă de tratament formată din dolutegravir 50 mg plus lamivudină 300 mg, o dată pe zi, fie pentru o schemă triplă de tratament constând în dolutegravir 50 mg o dată pe zi cu doze fixe TDF/FTC. Subiecţii au fost înrolaţi având la screening-ul plasmei valori ale HIV-1 RNA de 1000 c/ml până la ≤ 500 000 c/ml. La momentul iniţial, în analiza globală, vârsta medie a pacienţilor a fost de 33 ani, 15% erau femei, 31% non-caucazieni, 6% prezentau infecţie concomitentă cu virusul hepatitei C, iar 9% erau încadraţi în Stadiul 3 CDC. Aproximativ 1 din 3 pacienţi era infectat cu un subtip non-B HIV; aceste caracteristici au fost similare în cadrul grupurilor de tratament. Supresia virusologică (HIV-1 RNA < 50 copii/ml) în cadrul grupului tratat cu dolutegravir plus lamivudină nu a fost inferioară grupului tratat cu dolutegravir plus TDF/FTC la 48 de săptămâni, aşa cum sunt prezentate datele în Tabelul 6. Rezultatele obţinute în urma analizei globale au fost în conformitate cu cele obţinute în cadrul studiilor individuale, pentru care criteriul final principal de evaluare a fost îndeplinit. Diferenţa ajustată a fost de -2,6% (IÎ 95%: - 6,7; 1,5) pentru GEMINI-1 şi de -0,7% (IÎ 95%: -4,3; 2,9) pentru GEMINI-2, cu o limită de non-inferioritate prespecificată de 10%.

Tabelul 6. Răspunsul (algoritm instantaneu, <50 copii/ml) în studiile GEMINI 1 + 2, date centralizate la săptămâna 48.

În studiile GEMINI, la 96 de săptămâni şi la 144 de săptămâni, limita inferioară a intervalului de încredere de 95% pentru diferenţa de tratament ajustată a proporţiei subiecţilor cu valori ARN HIV-1 <50 copii/ml (snapshot) a fost mai mare decât limita de non-inferioritate de -10%, atât la analiza studiilor individuale, cât şi la analiza globală a studiilor, vezi Tabelul 7.

Tabelul 7. Rezultate virusologice (algoritm snapshot) în studiile GEMINI 1+ 2, date centralizate la săptămânile 96 şi 144

Creşterea medie a numărului de limfocite T CD4+ până în săptămâna 144 a fost de 302 celule/mm³ în braţul de tratament cu dolutegravir şi lamivudină şi de 300 celule/mm³ în braţul de tratament cu dolutegravir şi tenofovir/emtricitabină.

Rezistenţă apărută în urma tratamentului la pacienţi netrataţi anterior, cu eşec terapeutic

Pe parcursul celor 96 săptămâni în cadrul studiilor SPRING-2 şi FLAMINGO şi celor 144 săptămâni din cadrul studiului SINGLE, nu au fost identificate cazuri de rezistenţă iniţială apărută în urma tratamentului cu medicamente aparţinând clasei de integraze sau INRT ȋn braţele de tratament cu dolutegravir. Pentru braţele de comparaţie s-a constatat aceiaşi lipsă a rezistenţei apărute în urma tratamentului la pacienţii trataţi cu darunavir/r în cadrul studiului FLAMINGO. În cadrul studiului SPRING-2, patru pacienţi aparţinând braţului de tratament cu RAL au prezentat eşec terapeutic datorită mutaţiilor INRT majore şi unul datorită rezistenţei la raltegravir; în cadrul studiului SINGLE, şase pacienţi aparţinând braţului de tratament cu EFV/TDF/FTC au prezentat eşec terapeutic datorită mutaţiilor asociate cu rezistenţa la NINRT şi unul a dezvoltat o mutaţie INRT majoră. Pe parcursul celor 144 de săptămâni în cadrul studiilor GEMINI-1 şi GEMINI-2, nu au fost observate cazuri de rezistenţă apărută în urma tratamentului la clasa inhibitorilor de integraze sau la clasa INRT pentru ambele braţe de comparaţie, Dolutegravir+3TC sau Dolutegravir+ TDF/FTC.

Pacienții cu eşec terapeutic anterior, dar neexpuşi la clasa inhibitorilor de integrază

În studiul multicentric internațional, dublu-orb (ING111762) intitulat SAILING, au fost randomizaţi 719 adulţi infectaţi cu HIV-1 expuşi anterior la terapia antiretrovirală (ART) și au primit fie 50 mg dolutegravir o dată pe zi, fie 400 mg raltegravir de două ori pe zi, cu o terapie de fond selectată de investigator, constând din maximum 2 medicamente (inclusiv cel puțin un medicament complet activ). La momentul iniţial, vârsta medie a pacienţilor era de 43 de ani, 32 % erau femei, 50 % necaucazieni, 16 % aveau infecţie concomitentă cu virusul hepatitei B și/sau C, iar 46 % erau încadraţi în Clasa C - CDC. Toți pacienții prezentau rezistenţă la cel puțin două clase de ART, iar 49% dintre subiecți prezentau rezistenţă la cel puţin 3 clase de ART la momentul iniţial.

Rezultatele în săptămâna 48 (inclusiv rezultatele în funcţie de co-variabilele cheie la momentul inţial) pentru studiul SAILING sunt prezentate în tabelul 8.

Tabelul 8. Răspunsul în studiul SAILING la 48 de săptămâni (algoritm instantaneu, <50 copii/mL)

În cadrul studiului SAILING, supresia virusologică (ARN HIV-1 < 50 copii/ml) în brațul de tratament cu Tivicay (71%) a fost superioară statistic brațului de tratament cu raltegravir (64%), în săptămâna 48 (p = 0,03).

Statistic mai puţini subiecți au înregistrat eşec terapeutic datorită rezistenței la integrază dezvoltată în urma tratamentului cu Tivicay: (4/354, 1%) comparativ cu raltegravir (17/361, 5%) (p=0,003) (vezi pct. Rezistenţa in vivo de mai sus).

Pacienții cu eşec terapeutic anterior care a inclus un inhibitor de integrază (şi rezistență la clasa inhibitorilor de integrază)

În cadrul studiului multicentric, deschis, cu un singur braț de tratament (ING112574) intitulat VIKING-3, adulţi infectaţi cu HIV-1, expuşi la ART, cu eșec virusologic și dovezi actuale sau în istoricul pacientului de rezistența la raltegravir și/sau elvitegravir au fost trataţi cu 50 mg Tivicay de două ori pe zi cu tratamentul curent de fond eşuat timp de 7 zile,şi cu ART de fond optimizat începând din ziua a 8-a. Studiul a înrolat 183 de pacienţi, 133 prezentau rezistenţă INI la screening și 50 aveau dovezi de rezistență doar în antecedente (și nu la screening). Raltegravir/elvitegravir făceau parte din tratamentul curent eşuat la 98/183 de pacienți (parte din tratamentele eşuate anterior la alţi pacienţi). La momentul iniţial, vârsta medie a pacienţilor era de 48 de ani, 23% au fost femei, 29% - necaucazieni, iar 20% aveau infecţie concomitentă cu virusul hepatitei B și/sau C. Valoarea medie la momentul iniţial a numărului de celule CD4+ a fost de 140 celule/mm³, durata medie a ART anterior a fost de 14 ani, iar 56% erau încadraţi în Clasa C- CDC. Subiecţii au prezentat rezistenţă ART la multiple clase la momentul iniţial: 79% au avut ≥ 2 NRTI, 75% ≥ 1 NNRTI și 71% ≥ 2 mutații majore IP; 62% prezentau virus non-R5.

Modificarea medie a ARN HIV în ziua a 8-a faţă de momentul iniţial (criteriul final principal de evaluare) a fost de – 1,4log₁₀ copii/ml (IÎ 95 % -1,3 – -1,5log₁₀, p < 0,001). Răspunsul a fost asociat cu tipul mutaţiei de rezistenţă la INI , așa cum se arată în Tabelul 9.

Tabelul 9. Răspunsul virusologic (în ziua a 8-a) după 7 zile de monoterapie funcţională, la pacienţi cu tratament curent eşuat cu RAL/EVG, studiul VIKING-3

În cazul pacieţilor care nu au prezentat mutaţii primare la momentul iniţial (N=60) (de exemplu tratament curent eşuat fără RAL/EVG) a fost o reducere a încărcării virale de 1,63 log₁₀ în ziua 8.

După faza de monoterapie funcţională, subiecții au avut posibilitatea de a-şi optimiza terapia de fond, dacă acest lucru era posibil. Rata generală de răspuns după 24 săptămâni de tratament, de 69% (126/183), a fost în general susţinută de datele după 48 săptămâni cu 116/183 (63%) pacienţi cu ARN HIV-1 <50 copii/ml (ITT- E,algoritm Snapshot). Când au fost excluşi pacienţii care au întrerupt tratamentul datorită lipsei de eficacitate şi la cei la care s-au constatat abateri majore de la protocol (administrarea unei doze incorecte de dolutegravir, administrarea concomitentă de medicaţie interzisă), mai exact, ‘populaţia cu Rezultat Virusologic (RV)’, rata corespunzătoare de răspuns a fost de 75% (120/161, săptămâna 24) şi 69%(111/160, săptămâna 48).

Răspunsul a fost mai scăzut atunci când mutația Q148 era prezentă şi la momentul iniţial și în special, în prezența unui număr ≥ 2 de mutații secundare, Tabelul 10. Scorul de sensibilitate generală (SSG) a tratamentului de fond optimizat (TFO) nu a fost asociat nici cu răspunsul din săptămâna 24, nici cu răspunsul din săptămâna 48.

Tabelul 10. Răspunsul în funcţie de rezistența observată la momentul iniţial, VIKING-3, Populația RV

(ARN HIV-1 <50 c/ml, algoritm instantaneu)

În cadrul studiului VIKING-3, în baza datelor observate, modificarea medie a numărului de celule T CD4 + faţă de valoarea iniţială a fost de 61 celule/mm³ în săptămâna 24 şi 100 celule/mm³ în săptămâna 48.

În cadrul studiului dublu-orb, controlat cu placebo (ING116529) VIKING-4, 30 de adulţi infectaţi cu HIV-1, expuşi anterior la ART, cu rezistenţă genotipică primară la INI la Screening au fost randomizati pentru a li se administra, fie 50 mg de dolutegravir de două ori pe zi, fie placebo, cu schema terapeutica curentă eşuată timp de 7 zile, urmată de o fază deschisă, în cursul căreia tuturor subiecților li s-a administrat dolutegravir. La momentul iniţial, vârsta medie a pacienţilor era de 49 ani, 20% erau femei, 58% nu aparțineau rasei albe şi 23% prezentau coinfectare cu hepatită B şi/sau C. Valoarea iniţială medie a celulelor CD4+ a fost de 160 celule/mm³, durata medie a tratamentului anterior cu ART a fost de 13 ani şi 63% erau CDC Clasă C. Pacienții au prezentat la momentul iniţial rezistenţă multi clasă ART: 80% prezentau ≥2 INRT, 73% ≥1 NINRT, şi 67% ≥2 mutaţii majore IP; 83% prezentau virus non-R5. La momentul iniţial şaisprezece dintre cei 30 pacienți (53%) prezentau virus Q148. Criteriul final principal de evaluare din ziua 8 a arătat că tratamentul cu dolutegravir 50 mg administrat de două ori pe zi a fost superior comparativ cu placebo, cu o diferență de tratament medie ajustată pentru modificarea față de momentul iniţial a ARN HIV-1 plasmatic de -1,2 log₁₀ copii/ml (IÎ 95 % -1,5 – -0,8log₁₀ copii/ml, p < 0,001). Răspunsurile din ziua 8 în acest studiu placebo controlat, au fost în totalitate în linie cu cele observate în studiul VIKING-3 (necontrolat placebo) incluzând la momentul iniţial categoriile de rezistenţă la integrază. La săptămâna 48, 12/30 (40%) pacienții au prezentat ARN HIV-1 plasmatic <50 copii/ml (ITT-E, algoritm tip Snapshot).

În cadrul unei analize combinate a VIKING-3 şi VIKING-4 (n=186, populaţie VO), proporţia subiecţilor cu ARN HIV-1 plasmatic <50 copii/ml la Săptămâna 48 a fost de 123/186 (66%). Proporţia subiecţilor cu ARN HIV-1 plasmatic <50 copii/ml a fost de 96/126 (76%) pentru mutaţii No Q148, 22/41 (54%) pentru Q148+1 şi 5/19 (26%) pentru mutaţii secundare Q148+≥2.

Copii și adolescenți

Într-un studiu clinic de fază I/II deschis, multicentric, cu durata de 48 de săptămâni, aflat în derulare (P1093/ING112578), parametrii farmacocinetici, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea dolutegravir comprimate filmate şi comprimate dispersabile după administrarea o dată pe zi au fost evaluate în cadrul unor scheme terapeutice combinate la subiecţi infectaţi cu HIV-1 sugari, copii şi adolescenţi cu vârsta ≥ 4 săptămâni până la < 18 ani, majoritatea trataţi anterior.

Rezultatele privind eficacitatea (tabelul 11) includ participanţi trataţi cu dozele recomandate de comprimate filmate sau de comprimate dispersabile administrate o dată pe zi.

