EXELON 13,3 mg/24h

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Exelon 1,5 mg capsule

Exelon 3,0 mg capsule

Exelon 4,5 mg capsule

Exelon 6,0 mg capsule

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Exelon 1,5 mg capsule

Fiecare capsulă conţine hidrogenotartrat de rivastigmină corespunzător la rivastigmină 1,5 mg.

Exelon 3,0 mg capsule

Fiecare capsulă conține hidrogenotartrat de rivastigmină corespunzător la rivastigmină 3,0 mg.

Exelon 4,5 mg capsule

Fiecare capsulă conține hidrogenotartrat de rivastigmină corespunzător la rivastigmină 4,5 mg.

Exelon 6,0 mg capsule

Fiecare capsulă conține hidrogenotartrat de rivastigmină corespunzător la rivastigmină 6,0 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsule

Exelon 1,5 mg capsule

Capsule cu capac şi corp de culoare galbenă inscripţionate pe corp „EXELON 1,5 mg” cu cerneală roşie, conţinând o pulbere alb-gălbuie până la galben pal.

Exelon 3,0 mg capsule

Capsule cu capac şi corp de culoare portocalie inscripţionate pe corp „EXELON 3 mg” cu cerneală roşie, conţinând o pulbere alb-gălbuie până la galben pal.

Exelon 4,5 mg capsule

Capsule cu capac şi corp de culoare roșie inscripţionate pe corp „EXELON 4,5 mg” cu cerneală albă, conţinând o pulbere alb-gălbuie până la galben pal.

Exelon 6,0 mg capsule

Capsule cu capac de culoare roșie şi corp de culoare portocalie inscripţionate pe corp „EXELON 6 mg” cu cerneală roşie, conţinând o pulbere alb-gălbuie până la galben pal.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei Alzheimer. Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei la pacienţii cu boala Parkinson idiopatică.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat şi urmărit de un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei Alzheimer sau demenţei asociate bolii Parkinson. Diagnosticul trebuie stabilit pe baza criteriilor actuale. Tratamentul cu rivastigmină trebuie început numai dacă există un însoţitor care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient.

Doze

Rivastigmina trebuie administrată de două ori pe zi, la masa de dimineaţă şi la masa de seară. Capsulele trebuie înghiţite întregi.

Doza iniţială

1,5 mg de două ori pe zi.

Stabilirea dozei

Doza iniţială este de 1,5 mg de două ori pe zi. Dacă această doză este bine tolerată după minim două săptămâni de tratament, doza poate fi crescută la 3 mg de două ori pe zi. De asemenea, creşteri ulterioare ale dozei la 4,5 mg şi apoi 6 mg de două ori pe zi trebuie să se bazeze pe toleranţa bună a dozei curente şi pot fi luate în considerare după minimum două săptămâni de tratament cu doza respectivă.

Dacă pe parcursul tratamentului se observă reacţii adverse (de exemplu greaţă, vărsături, dureri abdominale sau pierderea apetitului alimentar), scădere în greutate sau agravarea simptomelor extrapiramidale (de exemplu tremor) la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson, acestea pot fi rezolvate prin neadministrarea uneia sau mai multor doze. Dacă reacţiile adverse persistă, doza zilnică trebuie redusă temporar la nivelul dozei anterioare bine tolerate sau tratamentul poate fi întrerupt.

Doza de întreţinere

Doza eficace este de 3 până la 6 mg de două ori pe zi; pentru a obţine beneficiul terapeutic maxim, pacienţii trebuie să utilizeze cea mai mare doză bine tolerată. Doza maximă zilnică recomandată este de 6 mg de două ori pe zi.

Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atât timp cât există un beneficiu terapeutic pentru pacient. Prin urmare, beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat în mod regulat, mai ales la pacienţii trataţi cu doze mai mici de 3 mg de două ori pe zi. Dacă după 3 luni de tratament cu doza de întreţinere, ritmul de atenuare a simptomelor de demenţă ale pacientului nu s-a modificat în mod favorabil, tratamentul trebuie întrerupt. De asemenea, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului şi atunci când evidenţa beneficiului terapeutic nu mai există.

Răspunsul individual la rivastigmină nu poate fi anticipat. Cu toate acestea, un efect mai puternic al tratamentului a fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi demenţă moderată. În mod similar, un efect mai puternic a fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi halucinaţii vizuale (vezi pct. 5.1).

Efectul terapeutic nu a fost studiat în studii placebo-controlate cu o durată mai mare de 6 luni.

Re-iniţierea tratamentului

Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de trei zile, el trebuie reînceput cu o doză de 1,5 mg de două ori pe zi. Apoi, stabilirea dozei trebuie realizată aşa cum este descris mai sus.

Grupe speciale de pacienți

Insuficienţă renală şi hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, uşoară până la moderată. Totuşi, datorită expunerii crescute în cadrul acestor populaţii trebuie urmate cu stricteţe recomandările pentru stabilirea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală deoarece pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reacţii adverse în funcţie de doză. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţi. Cu toate acestea, Exelon capsule poate fi utilizat la această categorie de pacienţi cu condiţia unei monitorizări atente (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Copii şi adolescenţi

Exelon nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în tratamentul demenţei Alzheimer.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă, rivastigmină, alţi derivaţi carbamaţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Antecedente de reacţii adverse la locul de aplicare care sugerează dermatita de contact alergică la aplicarea plasturelui cu rivastigmină (vezi pct. 4.4).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

În general, incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse creşte la doze mai mari. Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de trei zile, el trebuie reiniţiat cu 1,5 mg de două ori pe zi, pentru a reduce posibilitatea apariţiei reacţiilor adverse (de exemplu vărsături).

Pot apărea reacţii adverse cutanate la locul de aplicare a plasturelui cu rivastigmină, care sunt, de obicei, uşoare sau moderate ca intensitate. Aceste reacţii nu sunt un indiciu al sensibilizării. Cu toate acestea, utilizarea plasturelui cu rivastigmină poate conduce la apariţia dermatitei de contact alergice.

Trebuie suspectată dermatita de contact alergică dacă reacţiile apărute la locul de aplicare depăşesc dimensiunea plasturelui, dacă există dovezi ale unei reacţii locale mai intense (de exemplu eritem extins, edem, papule, vezicule) şi dacă simptomele nu se ameliorează semnificativ în decurs de 48 de ore de la îndepărtarea plasturelui. În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3).

Pacienţilor care dezvoltă reacţii adverse la locul de aplicare, care sugerează dermatita de contact alergică la plasturele cu rivastigmină şi care încă necesită tratament cu rivastigmină, trebuie să le fie administrată rivastigmină cu administrare orală numai după efectuarea testelor la alergii cu rezultate negative şi sub atentă supraveghere medicală. Este posibil ca unor pacienţi sensibilizaţi la rivastigmină prin expunere la rivastigmină plasture să nu li se poată administra rivastigmina în nicio formă de prezentare.

Au existat raportări rare de după punerea pe piaţă ale pacienţilor care au prezentat dermatită alergică (diseminată) la administrarea de rivastigmină, indiferent de calea de administrare (orală, transdermică). În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3).

Pacienţii şi persoanele însoţitoare trebuie să fie instruiţi ca atare.

Stabilirea dozei: Reacţii adverse (de exemplu hipertensiune arterială şi halucinaţii la pacienţii cu demenţă Alzheimer şi agravarea simptomelor extrapiramidale, în special tremor, la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson) au fost observate la scurt timp după creşterea dozei. Acestea pot să răspundă la o reducere a dozei. În alte cazuri, Exelon a fost întrerupt (vezi pct. 4.8).

Tulburările gastro-intestinale cum sunt greaţa vărsăturile şi diareea apar în funcţie de doză şi pot să apară în special la începutul tratamentului şi/sau la creşterea dozei (vezi pct. 4.8). Aceste reacţii adverse apar mai frecvent la femei. Pacienţii care prezintă semne sau simptome de deshidratare, ca urmare a vărsăturilor sau diareei prelungite, pot fi trataţi cu fluide administrate intravenos şi reducerea dozei sau întreruperea tratamentului dacă acestea sunt recunoscute şi tratate prompt. Deshidratarea poate fi asociată cu efecte grave.

Pacienţii cu boala Alzheimer pot să scadă în greutate. Inhibitorii de colinesterază, inclusiv rivastigmina, au fost asociaţi cu scăderea în greutate la aceşti pacienţi. În timpul tratamentului trebuie monitorizată greutatea pacientului.

În cazul vărsăturilor severe asociate tratamentului cu rivastigmină, trebuie făcute ajustări adecvate ale dozei, conform recomandărilor de la pct. 4.2. Anumite cazuri de vărsături severe au fost asociate cu ruptură esofagiană (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au apărut mai ales după creşteri ale dozei sau la doze mari de rivastigmină.

La pacienții cărora li s-au administrat anumite medicamente inhibitoare de colinesterază, inclusiv rivastigmină poate apărea prelungirea intervalului QT la electrocardiogramă. Rivastigmina poate determina apariția bradicardiei, care constituie un factor de risc în apariția torsadei vârfurilor, mai ales la pacienții cu factori de risc. Se recomandă precauție la pacienții cu antecedente personale sau heredocolaterale de prelungire a intervalului QTc sau cu risc crescut de apariție a torsadei vârfurilor; de exemplu, cei cu insuficiență cardiacă decompensată, infarct miocardic recent, bradiaritmii, predispoziție la hipokaliemie sau hipomagneziemie sau utilizarea concomitentă împreună cu medicamente cunoscute a induce prelungirea intervalului QT și/sau torsada vârfurilor. De asemenea, poate fi necesară monitorizarea clinică (ECG). (vezi pct. 4.5 și 4.8).

Trebuie acţionat cu prudenţă când se administrează rivastigmină pacienţilor cu boala nodului sinusal sau tulburări de conducere (bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular) (vezi pct. 4.8).

Rivastigmina poate determina creşterea secreţiei gastrice acide. Trebuie acţionat cu prudenţă la tratarea pacienţilor cu ulcer gastric sau duodenal sau pacienţilor predispuşi la aceste afecţiuni.

Inhibitorii de colinesterază trebuie prescrişi cu precauţie la pacienţii cu istoric de astm bronşic sau boli pulmonare obstructive.

Colinomimeticele pot induce sau agrava obstrucţia urinară şi crizele convulsive. Se recomandă prudenţă în tratarea pacienţilor predispuşi la astfel de boli.

Nu a fost investigată utilizarea rivastigminei la pacienţii cu demenţă Alzheimer severă sau asociată bolii Parkinson, altor tipuri de demenţă sau altor tipuri de tulburări de memorie (de exemplu declinul cognitiv asociat cu vârsta) şi de aceea nu se recomandă utilizarea la aceste grupe de pacienţi.

Asemenea altor colinomimetice, rivastigmina poate exacerba sau induce simptome extrapiramidale. Agravarea (inclusiv bradichinezie, dischinezie, tulburări de mers) şi o incidenţă crescută sau severitate crescută a tremorului au fost observate la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au dus la întreruperea administrării rivastigminei în unele cazuri (de exemplu întreruperi datorate tremorului 1,7% cu rivastigmină comparativ cu 0% cu placebo). În cazul acestor reacţii adverse este recomandată monitorizarea clinică.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reacţii adverse (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Trebuie respectate cu stricteţe recomandările privind ajustarea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţi. Cu toate acestea, Exelon poate fi utilizat la acest grup de pacienţi, dar este necesară monitorizarea atentă a acestora.

Pacienţii cu greutate corporală sub 50 kg pot prezenta mai multe reacţii adverse şi e mai probabil ca aceştia să întrerupă tratamentul din cauza reacţiilor adverse.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Ca inhibitor de colinesterază, rivastigmina poate potenţa în timpul anesteziei efectele miorelaxantelor de tip succinilcolină. Se recomandă prudenţă în alegerea anestezicelor. Dacă este cazul, se poate avea în vedere posibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului.

Având în vedere efectele farmacodinamice şi reacţiile adverse suplimentare, rivastigmina nu trebuie administrată concomitent cu alte substanţe colinomimetice. Rivastigmina poate interfera cu acţiunea medicamentelor anticolinergice (de exemplu, oxibutinină, tolterodină).

