SYMTUZA 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Symtuza 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg comprimate filmate

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conține darunavir 800 mg (sub formă de etanolat), cobicistat 150 mg, emtricitabină 200 mg și tenofovir alafenamidă 10 mg (sub formă de fumarat).

Pentru lista completă a excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat).

Comprimat de culoare galbenă până la gălbui-maronie, cu formă de capsulă, cu dimensiunea de 22 mm x 11 mm, gravat cu „8121” pe o față și cu „JG” pe cealaltă față.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Symtuza este indicat pentru tratamentul infecției cu virusul imunodeficienței umane tip 1 (HIV-1) la adulți și adolescenți (cu vârsta de 12 ani şi peste, cu greutate corporală de cel puțin 40 kg). Utilizarea Symtuza trebuie să fie ghidată de testarea genotipică (vezi pct. 4.2, 4.4 și 5.1).

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul trebuie inițiat de către un medic cu experiență în abordarea terapeutică a infecției cu HIV- 1.

Doze

Schema terapeutică recomandată la adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani şi peste, care au o greutate corporală de cel puțin 40 kg, este de un comprimat administrat o dată pe zi în timpul mesei.

Pacienți care nu au beneficiat anterior de Terapie Antiretrovirală (TAR)

Schema terapeutică recomandată este de un comprimat filmat de Symtuza administrat o dată pe zi în timpul mesei.

Pacienți tratați anterior cu TAR

Un comprimat filmat de Symtuza administrat o dată pe zi în timpul mesei poate fi utilizat la pacienții tratați anterior cu medicamente antiretrovirale, însă fără mutații care asociază rezistență la darunavir (MAR-DRV)* și care prezintă în plasmă ARN HIV-1 < 100000 copii/ml și număr de celule CD4+ ≥100 celule x 10⁶/l (vezi pct. 5.1).

* MAR-DRV: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Recomandare cu privire la dozele omise

Dacă a fost omisă o doză de Symtuza în decurs de 12 ore față de momentul când este administrată de obicei, pacienții trebuie instruiți să ia, cu alimente, doza prescrisă de Symtuza imediat ce este posibil. Dacă omisiunea a fost remarcată la mai mult de 12 ore față de momentul administrării obișnuite, doza omisă nu trebuie luată și pacientul trebuie să reia schema de tratament obișnuită.

În cazul în care un pacient prezintă vărsături în mai puțin de o oră de la administrarea medicamentului, o altă doză de Symtuza trebuie luată împreună cu alimente, cât mai repede posibil. Dacă pacientul prezintă vărsături la mai mult de o oră de la administrarea medicamentului, nu este necesară o altă doză de Symtuza până la următoarea doză programată.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Deoarece la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste sunt disponibile informații limitate, Symtuza trebuie utilizat cu precauție la această categorie de pacienți (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei de Symtuza la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Clasa A conform clasificării Child-Pugh) sau moderată (Clasa B conform clasificării Child-Pugh), însă Symtuza trebuie utilizat cu precauție în cazul acestor pacienți, deoarece substanțele active darunavir și cobicistat din compoziția Symtuza sunt metabolizate în sistemul hepatic.

Symtuza nu a fost studiat la pacienții cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C conform clasificării Child-Pugh), motiv pentru care administrarea Symtuza este contraindicată la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.2).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei de Symtuza la pacienții cu o rată de filtrare glomerulară estimată (RFGe) conform formulei Cockcroft-Gault (RFGe_CG) ≥30 ml/min.

Tratamentul cu Symtuza nu trebuie inițiat la pacienți cu RFGe_CG < 30 ml/min, deoarece nu există date disponibile cu privire la utilizarea Symtuza la această categorie de pacienţi (vezi pct. 5.1 și 5.2). Tratamentul cu Symtuza trebuie întrerupt la pacienții cu RFGe_CG care scade sub 30 ml/min în timpul tratamentului (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Copii şi adolescenţi

Nu s-a stabilit încă siguranța și eficacitatea Symtuza la copii cu vârste cuprinse între 3 și 11 ani sau adolescenți care au o greutate corporală < 40 kg. Nu există date disponibile.

Symtuza nu trebuie utilizat la pacienții copii cu vârsta sub 3 ani din motive de siguranță (vezi pct. 4.4 și 5.3).

Sarcină şi postpartum

Tratamentul cu darunavir/cobicistat (două din componentele Symtuza) în timpul sarcinii duce la expunere redusă la darunavir (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Prin urmare, tratamentul cu Symtuza nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii, iar în cazul femeilor care rămân gravide în timpul tratamentului cu Symtuza tratamentul trebuie schimbat cu un regim alternativ (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

Mod de administrare

Symtuza se administrează pe cale orală, o dată pe zi, în timpul mesei (vezi pct. 5.2). Comprimatul nu trebuie sfărâmat.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Pacienți cu insuficiență hepatică severă (clasa C conform clasificării Child-Pugh).

Administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A cum sunt medicamentele menționate mai jos, din cauza potențialului de pierdere a efectului terapeutic (vezi pct. 4.5):

• carbamazepină, fenobarbital, fenitoină
• rifampicină
• lopinavir/ritonavir
• sunătoare (Hypericum perforatum)

Administrarea concomitentă cu medicamente precum cele menţionate mai jos, din cauza potențialului de apariție a reacțiilor adverse grave și/sau care pun viaţa în pericol (vezi pct. 4.5):

• alfuzosin
• amiodaronă, dronedaronă, ivabradină, chinidină, ranolazină
• colchicină, atunci când se utilizează la pacienți cu insuficiență renală și/sau hepatică (vezi pct. 4.5)
• rifampicină
• derivați de ergot (de exemplu dihidroergotamină, ergometrină, ergotamină, metilergonovină)
• dapoxetină
• domperidonă
• naloxegol
• pimozidă, quetiapină, sertindol, lurasidonă (vezi pct. 4.5)
• elbasvir/grazoprevir
• triazolam, midazolam cu administrare orală (pentru precauțiuni privind midazolam cu administrare parenterală vezi pct. 4.5)
• sildenafil – atunci când se utilizează pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, avanafil
• simvastatină, lovastatină şi lomitapidă (vezi pct. 4.5)
• ticagrelor

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Pacienţi trataţi anterior cu TAR

Symtuza nu trebuie utilizat la pacienţii trataţi anterior cu TAR care au una sau mai multe MAR-DRV (vezi pct. 5.1) sau cu ARN HIV-1 ≥100000 copii/ml sau număr de celule CD4+ < 100 celule x 10⁶/l.

Sarcină

S-a demonstrat că tratamentul cu darunavir/cobicistat 800/150 mg în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină, duce la expunere redusă la darunavir, cu o scădere de aproximativ 90% a valorilor C_min (vezi pct. 5.2). Valorile concentrațiilor plasmatice de cobicistat scad şi este posibil să nu ofere o potenţare suficientă. Reducerea substanţială a expunerii la darunavir poate duce la eşec virusologic şi la un risc crescut de transmitere a infecţiei cu HIV de la mamă la copil. Prin urmare, tratamentul cu Symtuza nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii, iar în cazul femeilor care rămân gravide în timpul tratamentului cu Symtuza, tratamentul trebuie schimbat cu un regim alternativ (vezi pct. 4.2 şi 4.6).

Pacienți infectaţi concomitent cu HIV și virusul hepatitic B sau C

Pacienții cu hepatită B sau C cronică ce urmează un tratament antiretroviral prezintă un risc crescut de apariţie a reacțiilor adverse hepatice severe și potențial letale.

Nu s-au stabilit siguranța și eficacitatea Symtuza în cazul pacienților infectați concomitent cu HIV-1 și virusul hepatitic C (VHC). Substanța activă tenofovir alafenamidă este activă împotriva virusului hepatitic B (VHB).

În cazul administrării concomitente cu medicamente antivirale pentru hepatita C, consultați și Rezumatele caracteristicilor acelor produse.

Întreruperea tratamentului cu Symtuza la pacienții infectaţi concomitent cu HIV și VHB poate fi asociată cu exacerbări acute severe ale hepatitei. Pacienții infectaţi concomitent cu HIV și VHB la care se întrerupe tratamentul cu Symtuza trebuie monitorizați îndeaproape, prin supraveghere clinică și de laborator, timp de cel puțin câteva luni după încetarea tratamentului. Dacă este cazul, se poate justifica inițierea tratamentului pentru hepatita B. În cazul pacienților cu boală hepatică avansată sau ciroză, nu este recomandată întreruperea tratamentului, deoarece exacerbarea hepatitei după tratament poate duce la decompensare hepatică.

Symtuza nu trebuie administrat concomitent cu medicamente care conțin tenofovir disoproxil (de exemplu tenofovir disoproxil fumarat, tenofovir disoproxil fosfat sau tenofovir disoproxil succinat), lamivudină sau adefovir dipivoxil utilizate în tratamentul infecției cu VHB.

Disfuncție mitocondrială

S-a demonstrat in vitro și in vivo că analogii nucleozidici și nucleotidici au determinat un grad variabil de afectare mitocondrială. A fost raportată apariția de disfuncții mitocondriale la copiii HIVseronegativi expuși in utero și/sau postnatal la analogi nucleozidici. Principalele reacții adverse raportate sunt tulburările hematologice (anemie, neutropenie) și metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste evenimente sunt adesea tranzitorii. Au fost raportate și unele tulburări neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). În prezent, nu se cunoaște dacă tulburările neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Orice copil expus in utero la analogi nucleozidici și nucleotidici, chiar și copiii HIV-seronegativi, trebuie urmărit ulterior clinic și prin analize de laborator și trebuie investigat complet pentru diagnosticarea posibilelor disfuncții mitocondriale, în prezența unor semne sau simptome relevante. Aceste constatări nu influențează recomandările naționale actuale de utilizare a terapiei antiretrovirale la femeile gravide în scopul prevenirii transmiterii verticale a infecției cu HIV.

Vârstnici

Deoarece există numai informații limitate cu privire la utilizarea Symtuza la pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste, este necesară precauție, luând în considerare frecvența mai mare a scăderii funcției hepatice și a comorbidităților sau a administrării concomitente a altor tratamente (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Hepatotoxicitate

În urma tratamentului cu darunavir/ritonavir s-a raportat apariția hepatitei (de exemplu hepatita acută, hepatita citolitică). Pe parcursul programului de dezvoltare clinică a darunavir/ritonavir (N = 3063), hepatita a fost raportată la 0,5% dintre pacienții care au utilizat tratament antiretroviral asociat cu darunavir/ritonavir. Pacienții cu disfuncție hepatică preexistentă, inclusiv hepatita B sau C cronică, prezintă un risc crescut de a dezvolta tulburări ale funcției hepatice, inclusiv reacții adverse hepatice severe și potențial letale. În cazul administrării unui tratament antiviral concomitent pentru hepatita B sau C, vă rugăm să consultați informațiile despre produs relevante pentru aceste medicamente.