Tabelul 11. Activitatea antivirală şi imunologică până în săptămâna 24 şi săptămâna 48 la pacienţi copii şi adolescenţi

Dintre participanţii cu eşec virusologic, la 5/36 a apărut substituţia G118R a integrazei. Dintre aceştia cinci, 4 participanţi au prezentat următoarele substituţii suplimentare ale integrazei după cum urmează: L74M, E138E/K, E92E/Q și T66I. Patru dintre cei 5 participanți cu G118R emergent au avut date disponibile pentru fenotip. Modificarea pentru dolutegravir (fold change, FC comparată cu varianta sălbatică a virusului) pentru acești patru participanți a variat între creșteri de 6 și 25 de ori.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Tivicay la copii şi adolescenţi cu vârste între 4 săptămâni şi sub 6 ani cu infecție HIV (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Nu există date disponibile privind utilizarea dolutegravir plus lamivudină ca schemă combinată de tratament la copii şi adolescenţi.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Farmacocinetica dolutegravir este similară la subiecții sănătoși și cei infectaţi cu HIV. Variabilitatea farmacocinetică a dolutegravir este redusă până la moderată. În studiile de Faza I la subiecți sănătoși, valoarea interindividuală a CVb % pentru ASC și C_max au variat de la ~ 20 la 40% și C de la 30-65 % în toate studiile. Variabilitatea interindividuală a profilului farmacocinetic a dolutegravirului a fost mai mare la pacienții infectați cu HIV decât la subiecții sănătoși. Variabilitatea intraindividuală (CVw %) este mai mică decât variabilitatea interindividuală.

Comprimatele filmate și comprimatele dispersabile nu sunt echivalente ca biodisponibilitate.

Biodisponibilitatea relativă a comprimatelor dispersabile este de aproximativ 1,6 ori mai mare decât a comprimatelor filmate. Prin urmare, o doză de dolutegravir de 50 mg administrată sub formă de comprimat(e) filmat(e) va conferi o expunere similară cu cea a unei doze de dolutegravir de 30 mg, administrată sub forma a şase comprimate dispersabile de 5 mg. În mod similar, o doză de dolutegravir de 40 mg administrată sub forma a patru comprimate filmate de 10 mg va asigura o expunere comparabilă cu a unei doze de dolutegravir de 25 mg administrată sub forma a cinci comprimate dispersabile de 5 mg.

Absorbție

Dolutegravir este absorbit rapid după administrare pe cale orală, cu un T_max mediu de 1 până la 3 ore după administrarea dozei sub formă de comprimate filmate sau comprimate dispersabile.

Alimentele au crescut gradul de absorbţie și au încetinit rata de absorbție a dolutegravir. Biodisponibilitatea dolutegravir depinde de conținutul meselor: mesele cu conţinut lipidic redus, moderat și ridicat au crescut ASC (0-∞) dolutegravir cu 33%, 41%, și respectiv 66%, au prelungit C_max cu 46%, 52%, și respectiv 67%, şi au prelungit T_max la 3, 4 și, respectiv, 5 ore de la 2 ore în condiții de repaus alimentar pentru comprimatul filmat. Aceste creșteri pot fi semnificative clinic în prezenţa rezistenţei la anumiţi inhibitori de integrază. Prin urmare, se recomandă administrarea Tivicay împreună cu alimente la pacienţii infectaţi cu HIV cu rezistenţă la clasa de inhibitori de integrază (vezi pct. 4.2).

Nu a fost stabilită biodisponibilitatea absolută a dolutegravir.

Distribuţie

Conform datelor in vitro dolutegravir se leagă în proporţie ridicată (> 99 %) de proteinele plasmatice umane. Volumul aparent de distribuție este de între 17 l şi 20 l la pacienţii infectaţi cu HIV, în baza unei analize farmacocinetice populaţionale. Legarea dolutegravir de proteinele plasmatice se face independent de concentrația de dolutegravir. Raportul concentrației radioactive sanguine și plasmatice totale asociate medicamentului avea o valoare medie între 0,441 şi 0,535, indicând o asociere minimă de radioactivitate cu componentele celulare sanguine. Fracțiunea liberă a dolutegravir în plasmă este crescută în prezenţa unor valori mici ale albuminei serice (< 35 g/l), după cum se observă la subiecții cu insuficiență hepatică moderată.

Dolutegravir este prezent în lichidul cefalorahidian (LCR). La 13 subiecți netratați anterior care primeau tratament stabil cu dolutegravir plus abacavir/lamivudină, concentrația de dolutegravir în LCR a ajuns la o medie de 18 ng/ml (comparabilă cu concentrația plasmatică liberă și peste IC50).

Dolutegravir este prezent în tractul genital feminin și masculin. ASC în lichidul cervicovaginal, țesutul cervical și țesutul vaginal erau 6-10% din valoarea plasmatică corespunzătoare în starea de echilibru. ASC în materialul seminal a fost de 7% și 17% în țesutul rectal faţă de valoarea plasmatică corespunzătoare în starea de echilibru.

Metabolizare

Dolutegravir este metabolizat în principal prin glucuronidare via UGT1A1 cu o componentă CYP3A minoră. Dolutegravir este compusul predominant care circulă în plasmă; eliminarea renală a substanței active nemodificate este scăzută (< 1 % din doză). Cincizeci şi trei la sută din doza orală totală este excretată în materiile fecale în formă nemodificată. Nu se cunoaște dacă acest lucru se datorează integral sau parţial substanței active neabsorbite sau excreției biliare a conjugatului glucuronidat, care poate fi degradat suplimentar, pentru a forma compusul părinte în lumenul intestinal. Treizeci și doi la sută din doza orală totală este excretată în urină, reprezentată fiind de glucuronoconjugatul eteric al dolutegravir (18,9% din doza totală), de metabolitul rezultat prin N-dezalchilare (3,6% din doza totală), precum și de un metabolit format prin oxidarea carbonului benzilic (3,0% din doza totală).

Interacţiuni medicamentoase

În vitro, dolutegravir nu a demonstrat o inhibiţie directă sau inhibiţie slabă (IC50>50 μM) a enzimelor citocromului P₄₅₀ (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, a uridin difosfat glucuroniltransferază (UGT)1A1 sau UGT2B7 sau a proteinelor transportoare Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 sau MRP4. In vitro, dolutegravir nu a indus CYP1A2, CYP2B6 sau CYP3A4. Pe baza acestor date, nu este de aşteptat ca dolutegravir să afecteze farmacocinetica medicamentelor care sunt substrat pentru enzime majore sau proteine transportoare (vezi pct.4.5).

In vitro, dolutegravir nu a fost substrat pentru proteinele transportoare umane OATP 1B1, OATP 1B3 sau OCT 1.

Eliminare

Timpul de înjumătăţire terminal al dolutegravir este de ~ 14 ore. Clearance-ul oral aparent (CL/F) este de aproximativ 1l/oră la pacienţii infectaţi cu HIV, pe baza unei analize farmacocinetice populaţionale.

Liniaritate/non-liniaritate

Liniaritatea farmacocineticii dolutegravir depinde de doză și formulare. După administrarea orală a medicamentului sub formă de comprimate filmate, în general, dolutegravir a prezentat o farmacocinetică neliniară cu creșteri mai mici decât proporționale cu doza de expunere plasmatică de la 2 la 100 mg; cu toate acestea, creşterea expunerii dolutegravir pare a fi proporțională cu doza de la 25 mg până la 50 mg pentru forma farmaceutică de comprimate filmate. La administrarea unei doze de 50 mg sub formă de comprimate filmate de două ori pe zi, expunerea pentru 24 de ore aproximativ s-a dublat comparativ cu administrarea dozei de 50 mg sub formă de comprimate filmate o dată pe zi.

Relaţie(i) farmacocinetică(e)/farmacodinamică(e)

Într-un studiu randomizat, de determinare a dozei, subiecţii infectaţi cu HIV-1 care au fost trataţi cu dolutegravir în monoterapie (ING111521) au demonstrat o activitate antivirală rapidă și dependentă de doză, cu scăderi medii ale ARN HIV-1 de 2,5 log₁₀ în ziua 11 pentru doza de 50 mg. Acest răspuns antiviral a fost menținut timp de 3 până la 4 zile după ultima doză din grupul tratat cu 50 mg sub formă de comprimate filmate.

Simulările farmacocinetice/farmacodinamice utilizând date colectate din cadrul studiilor clinice la pacienţi rezistenţi la integrază, sugerează că o creştere a dozei de la 50 mg sub formă de comprimate filmate de două ori pe zi la 100 mg sub formă de comprimate filmate de două ori pe zi poate conduce la creşterea eficacităţii dolutegravir la pacienţii cu rezistenţă la integrază şi opţiuni de tratament limitate datorate rezistenţei avansate multi clasă.

Proporţia de respondenţi (ARN HIV-1 <50 c/ml) în săptămâna 24 a fost prevăzută să crească în jur de 4-18% la subiecţii cu mutaţii secundare Q148 + ≥2 din grupul G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Chiar dacă aceste rezultate simulate nu au fost confirmate în cadrul studiilor clinice, această doză crescută poate fi considerată în prezenţa mutaţiilor secundare Q148 + ≥2 din grupul G140A/C/S, E138A/K/T, L74I la pacienţii cu opţiuni de tratament limitate per total datorate rezistenţei avansate multi clasă. Nu există date clinice privind siguranţa sau eficacitatea dozei de 100 mg administrate de două ori pe zi sub formă de comprimate filmate. Administrarea concomitentă cu atazanavir determină creşterea marcată a expunerii dolutegravir şi nu trebuie utilizat în combinaţie cu această doză crescută deoarece nu a fost stabilită siguranţa pentru rezultanta expunerii dolutegravirului.

Grupe speciale de pacienți

Copii

Farmacocinetica dolutegravir administrat o dată pe zi sub formă de comprimate filmate şi comprimate dispersabile de dolutegravir la subiecţi infectaţi cu HIV-1 sugari, copii şi adolescenţi cu vârsta ≥ 4 săptămâni până la < 18 ani au fost evaluate în două studii clinice (P1093/ING112578 şi ODYSSEY/201296) încă în derulare. În tabelul 12 sunt rezumate expunerile plasmatice simulate la starea de echilibru la doze administrate o dată pe zi, bazate pe intervale de greutate corporală.

Tabelul 12. Rezumatul parametrilor farmacocinetici ai dolutegravir simulați după administrarea acestuia în doze o dată pe zi ajustate în funcţie de greutatea corporală la subiecţi copii şi adolescenţi infectaţi cu HIV-1

În tabelul 13 sunt rezumate expunerile plasmatice simulate la starea de echilibru la doze alternative administrate de două ori pe zi bazate pe intervale de greutate corporală. Comparativ cu administrarea unei doze pe zi, datele simulate pentru doze alternative administrate de două ori pe zi nu au fost confirmate în studii clinice.

Tabelul 13. Rezumatul parametrilor farmacocinetici ai dolutegravir simulați după administrarea acestuia în doze alternative de două ori pe zi ajustate în funcţie de greutatea corporală la subiecţi copii şi adolescenţi infectaţi cu HIV-1

Vârstnici

Analiza farmacocinetică populaţională a dolutegravir în care s-au folosit date obţinute de la adulţi infectaţi cu HIV-1, a demonstrat că nu a existat niciun efect clinic relevant din punct de vedere al vârstei asupra expunerii dolutegravir.

Datele farmacocinetice pentru dolutegravir la subiecții cu vârsta > 65 ani sunt limitate.

Insuficiență renală

Clearance-ul renal al substanței active nemodificate este o cale minoră de eliminare pentru dolutegravir. Un studiu al farmacocineticii unei singure doze de 50 mg de dolutegravir sub formă comprimate filmate a fost efectuat la pacienți cu insuficiență renală severă ( Clcr < 30 ml/ minut) şi cu grupul martor sănătos corespunzător. Expunerea la dolutegravir a scăzut la aproximativ 40 % la subiecţii cu insuficienţă renală severă. Mecanismul scăderii este necunoscut. Nu este considerată necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală. Tivicay nu a fost studiat la pacienții care fac dializă.

Insuficiență hepatică

Dolutegravir este metabolizat și eliminat în principal de ficat. O doză unică de 50 mg dolutegravir comprimate filmate a fost administrată la 8 subiecți cu insuficiență hepatică moderată (Child - Pugh clasa B) și la 8 adulți sănătoși corespunzatori din grupul martor. În timp ce concentraţia plasmatică totală de dolutegravir a fost similară, o creştere de 1,5- 2 ori a fracţiunii nelegate a dolutegravir a fost observată în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată comparativ cu grupul martor. Nu este considerată necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată. Efectul insuficienței hepatice severe asupra farmacocineticii Tivicay nu a fost studiat.

Polimorfisme ale enzimelor implicate în metabolizarea medicamentelor

Nu există nici o dovadă potrivit căreia polimorfismele comune din enzimele care metabolizează medicamentele ar modifica farmacocinetica dolutegravir într-o măsură semnificativă din punct de vedere clinic. În cadrul unei metaanalize care a folosit probe farmacogenomice colectate în studii clinice la subiecți sănătoși, subiecții cu genotipuri UGT1A1 (n = 7) care conferă o metabolizare lentă a dolutegravir au avut un clearance cu 32% mai mic al dolutegravir și un ASC cu 46% mai mare în comparație cu subiecții cu genotipuri asociate unui metabolism normal prin UGT1A1 (n = 41).