Au fost raportate reacţii adverse suplimentare care au dus la apariţia bradicardiei (care poate duce la sincopă) la administrarea concomitentă a diferite beta-blocante (inclusiv atenolol) şi a rivastigminei. Se anticipează că beta-blocantele cardiovasculare vor fi asociate cu cel mai ridicat risc; totuşi, au fost primite şi raportări de la pacienţii care utilizează alte beta-blocante. Prin urmare, trebuie procedat cu precauţie când rivastigmina este combinată cu beta-blocante şi alte medicamente pentru tratarea bradicardiei (de exemplu, medicamente antiaritmice de clasa III, antagonişti ai canalelor de calciu, glicozide digitalice, pilocarpină).

Deoarece bradicardia constituie un factor de risc în apariţia torsadei vârfurilor, combinaţia de rivastigmină şi medicamente care induc prelungirea intervalului QT sau torsada vârfurilor, cum sunt antipsihoticele, şi anume unele fenotiazine (clorpromazină, levomepromazină), benzamide (sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, veralipridă), pimozidă, haloperidol, droperidol, cisapridă, citalopram, difemanil, eritromicină IV, halofantrin, mizolastin, metadonă, pentamidină şi moxifloxacină, trebuie observată cu precauţie şi, de asemenea, poate fi necesară monitorizarea clinică (EKG).

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între rivastigmină şi digoxină, warfarină, diazepam sau fluoxetină în studiile la voluntari sănătoşi. Creşterea timpului de protrombină, indusă de warfarină, nu este afectată de administrarea de rivastigmină. Nu au fost observate efecte imprevizibile asupra conducerii intracardiace după administrarea concomitentă de digoxină şi rivastigmină.

Având în vedere calea de metabolizare, interacţiunile cu alte medicamente sunt puţin probabile, deşi rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediată de butirilcolinesterază a altor substanţe.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

La animalele gestante, rivastigmina şi/sau metaboliţii acesteia au traversat placenta. Nu se cunoaşte dacă acest lucru are loc şi la om. Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la femeile gravide. În studii peri/postnatale la şobolan, s-a observat o creştere a timpului de gestaţie. Rivastigmina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

Alăptarea

La animale, rivastigmina se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă rivastigmina se excretă şi în laptele matern la om. Prin urmare, femeile aflate în tratament cu rivastigmină nu trebuie să alăpteze.

Fertilitatea

Nu au fost observate reacţii adverse ale rivastigminei asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere la şobolan (vezi pct. 5.3). Nu se cunosc efectele rivastigminei asupra fertilităţii la om.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacităţii de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, rivastigmina poate determina ameţeli şi somnolenţă, în special la începutul tratamentului sau la creşterea dozei. Prin urmare, rivastigmina are influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Astfel, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe a pacienţilor cu demenţă, trataţi cu rivastigmină, trebuie să fie evaluată periodic de către medicul curant.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Cele mai frecvente reacţii adverse (RA) raportate sunt cele gastro-intestinale, inclusiv greaţă (38%) şi vărsături (23%), în special în timpul stabilirii dozei. În studiile clinice, s-a observat că femeile sunt mai predispuse decât bărbaţii la reacţii adverse gastro-intestinale şi la scădere în greutate.

Listă tabelară a reacţiilor adverse

Reacţiile adverse din tabelul 1 şi tabelul 2 sunt enumerate conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Următoarele reacţii adverse, prezentate în tabelul 1, au fost cumulate de la pacienţii cu demenţă Alzheimer tratată cu Exelon.

Tabelul 1

Tabelul 2

Tabelul 3

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Simptome

Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental nu au fost asociate cu nici un semn clinic sau simptom şi aproape toţi pacienţii implicaţi au continuat tratamentul cu rivastigmină la 24 ore de la administrarea supradozei.

A fost raportată toxicitate colinergică, cu simptome muscarinice care sunt observate în caz de intoxicaţii moderate, de exemplu, mioză, eritem, tulburări digestive, inclusiv durere abdominală, greaţă, vărsături şi diaree, bradicardie, bronhospasm şi secreţii bronșice crescute, hiperhidroză, urinare şi/sau defectare involuntare, lacrimaţie, hipotensiune arterială şi hipersecreţie salivară.

În cazurile mai severe, pot apărea efecte nicotinice, cum sunt slăbiciune musculară, fasciculaţii, crize convulsive şi stop respirator, cu posibil rezultat letal.

Suplimentar, după punerea pe piaţă, au existat cazuri de ameţeli, tremor, cefalee, somnolenţă, stare de confuzie, hipertensiune arterială, halucinaţii şi stare generală de rău.

Tratament

Deoarece rivastigmina are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 1 oră şi o durată de inhibare a acetilcolinesterazei de aproximativ 9 ore, se recomandă ca, în cazurile de supradozaj asimptomatic, să nu se mai administreze doze ulterioare de rivastigmină în următoarele 24 ore. În supradozajul însoţit de greaţă şi vărsături severe, trebuie avută în vedere utilizarea de antiemetice. Dacă este necesar, trebuie administrat tratament simptomatic pentru alte reacţii adverse.

În supradozajul masiv, poate fi utilizată atropina. Se recomandă administrarea intravenoasă a unei doze iniţiale de 0,03 mg sulfat de atropină/kg, continuându-se cu doze în funcţie de răspunsul clinic. Nu este recomandată utilizarea scopolaminei ca antidot.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03

Rivastigmina este un inhibitor de acetil- şi butirilcolinesterază, de tip carbamat, presupunându-se a facilita neurotransmisia colinergică prin încetinirea metabolizării acetilcolinei eliberate de neuronii colinergici integri funcţional. Astfel, rivastigmina poate avea un efect de ameliorare în deficitele cognitive mediate colinergic ale demenţei asociate bolii Alzheimer şi bolii Parkinson.

Rivastigmina interacţionează cu enzimele sale ţintă prin formarea unui complex covalent care inactivează temporar enzimele. La voluntarii tineri, sănătoşi, o doză orală de 3 mg scade activitatea acetilcolinesterazei (AchE) în LCR cu aproximativ 40% în primele 1,5 ore după administrare. Activitatea enzimei revine la nivelul iniţial după aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor maxim. La pacienţii cu boala Alzheimer, inhibarea AchE în LCR de către rivastigmină a fost dependentă de doză până la 6 mg administrate de două ori pe zi, cea mai mare doză testată. Inhibarea activităţii butirilcolinesterazei în LCR, la 14 pacienţi cu Alzhemier trataţi cu rivastigmină, a fost similară cu cea a acetilcolinesterazei.

Studii clinice privind demenţa Alzheimer

Eficacitatea rivastigminei a fost stabilită prin utilizarea a trei metode de determinare independente, specifice, care au fost evaluate la intervale regulate în timpul perioadelor de tratament de 6 luni. Acestea includ ADAS-Cog. (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale (Scala de evaluare a bolii Alzheimer – Subscala cognitivă), evaluarea funcţiei cognitive pe baza performanţelor), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus (Analiza modificărilor percepute de clinician pe bază de interviu-Plus), o apreciere globală, generală a medicului asupra pacientului, care include informaţii de la însoţitor) şi PDS (Progressive Deterioration Scale (Scala deteriorării progresive), o evaluare standardizată pe baza informaţiilor obţinute de la însoţitor asupra abilităţii pacientului de a desfăşura activităţi ale vieţii zilnice, cum sunt igiena personală, hrănirea, activitatea de a se îmbrăca, activităţi casnice cum sunt cumpărături, păstrarea capacităţii de a se orienta singur în împrejurimi, precum şi implicarea în activităţi legate de finanţe, etc.).

Pacienţii studiaţi au obţinut un scor MMSE (Mini-Mental State Examination – examinare a stării psihice minimale) cuprins între 10 şi 24.

În tabelul 4 de mai jos sunt prezentate rezultatele cumulate, pentru pacienţii cu răspuns relevant clinic, obţinute din două studii cu doze variabile, extrase din trei studii pivot, multicentrice, pe parcursul a 26 de săptămâni, la pacienţii cu demenţă Alzheimer uşoară spre moderat-severă. În aceste studii, ameliorarea relevantă clinic a fost definită a priori prin cel puţin 4 puncte ameliorare la testul ADAS- Cog., ameliorare la testul CIBIC-Plus sau cel puţin 10% ameliorare la testul PDS.

În plus, în acelaşi tabel este prezentată o definiţie ulterioară a răspunsurilor. Definiţia secundară a răspunsului a necesitat o ameliorare de 4 puncte sau mai mare la testul ADAS-Cog., fără înrăutăţire la testul CIBIC-Plus şi fără înrăutăţire la PDS. Doza zilnică medie reală pentru cei care au răspuns la tratament, în grupul cu administrare de 6-12 mg, corespunzătoare acestei definiţii, a fost 9,3 mg. Este important de notat că scalele folosite pentru această indicaţie variază şi compararea directă a rezultatelor pentru diferite medicamente nu este validă.

Tabelul 4

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Studii clinice în demenţa asociată bolii Parkinson

Eficacitatea rivastigminei în demenţa asociată bolii Parkinson a fost demonstrată într-un studiu principal, multicentric, dublu-orb, placebo-controlat, de 24 săptămâni şi faza sa de extensie deschisă de 24 săptămâni. Pacienţii implicaţi în acest studiu au avut un scor MMSE (Mini-Mental State Examination) cuprins între 10 şi 24. Eficienţa a fost stabilită prin utilizarea a două scale independente care au fost evaluate la intervale regulate în timpul unei perioade de tratament de 6 luni, după cum se poate observa în tabelul 5 de mai jos: ADAS-Cog, sistem de testare ce măsoară ariile funcţiei cognitive şi determinarea globală ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change – Studiu Cooperativ al Bolii Alzeheimer – Impresia globală de schimbare a clinicianului).

Tabelul 5

¹ Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi ADAS-Cog iniţial drept covariat. O modificare pozitivă indică îmbunătăţire.

² Date medii prezentate pentru analiza absolută de convenienţă, efectuată utilizând testul van Elteren ITT: Intent-To-Treat – Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs – Pacienţi care au abandonat studiul şi apoi au revenit; LOCF: Last Observation Carried Forward – Ultima observaţie efectuată

Deşi un efect al tratamentului a fost demonstrat în populaţia de studiu în ansamblu, datele au sugerat faptul că un efect mai puternic al tratamentului, comparativ cu placebo, a fost observat în subgrupul de pacienţi cu demenţă moderată asociată bolii Parkinson. În mod similar, un efect mai puternic al tratamentului a fost observat la acei pacienţii cu halucinaţii vizuale (vezi tabelul 6).

Tabelul 6

¹ Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi ADAS-Cog iniţial drept covariat. O modificare pozitivă indică îmbunătăţire.

ITT: Intent-To-Treat – Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs – Pacienţi care au abandonat studiul şi apoi au revenit

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Exelon la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul demenţei Alzheimer şi în tratamentul demenţei la pacienţi cu boala Parkinson idiopatică (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Rivastigmina se absoarbe rapid şi complet. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în aproximativ 1 oră. Ca urmare a interacţiunii dintre rivastigmină şi enzima sa „ţintă”, creşterea biodisponibilităţii este de aproximativ 1,5 ori mai mare decât era de aşteptat prin creşterea dozei. Biodisponibilitatea absolută după o doză de 3 mg este de aproximativ 36%±13%. Administrarea rivastigminei împreună cu alimente întârzie absorbţia (t_max) cu 90 minute şi scade C_max şi creşte ASC cu aproximativ 30%.

Distribuţie

Legarea de proteine a rivastigminei este de aproximativ 40%. Ea traversează rapid bariera hematoencefalică şi are un volum aparent de distribuţie de 1,8-2,7 l/kg.

Metabolizare

Rivastigmina este metabolizată rapid şi extensiv (timpul de înjumătăţire plasmatică aproximativ 1 oră), în principal prin hidroliza mediată de colinesterază, până la un metabolit decarbamilat. In vitro, acest metabolit inhibă în foarte mică măsură acetilcolinesteraza (<10%).

Pe baza studiilor in vitro, nu se anticipează nicio interacţiune farmacocinetică la administrarea medicamentelor metabolizate de către următoarele izoenzime ale citocromilor: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 sau CYP2B6. Pe baza datelor obţinute din studiile la animale, izoenzimele principale ale citocromului P450 sunt minimal implicate în metabolizarea rivastigminei. Clearance-ul plasmatic total al rivastigminei a fost de aproximativ130 l/h după o doză de 0,2 mg administrată intravenos şi scade la 70 l/h după o doză de 2,7 mg administrată intravenos.