Înainte de inițierea tratamentului cu Symtuza trebuie efectuate analize de laborator adecvate, iar pacienții trebuie monitorizați în timpul tratamentului. Trebuie avută în vedere o monitorizare intensificată a valorilor serice ale AST/ALT în cazul pacienților cu hepatită cronică, ciroză, sau în cazul pacienților care prezintă anterior tratamentului creșteri ale valorilor serice ale transaminazelor, mai ales în timpul primelor luni de tratament cu Symtuza.

Dacă există dovezi pentru apariția disfuncției hepatice sau agravarea disfuncției hepatice preexistente (inclusiv creșterea semnificativă clinic a valorilor serice ale enzimelor hepatice și/sau simptome precum fatigabilitate, anorexie, greață, icter, urină închisă la culoare, sensibilitate hepatică, hepatomegalie) în cazul pacienților cărora li se administrează tratament cu Symtuza trebuie luată prompt în considerare întreruperea sau sistarea tratamentului (vezi pct. 5.3).

Nefrotoxicitate

Ulterior punerii pe piață au fost raportate cazuri de insuficiență renală, inclusiv insuficiență renală acută și tubulopatie renală proximală, în legătură cu medicamente care conțin tenofovir alafenamidă. Nu poate fi exclus un risc potențial de nefrotoxicitate ca urmare a expunerii cronice la concentrații plasmatice redusede tenofovir, ca urmare a administrării de tenofovir alafenamidă (vezi pct. 5.3). Se recomandă ca funcția renală să fie evaluată la toți pacienții, înainte sau la începerea tratamentului cu Symtuza, precum și monitorizată pe durata tratamentului la toți pacienții, după cum se consideră necesar din punct de vedere clinic. La pacienții care dezvoltă scăderi semnificative ale funcției renale din punct de vedere clinic sau care prezintă dovezi de tubulopatie renală proximală, trebuie avută în vedere întreruperea administrării Symtuza.

Insuficiență renală

S-a demonstrat că cobicistatul scade clearance-ul estimat al creatininei prin inhibarea secreției tubulare a creatininei. Acest efect asupra creatininei serice, care duce la o scădere a clearance-ului estimat al creatininei, trebuie luat în considerare atunci când Symtuza se administrează la pacienții a căror abordare clinică este ghidată de clearance-ul estimat al creatininei, incluzând ajustarea dozelor medicamentelor administrate concomitent. Pentru mai multe informații consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat.

Pacienți cu comorbidități

Insuficiență hepatică

Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea Symtuza sau a substanțelor active din compoziția sa la pacienții cu afecțiuni hepatice severe. Din acest motiv, Symtuza este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Din cauza unei creșteri a concentrațiilor plasmatice ale darunavir nelegat, Symtuza trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (vezi pct. 4.2, 4.3 și 5.2).

Pacienți cu hemofilie

Au existat raportări ale unor cazuri de hemoragie accentuată, inclusiv hematoame cutanate spontane și hemartroză în cazul pacienților cu hemofilie de tip A și B tratați cu IP HIV. În cazul unora dintre pacienți s-a administrat suplimentar factor VIII. În peste jumătate din cazurile raportate tratamentul cu IP HIV a fost continuat sau reînceput, dacă acesta fusese întrerupt. A fost sugerată o relație cauzală, deși mecanismul de acțiune nu a fost elucidat. Din acest motiv pacienții cu hemofilie trebuie fie informați cu privire la posibilitatea de apariție a hemoragiilor accentuate.

Reacții cutanate severe

Pe parcursul programului de dezvoltare clinică a darunavir/ritonavir (N = 3063) au fost raportate reacții cutanate severe, care pot fi însoțite de febră și/sau creșteri ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor, la 0,4% dintre pacienți. Rareori s-au raportat DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms = Erupție indusă de medicament cu eozinofilie și răspuns sistemic) și sindrom Stevens-Johnson (< 0,1%), iar după punerea pe piață s-au raportat necroliză epidermică toxică și pustuloză exantematică generalizată acută. Tratamentul cu Symtuza trebuie întrerupt imediat dacă apar semne sau simptome ale unor reacții cutanate severe. Acestea pot include, dar nu se limitează la, erupție cutanată severă sau erupție cutanată însoțită de febră, stare generală de rău, fatigabilitate, dureri musculare sau articulare, papule, leziuni bucale, conjunctivită, hepatită și/sau eozinofilie.

Alergie la sulfonamidă

Darunavir conține un fragment sulfonamidic. Symtuza trebuie utilizat cu precauție în cazul pacienților cu o alergie cunoscută la sulfonamidă.

Greutate corporală și parametri metabolici

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creștere a greutății corporale și a valorilor lipidemiei și a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii și cu stilul de viață. Pentru lipide, există în anumite cazuri dovezi care sugerează că este un efect al tratamentului, în timp ce pentru creșterea în greutate nu există dovezi clare care să facă o conexiune cu un anumit tratament. Pentru monitorizarea lipidemiei și glicemiei se vor lua în considerare îndrumările de tratament al HIV consacrate. Tulburările lipidice trebuie abordate terapeutic, după cum este adecvat clinic.

Osteonecroză

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienții cu boală HIV în stadiu avansat și/sau cu expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienții trebuie îndrumați să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, rigiditate articulară sau dificultate la mișcare.