Sex

Analizele de farmacocinetică populaţională care au folosit datele farmacocinetice cumulate din studiile de Faza IIb şi de Faza III pentru adulți nu au evidențiat efecte clinic relevante din punct de vedere al sexului asupra expunerii dolutegravir.

Rasă

Analizele de farmacocinetică populaţională care au folosit datele farmacocinetice cumulate din studiile de Faza IIb şi de Faza III pentru adulți nu au evidențiat efecte clinic relevante din punct de vedere al rasei asupra expunerii dolutegravir. Farmacocinetica dolutegravir după administrarea unei singure doze orale la pacienții japonezi este aparent similară cu parametrii observaţi la subiecţii din Vest (SUA).

Infecţia concomitentă cu virusul hepatitei B sau C

Analiza farmacocinetică populaţională a evidenţiat faptul că infecţia concomitentă cu virusul hepatitei C nu a avut nici un efect semnificativ clinic asupra expunerii la dolutegravir. Există date limitate referitoare la pacienții cu infecţie concomitentă cu virusul hepatitei B.

5.3 Date preclinice de siguranță

Dolutegravir nu s-a dovedit mutagen sau clastogen în cursul analizelor in vitro la bacterii și celule de mamifere (în culturi) şi al testului micronucleic in vivo al rozătoarelor. Dolutegravir nu s-a dovedit a fi carcinogen în studiile pe termen lung efectuate la șoarece și șobolan.

Dolutegravir nu a afectat fertilitatea masculină sau feminină la șobolani în doze de până la 1000 mg/kg şi zi, doza maximă testată (de 24 de ori expunerea clinică umană la doza de 50 mg de două ori pe zi, pe baza ASC).

În studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere la animale, s-a demonstrat că dolutegravir traversează bariera placentară.

Administrarea orală de dolutegravir la femelele gestante de șobolan, la doze de până la 1000 mg/kg şi zi, din ziua 6 și până la ziua 17 de gestație nu a provocat toxicitate maternă, efecte toxice asupra dezvoltării sau teratogenitate (de 27 ori expunerea clinică umană la doza de 50 mg de două ori pe zi, pe baza ASC).

Administrarea orală de dolutegravir la femelele gestante de iepure la doze de până la 1000 mg/kg şi zi, din ziua 6 până în ziua 18 de gestație nu a provocat efecte toxice asupra dezvoltării sau teratogenităţii (de 0,40 ori expunerea clinică umană la doza de 50 mg de două ori pe zi, pe baza ASC). La iepuri, toxicitatea maternă (scăderea consumului de alimente, cantităţi reduse/inexistente de materii fecale/urină, suprimarea creșterii în greutate) a fost observată la 1000 mg/kg (de 0,40 ori expunerea clinică umană la doza de 50 mg de două ori pe zi, pe baza ASC).

Într-un studiu de evaluare a toxicităţii la puii de şobolan, administrarea de dolutegravir a determinat moartea a doi pui înainte de ablactare la doze de 75 mg/kg/zi. Pe durata de tratament anterioară ablactării, creşterea ponderală medie a fost redusă în acest grup, iar scăderea a persistat pe toată durata studiului pentru femele pe durata perioadei post-ablactare. Expunerea sistemică la această doză (conform ASC) la dolutegravir a fost de aproximativ 17-20 de ori mai mare decât la om la nivelul de expunere recomandat la copii şi adolescenţi. Nu s-au identificat alte organe ţintă la pui comparativ cu adulţii. În studiul de dezvoltare pre/post-natală la şobolan, valori reduse ale greutăţii corporale la puiul în creştere au fost observate în timpul alăptării la doze toxice pentru mamă (de aproximativ 27 de ori nivelul de expunere observat la om obţinut cu doza maximă recomandată la om).

Efectul tratamentului zilnic pe termen lung cu doze mari de dolutegravir a fost evaluat în studii de toxicitate a dozelor orale repetate la șobolan (până la 26 săptămâni) și la maimuță (până la 38 de săptămâni). Efectul principal al dolutegravir s-a manifestat prin intoleranță gastro-intestinală sau iritații la șobolan și maimuță la doze care generează expuneri sistemice de aproximativ 21 și, respectiv, 0,82 ori expunerea clinică umană la doza de 50 mg de două ori pe zi , pe baza ASC. Deoarece se consideră că intoleranța gastro-intestinală (GI) se datorează administrării substanței active locale, parametrii mg/kg sau mg/m² sunt factori adecvaţi de determinare a siguranței pentru această toxicitate. Intoleranța GI la maimuțe s-a produs la de 15 de ori doza umană echivalentă mg/kg (pe baza 50 kg umane), precum și de 5 ori doza umană mg/m² echivalentă pentru o doză clinică de 50 mg de două ori pe zi.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Nucleul comprimatului

Manitol (E421)

Celuloză microcristalină

Povidonă

Amidonglicolat de sodiu

Stearil fumarat de sodiu

Filmul comprimatului

Alcool polivinilic parțial hidrolizat

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol

Talc

Oxid galben de fer (E172) (pentru comprimatele de 25 mg şi 50 mg)

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

Tivicay 10 mg comprimate filmate

5 ani

Tivicay 25 mg comprimate filmate

4 ani

Tivicay 50 mg comprimate filmate

5 ani

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Tivicay 10 mg comprimate filmate

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. Flaconul trebuie păstrat bine închis. A nu se arunca agentul deshidratant. A nu se înghiţi agentul desicant.

Tivicay 25 mg şi 50 mg comprimate filmate

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Flacoane PEÎD (polietilenă de înaltă densitate) închise cu capac cu filet din polipropilenă prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii, şi sigiliu cu linie de inducţie cu o faţă din polietilenă. Flacoanele conțin 30 sau 90 de comprimate filmate.

Tivicay 10 mg comprimate filmate

Fiecare flacon conţine un agent deshidratant.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

ViiV Healthcare BV

Van Asch van Wijckstraat 55H

3811 LP Amersfoort

Olanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/13/892/001

EU/1/13/892/002

EU/1/13/892/003

EU/1/13/892/004

EU/1/13/892/005

EU/1/13/892/006

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 16 ianuarie 2014

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 septembrie 2018

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Tivicay 5 mg comprimate dispersabile

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat dispersabil conține dolutegravir de sodiu echivalent cu dolutegravir 5 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat dispersabil.

Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă, de aproximativ 6 mm în diametru, marcate cu "SV H7S" pe una din feţe și cu "5" pe cealaltă faţă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Tivicay este indicat în asociere cu alte medicamente anti-retrovirale pentru tratamentul infecției cu Virusul Imunodeficienței Umane (Human Immunodeficiency Virus - HIV) la adulți, adolescenți și copii cu vârsta de cel puțin 4 săptămâni sau peste și care cântăresc cel puțin 3 kg.

4.2 Doze si mod de administrare

Tivicay trebuie prescris de către medici cu experiență în tratamentul infecției cu HIV.

Doze

Adulți

Pacienții infectați cu HIV-1 fără rezistență documentată sau suspectată clinic la clasa inhibitorilor de integrază

Doza recomandată de dolutegravir este de 30 mg (şase comprimate dispersabile de 5 mg) pe cale orală o dată pe zi.

La această categorie de pacienţi, dolutegravir trebuie administrat de două ori pe zi atunci când se administrează concomitent cu alte medicamente (de exemplu, efavirenz, nevirapină, tipranavir/ritonavir sau rifampicină). Vezi pct. 4.5.

Pacienții infectați cu HIV-1 cu rezistență la clasa inhibitorilor de integrază (documentată sau suspectată clinic)

Doza recomandată de dolutegravir este de 30 mg (şase comprimate dispersabile de 5 mg) de două ori pe zi.

În prezenţa rezistenţei documentate, care include mutaţia Q148 + ≥2 mutaţii genetice secundare din grupul G140A/C/S, E138A/K/T, L741, simularea sugerează că se poate lua în considerare o doză crescută la pacienţii cu opţiuni limitate de tratament, (mai puţin de 2 medicamente active), din cauza rezistenţei avansate multi-clasă (vezi pct. 5.2).

Decizia de a folosi dolutegravir la astfel de pacienți trebuie să fie susţinută de profilul de rezistență la integrază (vezi pct. 5.1).

Adolescenți, copii şi sugari cu vârsta de 4 săptămâni şi peste şi greutate corporală de cel puţin 3 kg

Pacienții infectați cu HIV-1 fără rezistență la clasa inhibitorilor de integrază

Doza de dolutegravir recomandată este stabilită în funcţie de greutatea corporală şi vârstă (vezi Tabelul 1 și pct. 5.2).

Tabelul 1. Recomandări privind dozele la copii şi adolescenţi pentru comprimatele dispersabile

Alternativ, dacă se preferă, doza poate fi împărțită în două doze egale, cu administrarea unei doze în cursul dimineții, iar a celeilalte doze seara (vezi tabelul 2 și pct. 5.2).

Tabelul 2. Recomandări alternative privind dozele la copii şi adolescenţi pentru comprimatele dispersabile

Pacienții infectați cu HIV-1 cu rezistență la clasa inhibitorilor de integrază

În cazul rezistenţei la inhibitorii de integrază, nu există suficiente date pentru a recomanda o doză de dolutegravir la adolescenţi, copii şi sugari.

Comprimatele filmate

Tivicay este disponibil sub formă de comprimate dispersabile pentru pacienţii cu vârsta de 4 săptămâni şi peste şi o greutate corporală de cel puţin 3 kg sau pentru pacienţii la care administrarea de comprimate filmate este inadecvată. Tivicay este, de asemenea, diponibil sub formă de comprimate filmate pentru pacienţii cu vârsta de 6 ani şi peste şi o greutate corporală de cel puţin 14 kg. Pacienţii pot înlocui tratamentul pe bază de comprimate dispersabile cu cel constând în comprimate filmate şi invers. Cu toate acestea, biodisponibilitatea comprimatelor dispersabile şi a comprimatelor filmate nu este comparabilă, astfel încât acestea nu sunt interschimbabile mg pe mg (vezi pct. 5.2). Spre exemplu, doza recomandată de comprimate dispersabile la adulţi este de 30 mg, comparativ cu 50 mg în cazul comprimatelor filmate.

Pacienţii care trec de la administrarea comprimatelor dispersabile la cea a comprimatelor filmate sau invers trebuie să respecte recomandările privind dozele specifice formei farmaceutice utilizate.

Doze omise

Dacă pacientul omite o doză de Tivicay, acesta trebuie să o ia cât mai curând posibil, luând în considerare faptul că administrarea următoarei doze să nu fie necesară în următoarele 4 ore. În cazul în care următoarea doză trebuie administrată în termen de 4 ore, pacientul nu va lua doza omisă și va urma schema obișnuită de tratament.

Vârstnici

Sunt disponibile date limitate cu privire la utilizarea de dolutegravir la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste. Nu există dovezi conform cărora pacienții vârstnici ar necesita o doză diferită faţă de pacienții adulți mai tineri (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut, fără dializă). Nu sunt disponibile date privind subiecții tratați prin dializă, deși la acest grup de pacienţi nu se estimează diferențe în ceea ce priveşte profilul farmacocinetic (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (clasificarea Child

• Pugh clasa A sau B). Nu sunt disponibile date privind pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasificarea

Child - Pugh clasa C); aşadar, dolutegravir trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranţa şi eficacitatea dolutegravir la copii cu vârsta sub 4 săptămâni sau cu greutatea corporală sub 3 kg nu au fost încă stabilite. În cazul rezistenței la inhibitorii de integrază, nu există date suficiente pentru a recomanda o doză de dolutegravir la adolescenţi, copii şi sugari. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Mod de administrare

Administrare orală.

Tivicay poate fi luat cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). În prezenţa rezistenţei la clasa inhibitorilor de integrază, ar fi de preferat ca Tivicay sa fie luat cu alimente pentru a crește expunerea (în special la pacienţi cu mutaţii de tip Q148) (vezi pct. 5.2). Comprimatele dispersabile pot fi dizolvate în apă potabilă sau înghiţite întregi cu apă potabilă.

Atunci când sunt dizolvate, cantitatea de apă va depinde de numărul comprimatelor prescrise.

Comprimatul/comprimatele trebuie dizolvat(e) complet înainte de înghiţire. Comprimatele nu trebuie însă mestecate, tăiate, sau zdrobite. Trebuie administrată doza de medicament în cel mult 30 de minute după pregătirea acesteia. Dacă au trecut mai mult de 30 de minute, se aruncă doza, se clăteşte recipientul şi se pregăteşte o doză nouă. În prospectul din ambalaj sunt furnizate instrucţiuni complete cu privire la dizolvarea comprimatelor (vezi Instrucţiunile de utilizare pas cu pas).