Eliminare

Nu s-a detectat în urină rivastigmină nemetabolizată; excreţia renală a metaboliţilor este principala cale de eliminare. După administrarea de ¹⁴C-rivastigmină, eliminarea renală a fost rapidă şi aproape completă (>90%) în 24 ore. Mai puţin de 1% din doza administrată se elimină prin fecale. Rivastigmina sau metabolitul decarbamilat nu se acumulează la pacienţii cu boala Alzheimer.

O analiză populaţională farmacocinetică a evidenţiat faptul că utilizarea nicotinei creşte clearance-ul oral al rivastigminei cu 23% la pacienţii cu boala Alzheimer (n=75 fumători şi 549 nefumători), în urma administrării rivastigminei sub formă de capsule orale, în doze de până la 12 mg/zi.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Deşi biodisponibilitatea rivastigminei este mai mare la vârstnici decât la voluntarii tineri sănătoşi, studiile la pacienţii cu Alzheimer cu vârste cuprinse între 50 şi 92 ani au demonstrat că biodisponibilitatea nu se modifică în funcţie de vârstă.

Insuficienţă hepatică

C_max a rivastigminei a fost cu aproximativ 60% mai mare şi ASC a rivastigminei a fost de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată decât la subiecţii sănătoşi.

Insuficienţă renală

C_max şi ASC ale rivastigminei au fost mai mult de două ori mai mari la pacienţii cu insuficienţă renală moderată comparativ cu subiecţii sănătoşi; cu toate acestea, nu s-au înregistrat modificări ale C_max şi ASC ale rivastigminei la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studiile de toxicitate după doze repetate efectuate la şobolan, şoarece şi câine au indicat numai efecte asociate unei acţiuni farmacologice exagerate. Nu a fost observată toxicitate specifică de organ. În studiile la animale nu au putut fi stabilite limite de siguranţă privind expunerea la om, deoarece studiile la animale au o anumită sensibilitate.

Rivastigmina nu a avut efecte mutagene în testele standard in vitro şi in vivo, cu excepţia testului de aberaţii cromozomiale ale limfocitelor periferice umane la doze de 10⁴ ori mai mari decât expunerea clinică maximă. Testul micronucleelor in vivo a fost negativ. De asemenea, principalul metabolit NAP226-90 nu a evidenţiat un potenţial genotoxic.

Studiile efectuate la şoareci şi şobolani nu au pus în evidenţă efectul carcinogenetic al rivastigminei la doza maximă tolerată, deşi expunerea la rivastigmină şi metaboliţii săi a fost mai scăzută decât la om. Când s-a corelat cu suprafaţa corporală, expunerea la rivastigmină şi metaboliţii săi a fost aproximativ echivalentă cu doza umană maximă recomandată de 12 mg/zi; cu toate acestea, comparativ cu doza umană maximă, la animale s-a obţinut o doză de 6 ori mai mare.

La animale, rivastigmina traversează placenta şi se excretă în lapte. Studiile cu doze orale efectuate la femele gestante de şobolan şi iepure nu au indicat potenţial teratogen în ceea ce priveşte rivastigmina. În studiile cu administrare orală la şobolani masculi şi femele, nu au fost observate reacţii adverse ale rivastigminei asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere nici la genitori, nici la puii acestora.

Într-un studiu la iepure, a fost identificată posibilitatea apariţiei unei iritaţii uşoare la nivelul ochilor/mucoaselor.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Gelatină

Stearat de magneziu

Hipromeloză

Celuloză microcristalină

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roşu de fer (E172)

Dioxid de titan (E171)

Shellac

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blister din suport transparent din PVC cu folie de acoperire albastră a 14 capsule. Fiecare cutie conţine 28, 56 sau 112 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Exelon 1,5 mg capsule

EU/1/98/066/001-3

Exelon 3,0 mg capsule

EU/1/98/066/004-6

Exelon 4,5 mg capsule

EU/1/98/066/007-9

Exelon 6,0 mg capsule

EU/1/98/066/010-12

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 12 mai 1998

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 20 mai 2008

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Exelon 2 mg/ml soluţie orală

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conţine hidrogenotartrat de rivastigmină corespunzător la rivastigmină 2 mg.

Excipient(ți) cu efect cunoscut

Fiecare 3 ml soluție orală conține benzoat de sodiu 3 mg (E211).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie orală

Soluţie galbenă, transparentă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei Alzheimer. Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei la pacienţii cu boala Parkinson idiopatică.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat şi urmărit de un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei Alzheimer sau demenţei asociate bolii Parkinson. Diagnosticul trebuie stabilit pe baza criteriilor actuale. Tratamentul cu rivastigmină trebuie început numai dacă există un însoţitor care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient.

Doze

Rivastigmina soluţie orală trebuie administrată de două ori pe zi, la masa de dimineaţă şi la masa de seară. Cantitatea de soluţie prescrisă va fi extrasă din recipient utilizând seringa pentru dozare orală, furnizată. Rivastigmina soluţie orală poate fi înghiţită direct din seringă. Rivastigmina soluţie orală şi rivastigmina capsule se pot substitui reciproc, în doze egale.

Doza iniţială

1,5 mg de două ori pe zi.

Stabilirea dozei

Doza iniţială este de 1,5 mg de două ori pe zi. Dacă această doză este bine tolerată după minim două săptămâni de tratament, doza poate fi crescută la 3 mg de două ori pe zi. De asemenea, creşteri ulterioare ale dozei la 4,5 mg şi apoi 6 mg de două ori pe zi trebuie să se bazeze pe toleranţa bună a dozei curente şi pot fi luate în considerare după minimum două săptămâni de tratament cu doza respectivă.

Dacă pe parcursul tratamentului se observă reacţii adverse (de exemplu greaţă, vărsături, dureri abdominale sau pierderea apetitului alimentar), scădere în greutate sau agravarea simptomelor extrapiramidale (de exemplu tremor) la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson, acestea pot fi rezolvate prin neadministrarea uneia sau mai multor doze. Dacă reacţiile adverse persistă, doza zilnică trebuie redusă temporar la nivelul dozei anterioare bine tolerate sau tratamentul poate fi întrerupt.

Doza de întreţinere

Doza eficace este de 3 până la 6 mg de două ori pe zi; pentru a obţine beneficiul terapeutic maxim, pacienţii trebuie să utilizeze cea mai mare doză bine tolerată. Doza maximă zilnică recomandată este de 6 mg de două ori pe zi.

Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atât timp cât există un beneficiu terapeutic pentru pacient. Prin urmare, beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat în mod regulat, mai ales la pacienţii trataţi cu doze mai mici de 3 mg de două ori pe zi. Dacă după 3 luni de tratament cu doza de întreţinere, ritmul de atenuare a simptomelor de demenţă ale pacientului nu s-a modificat în mod favorabil, tratamentul trebuie întrerupt. De asemenea, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului şi atunci când evidenţa beneficiului terapeutic nu mai există.

Răspunsul individual la rivastigmină nu poate fi anticipat. Cu toate acestea, un efect mai puternic al tratamentului a fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi demenţă moderată. În mod similar, un efect mai puternic a fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi halucinaţii vizuale (vezi pct. 5.1).

Efectul terapeutic nu a fost studiat în studii placebo-controlate cu o durată mai mare de 6 luni.

Re-iniţierea tratamentului

Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de trei zile, el trebuie reînceput cu o doză de 1,5 mg de două ori pe zi. Apoi, stabilirea dozei trebuie realizată aşa cum este descris mai sus.

Grupe speciale de pacienți

Insuficienţă renală şi hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, uşoară până la moderată. Totuşi, datorită expunerii crescute în cadrul acestor populaţii trebuie urmate cu stricteţe recomandările pentru stabilirea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală deoarece pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reacţii adverse în funcţie de doză. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţi. Cu toate acestea, Exelon capsule poate fi utilizat la această categorie de pacienţi cu condiţia unei monitorizări atente (vezi punctul 4.4 şi 5.2).

Copii şi adolescenţi

Exelon nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi ani în tratamentul demenţei Alzheimer.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă, rivastigmină, alţi derivaţi carbamaţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Antecedente de reacţii adverse la locul de aplicare care sugerează dermatita de contact alergică la aplicarea plasturelui cu rivastigmină (vezi pct. 4.4).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

În general, incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse creşte la doze mai mari. Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de trei zile, el trebuie reiniţiat cu 1,5 mg de două ori pe zi, pentru a reduce posibilitatea apariţiei reacţiilor adverse (de exemplu vărsături).

Pot apărea reacţii adverse cutanate la locul de aplicare a plasturelui cu rivastigmină, care sunt, de obicei, uşoare sau moderate ca intensitate. Aceste reacţii nu sunt un indiciu al sensibilizării. Cu toate acestea, utilizarea plasturelui cu rivastigmină poate conduce la apariţia dermatitei de contact alergice.

Trebuie suspectată dermatita de contact alergică dacă reacţiile apărute la locul de aplicare depăşesc dimensiunea plasturelui, dacă există dovezi ale unei reacţii locale mai intense (de exemplu eritem extins, edem, papule, vezicule) şi dacă simptomele nu se ameliorează semnificativ în decurs de 48 de ore de la îndepărtarea plasturelui. În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3).

Pacienţilor care dezvoltă reacţii adverse la locul de aplicare, care sugerează dermatita de contact alergică la plasturele cu rivastigmină şi care încă necesită tratament cu rivastigmină, trebuie să le fie administrată rivastigmină cu administrare orală numai după efectuarea testelor la alergii cu rezultate negative şi sub atentă supraveghere medicală. Este posibil ca unor pacienţi sensibilizaţi la rivastigmină prin expunere la rivastigmină plasture să nu li se poată administra rivastigmina în nicio formă de prezentare.

Au existat raportări rare de după punerea pe piaţă ale pacienţilor care au prezentat dermatită alergică (diseminată) la administrarea de rivastigmină, indiferent de calea de administrare (orală, transdermică). În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3).

Pacienţii şi persoanele însoţitoare trebuie să fie instruiţi ca atare.

Stabilirea dozei: Reacţii adverse (de exemplu hipertensiune arterială şi halucinaţii la pacienţii cu demenţă Alzheimer şi agravarea simptomelor extrapiramidale, în special tremor, la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson) au fost observate la scurt timp după creşterea dozei. Acestea pot să răspundă la o reducere a dozei. În alte cazuri, Exelon a fost întrerupt (vezi pct. 4.8).

Tulburările gastro-intestinale cum sunt greaţa vărsăturile şi diareea apar în funcţie de doză şi pot să apară în special la începutul tratamentului şi/sau la creşterea dozei (vezi pct. 4.8). Aceste reacţii adverse apar mai frecvent la femei. Pacienţii care prezintă semne sau simptome de deshidratare, ca urmare a vărsăturilor sau diareei prelungite, pot fi trataţi cu fluide administrate intravenos şi reducerea dozei sau întreruperea tratamentului dacă acestea sunt recunoscute şi tratate prompt. Deshidratarea poate fi asociată cu efecte grave.

Pacienţii cu boala Alzheimer pot să scadă în greutate. Inhibitorii de colinesterază, inclusiv rivastigmina, au fost asociaţi cu scăderea în greutate la aceşti pacienţi. În timpul tratamentului trebuie monitorizată greutatea pacientului.

În cazul vărsăturilor severe asociate tratamentului cu rivastigmină, trebuie făcute ajustări adecvate ale dozei, conform recomandărilor de la pct. 4.2. Anumite cazuri de vărsături severe au fost asociate cu ruptură esofagiană (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au apărut mai ales după creşteri ale dozei sau la doze mari de rivastigmină.

La pacienții cărora li s-au administrat anumite medicamente inhibitoare de colinesterază, inclusiv rivastigmină poate apărea prelungirea intervalului QT la electrocardiogramă. Rivastigmina poate determina apariția bradicardiei, care constituie un factor de risc în apariția torsadei vârfurilor, mai ales la pacienții cu factori de risc. Se recomandă precauție la pacienții cu antecedente personale sau heredocolaterale de prelungire a intervalului QTc sau cu risc crescut de apariție a torsadei vârfurilor; de exemplu, cei cu insuficiență cardiacă decompensată, infarct miocardic recent, bradiaritmii, predispoziție la hipokaliemie sau hipomagneziemie sau utilizarea concomitentă împreună cu medicamente cunoscute a induce prelungirea intervalului QT și/sau torsada vârfurilor. De asemenea, poate fi necesară monitorizarea clinică (ECG). (vezi pct. 4.5 și 4.8).