Sindromul inflamator de reconstituire imună (IRIS)

La pacienții infectați cu HIV și tratați cu TARC s-a raportat IRIS. La pacienții infectați cu HIV care prezintă deficit imun sever la momentul instituirii TARC poate apărea o reacție inflamatorie în cadrul infecției asimptomatice sau reziduale cu microorganisme patogene oportuniste, și poate determina stări clinice grave, sau agravarea simptomelor. În mod obişnuit, astfel de reacții au fost observate în cursul primelor săptămâni sau luni de la inițierea TARC. Exemple relevante includ retinita cu citomegalovirus, infecțiile micobacteriene generalizate și/sau localizate și pneumonia cauzată de Pneumocystis jirovecii (cunoscut anterior ca Pneumocystis carinii). Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate, iar dacă este necesar trebuie instituit tratamentul. În plus, reactivarea virusurilor herpes simplex și herpes zoster a fost observată în studii clinice privind administrarea concomitentă a darunavir cu ritonavir în doză redusă.

De asemenea, a fost raportată apariția de afecțiuni autoimune (precum boala Graves şi hepatita autoimună) în contextul IRIS; cu toate acestea, timpul raportat până la debut este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni după inițierea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Infecții oportuniste

Pacienții care utilizează Symtuza sau oricare altă terapie antiretrovirală pot continua să dezvolte infecții cu microorganisme patogene oportuniste și alte complicații ale infecției cu HIV, motiv pentru care trebuie să rămână sub supravegherea clinică atentă a unor medici cu experiență în tratarea pacienților cu boli asociate infecţiei cu HIV.

Interacțiuni cu alte medicamente

Administrarea concomitentă cu alte medicamente

Symtuza este indicat pentru utilizarea sub formă de schemă terapeutică completă pentru tratamentul infecției HIV-1 și nu trebuie administrat împreună cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 4.5). Symtuza nu trebuie administrat concomitent cu medicamente care necesită potențare farmacocinetică cu ritonavir sau cobicistat. Symtuza nu trebuie administrat concomitent cu medicamente care conțin tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat, fosfat sau succinat), lamivudină sau adefovir dipivoxil utilizate pentru tratamentul infecției cu VHB.

Copii şi adolescenţi

Symtuza nu trebuie utilizat la pacienții copii cu vârsta sub 3 ani (vezi pct. 4.2 și 5.3).

Excipienți

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Nu s-au efectuat studii de interacțiune cu Symtuza. Interacțiunile care au fost identificate în studiile asupra componentelor individuale ale Symtuza, cum sunt darunavir (în combinație cu ritonavir în doză redusă), cobicistat, emtricitabină sau tenofovir alafenamidă, determină interacțiunile care pot apărea în cazul Symtuza.

Darunavir și cobicistat

Darunavir este un inhibitor al CYP34A, un inhibitor slab al CYP26 și un inhibitor al P-gp. Cobicistat este un inhibitor al CYP3A bazat pe mecanism și un inhibitor slab al CYP2D6. Cobicistat inhibă transportorii glicoproteina-p (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 și OATP1B3. Nu se estimează că cobicistat inhibă CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 sau CYP2C19. Nu se estimează că cobicistat induce CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1, sau P-gp (MDR1).

Administrarea concomitentă a Symtuza cu medicamente metabolizate în principal de CYP3A sau transportate de P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 și OATP1B3 poate duce la o expunere sistemică crescută la aceste medicamente, ceea ce poate crește sau prelungi efectele lor terapeutice, precum și incidența reacțiilor adverse (vezi pct. 4.3 sau tabelul de mai jos).

Symtuza nu trebuie administrat concomitent cu medicamente care depind în mare măsură de CYP3A pentru clearance și în cazul cărora expunerea sistemică crescută este asociată cu evenimente grave și/sau care pun viaţa în pericol (indice terapeutic îngust).

Administrarea concomitentă a Symtuza cu medicamente care au metaboliţi activi formaţi de CYP3A poate determina reducerea concentrațiilor plasmatice ale acestor metaboliţi activi, ceea ce poate duce la pierderea efectului lor terapeutic. Aceste interacţiuni sunt descrise în tabelul de interacțiuni de mai jos.

Darunavir și cobicistat sunt metabolizate de către CYP3A. Este de așteptat ca medicamentele care induc activitatea CYP3A să crească clearance-ul darunavir și cobicistat, ducând la scăderea concentrațiilor plasmatice de darunavir și cobicistat (de exemplu efavirenz, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, rifampicină, rifapentină, rifabutină, sunătoare) (vezi pct.4.3 și tabelul de interacțiuni de mai jos).

Administrarea concomitentă a Symtuza cu alte medicamente care inhibă CYP3A poate să scadă clearance-ul darunavir și cobicistat și poate avea ca rezultat concentrații plasmatice crescute ale darunavir și cobicistat (de exemplu, antifungice din clasa azolilor cum este clotrimazol). Aceste interacțiuni sunt descrise în tabelul de interacțiuni de mai jos.

Spre deosebire de ritonavir, cobicistat nu este un inductor pentru CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 sau UGT1A1. Dacă se schimbă tratamentul de la ritonavir ca potențator cu această schemă cu cobicistat, este necesară precauție în timpul primelor două săptămâni de tratament cu Symtuza, în special dacă dozele oricărui medicament administrat concomitent au fost titrate sau ajustate în timpul tratamentului cu ritonavir.

Emtricitabină

Studiile in vitro și clinice cu privire la interacțiuni farmacocinetice au arătat un potențial redus pentru interacțiuni mediate de CYP care implică administrarea de emtricitabină concomitent cu alte medicamente.