În cazul în care comprimatele sunt înghiţite întregi, pacienţii nu trebuie să administreze mai mult de un comprimat simultan pentru a reduce riscul de înecare.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Medicamente cu intervale terapeutice înguste, care sunt substraturi ale transportorului cationic organic 2 (OCT2), incluzând, dar fără a se limita la, fampridină (cunoscută, de asemenea, ca dalfampridină; vezi pct. 4.5).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Atenţionare specială privind rezistenţa la clasa inhibitorilor de integrază

Decizia de a folosi dolutegravir în prezenţa rezistenţei la clasa inhibitorilor de integrază trebuie să aibă în vedere faptul că activitatea dolutegravirului este semnificativ compromisă în cazul tulpinilor virale cu mutaţia Q148+≥2 mutaţii genetice secundare din grupul G140A/C/S, E138A/K/T, L741 (vezi pct. 5.1). Este incert în ce măsură dolutegravir oferă eficacitate suplimentară în prezenţa acestui profil de rezistenţă (vezi pct. 5.2).

Reacții de hipersensibilitate

În cursul tratamentului cu dolutegravir au fost raportate reacții de hipersensibilitate și acestea s-au caracterizat prin erupții cutanate tranzitorii, manifestări sistemice și, uneori, prin disfuncţie a organelor, inclusiv reacții hepatice severe. Tratamentul cu dolutegravir și alte medicamente suspectate trebuie întrerupt imediat în cazul în care apar semne sau simptome ale unor reacții de hipersensibilitate (incluzând, dar fără a se limita la erupții cutanate severe sau erupții cutanate însoțite de creşterea valorilor enzimelor hepatice, febră, stare generală de rău, oboseală, dureri musculare sau articulare, pustule, leziuni la nivelul cavităţii bucale, conjunctivită, edeme faciale, eozinofilie, angioedem). Trebuie monitorizată starea clinică, inclusiv aminotransferazele hepatice și bilirubina. Întârzierea întreruperii tratamentului cu dolutegravir sau cu alte substanțe active suspecte după instalarea hipersensibilităţii poate conduce la o reacție alergică cu potenţial letal.

Sindromul de reactivare imună

Pacienţii infectaţi cu HIV şi deficiență imună severă în momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC) pot prezenta o reacție inflamatorie la agenți patogeni oportunistici asimptomatici sau reziduali care poate determina afecțiuni clinice grave sau agravarea simptomelor. De obicei, astfel de reacții au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Lista de exemple relevante include retinita cu Citomegalovirus, infecţii micobacteriene generalizate și/sau focale și pneumonia cu Pneumocystis jirovecii. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate și trebuie instituit tratamentul, atunci când este cazul. De asemenea, s-au raportat boli autoimune (cum ar fi boala Graves şi hepatita autoimună) care apăreau în contextul reconstituţiei imune; cu toate acestea, timpul raportat până la instalare este variabil și aceste evenimente pot să apară la mai multe luni după iniţierea tratamentului.

La începutul tratamentului cu dolutegravir la unii pacienți cu infecție concomitentă cu virusul hepatitei B și/sau C s-au observat creșteri ale parametrilor biochimici hepatici care corespundeau sindromului reconstituţiei imune. Monitorizarea parametrilor hepatici este recomandată la pacienții cu infecție concomitentă cu virusul hepatitei B și/sau C. Se recomandă o atenţie deosebită la inițierea sau menținerea tratamentului eficient împotriva hepatitei B (prin consultarea ghidurilor terapeutice), în contextul iniţierii terapiei pe bază de dolutegravir la pacienţii cu infecţie concomitentă cu virusul hepatitei B (vezi pct. 4.8).

Infecții oportuniste

Pacienții trebuie informați că terapia cu dolutegravir sau orice altă terapie antiretrovirală nu vindecă infecția HIV și că pot să dezvolte în continuare infecții oportuniste și alte complicații ale infecției cu HIV. Prin urmare, pacienții trebuie să rămână sub stricta supraveghere clinică a unor medici cu experiență în tratarea acestor boli asociate infecției cu HIV.

Interacţiuni medicamentoase

Factorii care scad expunerea sistemică a dolutegravir trebuie evitaţi în contextul prezenţei rezistenţei la clasa inhibitorilor de integrază. Aceasta include administrarea concomitentă de medicamente care scad expunerea sistemică a dolutegravir (de exemplu antiacide ce conţin magneziu/aluminiu, suplimente cu fier și calciu, multivitamine și agenţi de inducţie, etravirină (fără administrare de inhibitori de protează potenţaţi) tipranavir/ritonavir, rifampicină, sunătoare și anumite medicamente anti-epileptice) (vezi pct. 4.5).

Dacă este administrat împreună cu alimente, Tivicay și suplimente sau multivitamine care conțin calciu, fier sau magneziu pot fi administrate în același timp. Dacă Tivicay se administrează în condiții de repaus alimentar, se recomandă ca suplimentele sau multivitaminele care conțin calciu, fier sau magneziu să fie administrate la 2 ore după sau la 6 ore înainte de admistrarea Tivicay (vezi pct. 4.5).

Administrarea de dolutegravir a determinat creşterea concentraţiilor de metformină. Se va avea în vedere o ajustare a dozei de metformină la iniţierea şi încetarea coadministrării de dolutegravir cu metformină, pentru a menţine controlul glicemiei (vezi pct. 4.5). Metformina este eliminată pe cale renală şi, prin urmare, este importantă monitorizarea funcţiei renale în timpul administrării concomitente cu dolutegravir. Această combinaţie poate creşte riscul de acidoză lactică la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (stadiul 3a al clearance-ului creatininei [Cl_Cr] 45– 59 ml/min) şi se recomandă o abordare prudentă. Este foarte important să se ia în considerare scăderea dozei de metformină.

Osteonecroză

Deşi etiologia este considerată a fi plurifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, bifosfonați, consumul de alcool, imunosupresia severă, un indice ridicat de masă corporală), au fost raportate cazuri de osteonecroză la pacienții cu boală HIV avansată și/sau expunere pe termen lung la TARC. Pacienții trebuie îndrumați să solicite sfatul medical dacă prezintă dureri articulare, rigiditate articulară sau dificultate la mișcare.

Greutate corporală şi parametri metabolici

În timpul terapiei antiretrovirale se poate produce o creştere ponderală, precum şi o creştere a nivelului lipidelor şi glucozei sanguine. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu nivelul de control al bolii şi cu stilul de viaţă. În ceea ce priveşte nivelul lipidelor şi greutatea, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului. Monitorizarea lipidelor şi glucozei sanguine se realizează în conformitate cu ghidurile terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate corespunzător.

Lamivudină şi dolutegravir

Schema de tratament formată din cele două medicamente, dolutegravir 50 mg sub formă de comprimate filmate o dată pe zi şi lamivudină 300 mg o dată pe zi, a fost cercetată în cadrul a două studii randomizate ample, cu design orb, GEMINI 1 şi GEMINI 2 (vezi pct. 5.1). Această schemă de tratament este adecvată doar pentru tratarea infecţiei cu HIV-1, atunci când nu este cunoscută sau suspectată rezistenţa la clasa inhibitorilor de integrază sau la lamivudină.

Excipienţi

Tivicay conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii dolutegravir

Toţi factorii care scad expunerea la dolutegravir trebuie evitaţi în contextul prezenţei rezistenţei la clasa inhibitorilor de integrază.

Dolutegravir este eliminat în principal prin metabolizare de către UGT1A1. Dolutegravir este, de asemenea, un substrat al UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, gpP și BCRP; prin urmare, medicamentele care induc aceste enzime pot scădea concentrația plasmatică a dolutegravir și reduce efectul terapeutic al dolutegravir (vezi tabelul 3). Administrarea concomitentă a dolutegravir împreună cu alte medicamente care inhibă aceste enzime poate creşte concentraţia plasmatică a dolutegravir (vezi tabelul 3).

Absorbția dolutegravir este redusă de anumite antiacide (vezi tabelul 3).

Efectul dolutegravir asupra farmacocineticii altor medicamente

In vivo, dolutegravir nu a avut efect asupra midazolamului, un substrat al CYP3A4. Pe baza datelor in vivo şi/sau in vitro, nu se anticipează vreun efect al dolutegravirului asupra farmacocineticii medicamentelor ce constituie substraturi ale unor enzime majore sau proteine transportoare cum sunt CYP3A4, CYP2C9 şi gp-P (pentru mai multe informaţii vezi pct. 5.2).

In vitro, dolutegravir a inhibat transportorul cationic organic renal de tip 2 (OCT2) și transportorul polimedicament şi de expulzare a toxinelor (MATE-1). In vivo, s-a observat la pacienți o scădere a clearanceului creatininei cu 10-14 % (fracţia secretoare este dependentă de transportul OCT2 şi MATE-1). In vivo, dolutegravir poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor a căror excreție depinde de OCT2 și/sau MATE-1 (de exemplu: fampridină [cunoscută, de asemenea, ca dalfampridină], metformină) (vezi tabelul 3).

In vitro, dolutegravir a inhibat transportorii captării renale, transportorii anionici organici (OAT1) și OAT3. Având în vedere lipsa efectelor asupra farmacocineticii in vivo a substratului OAT pentru tenofovir, inhibarea in vivo a OAT1 este puţin probabilă. Inhibarea in vivo a OAT3 nu a fost studiată. Dolutegravir poate crește concentraţia plasmatică a medicamentelor a căror excreţie este dependentă de OAT3.

Interacțiunile stabilite și cele teoretice cu medicamentele antiretrovirale și non-antiretrovirale selectate sunt prezentate în tabelul 3.

Tabelul interacțiunilor

Interacțiunile dintre dolutegravir și medicamentele administrate concomitent sunt prezentate în tabelul 3 (creșterea este indicată prin "↑" , scăderea - prin "↓", nicio modificare - prin "↔", aria de sub curba variației în timp a concentrației plasmatice - prin "ASC", concentrația plasmatică maximă observată - prin "C_max", concentraţia la sfârşitul intervalului de dozare prin“Cτ”).

Tabelul 3: Interacțiuni medicamentoase

Copii și adolescenți

Studiile privind interacțiunile au fost efectuate numai la adulți.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Tivicay poate fi utilizat în timpul sarcinii dacă este necesar din punct de vedere clinic.

Un volum mare de date provenite de la femeile gravide (mai mult de 1 000 de expuneri) nu au indicat toxicitate malformativa sau feto/neonatala asociată cu dolutegravir.

Două studii mari de supraveghere a rezultatelor nașterilor (peste 14 000 nașteri) din Botswana (Tsepamo) și Eswatini, precum și din alte surse, nu indică un risc crescut apariție a malformațiilor de tub neural după expunerea la dolutegravir.

Incidența defectelor de tub neural la nivelul populației generale variază între 0,5 și 1 caz la 1 000 de nounăscuți vii (0,05-0,1%).

Datele din studiul Tsepamo nu arată vreo diferență semnificativă în ceea ce privește incidența defectelor de tub neural (0,11%) la sugarii ale căror mame erau tratate cu dolutegravir la concepție (peste 9 400 de expuneri), comparativ cu cele care au fost tratate la concepție cu regimuri antiretrovirale care nu conțineau dolutegravir (0,11%) sau comparativ cu femeile neinfectate cu HIV (0,07%).

Datele studiului Eswatini arată aceeași incidență a defectelor tubului neural (0,08%) la sugarii ale căror mame erau tratate cu dolutegravir la concepție (peste 4 800 de expuneri), ca și la sugarii femeilor neinfectate cu HIV (0,08%).

Datele analizate din Registrul de sarcini cu tratament antiretroviral (RSA) din peste 1 000 de sarcini care au fost expuse în primul trimestru la tratament cu dolutegravir comparativ cu media generală sau cu femeile infectate cu HIV.

În studiile de toxicitate la animale asupra funcției de reproducere, nu s-au constatat rezultate negative în ceea ce privește dezvoltarea, inclusiv defecte de tub neural (vezi pct. 5.3).

Dolutegravir traversează bariera placentară la om. La femeile gravide care sunt în evidență cu HIV, concentrația mediană a dolutegravir la nivelul cordonului ombilical fetal a fost de aproximativ 1,3 ori mai mare în comparație cu concentrația plasmatică periferică la mamă.

Nu există informații suficiente cu privire la efectele dolutegravirului asupra nou-născuților.

Alăptarea

Dolutegravir se excretă în laptele matern în cantități mici (s-a indicat un raport mediu lapte matern/plasma maternă al dolutegravir de 0,033). Nu există suficiente date în ceea ce privește efectele dolutegravir asupra nou-născuților/sugarilor.

Se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu îşi alăpteze copiii pentru a evita transmiterea HIV.

Fertilitatea

Nu există date privind efectele dolutegravir asupra fertilității umane masculine sau feminine. Studiile la animale nu indică efecte ale dolutegravir asupra fertilității masculine sau feminine (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Pacienții trebuie informați că s-a raportat apariția amețelilor în timpul tratamentului cu dolutegravir. Trebuie să se aibă în vedere starea clinică a pacientului și profilul reacţiilor adverse ale dolutegravir atunci când se analizează capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Cea mai severă reacţie adversă observată la un pacient a fost o reacție de hipersensibilitate care a inclus erupții cutanate și efecte hepatice severe (vezi pct. 4.4). Reacţiile adverse cel mai frecvent observate în cursul tratamentului au fost greața (13%), diareea (18%) și cefaleea (13%).