Trebuie acţionat cu prudenţă când se administrează rivastigmină pacienţilor cu boala nodului sinusal sau tulburări de conducere (bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular) (vezi pct. 4.8).

Rivastigmina poate determina creşterea secreţiei gastrice acide. Trebuie acţionat cu prudenţă la tratarea pacienţilor cu ulcer gastric sau duodenal sau pacienţilor predispuşi la aceste afecţiuni.

Inhibitorii de colinesterază trebuie prescrişi cu precauţie la pacienţii cu istoric de astm bronşic sau boli pulmonare obstructive.

Colinomimeticele pot induce sau agrava obstrucţia urinară şi crizele convulsive. Se recomandă prudenţă în tratarea pacienţilor predispuşi la astfel de boli.

Nu a fost investigată utilizarea rivastigminei la pacienţii cu demenţă Alzheimer severă sau asociată bolii Parkinson, altor tipuri de demenţă sau altor tipuri de tulburări de memorie (de exemplu declinul cognitiv asociat cu vârsta) şi de aceea nu se recomandă utilizarea la aceste grupe de pacienţi.

Asemenea altor colinomimetice, rivastigmina poate exacerba sau induce simptome extrapiramidale. Agravarea (inclusiv bradichinezie, dischinezie, tulburări de mers) şi o incidenţă crescută sau severitate crescută a tremorului au fost observate la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au dus la întreruperea administrării rivastigminei în unele cazuri (de exemplu întreruperi datorate tremorului 1,7% cu rivastigmină comparativ cu 0% cu placebo). În cazul acestor reacţii adverse este recomandată monitorizarea clinică.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reacţii adverse (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Trebuie respectate cu stricteţe recomandările privind ajustarea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţi. Cu toate acestea, Exelon poate fi utilizat la acest grup de pacienţi, dar este necesară monitorizarea atentă a acestora.

Pacienţii cu greutate corporală sub 50 kg pot prezenta mai multe reacţii adverse şi e mai probabil ca aceştia să întrerupă tratamentul din cauza reacţiilor adverse.

Excipienți cu efect cunoscut

Unul din excipienţii Exelon soluţie orală este benzoatul de sodiu (E211). Acidul benzoic este un iritant uşor pentru piele, ochi şi mucoase.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Ca inhibitor de colinesterază, rivastigmina poate potenţa în timpul anesteziei efectele miorelaxantelor de tip succinilcolină. Se recomandă prudenţă în alegerea anestezicelor. Dacă este cazul, se poate avea în vedere posibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului.

Având în vedere efectele farmacodinamice şi reacţiile adverse suplimentare, rivastigmina nu trebuie administrată concomitent cu alte substanţe colinomimetice. Rivastigmina poate interfera cu acţiunea medicamentelor anticolinergice (de exemplu, oxibutinină, tolterodină).

Au fost raportate reacţii adverse suplimentare care au dus la apariţia bradicardiei (care poate duce la sincopă) la administrarea concomitentă a diferite beta-blocante (inclusiv atenolol) şi a rivastigminei. Se anticipează că beta-blocantele cardiovasculare vor fi asociate cu cel mai ridicat risc; totuşi, au fost primite şi raportări de la pacienţii care utilizează alte beta-blocante. Prin urmare, trebuie procedat cu precauţie când rivastigmina este combinată cu beta-blocante şi alte medicamente pentru tratarea bradicardiei (de exemplu, medicamente antiaritmice de clasa III, antagonişti ai canalelor de calciu, glicozide digitalice, pilocarpină).

Deoarece bradicardia constituie un factor de risc în apariţia torsadei vârfurilor, combinaţia de rivastigmină şi medicamente care induc prelungirea intervalului QT sau torsada vârfurilor, cum sunt antipsihoticele, şi anume unele fenotiazine (clorpromazină, levomepromazină), benzamide (sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, veralipridă), pimozidă, haloperidol, droperidol, cisapridă, citalopram, difemanil, eritromicină IV, halofantrin, mizolastin, metadonă, pentamidină şi moxifloxacină, trebuie observată cu precauţie şi, de asemenea, poate fi necesară monitorizarea clinică (EKG).

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între rivastigmină şi digoxină, warfarină, diazepam sau fluoxetină în studiile la voluntari sănătoşi. Creşterea timpului de protrombină, indusă de warfarină, nu este afectată de administrarea de rivastigmină. Nu au fost observate efecte imprevizibile asupra conducerii intracardiace după administrarea concomitentă de digoxină şi rivastigmină.

Având în vedere calea de metabolizare, interacţiunile cu alte medicamente sunt puţin probabile, deşi rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediată de butirilcolinesterază a altor substanţe.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

La animalele gestante, rivastigmina şi/sau metaboliţii acesteia au traversat placenta. Nu se cunoaşte dacă acest lucru are loc şi la om. Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la femeile gravide. În studii peri/postnatale la şobolan, s-a observat o creştere a timpului de gestaţie. Rivastigmina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

Alăptarea

La animale, rivastigmina se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă rivastigmina se excretă şi în laptele matern la om. Prin urmare, femeile aflate în tratament cu rivastigmină nu trebuie să alăpteze.

Fertilitatea

Nu au fost observate reacţii adverse ale rivastigminei asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere la şobolan (vezi pct. 5.3). Nu se cunosc efectele rivastigminei asupra fertilităţii la om.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacităţii de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, rivastigmina poate determina ameţeli şi somnolenţă, în special la începutul tratamentului sau la creşterea dozei. Prin urmare, rivastigmina are influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Astfel, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe a pacienţilor cu demenţă, trataţi cu rivastigmină, trebuie să fie evaluată periodic de către medicul curant.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Cele mai frecvente reacţii adverse (RA) raportate sunt cele gastro-intestinale, inclusiv greaţă (38%) şi vărsături (23%), în special în timpul stabilirii dozei. În studiile clinice, s-a observat că femeile sunt mai predispuse decât bărbaţii la reacţii adverse gastro-intestinale şi la scădere în greutate.

Listă tabelară a reacţiilor adverse

Reacţiile adverse din tabelul 1 şi tabelul 2 sunt enumerate conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Următoarele reacţii adverse, prezentate în tabelul 1, au fost cumulate de la pacienţii cu demenţă Alzheimer tratată cu Exelon.

Tabelul 1

Tabelul 2

Tabelul 3

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Simptome

Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental nu au fost asociate cu nici un semn clinic sau simptom şi aproape toţi pacienţii implicaţi au continuat tratamentul cu rivastigmină la 24 ore de la administrarea supradozei.

A fost raportată toxicitate colinergică, cu simptome muscarinice care sunt observate în caz de intoxicaţii moderate, de exemplu, mioză, eritem, tulburări digestive, inclusiv durere abdominală, greaţă, vărsături şi diaree, bradicardie, bronhospasm şi secreţii bronșice crescute, hiperhidroză, urinare şi/sau defectare involuntare, lacrimaţie, hipotensiune arterială şi hipersecreţie salivară.

În cazurile mai severe, pot apărea efecte nicotinice, cum sunt slăbiciune musculară, fasciculaţii, crize convulsive şi stop respirator, cu posibil rezultat letal.

Suplimentar, după punerea pe piaţă, au existat cazuri de ameţeli, tremor, cefalee, somnolenţă, stare de confuzie, hipertensiune arterială, halucinaţii şi stare generală de rău.

Tratament

Deoarece rivastigmina are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 1 oră şi o durată de inhibare a acetilcolinesterazei de aproximativ 9 ore, se recomandă ca, în cazurile de supradozaj asimptomatic, să nu se mai administreze doze ulterioare de rivastigmină în următoarele 24 ore. În supradozajul însoţit de greaţă şi vărsături severe, trebuie avută în vedere utilizarea de antiemetice. Dacă este necesar, trebuie administrat tratament simptomatic pentru alte reacţii adverse.

În supradozajul masiv, poate fi utilizată atropina. Se recomandă administrarea intravenoasă a unei doze iniţiale de 0,03 mg sulfat de atropină/kg, continuându-se cu doze în funcţie de răspunsul clinic. Nu este recomandată utilizarea scopolaminei ca antidot.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03

Rivastigmina este un inhibitor de acetil- şi butirilcolinesterază, de tip carbamat, presupunându-se a facilita neurotransmisia colinergică prin încetinirea metabolizării acetilcolinei eliberate de neuronii colinergici integri funcţional. Astfel, rivastigmina poate avea un efect de ameliorare în deficitele cognitive mediate colinergic ale demenţei asociate bolii Alzheimer şi bolii Parkinson.

Rivastigmina interacţionează cu enzimele sale ţintă prin formarea unui complex covalent care inactivează temporar enzimele. La voluntarii tineri, sănătoşi, o doză orală de 3 mg scade activitatea acetilcolinesterazei (AChE) în LCR cu aproximativ 40% în primele 1,5 ore după administrare. Activitatea enzimei revine la nivelul iniţial după aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor maxim. La pacienţii cu boala Alzheimer, inhibarea AChE în LCR de către rivastigmină a fost dependentă de doză până la 6 mg administrate de două ori pe zi, cea mai mare doză testată. Inhibarea activităţii butirilcolinesterazei în LCR, la 14 pacienţi cu Alzhemier trataţi cu rivastigmină, a fost similară cu cea a acetilcolinesterazei.

Studii clinice privind demenţa Alzheimer

Eficacitatea rivastigminei a fost stabilită prin utilizarea a trei metode de determinare independente, specifice, care au fost evaluate la intervale regulate în timpul perioadelor de tratament de 6 luni. Acestea includ ADAS-Cog. (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale (Scala de evaluare a bolii Alzheimer – Subscala cognitivă), evaluarea funcţiei cognitive pe baza performanţelor), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus (Analiza modificărilor percepute de clinician pe bază de interviu-Plus), o apreciere globală, generală a medicului asupra pacientului, care include informaţii de la însoţitor) şi PDS (Progressive Deterioration Scale (Scala deteriorării progresive), o evaluare standardizată pe baza informaţiilor obţinute de la însoţitor asupra abilităţii pacientului de a desfăşura activităţi ale vieţii zilnice, cum sunt igiena personală, hrănirea, activitatea de a se îmbrăca, activităţi casnice cum sunt cumpărături, păstrarea capacităţii de a se orienta singur în împrejurimi, precum şi implicarea în activităţi legate de finanţe, etc.).

Pacienţii studiaţi au obţinut un scor MMSE (Mini-Mental State Examination - examinare a stării psihice minimale) cuprins între 10 şi 24.

În tabelul 4 de mai jos sunt prezentate rezultatele cumulate, pentru pacienţii cu răspuns relevant clinic, obţinute din două studii cu doze variabile, extrase din trei studii pivot, multicentrice, pe parcursul a 26 de săptămâni, la pacienţii cu demenţă Alzheimer uşoară spre moderat-severă. În aceste studii, ameliorarea relevantă clinic a fost definită a priori prin cel puţin 4 puncte ameliorare la testul ADAS- Cog., ameliorare la testul CIBIC-Plus sau cel puţin 10% ameliorare la testul PDS.

În plus, în acelaşi tabel este prezentată o definiţie ulterioară a răspunsurilor. Definiţia secundară a răspunsului a necesitat o ameliorare de 4 puncte sau mai mare la testul ADAS-Cog., fără înrăutăţire la testul CIBIC-Plus şi fără înrăutăţire la PDS. Doza zilnică medie reală pentru cei care au răspuns la tratament, în grupul cu administrare de 6-12 mg, corespunzătoare acestei definiţii, a fost 9,3 mg. Este important de notat că scalele folosite pentru această indicaţie variază şi compararea directă a rezultatelor pentru diferite medicamente nu este validă.