Emtricitabina nu a inhibat reacția de glucuronoconjugare a unui substrat UGT non-specific in vitro. Administrarea concomitentă a emtricitabinei cu medicamente care sunt eliminate prin secreție tubulară activă poate crește concentrația plasmatică a emtricitabinei și/sau a medicamentului administrat concomitent. Medicamentele care scad funcția renală pot crește concentrațiile plasmatice de emtricitabină.

Tenofovir alafenamidă

Tenofovir alafenamida este transportat de glicoproteina-p (P-gp) și de proteina de rezistență a cancerului mamar (BCRP - breast cancer resistance protein). Medicamentele care afectează puternic activitatea P-gp și BCRP pot determina modificări ale absorbției tenofovir alafenamidei. Este de așteptat ca medicamentele inductoare ale activității P-gp (de exemplu rifampicină, rifabutină, carbamazepină, fenobarbital) să scadă absorbția tenofovir alafenamidei, conducând la concentrații plasmatice scăzute ale tenofovir alafenamidei, ceea ce poate duce la pierderea efectului terapeutic al tenofovir alafenamidei și la dezvoltarea rezistenței. Este de așteptat ca administrarea concomitentă a tenofovir alafenamidei cu alte medicamente care inhibă P-gp (de exemplu cobicistat, ritonavir, ciclosporină) să crească absorbția și concentrația plasmatică a tenofovir alafenamidei. Nu se cunoaște dacă administrarea concomitentă a tenofovir alafenamidei cu inhibitori ai xantin oxidazei (de exemplu febuxostat) poate crește expunerea sistemică la tenofovir.

Tenofovir alafenamida nu este, in vitro, un inhibitor al CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, sau CYP2D6. Nu este, in vivo, un inhibitor al CYP3A4. Tenofovir alafenamida este, in vitro, un substrat al OATP1B1 și OATP1B3. Distribuția tenofovir alafenamidei în organism poate fi afectată de activitatea OATP1B1 și OATP1B3.

Tabelul de interacțiuni

Interacțiunile estimate între Symtuza și medicamente posibil administrate concomitent sunt enumerate în Tabelul 1 de mai jos și se bazează pe studiile derulate cu substanțele active componente ale medicamentului Symtuza, administrate ca medicamente individuale sau în asociere, sau sunt interacțiuni potențiale care pot surveni.

Studiile de interacțiune cu componentele Symtuza au fost efectuate numai la adulți.

Profilul de interacțiune al darunavir este diferit, în funcție de substanța folosită ca potențator farmacocinetic, fie ritonavir, fie cobicistat; din acest motiv pot să existe recomandări diferite pentru utilizarea darunavir cu medicamente administrate concomitent. Consultați informațiile de prescriere a darunavir pentru informații suplimentare.

Lista de mai jos a exemplelor de interacțiuni nu este exhaustivă și, prin urmare, trebuie citite informațiile fiecărui medicament administrat concomitent cu Symtuza, pentru detalii legate de calea de metabolizare, căile de interacțiune medicamentoasă, riscurile potențiale și acțiunile specifice care trebuie întreprinse din perspectiva administrării concomitente.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Nu există informații sau sunt disponibile informații limitate (mai puțin de 300 de evaluări în timpul sarcinii) cu privire la utilizarea Symtuza la femei gravide. Alte date cu privire la femei gravide (între 300-1000 evaluări în timpul sarcinii) nu au evidențiat nicio toxicitate feto/neonatală sau malformații asociate cu utilizarea darunavir, cobicistat sau tenofovir alafenamidă. Date extinse cu privire la femeile gravide (peste 1000 evaluări în timpul sarcinii) nu au evidențiat nicio toxicitate feto/neonatală sau malformații asociate cu utilizarea emtricitabinei.

Studiile la animale nu au evidențiat niciun efect dăunător direct sau indirect al darunavirului sau al emtricitabinei cu privire la toxicitatea asupra funcției de reproducere (vezi punctul 5.3). Studiile la animale nu au evidențiat niciun efect dăunător direct al cobicistatului sau al tenofovir alafenamidei cu privire la toxicitatea asupra funcției de reproducere (vezi punctul 5.3).

Tratamentul cu darunavir/cobicistat (două din componentele Symtuza) administrat în timpul sarcinii duce la expunere redusă la darunavir (vezi pct. 5.2), care poate fi asociată cu un risc crescut de eşec al tratamentului şi un risc crescut de transmitere a infecţiei cu HIV la copil. Prin urmare, tratamentul cu Symtuza nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii, iar în cazul femeilor care rămân gravide în timpul tratamentului cu Symtuza, tratamentul trebuie schimbat cu un regim alternativ (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Alăptarea

Emtricitabina este excretată în laptele uman. Nu se cunoaște dacă darunavir, cobicistat sau tenofovir alafenamida sunt excretate în laptele uman. Studiile la animale au demonstrat că darunavir, cobicistat și tenofovir sunt excretate în lapte. Studiile la şobolani au demonstrat că darunavir este excretat în lapte şi că la concentraţii mari (1000 mg/kg şi zi) are acţiune toxică asupra puilor.

Având în vedere potențialul de apariție a reacţiilor adverse la sugarii alăptați, femeile trebuie instruite să nu alăpteze dacă li se administrează Symtuza.

Pentru a evita transmiterea infecției cu HIV la sugar, se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii.