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Reacțiile adverse considerate ca fiind cel puțin probabil corelate cu administrarea de dolutegravir sunt prezentate pe clase de aparate, sisteme şi organe și în funcţie de frecvența absolută. Frecvențele sunt definite ca foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 4 Reacții adverse

¹anemia sideroblastică reversibilă a fost raportată în cazul regimurilor terapeutice care conțin dolutegravir. Contribuția dolutegravirului în aceste cazuri nu este clară.

² vezi mai jos sub Descrierea reacțiilor adverse selectate.

³ în asociere cu transaminaze crescute.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Modificări ale valorilor de laborator

În prima săptămână de tratament cu dolutegravir au fost observate creşteri ale nivelului creatininei serice, care au rămas stabile pe parcursul a 48 de săptămâni. O modificare medie de la valoarea iniţială de 9,96 μmol/l a fost observată după 48 de săptămâni de tratament. Creșterile creatininei au fost similare indiferent de regimul terapeutic folosit. Aceste modificări nu sunt considerate relevante clinic, deoarece nu reflectă o modificare a ratei de filtrare glomerulare.

Infecţia concomitentă cu virusul hepatitei B sau C

În studiile de Fază III a fost permisă înrolarea pacienţilor cu infecţie concomitentă cu virusul hepatitei B și/sau C, cu condiția ca valorile parametrilor biochimici hepatici la momentul iniţial să nu depășească de 5 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN). În general, profilul de siguranță la pacienții cu infecție concomitentă cu virusul hepatitei B și/sau C a fost similar cu cel observat la pacienţii fără infecție concomitentă cu virusul hepatitei B și/sau C, deși frecvenţa valorilor anormale ale AST și ALT a fost mai mare în subgrupul de pacienţi cu infecție concomitentă cu virusul hepatitei B și/sau C pentru toate grupurile de tratament. La începutul tratamentului cu dolutegravir au fost observate creșteri ale valorilor analizelor hepatice corespunzătoare sindromului de reconstituţie imună la unii pacienți cu infecție concomitentă cu virusul hepatitei B și/sau C, în special la cei al căror tratament împotriva hepatitei B a fost întrerupt (vezi pct. 4.4).

Sindromul de reactivare imună

Pacienții infectați cu HIV care prezintă deficiență imună severă la momentul inițierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC) pot prezenta o reacție inflamatorie la infecțiile oportuniste asimptomatice sau reziduale. De asemenea, au fost raportate tulburări autoimune (cum ar fi boala Graves şi hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat până la instalare este variabil și aceste evenimente pot apărea la mai multe luni după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Parametrii metabolici

Greutatea corporală și valorile lipidelor plasmatice și glicemiei pot crește în timpul tratamentului antiretroviral (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți

Pe baza datelor disponibile din studiile în derulare P1093 (ING112578) şi ODYSSEY (201296), efectuate la 172 de sugari, copii şi adolescenţi (cu vârsta de 4 săptămâni şi peste până la vârste mai mici de 18 ani și cu o greutate corporală de cel puțin 3 kg), cărora li s-au administrat dozele recomandate de comprimate dispersabile sau comprimate filmate o dată pe zi, nu au existat alte tipuri de reacții adverse în afara celor observate la populaţia adultă.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În prezent, experiența privind supradozajul cu dolutegravir este limitată.

Experiența limitată cu doze unice mai mari (până la 250 mg la subiecți sănătoși ) nu a relevat semne sau simptome specifice, în afara celor enumerate ca reacții adverse.

Abordarea terapeutică ulterioară trebuie să se facă în conformitate cu indicaţiile clinice sau cu recomandările Agenţiei Naţionale pentru Substanţe şi Preparate Chimice Periculoase, dacă sunt disponibile. Nu există niciun tratament specific pentru supradozajul cu dolutegravir. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat suportiv, fiind monitorizat adecvat, dacă este cazul. Deoarece dolutegravir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puțin probabil să fie îndepărtat semnificativ prin dializă.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antivirale pentru uz sistemic, alte antivirale, codul ATC: J05AJ03.

Mecanism de acțiune

Dolutegravir inhibă integraza HIV prin legarea de situsul activ al integrazei şi prin blocarea fazei de transfer catenar a integrării acidului dezoxiribonucleic (ADN) retroviral, fază care este esențială pentru ciclul de replicare HIV.

Efecte farmacodinamice

Activitate antivirală în culturi celulare

Pentru diferitele tulpini de laborator obţinute prin intermediul PBMC, CI₅₀ pentru dolutegravir a fost de 0,5 nm, iar atunci când s-au utilizat celule MT4, a variat de la 0,7 la 2 nm. Valori ale CI₅₀ similare au fost observate pentru tulpinile clinice izolate, fără nicio diferență majoră între subtipuri; într-o serie de 24 de izolate HIV-1 ale subtipurilor A, B, C, D, E, F și G și din grupul O, valoarea medie a CI₅₀ fiind de 0,2 nm (interval 0,02 – 2,14). Valoarea medie a CI₅₀ pentru 3 tulpini izolate HIV-2 a fost de 0,18 nm (interval 0,09 – 0,61).

Activitatea antivirală în asociere cu alți agenți antivirali

Nu au fost observate efecte antagoniste in vitro în cazul dolutegravir și al altor medicamente antiretrovirale testate: stavudină, abacavir, efavirenz, nevirapină, lopinavir, amprenavir, enfuvirtidă, maraviroc și raltegravir. În plus, nu au fost observate efecte antagoniste pentru dolutegravir şi adefovir, iar ribavirina nu a avut niciun efect evident asupra activității dolutegravir.

Efectul serului uman

În ser uman 100 %, modificarea medie a concentraţiei proteinelor a fost de 75 ori, rezultând o valoare CI₉₀ de 0,064 μg/ml ajustată în funcţie de proteine.

Rezistență

Rezistenţa in vitro

Pasajul serial este utilizat pentru a studia evoluția rezistenței in vitro. La utilizarea tulpinilor de laborator HIV-1 IIIB în timpul pasajului pe parcursul a 112 zile, mutaţiile selectate au apărut încet, cu substituții în pozițiile S153Y și F, rezultând o modificare (fold change, FC) de maximum 4 ori a susceptibilităţii (interval 2-4). Aceste mutaţii nu au fost selectate la pacienţii trataţi cu dolutegravir în studiile clinice. Folosind tulpina NL432, au fost selectate mutațiile E92Q (FC 3) și G193E (de asemenea, FC 3). Mutația E92Q a fost selectată la pacienţii cu rezistenţă pre-existentă la raltegravir care au fost trataţi apoi cu dolutegravir (prezentate ca mutaţii secundare pentru dolutegravir).

În experimentele de selecție ulterioare în care s-au utilizat izolate clinice din subtipul B, mutația R263K a fost observată în toate cele cinci tulpini izolate (după 20 de săptămâni și în continuare). La izolatele din subtipul C (n=2) și A/G (n=2), substituția R263K a integrazei a fost selectată într-un singur izolat, iar G118R

• în două izolate. R263K a fost raportată la doi pacienți individuali din programul clinic, trataţi anterior cu

ART, dar neexpuşi la IIN, cu subtipurile B și C, fără a se constata vreun efect asupra susceptibilităţii la dolutegravir in vitro. G118R reduce sensibilitatea la dolutegravir în cazul mutaţiilor direcţionate pe situs (FC 10), dar nu a fost detectat la pacienţii cărora li s-a administrat dolutegravir în programul de Faza III.

Mutațiile primare pentru raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q şi T66I) nu afectează sensibilitatea in vitro la dolutegravir ca mutaţiile unice. Când mutaţiile secundare asociate inhibitorului de integrază (pentru raltegravir/elvitegravir) sunt adăugate la aceste mutaţii primare în experimentele cu mutaţii direcţionate pe situs, sensibilitatea dolutegravir rămâne neschimbată (FC < 2 vs virus de tip sălbatic), cu excepția cazului mutaţiilor Q148, când o FC de 5-10 ori sau mai mare este întâlnită în combinații de anumite mutaţii secundare. Efectul mutaţiilor Q148 (H/R/K) a fost, de asemenea, verificat în experimentele de pasaj cu mutaţii direcţionate pe situs. În pasajul serial cu tulpina NL432, începând cu tulpinile prezentând mutaţiile direcţionate pe situs N155H sau E92Q, nu a fost observată selecția ulterioară a rezistenței (FC nemodificat de cca 1). În contrast, începând cu tulpinile ce prezintă mutația Q148H (FC 1), a fost observată o varietate de mutații secundare urmată de o creștere consecutivă a FC la valori > 10.

Nu a fost determinată o valoare de referinţă fenotipică clinic relevantă (FC vs. virus de tip sălbatic); rezistenta genotipică a fost un factor mai bun de predicţie a rezultatului.

Șapte sute cinci izolate rezistente la raltegravir obţinute de la pacienți tratați cu raltegravir au fost analizate în ceea ce priveşte sensibilitatea la dolutegravir. Dolutegravir are un FC mai mic sau egal cu 10 pentru 94 % dintre cele 705 izolate clinice.

Rezistența in vivo

La pacienţii netrataţi anterior cărora li s-a administrat dolutegravir + 2 INRT în studiile de Fază IIb și Fază III nu s-a observat dezvoltarea rezistenței la clasa inhibitorilor de integraze sau la clasa INRT (n = 1118, urmărire de 48-96 săptămâni). La pacienţii netrataţi anterior cărora li s-a administrat schema terapeutică cu dolutegravir + lamivudină în studiile GEMINI până în săptămâna 144 (n=716) nu s-a observat apariţia rezistenţei la clasa inhibitorilor de integraze sau la clasa INRT.

La pacienţii cu eşec virusologic la terapii anterioare, dar netrataţi anterior cu clasa inhibitorilor de integrază (studiul SAILING), au fost observate substituții ale integrazei la 4/354 dintre pacienţii (urmărire de 48 săptămâni) trataţi cu dolutegravir, care a fost administrat în combinaţie cu o terapie de fond selectată de investigator (BR). Dintre aceștia patru, doi subiecți au prezentat o substituție unică a integrazei (R263K), cu o FC maximă de 1,93, un subiect a prezentat o substituție polimorfică V151V/I a integrazei cu o FC maximă de 0,92 și un subiect a prezentat mutații preexistente ale integrazei și se presupune ca a fost expus la inhibitori de integrază sau infectat cu un virus rezistent la inhibitori de integrază prin transmitere. Mutația R263K a fost de asemenea selectată in vitro (vezi mai sus).

În prezenţa rezistenței la clasa integrazelor (studiul VIKING-3) următoarele mutații au fost selectate la 32 de pacienţi cu eşec virusologic definit prin protocol (EVDP) până în săptămâna 24 și cu genotipuri pereche (toţi fiind trataţi cu dolutegravir comprimate filmate de 50 mg de două ori pe zi + agenţi de fond optimizaţi): L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4), şi N155H (n=1) şi E157E/Q (n=1). Rezistenţa la inhibitori de integrază apărută pe parcursul tratamentului a fost observată, de obicei, la pacienții cu mutaţie Q148 detectată anterior (la momentul inţial sau în antecedente). Alţi cinci pacienţi au prezentat EVDP între săptămânile 24 şi 48, iar 2 dintre aceştia 5 au prezentat mutaţii apărute pe durata tratamentului. Mutaţiile apărute pe parcursul tratamentului sau combinaţiile de mutaţii au fost L74I (n=1), N155H (n=2).

Studiul VIKING-4 a examinat acţiunea dolutegravir (plus terapie optimizată de fond) la subiecţi cu rezistenţă genotipică primară la IIN la Screening pentru 30 subiecţi. Mutaţiile emergente pe durata tratamentului au fost în concordanţă cu cele observate în cadrul studiului VIKING-3.

La pacienţii copii şi adolescenţi cu eşec virusologic la terapiile anterioare, dar neexpuşi anterior la clasa inhibitorilor de integrază, a fost observată substituţia G118R a integrazei la 5/159 dintre pacienţii trataţi cu dolutegravir, administrat în combinaţie cu o terapie de fond selectată de investigator. Dintre aceştia cinci, 4 participanţi au prezentat substituţii suplimentare asociate integrazei după cum urmează: L74M, E138E/K, E92E/Q și T66I. Patru dintre cei 5 participanți cu G118R emergent au avut date disponibile pentru fenotip. Modificarea pentru dolutegravir (fold change, FC comparată cu varianta sălbatică a virusului) pentru acești patru participanți a variat între creșteri de 6 și 25 de ori.

Efecte asupra electrocardiogramei

Nu au fost observate efecte relevante asupra intervalului QTc, cu doze ce depăşesc de aproximativ trei ori doza clinică.

Eficacitate și siguranța clinică

Pacienți netratați anterior

Eficacitatea dolutegravir la subiecții infectați cu HIV, care nu au fost trataţi anterior, se bazează pe analizele datelor din săptămâna 96 ce provin din două studii clinice randomizate, internaționale, dublu-orb, cu control activ, SPRING-2 (ING113086) şi SINGLE (ING114467). Aceasta este susţinută de datele din săptămâna 96 provenite dintr-un studiu deschis, randomizat şi controlat cu comparator activ FLAMINGO (ING114915) şi de date suplimentare din cadrul studiului deschis SINGLE la 144 de săptămâni. Eficacitatea dolutegravir în combinaţie cu lamivudină la adulţi este susţinută de datele la săptămâna 144 din două studii identice de 148 de săptămâni, randomizate, multicentrice, dublu-orb de evaluare a non-inferiorităţii, GEMINI-1 (204861) şi GEMINI-2 (205543).