Tabelul 4

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Studii clinice în demenţa asociată bolii Parkinson

Eficacitatea rivastigminei în demenţa asociată bolii Parkinson a fost demonstrată într-un studiu principal, multicentric, dublu-orb, placebo-controlat, de 24 săptămâni şi faza sa de extensie deschisă de 24 săptămâni. Pacienţii implicaţi în acest studiu au avut un scor MMSE (Mini-Mental State Examination) cuprins între 10 şi 24. Eficienţa a fost stabilită prin utilizarea a două scale independente care au fost evaluate la intervale regulate în timpul unei perioade de tratament de 6 luni, după cum se poate observa în tabelul 5 de mai jos: ADAS-Cog, sistem de testare ce măsoară ariile funcţiei cognitive şi determinarea globală ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change – Studiu Cooperativ al Bolii Alzeheimer – Impresia globală de schimbare a clinicianului).

Tabelul 5

¹ Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi ADAS-Cog iniţial drept covariat. O modificare pozitivă indică îmbunătăţire.

² Date medii prezentate pentru analiza absolută de convenienţă, efectuată utilizând testul van Elteren ITT: Intent-To-Treat – Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs - Pacienţi care au abandonat studiul şi apoi au revenit; LOCF: Last Observation Carried Forward - Ultima observaţie efectuată

Deşi un efect al tratamentului a fost demonstrat în populaţia de studiu în ansamblu, datele au sugerat faptul că un efect mai puternic al tratamentului, comparativ cu placebo, a fost observat în subgrupul de pacienţi cu demenţă moderată asociată bolii Parkinson. În mod similar, un efect mai puternic al tratamentului a fost observat la acei pacienţii cu halucinaţii vizuale (vezi tabelul 6).

Tabelul 6

¹ Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi ADAS-Cog iniţial drept covariat. O modificare pozitivă indică îmbunătăţire.

ITT: Intent-To-Treat – Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs – Pacienţi care au abandonat studiul şi apoi au revenit

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Exelon la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul demenţei Alzheimer şi în tratamentul demenţei la pacienţi cu boala Parkinson idiopatică (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Rivastigmina se absoarbe rapid şi complet. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în aproximativ 1 oră. Ca urmare a interacţiunii dintre rivastigmină şi enzima sa „ţintă”, creşterea biodisponibilităţii este de aproximativ 1,5 ori mai mare decât era de aşteptat prin creşterea dozei. Biodisponibilitatea absolută după o doză de 3 mg este de aproximativ 36%±13%. Administrarea rivastigminei soluţie orală împreună cu alimente întârzie absorbţia (t_max) cu 74 minute şi scade C_max cu 43% şi creşte ASC cu aproximativ 9%.

Distribuţie

Legarea de proteine a rivastigminei este de aproximativ 40%. Ea traversează rapid bariera hematoencefalică şi are un volum aparent de distribuţie de 1,8-2,7 l/kg.

Metabolizare

Rivastigmina este metabolizată rapid şi extensiv (timpul de înjumătăţire plasmatică aproximativ 1 oră), în principal prin hidroliza mediată de colinesterază, până la un metabolit decarbamilat. In vitro, acest metabolit inhibă în foarte mică măsură acetilcolinesteraza (<10%).

Pe baza studiilor in vitro, nu se anticipează nicio interacţiune farmacocinetică la administrarea medicamentelor metabolizate de către următoarele izoenzime ale citocromilor: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 sau CYP2B6. Pe baza datelor obţinute din studiile la animale, izoenzimele principale ale citocromului P450 sunt minimal implicate în metabolizarea rivastigminei. Clearance-ul plasmatic total al rivastigminei a fost de aproximativ130 l/h după o doză de 0,2 mg administrată intravenos şi scade la 70 l/h după o doză de 2,7 mg administrată intravenos.

Eliminare

Nu s-a detectat în urină rivastigmină nemetabolizată; excreţia renală a metaboliţilor este principala cale de eliminare. După administrarea de ¹⁴C-rivastigmină, eliminarea renală a fost rapidă şi aproape completă (>90%) în 24 ore. Mai puţin de 1% din doza administrată se elimină prin fecale. Rivastigmina sau metabolitul decarbamilat nu se acumulează la pacienţii cu boala Alzheimer.

O analiză populaţională farmacocinetică a evidenţiat faptul că utilizarea nicotinei creşte clearance-ul oral al rivastigminei cu 23% la pacienţii cu boala Alzheimer (n=75 fumători şi 549 nefumători), în urma administrării rivastigminei sub formă de capsule orale, în doze de până la 12 mg/zi.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Deşi biodisponibilitatea rivastigminei este mai mare la vârstnici decât la voluntarii tineri sănătoşi, studiile la pacienţii cu Alzheimer cu vârste cuprinse între 50 şi 92 ani au demonstrat că biodisponibilitatea nu se modifică în funcţie de vârstă.

Insuficienţă hepatică

C_max a rivastigminei a fost cu aproximativ 60% mai mare şi ASC a rivastigminei a fost de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată decât la subiecţii sănătoşi.

Insuficienţă renală

C_max şi ASC ale rivastigminei au fost mai mult de două ori mai mari la pacienţii cu insuficienţă renală moderată comparativ cu subiecţii sănătoşi; cu toate acestea, nu s-au înregistrat modificări ale C_max şi ASC ale rivastigminei la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studiile de toxicitate după doze repetate efectuate la şobolan, şoarece şi câine au indicat numai efecte asociate unei acţiuni farmacologice exagerate. Nu a fost observată toxicitate specifică de organ. În studiile la animale nu au putut fi stabilite limite de siguranţă privind expunerea la om, deoarece studiile la animale au o anumită sensibilitate.

Rivastigmina nu a avut efecte mutagene în testele standard in vitro şi in vivo, cu excepţia testului de aberaţii cromozomiale ale limfocitelor periferice umane la doze de 10⁴ ori mai mari decât expunerea clinică maximă. Testul micronucleelor in vivo a fost negativ. De asemenea, principalul metabolit NAP226-90 nu a evidenţiat un potenţial genotoxic.

Studiile efectuate la şoareci şi şobolani nu au pus în evidenţă efectul carcinogenetic al rivastigminei la doza maximă tolerată, deşi expunerea la rivastigmină şi metaboliţii săi a fost mai scăzută decât la om. Când s-a corelat cu suprafaţa corporală, expunerea la rivastigmină şi metaboliţii săi a fost aproximativ echivalentă cu doza umană maximă recomandată de 12 mg/zi; cu toate acestea, comparativ cu doza umană maximă, la animale s-a obţinut o doză de 6 ori mai mare.

La animale, rivastigmina traversează placenta şi se excretă în lapte. Studiile cu doze orale efectuate la femele gestante de şobolan şi iepure nu au indicat potenţial teratogen în ceea ce priveşte rivastigmina. În studiile cu administrare orală la şobolani masculi şi femele, nu au fost observate reacţii adverse ale rivastigminei asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere nici la genitori, nici la puii acestora.

Într-un studiu la iepure, a fost identificată posibilitatea apariţiei unei iritaţii uşoare la nivelul ochilor/mucoaselor.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Benzoat de sodiu (E211)

Acid citric

Citrat de sodiu

Galben de chinolină (E104)

Apă purificată

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

Exelon soluţie orală trebuie utilizat în termen de 1 lună de la prima deschidere a flaconului.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A nu se păstra la frigider sau congela.

A se păstra în poziţie verticală.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din sticlă brună tip III prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii, însoţit de un tub de adâncime şi dop care se centrează automat. Flacon a 50 ml sau 120 ml. Soluţia orală este însoţită de o seringă pentru dozare orală, ambalată în tub de plastic.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Cantitatea de soluţie prescrisă se extrage din flacon utilizând seringa pentru dozare orală disponibilă.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/98/066/013

EU/1/98/066/018

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 12 mai 1998

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 20 mai 2008

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Exelon 4,6 mg/24 ore plasture transdermic

Exelon 9,5 mg/24 h plasture transdermic

Exelon 13,3 mg/24 h plasture transdermic

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Exelon 4,6 mg/24 h plasture transdermic

Fiecare plasture transdermic eliberează 4,6 mg rivastigmină în 24 ore. Fiecare plasture transdermic de 5 cm² conţine rivastigmină 9 mg.

Exelon 9,5 mg/24 h plasture transdermic

Fiecare plasture transdermic eliberează 9,5 mg rivastigmină în 24 ore. Fiecare plasture transdermic de 10 cm² conţine rivastigmină 18 mg.

Exelon 13,3 mg/24 h plasture transdermic

Fiecare plasture transdermic eliberează 13,3 mg rivastigmină în 24 ore. Fiecare plasture transdermic de 15 cm² conţine rivastigmină 27 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Exelon 4,6 mg/24 h plasture transdermic

Plasture transdermic

Fiecare plasture este un plasture transdermic subţire, de tip matriceal, format din trei straturi. Exteriorul stratului de suport este bej şi etichetat „Exelon”, „4.6 mg/24 h” şi „AMCX”.

Exelon 9,5 mg/24 h plasture transdermic

Fiecare plasture este un plasture transdermic subţire, de tip matriceal, format din trei straturi. Exteriorul stratului de suport este bej şi etichetat „Exelon”, “9.5 mg/24 h” și „BHDI”.

Exelon 13,3 mg/24 h plasture transdermic

Fiecare plasture este un plasture transdermic subţire, de tip matriceal, format din trei straturi. Exteriorul stratului de suport este bej şi etichetat „Exelon”, “13.3 mg/24 h” și „CNFU”.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei Alzheimer.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat şi urmărit de un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit pe baza criteriilor actuale. Similar oricărui tratament iniţiat la pacienţii cu demenţă, tratamentul cu rivastigmină trebuie început numai dacă există un însoţitor care va administra şi monitoriza cu regularitate tratamentul.

Doze

Doza iniţială

Tratamentul se începe cu 4,6 mg/24 ore.

Doza de întreţinere

După o perioadă minimă de patru săptămâni de tratament şi dacă este bine tolerată, conform aprecierii medicului curant, doza de 4,6 mg/24 h trebuie crescută până la 9,5 mg/24 h, doza zilnică eficace recomandată, care trebuie menţinută atâta timp cât pacientul continuă să demonstreze beneficii terapeutice.

Creşterea dozei

9,5 mg/24 ore este doza de întreţinere zilnică eficace recomandată care trebuie fi menţinută atât timp cât pacientul continuă să demonstreze beneficii terapeutice. Dacă este bine tolerată şi numai după minimum şase luni de tratament la o doză de 9,5 mg/24 h, medicul curant poate avea în vedere creşterea dozei până la 13,3 mg/24 h la pacienţi care au demonstrat o deteriorare cognitivă semnificativă (de exemplu scăderea MMSE) şi/sau declin funcţional (pe baza opiniei medicului) în timpul administrării dozei zilnice eficace recomandate de 9,5 mg/24 h (vezi pct. 5.1).

Beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat la intervale regulate de timp. De asemenea, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului când nu mai există dovezi ale obţinerii unui efect terapeutic la administrarea dozei optime.

Tratamentul trebuie întrerupt temporar dacă sunt observate reacţii adverse gastro-intestinale până la dispariţia acestor reacţii adverse. Tratamentul cu plasturi transdermici poate fi reluat la aceeaşi doză dacă tratamentul nu este întrerupt pentru mai mult de trei zile. În caz contrar, tratamentul trebuie reînceput cu 4,6 mg/24 ore.

Trecerea de la capsule sau soluţie orală la plasturi transdermici

Pe baza expunerii comparabile între administrarea orală şi transdermică a rivastigminei (vezi pct. 5.2), pacienţii trataţi cu Exelon capsule sau soluţie orală pot fi trecuţi la Exelon plasturi transdermici după cum urmează:

• La un pacient în tratament cu o doză de rivastigmină de 3 mg/zi administrată oral, se poate face trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore.
• La un pacient în tratament cu o doză de rivastigmină de 6 mg/zi administrată oral, se poate face trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore.
• La un pacient în tratament cu o doză, stabilă şi bine tolerată, de rivastigmină de 9 mg/zi administrată oral, se poate face trecerea la plasturi transdermici 9,5 mg/24 ore. Dacă doza de 9 mg/zi administrată oral nu este stabilă şi bine tolerată se recomandă trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore.
• La un pacient în tratament cu o doză de rivastigmină de 12 mg/zi administrată oral, se poate face trecerea la plasturi transdermici 9,5 mg/24 ore.

După trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore, în cazul în care aceştia sunt bine toleraţi timp de minim patru săptămâni de tratament, doza de 4,6 mg/24 ore trebuie crescută la 9,5 mg/24 ore, care este doza eficace recomandată.