Fertilitatea

La om, nu sunt disponibile date despre efectul darunavir, cobicistat, emtricitabină sau tenofovir alafenamidă asupra fertilității. Nu s-au constatat efecte asupra capacității de împerechere sau asupra fertilității la animale (vezi pct. 5.3). Pe baza studiilor efectuate la animale, nu se estimează că ar putea să apară efecte asupra reproducerii sau fertilității în cazul tratamentului cu Symtuza.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Symtuza are o influență minoră asupra abilității de a conduce vehicule și de a opera utilaje. Pacienții trebuie informați că s-ar putea să apară amețeli atunci când sunt tratați cu Symtuza (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Profilul general de siguranță al Symtuza se bazează pe date dintr-un studiu de fază 2 comparativ, randomizat, în regim dublu orb, GS-US-299-0102 (N= 103 trataţi cu darunavir/cobicistat/emtricitabină/tenofovir alafenamidă [D/C/F/TAF]), date din 2 studii de fază 3 TMC114FD2HTX3001 (AMBER, N= 362 trataţi cu D/C/F/TAF) şi TMC114IFD3013 (EMERALD, N= 763 trataţi cu D/C/F/TAF), și pe toate datele clinice și după punerea pe piață disponibile pentru componentele sale. Deoarece Symtuza conține darunavir, cobicistat, emtricitabină și tenofovir alafenamidă, se pot aștepta reacții adverse asociate cu fiecare dintre substanțele active individuale.

Cele mai frecvente reacții adverse (>5%) raportate la pacienţii netrataţi anterior incluşi în studiul de fază 2 (GS-US-299-0102) şi în studiul de fază 3 (AMBER, TMC114FD2HTX3001, analiză la 96 de săptămâni) au fost diaree (22,6%), cefalee (13,1%), erupţie cutanată tranzitorie (12,7%), greaţă (9,7%), fatigabilitate (8,0%) şi durere abdominală (5,8%).

Cele mai frecvente reacţii adverse (>5%) raportate la pacienţii trataţi anterior şi care prezintă supresie virusologică (studiul EMERALD TMC114IFD3013, analiză la 96 de săptămâni) au fost diaree (10,5%), cefalee (10,4%), artralgie (7,7%), dureri abdominale (7,5%), fatigabilitate (5,9%) şi erupţie cutanată tranzitorie (5,1%).

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Reacțiile adverse sunt enumerate pe clase de aparate, sisteme și organe și în funcție de categoria de frecvență în Tabelul 2. Categoriile de frecvență sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și < 1/100), rare (≥1/10000 şi < 1/1000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 2

a

Reacții adverse suplimentare observate numai în cazul darunavir/ritonavir în alte studii sau în experiența ulterioară punerii pe piață

§

Reacție adversă observată ulterior punerii pe piață. Conform ghidului privind Rezumatul caracteristicilor produsului (Revizuirea nr. 2, septembrie 2009), frecvența acestei reacții adverse observate în experiența ulterioară punerii pe piață a fost stabilită aplicând „Regula de 3”.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Erupție cutanată tranzitorie

Erupția cutanată tranzitorie este o reacție adversă frecventă în cazul pacienților tratați cu darunavir. Erupția cutanată a fost în general ușoară spre moderată, și apare adesea în decursul primelor patru săptămâni de tratament și se remite odată cu continuarea administrării dozei (vezi pct. 4.4). În studiile clinice de fază 2/3 la pacienţi netrataţi anterior, 12,7% (59/465) dintre pacienţii trataţi cu Symtuza au prezentat erupţii cutanate tranzitorii (dintre care majoritatea au fost de gradul 1), 1,5% (7/465) dintre pacienţi au întrerupt tratamentul din cauza erupţiilor cutanate tranzitorii, dintre care un pacient pentru erupţie cutanată tranzitorie şi hipersensibilitate. În studiul de fază 3 la pacienţi trataţi anterior şi care prezintă supresie virusologică (studiul EMERALD TMC114IFD3013), 5,1% (39/763) dintre pacienţii cărora li s-a administrat Symtuza au prezentat erupţie cutanată tranzitorie (dintre care majoritatea au fost de gradul 1), niciunul nu a întrerupt tratamentul din cauza erupţiei cutanate tranzitorii.

Parametri metabolici

În timpul tratamentului antiretroviral pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, ale valorilor lipidelor sanguine şi ale glicemiei (vezi pct. 4.4).

În studiul de fază 3 efectuat cu Symtuza la pacienții netrataţi anterior, s-au observat creșteri faţă de valorile inițiale ale parametrilor lipidici, în condiţii de repaus alimentar: colesterol total, lipoproteină de densitate joasă (LDL) și lipoproteină de densitate înaltă (HDL) directe, și trigliceride, în săptămâna 48 şi săptămâna 96 (vezi Tabelul 3). Creșterile mediane faţă de valoarea inițială au fost mai mari în grupul de tratament cu D/C/F/TAF, comparativ cu grupul de tratament cu DRV/cobicistat (COBI)+F/ tenofovir disoproxil fumarat (TDF) în săptămâna 48.

Tabelul 3

^p < 0,001 pentru toți cei 4 parametri lipidici comparativ cu D/C/F/TAF față de D/C + F/TDF în săptămâna 48 * Nu sunt disponibile date referitoare la comparatori după săptămâna 48

Anomalii musculoscheletice

S-a raportat creșterea creatin-fosfokinazei (CPK), mialgie, miozită și rareori rabdomioliză în cazul utilizării inhibitorilor de protează HIV, mai ales în asociere cu INRT.

Osteonecroză

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienții cu factori de risc general recunoscuți, boală HIV avansată sau expunere pe termen lung la TARC. Nu se cunoaşte frecvența acestor cazuri (vezi pct. 4.4).