În studiul SPRING-2, au fost randomizaţi 822 de adulţi cărora li s-a administrat cel puţin o doză fie de dolutegravir 50 mg, comprimate filmate, o dată pe zi, fie de raltegravir (RAL) 400 mg de două ori pe zi, ambele administrate fie cu ABC/3TC, fie cu TDF/FTC. La momentul inţial, vârsta mediană a pacienţilor era de 36 de ani, 14 % erau femei, 15 % de altă rasă decât caucaziană, 11 % aveau infecţie concomitentă cu virusul hepatitei B și/sau C şi 2 % erau încadraţi în Clasa C - CDC, aceste caracteristici fiind similare între grupurile de tratament.

În studiul SINGLE, au fost randomizaţi 833 de subiecţi şi au primit cel puţin o doză fie de 50 mg dolutegravir comprimate filmate o dată pe zi, cu o combinaţie în doză fixă de abacavir-lamivudină (Dolutegravir + ABC/3TC), sau cu o combinaţie în doză fixă de efavirenz, tenofovir şi emtricitabină (EFV/TDF/FTC). La momentul inţial, vârsta mediană a pacienţilor era de 35 de ani, 16 % erau femei, 32 % de altă rasă decât caucaziană, 7 % aveau infecţie concomitentă cu virusul hepatitei C şi 4 % erau încadraţi în Clasa C - CDC, aceste caracteristici fiind similare între grupurile de tratament.

Rezultatele aferente criteriului de evaluare principal şi alte rezultate evaluate în săptămâna 48 (inclusiv rezultatele în funcţie de principalele covariabile iniţiale) pentru studiile SPRING-2 și SINGLE sunt prezentate în Tabelul 5.

Tabelul 5 Răspunsul în studiile SPRING-2 și SINGLE la 48 de săptămâni (algoritm instantaneu, <50 copii/ml)

La săptămâna 48, dolutegravir a prezentat rezultate non- inferioare faţă de raltegravir în studiul SPRING-2, iar în studiul SINGLE, dolutegravir + ABC/3TC a prezentat rezultate superioare faţă de efavirenz/ TDF/ FTC (p=0,003), date prezentate în tabelul 5 de mai sus. În studiul SINGLE, timpul median până la supresia virală a fost mai scurt la pacienţii trataţi cu dolutegravir (28 zile în comparaţie cu 84 zile, (p<0,0001, analiză pre-specificată şi ajustată pentru multiplicitate).

La săptămâna 96, rezultatele au fost în concordanţă cu cele observate la săptămâna 48. În studiul SPRING-2, dolutegravir a fost în continuare non-inferior faţă de raltegravir (supresie virală la 81% în comparaţie cu 76% dintre pacienţi), cu o modificare mediană în numărul celulelor CD4 de 276 în comparaţie cu 264 celule/mm³. În studiul SINGLE, dolutegravir + ABC/3TC a demonstrat, de asemenea, superioritate faţă de EFV/ TDF/

FTC (supresie virală la 80% în comparaţie cu 72% dintre pacienţi), cu o diferenţă între tratamente de 8,0% (2,3, 13,8), p=0,006, şi o modificare medie ajustată a numărului de celule CD4 de 325 în comparaţie cu 281 celule/ mm³. La 144 de săptămâni, în cadrul studiului deschis SINGLE, supresia virusologică a fost menţinută, braţul de tratament cu dolutegravir + ABC/3TC (71%) s-a corelat cu rezultate superioare faţă de braţul de tratament cu EFV/ TDF/ FTC (63%), iar diferenţa între tratamente a fost 8,3% (2,0, 14,6).

În cadrul studiului FLAMINGO (ING114915), un studiu deschis, randomizat şi controlat cu comparator activ, 484 adulţi infectaţi cu HIV-1, netrataţi anterior cu antiretrovirale, au primit fie o doză de dolutegravir 50 mg comprimate filmate o dată pe zi (n=242) fie darunavir/ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg o dată pe zi (n=242), ambele administrate fie cu ABC/3TC sau cu TDF/FTC. La momentul iniţial, vârsta mediană a pacienţilor a fost de 34 ani, 15% erau femei, 28 % erau de alte rase decât caucaziană, 10 % prezentau infecţie concomitentă cu virusul hepatitei B şi/ sau C, iar 3% erau încadraţi în Clasa C - CDC; aceste caracteristici au fost similare între grupurile de tratament. Supresia virusologică (ARN HIV-1 <50 copii/ml) în cadrul grupului tratat cu dolutegravir (90%) a fost superioară celei obţinute în grupul tratat cu DRV/r (83%) la 48 de săptămâni. Diferenţa ajustată în proporţie şi IÎ 95% au fost 7,1% (0,9, 13,2), p=0,025. La 96 de săptămâni, supresia virusologică în cadrul grupului tratat cu dolutegravir (80%) a fost superioară grupului tratat cu DRV/r (68%), (diferenţa între tratamente ajustată: [Dolutegravir-(DRV+RTV)]: 12,4%; IÎ 95%: [4,7, 20,2]).

În cadrul studiilor GEMINI-1 (204861) şi GEMINI-2 (205543), studii identice, cu durata de 148 de săptămâni, randomizate, dublu-orb, 1433 adulţi infectaţi cu HIV-1, netrataţi anterior cu antiretrovirale, au fost randomizaţi, fie la o schemă de tratament cu două medicamente, reprezentate de dolutegravir 50 mg comprimate filmate şi lamivudină 300 mg, o dată pe zi, fie la o schemă de tratament cu trei medicamente constând în dolutegravir 50 mg comprimate filmate o dată pe zi în asociere cu combinaţia în doze fixe TDF/FTC. Subiecţii au fost înrolaţi având valori ARN HIV-1 plasmatice de 1000 c/ml până la ≤ 500000 c/ml la screening. La momentul iniţial, în cadrul analizei cumulate, vârsta mediană a pacienţilor a fost de 33 ani, 15% erau femei, 31% erau de alte rase decât caucaziană, 6% prezentau infecţie concomitentă cu virusul hepatitei C, iar 9% erau încadraţi în Stadiul 3 CDC. Aproximativ o treime din pacienţi erau infectaţi cu un subtip non-B HIV; aceste caracteristici au fost similare între grupurile de tratament. Supresia virusologică (ARN HIV-1 < 50 copii/ml) în cadrul grupului tratat cu dolutegravir plus lamivudină a fost non-inferioară celei obţinute în grupul tratat cu dolutegravir plus TDF/FTC la 48 de săptămâni, conform datelor prezentate în Tabelul 6. Rezultatele analizei cumulate a studiilor au fost concordante cu cele obţinute în cadrul studiilor individuale, al căror criteriu principal de evaluare (diferenţa în proporţie < 50 copii/ml de ARN HIV-1 plasmatic la săptămâna 48, pe baza algoritmului snapshot) a fost îndeplinit. Diferenţa ajustată a fost de -2,6% (IÎ 95%: -6,7; 1,5) pentru GEMINI-1 şi de -0,7% (IÎ 95%: -4,3; 2,9) pentru GEMINI-2, cu o limită de noninferioritate prespecificată de 10%.

Tabelul 6 Răspunsul (algoritm instantaneu, <50 copii/ml) în studiile GEMINI 1 + 2, date centralizate la săptămâna 48.

În studiile GEMINI, la 96 de săptămâni şi la 144 de săptămâni, limita inferioară a intervalului de încredere de 95% pentru diferenţa de tratament ajustată a proporţiei subiecţilor cu valori ARN HIV-1 <50 copii/ml (snapshot) a fost mai mare decât limita de non-inferioritate de -10%, atât la analiza studiilor individuale, cât şi la analiza globală a studiilor, vezi Tabelul 7.

Tabelul 7. Rezultate virusologice (algoritm snapshot) în studiile GEMINI 1+ 2, date centralizate la săptămânile 96 şi 144

Creşterea medie a numărului de limfocite T CD4+ până în săptămâna 144 a fost de 302 celule/mm³ în braţul de tratament cu dolutegravir şi lamivudină şi de 300 celule/mm³ în braţul de tratament cu dolutegravir şi tenofovir/emtricitabină.

Rezistenţă apărută pe durata tratamentului la pacienţi netrataţi anterior, cu eşec terapeutic

Pe parcursul celor 96 săptămâni în cadrul studiilor SPRING-2 şi FLAMINGO şi a celor 144 săptămâni din cadrul studiului SINGLE, nu au fost identificate cazuri de rezistenţă primară apărută pe parcursul tratamentului cu medicamente din clasa integrazelor sau INRT ȋn braţele de tratament cu dolutegravir. Pentru braţele de comparaţie s-a constatat aceeaşi lipsă a rezistenţei apărute pe durata tratamentului la pacienţii trataţi cu darunavir/r în cadrul studiului FLAMINGO. În cadrul studiului SPRING-2, patru pacienţi aparţinând braţului de tratament cu RAL au prezentat eşec terapeutic din cauza mutaţiilor INRT majore şi unul din cauza rezistenţei la raltegravir; în cadrul studiului SINGLE, şase pacienţi din braţul de tratament cu EFV/TDF/FTC au prezentat eşec terapeutic din cauza mutaţiilor asociate cu rezistenţa la INNRT şi unul a dezvoltat o mutaţie majoră asociată cu rezistanţa la INRT. Pe parcursul celor 144 de săptămâni în cadrul studiilor GEMINI-1 şi GEMINI-2, nu au fost observate cazuri de rezistenţă apărută pe durata tratamentului la clasa inhibitorilor de integraze sau la clasa INRT nici în braţul Dolutegravir+3TC, nici în braţul comparator Dolutegravir + TDF/FTC.

Pacienții cu eşec terapeutic anterior, dar neexpuşi la clasa inhibitorilor de integrază

În studiul multicentric internațional, dublu-orb (ING111762) intitulat SAILING, au fost randomizaţi 719 adulţi infectaţi cu HIV-1 expuşi anterior la terapia antiretrovirală (ART) și au primit fie 50 mg de dolutegravir comprimate filmate o dată pe zi, fie 400 mg raltegravir de două ori pe zi, în asociere cu o terapie de fond selectată de investigator, constând din maximum 2 medicamente (inclusiv cel puțin un medicament complet activ). La momentul iniţial, vârsta mediană a pacienţilor era de 43 de ani, 32 % erau femei, 50 % erau de alte rase decât caucaziană, 16 % aveau infecţie concomitentă cu virusul hepatitei B și/sau C, iar 46 % erau încadraţi în Clasa C - CDC. Toți pacienții prezentau rezistenţă la cel puțin două clase de ART, iar 49% dintre subiecți prezentau rezistenţă la cel puţin 3 clase de ART la momentul iniţial.

Rezultatele în săptămâna 48 (inclusiv rezultatele în funcţie de principalele covariabile inţiale) pentru studiul SAILING sunt prezentate în tabelul 8.

Tabelul 8 Răspunsul în studiul SAILING la 48 de săptămâni (algoritm instantaneu, <50 copii/ml)

În cadrul studiului SAILING, supresia virusologică (ARN HIV-1 < 50 copii/ml) în brațul de tratament cu Tivicay (71%) a fost superioară statistic celei obţinute în brațul de tratament cu raltegravir (64%), în săptămâna 48 (p = 0,03).

Statistic mai puţini subiecți au înregistrat eşec terapeutic din cauza rezistenței la integrază dezvoltată pe durata tratamentului cu Tivicay: (4/354, 1%) comparativ cu raltegravir (17/361, 5%) (p=0,003) (vezi pct. Rezistenţa in vivo de mai sus).

Pacienții cu eşec la tratamentul interior care a inclus un inhibitor de integrază (şi rezistență la clasa inhibitorilor de integrază)

În cadrul studiului multicentric, deschis, cu un singur braț de tratament (ING112574) intitulat VIKING-3, adulţi infectaţi cu HIV-1, expuşi la ART, cu eșec virusologic și dovezi actuale sau în istoricul pacientului de rezistență la raltegravir și/sau elvitegravir au fost trataţi cu 50 mg Tivicay comprimate filmate de două ori pe zi în asociere cu terapia de fond eşuată curentă timp de 7 zile, dar cu ART de fond optimizată începând din ziua a 8-a. Studiul a înrolat 183 de pacienţi, dintre care 133 prezentau rezistenţă IIN la screening și 50 aveau dovezi de rezistență doar în antecedente (și nu la screening). Raltegravir/elvitegravir făceau parte din tratamentul curent eşuat la 98/183 de pacienți (parte din tratamentele eşuate anterior la alţi pacienţi). La momentul iniţial, vârsta mediană a pacienţilor era de 48 de ani, 23% erau femei, 29% - de altă rasă decât caucaziană, iar 20% aveau infecţie concomitentă cu virusul hepatitei B și/sau C. Valoarea mediană la momentul iniţial a numărului de celule CD4+ a fost de 140 celule/mm³, durata mediană a ART anterioare a fost de 14 ani, iar 56% dintre pacienţi erau încadraţi în Clasa C - CDC. Subiecţii au prezentat rezistenţă ART la multiple clase la momentul iniţial: 79% au avut ≥ 2 INRT, 75% ≥ 1 INNRT și 71% ≥ 2 mutații majore IP; 62% prezentau virus non-R5.