Se recomandă aplicarea primului plasture transdermic în ziua imediat următoare ultimei doze administrate oral.

Grupe speciale de pacienţi

• Copii şi adolescenţi: Exelon nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în tratamentul demenţei Alzheimer.
• Pacienţi cu greutate corporală sub 50 kg: Trebuie acordată o atenţie specială la creşterea dozei la pacienţii cu greutate corporală sub 50 kg peste doza eficace recomandată de 9,5 mg/24 h (vezi pct. 4.4). Aceştia pot prezenta mai multe reacţii adverse şi este mai probabil ca aceştia să întrerupă tratamentul din cauza reacţiilor adverse.
• Insuficienţă hepatică: Datorită expunerii crescute în insuficienţa hepatică uşoară până la moderată, aşa cum s-a observat la formele orale, trebuie urmate cu stricteţe recomandările pentru stabilirea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală. Pacienţii cu insuficienţă hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reacţii adverse în funcţie de doză. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţi. Trebuie procedat cu precauţie la ajustarea dozei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
• Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).

Mod de administrare

Plasturii transdermici trebuie aplicaţi o dată pe zi pe pielea curată, uscată, fără păr, sănătoasă şi intactă de pe partea superioară sau inferioară a spatelui, de pe braţ sau piept, într-un loc în care să nu se frece de îmbrăcămintea strâmtă. Nu se recomandă aplicarea plasturelui transdermic pe coapsă sau pe abdomen deoarece s-a observat o reducere a biodisponibilităţii rivastigminei la aplicarea plasturelui transdermic pe aceste zone ale corpului.

Plasturele transdermic nu trebuie aplicat pe pielea înroşită, iritată sau tăiată. Reaplicarea pe exact aceeaşi porţiune de piele în decurs de 14 zile trebuie evitată pentru a scădea riscul potenţial de iritare cutanată.

Pacienţii şi persoanele însoţitoare trebuie instruiţi cu privire la informaţiile importate privind administrarea:

• Plasturele aplicat în ziua anterioară trebuie îndepărtat înainte de aplicarea unui plasture nou în fiecare zi (vezi pct. 4.9).
• Plasturele trebuie înlocuit cu unul nou după 24 de ore. Trebuie purtat numai un singur plasture o dată (vezi pct. 4.9).
• Plasturele trebuie apăsat bine, timp de minimum 30 de secunde, cu palma, până când marginile se lipesc bine.
• Dacă plasturele cade, trebuie aplicat un plasture nou pentru restul zilei, apoi trebuie înlocuit la aceeaşi oră, ca de obicei, în ziua următoare.
• Plasturele poate fi supus unor situaţii cotidiene, inclusiv baie şi temperaturi ridicate.
• Plasturele nu trebuie expus la surse externe de căldură (de exemplu lumină solară excesivă, saună, solar) perioade îndelungate de timp.
• Plasturele nu trebuie tăiat în bucăţi.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă, rivastigmină, alţi derivaţi carbamaţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Antecedente de reacţii adverse la locul de aplicare care sugerează dermatita de contact alergică la aplicarea plasturelui cu rivastigmină (vezi pct. 4.4).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

În general, incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse creşte la doze mai mari, în special la modificări ale dozei. Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de trei zile, el trebuie reiniţiat cu 4,6 mg/24 ore.

Utilizarea greşită a medicamentului şi erori de dozare care conduc la supradozaj

Utilizarea greşită a medicamentului şi erorile de dozare cu Exelon plasturi transdermici au condus la reacţii adverse grave; unele cazuri au necesitat spitalizare şi, rar, au condus la deces (vezi pct. 4.9). Majoritatea cazurilor de utilizare greşită a medicamentului şi erorilor de dozare au implicat neîndepărtarea vechiului plasture la aplicarea unuia nou şi utilizarea simultană a mai multor plasturi. Pacienţilor şi persoanelor însoţitoare trebuie să li se furnizeze informaţiile importante privind administrarea pentru Exelon plasture transdermic (vezi pct. 4.2).

Tulburări gastro-intestinale

Tulburările gastro-intestinale cum sunt greaţa, vărsăturile şi diareea apar în funcţie de doză şi pot să apară la începutul tratamentului şi/sau creşterea dozei (vezi pct. 4.8). Aceste reacţii adverse apar mai frecvent la femei. Pacienţii care prezintă semne sau simptome de deshidratare, ca urmare a vărsăturilor sau diareei prelungite, pot fi trataţi cu fluide administrate intravenos şi reducerea dozei sau întreruperea tratamentului dacă acestea sunt recunoscute şi tratate prompt. Deshidratarea poate fi asociată cu efecte grave.

Scădere în greutate

Pacienţii cu boala Alzheimer pot să scadă în greutate în timpul administrării de inhibitori de colinesterază, inclusiv rivastigmina. Greutatea pacientului trebuie monitorizată în timpul tratamentului cu Exelon plasturi transdermici.

Bradicardie

La pacienții cărora li s-au administrat anumite medicamente inhibitoare de colinesterază, inclusiv rivastigmină poate apărea prelungirea intervalului QT la electrocardiogramă. Rivastigmina poate determina apariția bradicardiei, care constituie un factor de risc în apariția torsadei vârfurilor, mai ales la pacienții cu factori de risc. Se recomandă precauție la pacienții cu antecedente personale sau heredocolaterale de prelungire a intervalului QTc sau cu risc crescut de apariție a torsadei vârfurilor; de exemplu, cei cu insuficiență cardiacă decompensată, infarct miocardic recent, bradiaritmii, predispoziție la hipokaliemie sau hipomagneziemie sau utilizarea concomitentă împreună cu medicamente cunoscute a induce prelungirea intervalului QT și/sau torsada vârfurilor. De asemenea, poate fi necesară monitorizarea clinică (ECG) (vezi pct. 4.5 și 4.8).

Alte reacţii adverse

Trebuie acţionat cu prudenţă când se prescrie Exelon plasturi transdermici:

• pacienţilor cu sindrom de sinus bolnav sau tulburări de conducere (bloc sino-atrial, bloc atrioventricular) (vezi pct. 4.8);
• pacienţilor cu ulcer gastric sau duodenal activ sau pacienţilor predispuşi la aceste afecţiuni deoarece rivastigmina poate determina creşterea secreţiei gastrice (vezi pct. 4.8);
• pacienţilor predispuşi la obstrucţie a căilor urinare şi crize convulsive deoarece colinomimeticele pot induce sau exacerba aceste boli;
• pacienţilor cu istoric de astm bronşic sau boli pulmonare obstructive.

Reacţii cutanate la locul de aplicare

Pot apărea reacţii adverse cutanate la locul de aplicare a plasturelui cu rivastigmină, care sunt, de obicei, uşoare sau moderate ca intensitate. Pacienţii şi persoanele însoţitoare trebuie să fie instruiţi ca atare.

Aceste reacţii nu sunt un indiciu al sensibilizării. Cu toate acestea, utilizarea plasturelui cu rivastigmină poate conduce la apariţia dermatitei de contact alergice.

Trebuie suspectată dermatita de contact alergică dacă reacţiile apărute la locul de aplicare depăşesc dimensiunea plasturelui, dacă există dovezi ale unei reacţii locale mai intense (de exemplu eritem extins, edem, papule, vezicule) şi dacă simptomele nu se ameliorează semnificativ în decurs de 48 de ore de la îndepărtarea plasturelui. În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3).

Pacienţilor care dezvoltă reacţii adverse la locul de aplicare, care sugerează dermatita de contact alergică la plasturele cu rivastigmină şi care încă necesită tratament cu rivastigmină, trebuie să le fie administrată rivastigmină cu administrare orală numai după efectuarea testelor la alergii cu rezultate negative şi sub atentă supraveghere medicală. Este posibil ca unor pacienţi sensibilizaţi la rivastigmină prin expunere la rivastigmină plasture să nu li se poată administra rivastigmina în nicio formă de prezentare.

Au existat raportări rare de după punerea pe piaţă ale pacienţilor care au dermatită alergică (diseminată) la administrarea de rivastigmină, indiferent de calea de administrare (orală, transdermică). În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3).

Alte avertizări şi precauţii

Rivastigmina poate exacerba sau induce simptomele extrapiramidale.

Trebuie să se evite contactul cu ochii după utilizarea Exelon plasturi transdermici (vezi pct. 5.3). Mâinile trebuie spălate cu apă şi săpun după îndepărtarea plasurelui. În cazul contactului cu ochii sau dacă ochii se înroşesc după manipularea plasturelui, ochii se clătesc imediat cu apă din abundenţă şi se caută asistenţă medicală dacă simptomele nu dispar.

Grupe speciale de pacienţi

• Pacienţii cu greutate corporală sub 50 kg pot prezenta mai multe reacţii adverse şi e mai probabil ca aceştia să întrerupă tratamentul din cauza reacţiilor adverse (vezi pct. 4.2). Administraţi dozele cu atenţie şi monitorizaţi aceşti pacienţi pentru a depista apariţia reacţiilor adverse (de exemplu greaţă sau vărsături excesive) şi aveţi în vedere reducerea dozei de întreţinere la 4,6 mg/24 h plasture transdermic dacă apar astfel de reacţii adverse.
• Insuficienţă hepatică: Pacienţii cu insuficienţă hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reacţii adverse. Trebuie respectate cu stricteţe recomandările privind creşterea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţi. Trebuie procedat cu precauţie la ajustarea dozei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2)..

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile cu Exelon plasturi transdermici.

Ca inhibitor de colinesterază, rivastigmina poate potenţa în timpul anesteziei efectele miorelaxantelor de tip succinilcolină. Se recomandă prudenţă în alegerea anestezicelor. Dacă este cazul, se poate avea în vedere posibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului.

Având în vedere efectele farmacodinamice şi reacţiile adverse suplimentare, rivastigmina nu trebuie administrată concomitent cu alte substanţe colinomimetice. Rivastigmina poate interfera cu acţiunea medicamentelor anticolinergice (de exemplu, oxibutinină, tolterodină).

Au fost raportate reacţii adverse suplimentare care au dus la apariţia bradicardiei (care poate duce la sincopă) la administrarea concomitentă a diferite beta-blocante (inclusiv atenolol) şi a rivastigminei. Se anticipează că beta-blocantele cardiovasculare vor fi asociate cu cel mai ridicat risc; totuşi, au fost primite şi raportări de la pacienţii care utilizează alte beta-blocante. Prin urmare, trebuie procedat cu precauţie când rivastigmina este combinată cu beta-blocante şi alte medicamente pentru tratarea bradicardiei (de exemplu, medicamente antiaritmice de clasa III, antagonişti ai canalelor de calciu, glicozide digitalice, pilocarpină).

Deoarece bradicardia constituie un factor de risc în apariţia torsadei vârfurilor, combinaţia de rivastigmină şi medicamente care induc prelungirea inervalului QT sau torsada vârfurilor, cum sunt antipsihoticele, şi anume unele fenotiazine (clorpromazină, levomepromazină), benzamide (sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, veralipridă), pimozidă, haloperidol, droperidol, cisapridă, citalopram, difemanil, eritromicină IV, halofantrin, mizolastin, metadonă, pentamidină şi moxifloxacină, trebuie observată cu precauţie şi, de asemenea, poate fi necesară monitorizarea clinică (EKG).

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între rivastigmina administrată oral şi digoxină, warfarină, diazepam sau fluoxetină în studiile la voluntari sănătoşi. Creşterea timpului de protrombină, indusă de warfarină, nu este afectată de administrarea orală de rivastigmină. Nu au fost observate efecte imprevizibile asupra conducerii intracardiace după administrarea concomitentă de digoxină şi rivastigmină administrată oral.

Administrarea concomitentă de rivastigmină cu medicamente prescrise în mod frecvent, cum sunt antiacide, antiemetice, antidiabetice, antihipertensive cu acţiune centrală, blocante ale canalelor de calciu, medicamente inotrope, antianginoase, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, estrogeni, analgezice, benzodiazepine şi antihistaminice, nu a fost asociată cu o modificare în cinetica rivastigminei sau cu un risc crescut de efecte imprevizibile relevante din punct de vedere clinic.