Sindromul inflamator de reconstituire imună

În cazul pacienților cu infecție HIV, cu imunodeficit sever la momentul iniţierii TARC, poate să apară o reacție inflamatorie în cadrul infecțiilor asimptomatice sau reziduale cu microorganisme oportuniste. De asemenea, au fost raportate tulburări autoimune (precum boala Graves şi hepatita autoimună); cu toate acestea, durata de timp raportată până la debut este variabilă, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni după inițierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Hemoragii la pacienții cu hemofilie

Au existat raportări de hemoragii spontane mai frecvente la pacienții cu hemofilie care utilizează tratament cu inhibitori antiretrovirali de protează (vezi pct. 4.4).

Scăderea clearance-ului estimat al creatininei

Cobicistat crește creatininemia deoarece inhibă secreția tubulară a creatininei, fără afectarea funcției glomerulare renale, așa cum a fost evaluat, de exemplu, la utilizarea Cistatinei C (Cyst C) ca marker al filtrării.

În studiul de fază 3 efectuat cu Symtuza la pacienții care nu au mai beneficiat anterior de tratament, au survenit creșteri ale creatininei serice și scăderi ale RFGe_CG la prima evaluare în cadrul tratamentului (săptămâna 2) și au rămas stabile pe parcursul a 96 de săptămâni. În săptămâna 48 modificările față de valoarea inițială au fost mai mici în cadrul grupului de tratament cu D/C/F/TAF decât în cadrul grupului de tratament cu D/C+F/TDF. Modificarea mediană a RFGe_CG a fost de -5,5 ml/min în cadrul grupului de tratament cu D/C/F/TAF și de -12,0 ml/min în cadrul grupului de tratament cu D/C+F/TDF (p = 0,001). Utilizând Cyst C ca marker al filtrării, modificările mediane ale ratei estimate de filtrare glomerulară calculate utilizând formula CKD-EPI (RFGe CKD-EPI CystC) au fost de 4,0 ml/min/1,73 m² și respectiv 1,6 ml/min/1,73 m² (p < 0,001). În săptămâna 96, valoarea mediană a modificării RFGe_CG a fost de -5,2 ml/min în grupul de tratament cu D/C/F/TAF. Utilizând Cyst C ca marker al filtrării, valoarea mediană a modificărilor ratei estimate de filtrare glomerulară calculate utilizând formula CKD-EPI (RFGeCKD-EPI Cyst C) (N = 22) au fost de +4,4 ml/min/1,73 m² în grupul de tratament cu D/C/F/TAF.

Copii şi adolescenţi

Nu a fost investigată siguranța Symtuza la copii şi adolescenţi. Cu toate acestea, siguranța substanțelor active din compoziția Symtuza a fost evaluată prin intermediul studiului clinic TMC114-C230 (N = 12) pentru administrarea darunavir în asociere cu ritonavir și a studiului clinic GS-US-292-0106 (N = 50) pentru administrarea unei combinații cu doză fixă de elvitegravir, cobicistat, emtricitabină și tenofovir alafenamidă. Datele din aceste studii au arătat că profilul general de siguranță al substanțelor active din compoziția Symtuza în cazul pacienților adolescenţi cu vârste cuprinse între 12 și < 18 ani şi cu greutate corporală de cel puțin 40 de kg a fost similar cu cel observat în cazul populației adulte (vezi pct. 5.1).

Alte categorii speciale de pacienţi

Pacienți infectați concomitent cu virusul hepatitic B și/sau hepatitic C

Există informații limitate cu privire la utilizarea substanțelor active din compoziția Symtuza în cazul pacienților infectați concomitent cu virusul hepatitic B și/sau hepatitic C.

Printre cei 1968 de pacienți trataţi anterior la care s-a administrat darunavir concomitent cu ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi, 236 de pacienți au prezentat infecție concomitentă cu virusul hepatitic B sau hepatitic C. Pacienții cu infecție concomitentă au prezentat o probabilitate mai mare de a avea creșteri ale valorilor transaminazelor hepatice la momentul inițial și în urma tratamentului, comparativ cu cei fără hepatită virală cronică. Siguranța emtricitabinei și a tenofovir alafenamidei în combinație cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat în combinaţie cu doză fixă a fost evaluată la aproximativ 70 de pacienți cu infecţie concomitentă cu HIV/VHB care utilizau la momentul respectiv tratament împotriva HIV într-un studiu clinic în regim deschis (GS-US-292-1249). Pe baza acestei experiențe limitate, profilul de siguranță al emtricitabină/tenofovir alafenamidă la pacienții cu infecţie concomitentă cu HIV/VHB pare a fi similar cu acela al pacienților cu monoinfecție cu HIV-1 (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

La om, experiența cu privire la supradozajul acut cu Symtuza este limitată.

În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru a observa semne ale toxicității (vezi pct. 4.8).

Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu Symtuza. Abordarea terapeutică a supradozajului cu Symtuza constă în măsuri generale de susținere, inclusiv monitorizarea semnelor vitale, precum și observarea stării clinice a pacientului.