Modificarea medie a ARN HIV în ziua a 8-a faţă de momentul iniţial (criteriul principal de evaluare) a fost de -1,4log₁₀ copii/ml (IÎ 95 % -1,3 – -1,5log₁₀, p < 0,001). Răspunsul a fost asociat cu tipul mutaţiei de rezistenţă la IIN, după cum este prezentat în tabelul 9.

Tabelul 9 Răspunsul virusologic (în ziua a 8-a) după 7 zile de monoterapie funcţională, la pacienţi cu tratament curent eşuat cu RAL/EVG, studiul VIKING-3

În cazul pacieţilor fără mutaţii primare detectate la momentul iniţial (N=60) (de exemplu tratament curent eşuat fără RAL/EVG) s-a constatat o reducere a încărcăturii virale de 1,63 log₁₀ în ziua 8.

După faza de monoterapie funcţională, subiecții au avut posibilitatea de a-şi optimiza terapia de fond, dacă acest lucru era posibil. Rata generală de răspuns după 24 săptămâni de tratament, de 69% (126/183), a fost în general susţinută de datele după 48 săptămâni, 116/183 (63%) pacienţi prezentând ARN HIV-1 <50 copii/ml (ITT-E, algoritm instantaneu). Când au fost excluşi pacienţii care au întrerupt tratamentul din cauza lipsei de eficacitate şi cei la care s-au constatat abateri majore de la protocol (administrarea unei doze incorecte de dolutegravir, administrarea concomitentă de medicaţie interzisă), mai exact, ‘populaţia cu Rezultat Virusologic (RV)’, rata corespunzătoare de răspuns a fost de 75% (120/161, săptămâna 24) şi 69% (111/160, săptămâna 48).

Răspunsul a fost mai scăzut atunci când mutația Q148 era prezentă la momentul iniţial și în special, în prezența unui număr ≥ 2 de mutații secundare, conform tabelului 10. Scorul de sensibilitate generală (SSG) pentru tratamentul de fond optimizat (TFO) nu a fost asociat nici cu răspunsul din săptămâna 24, nici cu răspunsul din săptămâna 48.

Tabelul 10 Răspunsul în funcţie de rezistența observată la momentul iniţial, VIKING-3, Populația cu

RV (ARN HIV-1 <50 c/ml, algoritm instantaneu)

SSG: rezistenţa genotipică şi fenotipică combinată (Evaluare Comparativă Monogram Biosciences)

În cadrul studiului VIKING-3, în baza datelor observate, modificarea mediană a numărului de celule T CD4 + faţă de valoarea iniţială a fost de 61 celule/mm³ în săptămâna 24 şi 110 celule/mm³ în săptămâna 48.

În cadrul studiului dublu-orb, controlat cu placebo (ING116529) VIKING-4, 30 de adulţi infectaţi cu HIV-1, expuşi anterior la ART, cu rezistenţă genotipică primară la IIN la Screening au fost randomizaţi pentru a li se administra fie 50 mg de dolutegravir comprimate filmate de două ori pe zi, fie placebo, împreună cu schema terapeutică eşuată curentă timp de 7 zile, urmată de o fază deschisă, în cursul căreia tuturor subiecților li s-a administrat dolutegravir. La momentul iniţial, vârsta mediană a pacienţilor era de 49 ani, 20% erau femei, 58% erau de alte rase decât caucaziană şi 23% prezentau coinfectare cu hepatită B şi/sau C. Valoarea iniţială mediană a celulelor CD4+ a fost de 160 celule/mm³, durata mediană a tratamentului anterior cu ART a fost de 13 ani şi 63% erau încadraţi în Clasa C - CDC. Pacienții au prezentat la momentul iniţial rezistenţă multiclasă ART: 80% prezentau ≥2 INRT, 73% ≥1 INNRT, şi 67% ≥2 mutaţii majore IP; 83% prezentau virus non-R5. La momentul iniţial şaisprezece dintre cei 30 pacienți (53%) prezentau virus cu mutaţie Q148. Criteriul principal de evaluare în ziua 8 a arătat că tratamentul cu dolutegravir 50 mg comprimate filmate administrat de două ori pe zi a fost superior comparativ cu placebo, cu o diferență medie între tratamente ajustată pentru modificarea față de iniţial a ARN HIV-1 plasmatic de -1,2 log₁₀ copii/ml (IÎ 95 % -1,5 – - 0,8log₁₀ copii/ml, p < 0,001). Răspunsurile din ziua 8 în acest studiu placebo controlat, au fost în totalitate concordante cu cele observate în studiul VIKING-3 (necontrolat cu placebo) inclusiv în funcţie de categoriile de rezistenţă la integrază la momentul iniţial. La săptămâna 48, 12/30 (40%) dintre pacienţi au prezentat ARN HIV-1 plasmatic <50 copii/mL (ITT-E, algoritm tip Snapshot).

În cadrul unei analize combinate a studiilor VIKING-3 şi VIKING-4 (n=186, populaţie cu RV), proporţia subiecţilor cu ARN HIV-1 plasmatic <50 copii/ml la Săptămâna 48 a fost de 123/186 (66%). Proporţia subiecţilor cu ARN HIV-1 plasmatic <50 copii/ml a fost de 96/126 (76%) pentru mutaţiile No Q148, 22/41 (54%) pentru Q148+1 şi 5/19 (26%) pentru mutaţia Q148+≥2 mutaţii secundare.

Copii și adolescenți

Într-un studiu clinic de fază I/II în derulare, deschis, multicentric, cu durata de 48 de săptămâni

(P1093/ING112578), parametrii farmacocinetici, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea dolutegravir după administrarea unei doze o dată pe zi au fost evaluate în cadrul unor scheme terapeutice combinate la subiecţi infectaţi cu HIV-1 sugari, copii şi adolescenţi cu vârsta ≥ 4 săptămâni până la < 18 ani, majoritatea trataţi anterior.

Rezultatele privind eficacitatea (tabelul 11) includ participanţi trataţi cu doza recomandată de comprimate dispersabile sau de comprimate filmate, administrată o dată pe zi.

Tabelul 11. Activitatea antivirală şi imunologică până în săptămâna 24 şi săptămâna 48 la pacienţi copii şi adolescenţi

Dintre participanţii cu eşec virusologic, la 5/36 a apărut substituţia G118R a integrazei. Dintre aceştia cinci, 4 participanţi au prezentat substituţii suplimentare ale integrazei după cum urmează: L74M, E138E/K, E92E/Q și T66I. Patru dintre cei 5 participanți cu G118R emergent au avut date disponibile pentru fenotip. Modificarea pentru dolutegravir (fold change, FC comparată cu varianta sălbatică a virusului) pentru acești patru participanți a variat între creșteri de 6 și 25 de ori.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Tivicay la copii şi adolescenţi cu vârste între 4 săptămâni şi sub 6 ani cu infecție HIV (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Nu există date disponibile privind utilizarea dolutegravir plus lamivudină ca schemă combinată de tratament la copii şi adolescenţi.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Farmacocinetica dolutegravir este similară la subiecții sănătoși și cei infectaţi cu HIV. Variabilitatea farmacocinetică a dolutegravir este redusă până la moderată. În studiile de Faza I la subiecți sănătoși, valoarea interindividuală a CVb % pentru ASC și C_max a variat de la ~ 20 la 40% și pentru C de la 30-65 % în toate studiile. Variabilitatea interindividuală a profilului farmacocinetic al dolutegravirului a fost mai mare la pacienții infectați cu HIV decât la subiecții sănătoși. Variabilitatea intraindividuală (CVw %) este mai mică decât variabilitatea interindividuală.

Comprimatele dispersabile și comprimatele filmate nu sunt echivalente ca biodisponibilitate.

Biodisponibilitatea relativă a comprimatelor dispersabile este de aproximativ 1,6 ori mai mare decât a comprimatelor filmate. Prin urmare, o doză de dolutegravir de 30 mg administrată sub formă a şase comprimate dispersabile de 5 mg va conferi o expunere similară cu cea a unei doze de dolutegravir de 50 mg, administrată sub formă de comprimat(e) filmat(e). În mod similar, o doză de dolutegravir de 25 mg administrată sub forma a cinci comprimate dispersabile de 5 mg va asigura o expunere comparabilă cu a unei doze de dolutegravir de 40 mg administrată sub forma a patru comprimate filmate de 10 mg.

Absorbție

Dolutegravir este absorbit rapid după administrare pe cale orală, cu un T_max median de 1 până la 3 ore după administrarea dozei sub formă de comprimate filmate sau comprimate dispersabile.

Alimentele au crescut gradul de absorbţie și au încetinit viteza de absorbție a dolutegravir.

Biodisponibilitatea dolutegravir depinde de conținutul meselor: mesele cu conţinut lipidic redus, moderat și ridicat au crescut ASC (0-∞) a dolutegravir cu 33%, 41%, și respectiv 66%, au crescut C_max cu 46%, 52%, și respectiv 67%, şi au prelungit T_max la 3, 4 și, respectiv, 5 ore faţă de 2 ore în condiții de repaus alimentar pentru comprimatul filmat. Aceste creșteri pot fi semnificative clinic în prezenţa rezistenţei la anumiţi inhibitori de integrază. Prin urmare, se recomandă administrarea Tivicay împreună cu alimente la pacienţii infectaţi cu HIV care prezintă rezistenţă la clasa inhibitorilor de integrază (vezi pct. 4.2). Nu au fost efectuate studii formale privind efectul alimentelor asupra comprimatele dispersabile. Cu toate acestea, pe baza datelor disponibile, nu este așteptat un efect mai mare al alimentelor asupra comprimatelor dispersabile comparativ cu cele filmate.

Nu a fost stabilită biodisponibilitatea absolută a dolutegravir.

Distribuţie

Conform datelor in vitro dolutegravir se leagă în proporţie mare (> 99 %) de proteinele plasmatice umane. Volumul aparent de distribuție este de 17 l până la 20 l la pacienţii infectaţi cu HIV, în baza unei analize farmacocinetice populaţionale. Legarea dolutegravir de proteinele plasmatice este independentă de concentrația de dolutegravir. Raportul concentrației radioactive sanguine și plasmatice totale asociate medicamentului a fost, în medie, de 0,441 până la 0,535, indicând o asociere minimă a radioactivităţii cu componentele celulare sanguine. Fracțiunea liberă a dolutegravir în plasmă este crescută în prezenţa unor valori mici ale albuminei serice (< 35 g/l), după cum se observă la subiecții cu insuficiență hepatică moderată.

Dolutegravir este prezent în lichidul cefalorahidian (LCR). La 13 subiecți netratați anterior care primeau tratament stabil cu dolutegravir plus abacavir/lamivudină, concentrația de dolutegravir în LCR a ajuns la o medie de 18 ng/ml (comparabilă cu concentrația plasmatică liberă și peste CI50).

Dolutegravir este prezent în tractul genital feminin și masculin. Valorile ASC în lichidul cervicovaginal, țesutul cervical și țesutul vaginal au fost de 6-10% din valoarea plasmatică corespunzătoare la starea de echilibru. Valoarea ASC în materialul seminal a fost de 7% și de 17% în țesutul rectal faţă de valoarea plasmatică corespunzătoare la starea de echilibru.

Metabolizare

Dolutegravir este metabolizat în principal prin glucuronidare pe calea UGT1A1 cu o componentă CYP3A minoră. Dolutegravir este compusul predominant care circulă în plasmă; eliminarea renală a substanței active nemodificate este scăzută (< 1 % din doză). Cincizeci şi trei la sută din doza orală totală este excretată în materiile fecale în formă nemodificată. Nu se cunoaște dacă acest lucru se datorează integral sau parţial substanței active neabsorbite sau excreției biliare a conjugatului glucuronidat, care poate fi degradat suplimentar, pentru a forma compusul părinte în lumenul intestinal. Treizeci și doi la sută din doza orală totală este excretată în urină, fiind reprezentată de glucuronoconjugatul eteric al dolutegravirului (18,9% din doza totală), de metabolitul rezultat prin N-dezalchilare (3,6% din doza totală), precum și de un metabolit format prin oxidarea carbonului benzilic (3,0% din doza totală).

Interacţiuni medicamentoase

In vitro, dolutegravir nu a demonstrat activitate de inhibiţie directă sau a avut o acţiune inhibitorie slabă (CI50>50 μm) asupra enzimelor citocromului P₄₅₀ (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, a uridin difosfat glucuroniltransferazei (UGT)1A1 sau UGT2B7 sau a proteinelor transportoare gpP, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 sau MRP4.

In vitro, dolutegravir nu a indus CYP1A2, CYP2B6 sau CYP3A4. Pe baza acestor date, nu este de aşteptat ca dolutegravir să afecteze farmacocinetica medicamentelor care sunt substrat pentru enzime majore sau proteine transportoare (vezi pct. 4.5).

In vitro, dolutegravir nu a fost substrat pentru proteinele transportoare umane OATP 1B1, OATP 1B3 sau OCT 1.

Eliminare

Timpul de înjumătăţire terminal al dolutegravir este de ~ 14 ore. Clearance-ul oral aparent (CL/F) este de aproximativ 1l/oră la pacienţii infectaţi cu HIV, pe baza unei analize farmacocinetice populaţionale.