Având în vedere calea de metabolizare, interacţiunile cu alte medicamente sunt puţin probabile, deşi rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediată de butirilcolinesterază a altor substanţe.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

La animalele gestante, rivastigmina şi/sau metaboliţii acesteia au traversat placenta. Nu se cunoaşte dacă acest lucru are loc şi la om. Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la femeile gravide. În studii peri/postnatale la şobolan, s-a observat o creştere a timpului de gestaţie. Rivastigmina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

Alăptarea

La animale, rivastigmina se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă rivastigmina se excretă şi în laptele matern la om. Prin urmare, femeile aflate în tratament cu rivastigmină nu trebuie să alăpteze.

Fertilitatea

Nu au fost observate reacţii adverse ale rivastigminei asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere la şobolan (vezi pct. 5.3). Nu se cunosc efectele rivastigminei asupra fertilităţii la om.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacităţii de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, rivastigmina poate determina sincopă sau delir. Prin urmare, rivastigmina are influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Astfel, la pacienţii cu demenţă trataţi cu rivastigmină, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe trebuie evaluată periodic de către medicul curant.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Reacţiile cutanate la locul de aplicare (de regulă, eritem uşor până la moderat la nivelul locului de aplicare) sunt cele mai frecvente reacţii adverse observate la utilizarea Exelon plasture transdermic. Următoarele cele mai frecvente reacţii adverse sunt de natură gastro-intestinală, inclusiv greaţă şi vărsături.

Reacţiile adverse din tabelul 1 sunt enumerate conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse raportate la 1670 pacienţi cu demenţă Alzheimer trataţi în cadrul unor studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo şi comparator activ, cu Exelon plasturi transdermici, pe o durată de 24-48 de săptămâni şi din date de după punerea pe piaţă.

Tabelul 1

*Într-un studiu controlat, cu durata de 24 săptămâni, la pacienţi japonezi, au fost raportate ca fiind „foarte frecvente" eritemul la locul aplicării, edemul la locul aplicării şi pruritul la locul aplicării.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Când s-au utilizat doze mai mari de 13,3 mg/24 ore în cadrul studiului controlat cu placebo menţionat mai sus, au fost observate reacţii adverse cum sunt insomnie şi insuficienţă cardiacă mai frecvent decât în cazul administrării a 13,3 mg/24 ore sau placebo, sugerând o relaţie dependentă de doză. Cu toate acestea, aceste reacţii nu s-au produs cu o frecvenţă mai ridicată în cazul administrării Exelon 13,3 mg/24 ore plasturi transdermici faţă de placebo.

Următoarele reacţii adverse au fost observate numai cu Exelon capsule şi soluţie orală şi nu şi în studiile clinice cu Exelon plasturi transdermici: stare generală de rău, confuzie, hiperhidroză (frecvente); ulcere duodenale, angină pectorală (rare); hemoragie gastro-intestinală, (foarte rare); şi unele cazuri de vărsături severe au fost asociate cu ruptură esofagiană (cu frecvenţă necunoscută).

Iritaţii cutanate

În studiile clinice, controlate, dublu-orb, reacţiile la locul aplicării au fost, în majoritate, uşoare până la moderate ca severitate. Incidenţa reacţiilor cutanate la locul aplicării care au dus la întreruperea tratamentului a fost de ≤2,3% la pacienţii trataţi cu Exelon plasturi transdermici. Incidenţa reacţiilor cutanate la locul aplicării care au dus la întreruperea tratamentului a fost mai mare la populaţia asiatică, şi anume cu 4,9%, respectiv 8,4% mai mare la populaţia chineză, respectiv japoneză.

În două studii clinice, placebo-controlate, dublu-orb, cu durata de 24 săptămâni, reacţiile cutanate au fost evaluate la fiecare vizită, utilizând o scară de evaluare a iritaţiei cutanate. Când a fost observată la pacienţii trataţi cu Exelon plasturi transdermici, iritaţia cutanată a fost, preponderent, uşoară ca severiate. Aceasta a fost evaluată ca fiind severă la ≤2,2% dintre pacienţii din aceste studii şi la ≤3,7% dintre pacienţii trataţi cu Exelon plasturi transdermici într-un studiu la pacienţi japonezi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Simptome

Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental cu rivastigmină administrată oral nu au fost asociate cu niciun semn clinic sau simptom şi aproape toţi pacienţii implicaţi au continuat tratamentul cu rivastigmină la 24 ore de la administrarea supradozei.

A fost raportată toxicitate colinergică, cu simptome muscarinice care sunt observate în caz de intoxicaţii moderate, de exemplu, mioză, eritem, tulburări digestive, inclusiv durere abdominală, greaţă, vărsături şi diaree, bradicardie, bronhospasm şi secreţii bronhice crescute, hiperhidroză, urinare şi/sau defectare involuntare, lacrimaţie, hipotensiune şi hipersecreţie salivară.

În cazurile mai severe, pot apărea efecte nicotinice, cum sunt slăbiciune musculară, fasciculaţii, crize convulsive şi stop respirator, cu posibil rezultat letal.

Suplimentar, după punerea pe piaţă, au existat cazuri de ameţeli, tremor, cefalee, somnolenţă, stare de confuzie, hipertensiune arterială, halucinaţii şi stare generală de rău. Supradozajul cu Exelon plasture transdermic în urma utilizării greşite/erorilor de dozaj (aplicarea simultană a mai multor plasturi) după punerea pe piaţă şi, rar, în studii clinice.

Tratament

Deoarece rivastigmina are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 3,4 ore şi o durată de inhibare a acetilcolinesterazei de aproximativ 9 ore, se recomandă ca, în cazurile de supradozaj asimptomatic, toţi plasturii transdermici cu Exelon să fie îndepărtaţi imediat şi să nu se mai aplice niciun alt plasture transdermic în următoarele 24 ore. În supradozajul însoţit de greaţă şi vărsături severe, trebuie avută în vedere utilizarea de antiemetice. Dacă este necesar, trebuie administrat tratament simptomatic pentru alte reacţii adverse.

În supradozajul masiv, poate fi utilizată atropina. Se recomandă administrarea intravenoasă a unei doze iniţiale de 0,03 mg sulfat de atropină/kg, continuându-se cu doze în funcţie de răspunsul clinic. Nu este recomandată utilizarea scopolaminei ca antidot.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03

Rivastigmina este un inhibitor de acetil- şi butirilcolinesterază de tip carbamat, presupunându-se a facilita neurotransmisia colinergică prin încetinirea metabolizării acetilcolinei eliberate de neuronii colinergici integrii funcţional. Astfel, rivastigmina poate avea un efect de ameliorare în deficitele cognitive mediate colinergic ale demenţei asociate bolii Alzheimer.

Rivastigmina interacţionează cu enzimele sale ţintă prin formarea unui complex covalent care inactivează temporar enzimele. La voluntarii tineri, sănătoşi, o doză orală de 3 mg scade activitatea acetilcolinesterazei (AChE) în LCR cu aproximativ 40% în primele 1,5 ore după administrare. Activitatea enzimei revine la nivelul iniţial după aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor maxim. La pacienţii cu boala Alzheimer, inhibarea AChE în LCR de către rivastigmina administrată oral a fost dependentă de doză până la 6 mg administrate de două ori pe zi, cea mai mare doză testată. Inhibarea activităţii butirilcolinesterazei în LCR, la 14 pacienţi cu Alzheimer trataţi cu rivastigmină administrată oral a fost similară cu inhibarea acetilcolinesterazei.

Studii clinice în demenţa Alzheimer

Eficacitatea Exelon plasturi transdermici la pacienţii cu demenţă Alzheimer a fost demonstrată într-un studiu principal, dublu-orb, controlat cu placebo, de 24 săptămâni şi faza sa de extensie deschisă şi în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu comparator, de 48 săptămâni.

Studiu controlat cu placebo, de 24 săptămâni

Pacienţii implicaţi în studiul controlat cu placebo au avut un scor MMSE (Mini-Mental State Examination) cuprins între 10 şi 20. Eficacitatea a fost stabilită prin utilizarea unor instrumente de evaluare independente, specifice domeniului care au fost utilizate la intervale regulate în timpul unei perioadei de tratament de 24 săptămâni. Acestea includ ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale (Scala de evaluare a bolii Alzheimer – Subscala cognitivă), evaluarea funcţiei cognitive pe baza performanţelor) şi ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study- Clinician’s Global Impression of Change (Studiul cooperativ al bolii Alzheimer – Analiza modificărilor percepute de clinician), o evaluare globală cuprinzătoare a pacientului de către medic incluzând informaţii de la însoţitor), precum şi ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study

• Activities of Daily Living (Studiul cooperativ al bolii Alzheimer – Activităţi cotidiene), o evaluare întocmită de însoţitor a activităţilor din viaţa de zi cu zi, incluzând igiena personală, hrănirea, activitatea de a se îmbrăca, activităţi casnice cum ar fi cumpărăturile, păstrarea capacităţii de a se orienta singur în împrejurimi, precum şi implicarea în activităţi legate de finanţe). Rezultatele studiului de 24 săptămâni pentru cele trei instrumente de evaluare sunt centralizate în tabelul 2.

Tabelul 2

* p≤0,05 comparativ cu placebo

ITT: Intent-To-Treat – Intenţie de a trata; LOCF: Last Observation Carried Forward – Ultima observaţie efectuată

¹ Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi valoarea iniţială drept covariat. Modificările ADAS-Cog negative indică îmbunătăţire. Modificările ADCS-ADL pozitive indică îmbunătăţire. ² Pe baza blocării testului CMH (testului van Elteren) pentru ţară. Scorurile ADCS-CGIC <4 indică îmbunătăţire.

Rezultatele pentru pacienţii cu răspuns relevant clinic din studiul controlat cu placebo, de 24 săptămâni, sunt prezentate în tabelul 3. Ameliorarea relevantă clinic a fost definită a priori prin cel puţin 4 puncte ameliorare la scala ADAS-Cog, fără înrăutăţire la ADCS-CGIC şi fără înrăutăţire la ADCS-ADL.

Tabelul 3

*p<0,05 comparativ cu placebo

După cum sugerează modelarea compartimentală, 9,5 mg/24 ore plasturi transdermici au prezentat o expunere similară cu cea furnizat de o doză orală de 12 mg/zi.

Studiu controlat activ, cu comparator, de 48 săptămâni

Pacienţii implicaţi în studiul controlat activ, cu comparator, au obţinut un scor iniţial MMSE de 10-24. Studiul a fost conceput pentru a compara eficacitatea plasturelui transdermic 13,3 mg/24 h cu eficacitatea plasturelui transdermic 9,5 mg/24 h, pe durata unei etape de tratament dublu-orb, de 48 săptămâni, la pacienţii cu boala Alzheimer, care au demonstrat un declin funcţional şi cognitiv după o etapă iniţială de tratament deschis, de 24-48 săptămâni, cu administrarea unei dozei de întreţinere de 9,5 mg/24 h plasture transdermic. Declinul funcţional a fost evaluat de investigator, iar declinul cognitiv a fost definit ca o scădere a scorului MMSE cu >2 puncte faţă de vizita anterioară sau o scădere de >3 puncte faţă de valoarea iniţală. Eficacitatea a fost stabilită cu utilizarea ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale (Scala de evaluare a bolii Alzheimer – Subscala cognitivă), evaluarea funcţiei cognitive pe baza performanţelor) şi ADCS-IADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living (Studiu Cooperativ al Bolii Alzeheimer –Activităţi ale vieţii zilnice)), ceea ce implică activităţi de administrare a finanţelor, pregătirea meselor, cumpărături, capacitatea de orientare în împrejurimi, posibilitatea de a fi lăsat nesupravegheat. Rezultatele de 48 săptămâni pentru cele două instrumente de evaluare sunt sintetizate în Tabelul 4.

Tabelul 4

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Exelon la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul demenţei Alzheimer (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Absorbţia rivastigminei din Exelon plasturi transdermici este lentă. După prima doză, concentraţiile plasmatice detectabile sunt observate după un decalaj de 0,5-1 oră. C_max este atinsă după 10-16 ore. După atingerea valorii maxime, concentraţiile plasmatice scad lent de-a lungul intervalului rămas din perioada de aplicare de 24 ore. La doze repetate (precum în starea de echilibru), după ce plasturele transdermic anterior este înlocuit cu unul nou, concentraţiile plasmatice scad iniţial lent în medie timp de aproximativ 40 minute, până când absorbţia din plasturele transdermic nou aplicat devine mai rapidă decât eliminarea, iar concentraţiile plasmatice încep să crească iar atingând un nou punct maxim după aproximativ 8 ore. La starea de echilibru, concentraţiile minime sunt de aproximativ 50% din concentraţiile maxime, spre deosebire de administrarea orală, în care concentraţiile scad la practic zero între doze. Deşi mai puţin pronunţată decât în cazul formei farmaceutice orale, expunerea la rivastigmină (C_max şi ASC) a crescut mai mult decât proporţional, cu un factor de 2,6 şi 4,9 la trecerea de la 4,6 mg/24 ore la 9,5 mg/24 ore, respectiv la 13,3 mg/24h. Indicele de fluctuaţie (IF), o măsură a diferenţei relative dintre concentraţia maximă şi cea minimă ((C_max-C_min)/C_medie), a fost de 0,58 pentru Exelon 4,6 mg/24 ore plasturi transdermici, de 0,77 pentru Exelon 9,5 mg/24 şi 0,72 pentru Exelon 13,3 mg/24 h ore plasturi transdermici, demonstrând astfel o fluctuaţie mult mai mică între concentraţia minimă şi cea maximă decât în cazul formulării orale (IF = 3,96 (6 mg/zi) şi 4,15 (12 mg/zi)).

Cantitatea de rivastigmină eliberată pe parcursul a 24 ore de către plasturele transdermic (mg/24 ore) nu poate fi direct echivalată cu cantitatea (mg) de rivastigmină conţinută de capsulă, în ceea ce priveşte concentraţiile plasmatice produse într-un interval de 24 ore.

Variabilitatea inter-individuală la doză unică a parametrilor farmacocinetici ai rivastigminei (corelaţi cu doza/kg) a fost de 43% (C_max) şi 49% (ASC0-24h) în urma administrării transdermice comparativ cu 74% şi, respectiv, 103%, în urma administrării formei orale. Variabilitatea inter-individuală în cadrul unui studiu la starea de echilibru privind demenţa Alzheimer a fost de maxim 45% (C_max) şi 43% (ASC0-24h) în urma utilizării plasturelui transdermic şi de 71% şi, respectiv,73%, în urma administrării formei orale.

S-a observat o relaţie între expunerea la substanţa activă la starea de echilibru (rivastigmină şi metabolitul NAP226-90) şi greutatea corporală la pacienţii cu demenţă Alzheimer. Faţă de un pacient cu o greutate de 65 kg, concentraţiile de rivastigmină la starea de echilibru la un pacient cu o greutate de 35 kg vor fi aproape duble, în timp ce pentru un pacient cu o greutate de 100 kg, concentraţiile vor fi aproape la jumătate. Efectul greutăţii corporale asupra expunerii la substanţa activă recomandă acordarea unei atenţii speciale pacienţilor cu o greutate foarte mică în timpul creşterii dozei (vezi pct. 4.4).

Expunerea (ASC∞) la rivastigmină (şi metabolitul NAP266-90) a fost maximă atunci când plasturele transdermic s-a aplicat pe partea superioară a spatelui, pe piept sau pe braţ şi aproximativ cu 20-30% mai scăzută când s-a aplicat pe abdomen sau pe coapsă.

Nu a existat nicio acumulare relevantă de rivastigmină sau metabolit NAP226-90 în plasmă la pacienţii cu boala Alzheimer, cu excepţia faptului că valorile concentraţiei plasmatice au fost mai mari în cea de-a doua zi a tratamentului cu plasturi transdermici decât în prima zi.

Distribuţie

Rivastigmina se leagă în proporţie mică de proteinele plasmatice (aproximativ 40%). Ea traversează rapid bariera hemato-encefalică şi are un volum aparent de distribuţie de 1,8-2,7 l/kg.

Metabolizare

Rivastigmina este metabolizată rapid şi extensiv cu un timp aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 3,4 ore după îndepărtarea plasturelui transdermic. Eliminarea a fost limitată de rata de absorbţie (cinetică flip-flop), ceea ce explică timpul de înjumătăţire t½ mai lung în urma aplicării plasturelui transdermic (3,4 ore) comparativ cu administrarea orală sau intravenoasă (1,4 până la 1,7 ore). Metabolizarea se face în principal prin hidroliză mediată de colinesterază la metabolitul NAP226-90. In vitro, acest metabolit prezintă o inhibare minimă a acetilcolinesterazei (<10%).

Pe baza studiilor in vitro, nu se anticipează nicio interacţiune farmacocinetică la administrarea medicamentelor metabolizate de către următoarele izoenzime ale citocromilor: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 sau CYP2B6. Pe baza datelor obţinute din studiile la animale, izoenzimele principale ale citocromului P450 sunt minimal implicate în metabolizarea rivastigminei. Clearance-ul plasmatic total al rivastigminei a fost de aproximativ 130 litri/oră după o doză de 0,2 mg administrată intravenos şi scade la 70 litri/oră după o doză de 2,7 mg administrată intravenos, ceea ce corespunde unei farmacocinetici neliniare, supra-proporţionale a rivastigminei datorită saturării eliminării sale.

Raportul ASC∞ metabolit-părinte a fost de aproximativ 0,7 în urma aplicării plasturelui transdermic comparativ cu 3,5 în urma administrării orale, indicând că s-a produs o metabolizare mult mai redusă după tratamentul dermic faţă de cel oral. Mai puţin NAP226-90 este format în urma aplicării plasturelui transdermic, probabil din cauza absenţei metabolizării (prim pasaj hepatic) presistemice, spre deosebire de administrarea orală.

Eliminare

Rivastigmină nemetabolizată se găseşte în cantităţi minime în urină; excreţia renală a metaboliţilor este principala cale de eliminare în urma utilizării plasturilor transdermici. După administrarea orală de ¹⁴Crivastigmină, eliminarea renală a fost rapidă şi aproape completă (>90%) în 24 ore. Mai puţin de 1% din doza administrată se elimină prin fecale.

O analiză populaţională farmacocinetică a evidenţiat faptul că utilizarea nicotinei creşte clearance-ul oral al rivastigminei cu 23% la pacienţii cu boala Alzheimer (n=75 fumători şi 549 nefumători), în urma administrării rivastigminei sub formă de capsule orale, în doze de până la 12 mg/zi.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Vârsta nu a avut niciun impact asupra expunerii la rivastigmină la pacienţii suferind de boala Alzheimer trataţi cu Exelon plasturi transdermici.

Insuficienţă hepatică

Nu s-au efectuat studii asupra Exelon plasturi transdermici în rândul subiecţilor cu insuficienţă hepatică. În urma administrării orale, C_max a rivastigminei a fost cu aproximativ 60% mai mare şi ASC a rivastigminei a fost de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată decât la subiecţii sănătoşi.

În urma administrării unei doze orale unice, de 3 mg sau 6 mg, clearance-ul oral mediu al rivastigminei a fost cu aproximativ 46-63% mai mic la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (n=10, scor Child-Pugh 5-12, dovedit biopsic) decât la subiecţii sănătoşi (n=10).

Insuficienţă renală

Nu s-au efectuat studii cu Exelon plasturi transdermici în rândul subiecţilor cu insuficienţă renală. Pe baza unei analize populaţionale, clearance-ul creatininei nu a arătat niciun efect clar privind concentraţiile la starea de echilibru ale rivastigminei sau metabolitului acesteia. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studiile de toxicitate după doze repetate administrate oral şi topic la şoarece, şobolan, iepure, câine şi cobai au indicat numai efecte asociate unei acţiuni farmacologice exagerate. Nu a fost observată toxicitate specifică unui organ. Dozarea orală şi topică în studiile pe animale a fost limitată din cauza sensibilităţii modelelor de animale folosite.

Rivastigmina nu a avut efecte mutagene în testele standard in vitro şi in vivo, cu excepţia unui test de aberaţii cromozomiale în limfocite periferice umane la doze care au depăşit de 10⁴ ori expunerea clinică prevăzută. Testul micronucleilor in vivo a fost negativ. De asemenea, principalul metabolit NAP226-90 nu a evidenţiat un potenţial genotoxic.

Nu s-au evidenţiat semne de carcinogenitate în studiile cu doze orale şi topice la şoarece şi într-un studiu cu doze orale la şobolan la doza maximă tolerată. Expunerea la rivastigmină şi metaboliţii acesteia a fost aproximativ echivalentă cu expunerea la om în cazul dozelor cele mai mari de rivastigmină capsule şi plasturi transdermici.

La animale, rivastigmina traversează placenta şi se excretă în lapte. Studiile cu doze orale efectuate la femele gestante de şobolan şi iepure nu au indicat potenţial teratogen în ceea ce priveşte rivastigmina. În studiile cu administrare orală la şobolani masculi şi femele, nu au fost observate reacţii adverse ale rivastigminei asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere nici la genitori, nici la puii acestora. Nu s-au efectuat studii specifice dermatologice la animale gestante.

Plasturii transdermici cu rivastigmină nu s-au dovedit fototoxici şi nu au fost consideraţi sensibilizatori. În alte câteva studii de toxicitate dermatologică, s-a observat un uşor efect iritant pe pielea animalelor de laborator, inclusiv a animalelor martor. Acest lucru poate indica un potenţial al Exelon plasturi transdermici de a determina eriteme cu forme uşoare la pacienţi.

Într-un studiu la iepure, a fost identificată posibilitatea apariţiei unei iritaţii uşoare la nivelul ochilor/mucoaselor. Prin urmare, pacientul/însoţitorul trebuie să evite contactul cu ochii după manipularea plasturelui (vezi pct. 4.4).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Strat suport

Peliculă de tereftalat de polietilenă, lăcuită

Matricea medicamentului

Alfa-tocoferol

Poli(butilmetacrilat, metilmetacrilat)

Copolimer acrilic

Matricea adezivă

Alfa-tocoferol

Ulei siliconic

Dimeticonă

Învelişul protector de eliberare

Film poliesteric, acoperit cu fluoropolimer

6.2 Incompatibilităţi

Pentru a preveni interacţiunea cu proprietăţile adezive ale plasturelui transdermic, nu trebuie să se aplice cremă, loţiune sau pudră pe zona de piele pe care se va aplica medicamentul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

A se ţine plasturele transdermic în plic până în momentul utilizării.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Exelon 9 mg/5 cm², 18 mg/10 cm² și 27 mg/15 cm² plasturi transdermici sunt ambalați individual în plicuri sigilate termic, cu protecție pentru copii, confecționate dintr-un material multilaminat din hârtie/polietilenetereftalat/aluminiu/poliacrilnitril (PAN) (hârtie/PET/Al/PAN) sau în plicuri sigilate termic, cu protecție pentru copii, confecționate din material compozit laminat multistrat din hârtie/polietilen tereftalat/polietilen/aluminiu/poliamid (hârtie/PET/PE/Al/PA).

Exelon 4,6 mg/24 h plasture transdermic

Disponibil în cutii care conţin 7, 30 sau 42 plicuri şi în ambalaje colective care conţin 60, 84 sau 90 plicuri.

Exelon 9,5 mg/24 h plasture transdermic

Disponibil în cutii care conţin 7, 30 sau 42 plicuri şi în ambalaje colective care conţin 60, 84 sau 90 plicuri.

Exelon 13,3 mg/24 h plasture transdermic

Disponibil în cutii care conţin 7 sau 30 plicuri şi în ambalaje colective care conţin 60 sau 90 plicuri.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Plasturii transdermici utilizaţi trebuie pliaţi în două cu partea adezivă spre interior, introduşi în plicul original şi aruncaţi în condiţii de siguranţă, nelăsându-se la îndemâna şi vederea copiilor. Orice plasturi transdermici utilizaţi sau neutilizaţi trebuie eliminaţi în conformitate cu cerinţele locale sau trebuie returnaţi la farmacie.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Exelon 4,6 mg/24 h plasture transdermic

EU/1/98/066/019-022

EU/1/98/066/031-032

EU/1/98/066/035-038

EU/1/98/066/047-048

Exelon 9,5 mg/24 h plasture transdermic

EU/1/98/066/023-026

EU/1/98/066/033-034

EU/1/98/066/039-042

EU/1/98/066/049-050

Exelon 13,3 mg/24 h plasture transdermic

EU/1/98/066/027-030

EU/1/98/066/043-046

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 12 mai 1998

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 20 mai 2008

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.