Liniaritate/non-liniaritate

Liniaritatea farmacocineticii dolutegravir depinde de doză și forma farmaceutică. După administrarea orală a medicamentului sub formă de comprimate filmate, dolutegravir a prezentat, în general, o farmacocinetică neliniară cu creșteri mai mici decât proporționale cu doza de expunere plasmatică de la 2 la 100 mg; cu toate acestea, creşterea expunerii dolutegravir pare a fi proporțională cu doza de la 25 mg până la 50 mg pentru forma farmaceutică de comprimate filmate. La administrarea unei doze de 50 mg sub formă de comprimat filmat de două ori pe zi, expunerea pentru 24 de ore aproximativ s-a dublat comparativ cu administrarea dozei de 50 mg sub formă de comprimat filmat o dată pe zi.

Relaţie(i) farmacocinetică(e)/farmacodinamică(e)

Într-un studiu randomizat, de determinare a dozei, subiecţii infectaţi cu HIV-1 care au fost trataţi cu dolutegravir în monoterapie (ING111521) au demonstrat o activitate antivirală rapidă și dependentă de doză, cu scăderi medii ale ARN HIV-1 de 2,5 log₁₀ în ziua 11 pentru doza de 50 mg sub formă de comprimate filmate. Acest răspuns antiviral a fost menținut timp de 3 până la 4 zile după ultima doză din grupul tratat cu 50 mg sub formă de comprimate filmate.

Simulările farmacocinetice/farmacodinamice utilizând date colectate din cadrul studiilor clinice la pacienţi rezistenţi la integrază, sugerează că o creştere a dozei de la 50 mg sub formă de comprimate filmate de două ori pe zi la 100 mg sub formă de comprimate filmate de două ori pe zi poate conduce la creşterea eficacităţii dolutegravir la pacienţii cu rezistenţă la integrază şi opţiuni de tratament limitate din cauza rezistenţei avansate la multiple clase de medicamente. S-a anticipat că proporţia de respondenţi (ARN HIV-1 <50 c/ml) în săptămâna 24 va creşte la circa 4-18% în cazul subiecţilor cu mutaţie Q148 + ≥2 mutaţii secundare din grupul G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Chiar dacă aceste rezultate simulate nu au fost confirmate în cadrul studiilor clinice, această doză crescută poate fi luată în considerare în prezenţa mutaţiei Q148 + ≥2 mutaţii secundare din grupul G140A/C/S, E138A/K/T, L74I la pacienţii cu opţiuni de tratament limitate per ansamblu din cauza rezistenţei avansate multi-clasă. Nu există date clinice privind siguranţa sau eficacitatea dozei de 100 mg administrate de două ori pe zi sub formă de comprimate filmate. Administrarea concomitentă cu atazanavir determină creşterea marcată a expunerii la dolutegravir şi nu trebuie utilizat în combinaţie la această doză crescută, deoarece nu a fost stabilită siguranţa pentru expunerea la dolutegravir rezultată.

Grupe speciale de pacienți

Copii

Farmacocinetica dolutegravir administrat o dată pe zi sub formă de comprimate dispersabile şi comprimate filmate la subiecţi infectaţi cu HIV-1 sugari, copii şi adolescenţi cu vârsta ≥ 4 săptămâni până la < 18 ani au fost evaluate în două studii clinice (P1093/ING112578 şi ODYSSEY/201296) încă în derulare. În tabelul 12 sunt rezumate expunerile plasmatice simulate la starea de echilibru la doze administrate o dată pe zi bazate pe intervale de greutate corporală.

Tabelul 12. Rezumatul parametrilor farmacocinetici ai dolutegravir simulați după administrarea acestuia în doze o dată pe zi ajustate în funcţie de greutatea corporală la subiecţi copii şi adolescenţi infectaţi cu HIV-1

În tabelul 13 sunt rezumate expunerile plasmatice simulate la starea de echilibru pentru administrarea alternativă sub forma a două doze pe zi bazate pe intervale de greutate corporală. Spre deosebire de administrarea unei doze zilnice unice, datele simulate pentru administrarea alternativă sub forma a două doze nu au fost confirmate în cadrul unor studii clinice.

Tabelul 13 Rezumatul parametrilor farmacocinetici ai dolutegravir simulați după administrarea alternativă a acestuia sub forma a două doze pe zi ajustate în funcţie de greutatea corporală la subiecţi copii şi adolescenţi infectaţi cu HIV-1

Vârstnici

Analiza farmacocinetică populaţională a dolutegravir în care s-au folosit date obţinute de la adulţi infectaţi cu HIV-1, a demonstrat că nu a existat niciun efect clinic relevant din punct de vedere al vârstei asupra expunerii dolutegravir.

Datele farmacocinetice pentru dolutegravir la subiecții cu vârsta > 65 ani sunt limitate.

Insuficiență renală

Clearance-ul renal al substanței active nemodificate este o cale minoră de eliminare pentru dolutegravir. Un studiu al farmacocineticii unei singure doze de dolutegravir sub formă comprimate filmate a fost efectuat la pacienți cu insuficiență renală severă (Clcr < 30 ml/ minut) şi la subiecţi sănătoşi din grupul martor corespunzător. Expunerea la dolutegravir a scăzut cu aproximativ 40 % la subiecţii cu insuficienţă renală severă. Mecanismul scăderii este necunoscut. Nu este considerată necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală. Tivicay nu a fost studiat la pacienții trataţi prin dializă.

Insuficiență hepatică

Dolutegravir este metabolizat și eliminat în primul rând de ficat. O doză unică de 50 mg dolutegravir comprimate filmate a fost administrată la 8 subiecți cu insuficiență hepatică moderată (Child - Pugh clasa B) și la 8 adulți sănătoși corespunzatori din grupul martor. În timp ce concentraţia plasmatică totală de dolutegravir a fost similară, o creştere de 1,5- 2 ori a fracţiunii nelegate a dolutegravir a fost observată în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată comparativ cu grupul martor. Nu este considerată necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată. Efectul insuficienței hepatice severe asupra farmacocineticii Tivicay nu a fost studiat.

Polimorfisme ale enzimelor implicate în metabolizarea medicamentelor

Nu există nicio dovadă potrivit căreia polimorfismele comune ale enzimelor care metabolizează medicamentele ar modifica farmacocinetica dolutegravir într-o măsură semnificativă din punct de vedere clinic. În cadrul unei metaanalize care a folosit probe farmacogenomice colectate în studiile clinice de la subiecți sănătoși, subiecții cu genotipuri UGT1A1 (n = 7) care conferă o metabolizare lentă a dolutegravirului au avut un clearance cu 32% mai mic al dolutegravir și un ASC cu 46% mai mare în comparație cu subiecții cu genotipuri asociate unui metabolism normal prin UGT1A1 (n = 41).

Sex

Analizele de farmacocinetică populaţională care au folosit datele farmacocinetice cumulate din studiile de Faza IIb şi de Faza III la adulți nu au evidențiat efecte clinic relevante ale sexului subiecţilor asupra expunerii la dolutegravir.

Rasă

Analizele de farmacocinetică populaţională care au folosit datele farmacocinetice cumulate din studiile de Faza IIb şi de Faza III la adulți nu au evidențiat efecte clinic relevante ale rasei subiecţilor asupra expunerii la dolutegravir. Farmacocinetica dolutegravir după administrarea unei singure doze orale la pacienți din Japonia este aparent similară cu parametrii observaţi la subiecţii din regiunea occidentală (SUA).

Infecţia concomitentă cu virusul hepatitei B sau C

Analiza farmacocinetică populaţională a evidenţiat faptul că infecţia concomitentă cu virusul hepatitei C nu a avut niciun efect semnificativ clinic asupra expunerii la dolutegravir. Există date limitate referitoare la subiecţii cu infecţie concomitentă cu virusul hepatitei B.

5.3 Date preclinice de siguranță

Dolutegravir nu s-a dovedit mutagen sau clastogen în cursul analizelor in vitro pe culturi de bacterii și de celule de mamifere şi în cadrul testului micronucleic in vivo la rozătoare. Dolutegravir nu s-a dovedit a fi carcinogen în studiile pe termen lung efectuate la șoarece și șobolan.

Dolutegravir nu a afectat fertilitatea masculină sau feminină la șobolan în doze de până la 1000 mg/kg şi zi, doza maximă testată (de 24 de ori expunerea clinică umană la doza administrată de două ori pe zi, pe baza ASC).

În studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere la animale, s-a demonstrat că dolutegravir traversează bariera placentară.

Administrarea orală de dolutegravir la femelele gestante de șobolan, la doze de până la 1000 mg/kg şi zi, din ziua 6 și până în ziua 17 de gestație nu a provocat toxicitate maternă, efecte toxice asupra dezvoltării sau efecte teratogene (de 27 ori expunerea clinică umană la doza administrată de două ori pe zi, pe baza ASC). În cadrul unui studiu privind efectele asupra dezvoltării pre/postnatale efectuat la şobolan, a fost observată o scădere a greutăţii corporale a puilor în dezvoltare în perioada de alăptare, la administrarea unei doze maternotoxice (de aproximativ 27 ori mai mare decât expunerea umană la doza maximă recomandată la om).

Administrarea orală de dolutegravir la femelele gestante de iepure la doze de până la 1000 mg/kg şi zi, din ziua 6 până în ziua 18 de gestație nu a provocat efecte toxice asupra dezvoltării sau efecte teratogene (de 0,40 ori expunerea clinică umană la doza administrată de două ori pe zi, pe baza ASC). La iepure, toxicitatea maternă (scăderea consumului de alimente, cantităţi reduse/inexistente de materii fecale/urină, suprimarea creșterii în greutate) a fost observată la doze de 1000 mg/kg (de 0,40 ori expunerea clinică umană la doza administrată de două ori pe zi, pe baza ASC).

Într-un studiu de evaluare a toxicităţii la puii de şobolan, administrarea de dolutegravir a determinat moartea a doi pui înainte de ablactare la doze de 75 mg/kg/zi. Pe perioada de tratament anterioară ablactării, creşterea ponderală medie a fost redusă în acest grup, iar scăderea a persistat pe întreaga durată a studiului pentru femele pe durata perioadei post-ablactare. Expunerea sistemică la această doză (conform ASC) de dolutegravir a fost de aproximativ 17-20 de ori mai mare decât la om la nivelul de expunere recomandat la copii şi adolescenţi. Nu s-au identificat alte organe ţintă la pui comparativ cu exemplarele adulte. La doza maximă fără efecte toxice sau adverse observate (NOAEL) de 2 mg/kg şi zi, valorile ASC la puii de şobolan în ziua 13 post-partum au fost de aproximativ 3 până la 6 ori mai mari decât cele observate la copii cu greutatea corporală de 3 până la <10 kg (vârsta de 4 săptămâni până la >6 luni).

Efectul tratamentului zilnic pe termen lung cu doze mari de dolutegravir a fost evaluat în studii de toxicitate după doze orale repetate la șobolan (până la 26 săptămâni) și la maimuță (până la 38 de săptămâni). Efectul principal al dolutegravir s-a manifestat prin intoleranță sau iritaţie gastro-intestinală la șobolan și maimuță la doze care generează expuneri sistemice de aproximativ 21 și, respectiv, 0,82 ori expunerea clinică umană la doza administrată de două ori pe zi, pe baza ASC. Deoarece se consideră că intoleranța gastro-intestinală (GI) este cauzată de administrarea substanței active locale, parametrii mg/kg sau mg/m² sunt factori adecvaţi de determinare a siguranței pentru această toxicitate. Intoleranța GI la maimuță s-a produs la de 15 ori doza umană echivalentă în mg/kg (pe baza a 50 kg la om), precum și de 5 ori doza umană în mg/m² echivalentă cu doza administrată de două ori pe zi.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Nucleul comprimatului

Manitol (E421)

Celuloză microcristalină

Povidonă

Amidonglicolat de sodiu

Dioxid de siliciu coloidal şi celuloză microcristalină

Crospovidonă

Stearil fumarat de sodiu

Sulfat de calciu dihidrat

Sucraloză

Aromă de îngheţată de căpşuni

Filmul comprimatului

Dioxid de titan (E171)

Hipromeloză

Macrogol

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. Flaconul trebuie păstrat bine închis. A nu se arunca agentul deshidratant. A nu se înghiţi agentul deshidratant. Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Flacoane din PEÎD (polietilenă de înaltă densitate) închise cu capac cu filet din polipropilenă prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii, şi cu un sigiliu cu linie de inducţie cu o faţă din polietilenă. Flacoanele conțin 60 de comprimate dispersabile şi un agent de deshidratare.

În acelaşi ambalaj sunt incluse o măsură dozatoare şi o seringă pentru administrare orală, ambele din polipropilenă şi marcate cu gradaţii. Pistonul seringii este din PEÎD.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

În prospectul din ambalaj sunt furnizate instrucţiuni complete cu privire la comprimatele dispersabile (vezi Instrucţiuni de utilizare pas cu pas).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

ViiV Healthcare BV

Van Asch van Wijckstraat 55H

3811 LP Amersfoort

Olanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/13/892/007

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 16 ianuarie 2014

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 septembrie 2018

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.