Deoarece darunavir și cobicistat se leagă în mare măsură de proteinele plasmatice, este puțin probabil ca ele să poată fi eliminate prin hemodializă sau dializă peritoneală. Emtricitabina poate fi eliminată prin hemodializă, care îndepărtează aproximativ 30% din doza de emtricitabină, într-un interval de dializă de 3 ore, începând de la 1,5 ore de la administrarea dozei de emtricitabină. Tenofovir este eliminat eficient prin hemodializă, cu un coeficient de extragere de aproximativ 54%. Nu se cunoaște dacă emtricitabina sau tenofovirul pot fi eliminate prin dializă peritoneală.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antivirale de uz sistemic, antivirale pentru tratamentul infecției cu HIV, combinații; codul ATC: J05AR22

Mecanism de acțiune

Darunavir este un inhibitor al dimerizării și al activității catalitice al proteazei HIV-1 (K_D de₄,5 x 10¹²M). El inhibă selectiv scindarea poliproteinelor HIV codate Gag-Pol în celulele infectate de virus, prevenind astfel formarea de particule virale infecţioase mature.

Cobicistat este un inhibitor al mecanismului enzimelor subfamiliei CYP3A a citocromului P450. Inhibarea metabolismului mediat de CYP3A de către cobicistat intensifică expunerea sistemică a substraturilor CYP3A, cum este darunavir, unde biodisponibilitatea este limitată, iar timpul de înjumătățire este scurtat datorită metabolismului dependent de CYP3A.

Emtricitabina este un inhibitor nucleozidic al revers transcriptazei (INRT) și un analog nucleozidic al 2’-deoxicitidinei. Emtricitabina este fosforilată de către enzimele celulare cu formarea de emtricitabină trifosfat. Emtricitabina trifosfat inhibă replicarea HIV prin încorporarea în ADN-ul viral prin intermediul revers transcriptazei (RT) HIV, care determină întreruperea lanțului ADN.

Tenofovir alafenamida este un inhibitor nucleotidic al revers transcriptazei (INtRT) și un promedicament fosfonoamidat al tenofovirului (analog 2’-deoxiadenozin-monofosfat). Tenofovir alafenamida poate pătrunde în celule și datorită unei stabilități plasmatice crescute și a activării intracelulare prin hidroliză de către catepsina A, tenofovir alafenamida este mai eficientă decât tenofovir disoproxil în concentrarea tenofovirului în celulele mononucleare din sângele periferic (CMSP) (incluzând limfocite și alte celule țintă HIV) și macrofage. Tenofovirul intracelular este ulterior fosforilat la metabolitul tenofovir difosfat, activ din punct de vedere farmacologic. Tenofovirul difosfat inhibă replicarea HIV prin încorporarea în ADN-ul viral de către RT HIV, care determină întreruperea lanțului ADN.

Activitatea antivirală in vitro

Darunavir, emtricitabina și tenofovir alafenamida au demonstrat efecte antivirale sinergice suplimentare în studiile asupra combinației dintre două medicamente pe culturi de celule.

Darunavir prezintă activitate contra tulpinilor de laborator și izolatelor clinice de HIV-1 și tulpinilor de laborator ale HIV-2 pe linii celulare de celule T infectate acut, pe celule mononucleare umane din sângele periferic și pe monocite/macrofage umane cu valori mediane ale CE₅₀ cuprinse între 1,2 şi 8,5 nM (între 0,7 şi 5,0 ng/ml). Darunavir a demonstrat activitate antiretrovirală in vitro contra unui număr mare de izolate primare de HIV-1 grup M (A, B, C, D, E, F, G) și de grup O, cu valori CE₅₀ cuprinse între < 0,1 şi 4,3 nM. Aceste valori ale CE₅₀ sunt mult sub intervalul concentrațiilor toxice celulare 50% cuprins între 87 µM și > 100 µM.

Cobicistat nu are o activitate antivirală detectabilă împotriva HIV-1 și nu antagonizează efectul antiviral al darunavir, emtricitabină sau tenofovir.

Activitatea antivirală a emtricitabinei împotriva tulpinilor de laborator și a izolatelor clinice de HIV-1 a fost evaluată pe linii celulare limfoblastoide, pe linia celulară MAGI CCR5 și pe CMSP. Valorile CE₅₀ pentru emtricitabină au fost cuprinse între 0,0013 şi 0,64 μM. În culturi de celule, emtricitabina a prezentat activitate antivirală împotriva subtipurilor A, B, C, D, E, F, și G ale HIV-1 (valori ale CE₅₀ cuprinse între 0,007 şi 0,075 μM) și a demonstrat activitate specifică de tulpină împotriva HIV-2 (valori ale CE₅₀ cuprinse între 0,007 şi 1,5 μM).

Activitatea antivirală a tenofovir alafenamidei împotriva tulpinilor de laborator și a izolatelor clinice de HIV-1, subtipul B, a fost evaluată pe linii celulare limfoblastoide, pe celule mononucleare umane din sângele periferic, pe monocite/macrofage primare și pe limfocite T CD4+. Valorile CE₅₀ pentru tenofovir alafenamidă au fost cuprinse între 2,0 şi 14,7 nM. În culturi celulare, tenofovir alafenamida a prezentat activitate antivirală împotriva tuturor grupurilor HIV-1 (M, N și O), inclusiv subtipurile A, B, C, D, E, F, și G (valori ale CE₅₀ cuprinse între 0,10 şi 12,0 nM) și a demonstrat activitate specifică de tulpină împotriva HIV-2 (valori ale CE₅₀ cuprinse între 0,91 şi 2,63 nM).

Rezistența

Selecția in vitro a virusului rezistent la darunavir din tipul HIV-1 sălbatic a fost îndelungată (> 3 ani). Virusurile selectate au fost incapabile să crească în prezența concentrațiilor de darunavir de peste 400 nM. Virusurile selectate în aceste condiții și demonstrând o sensibilitate scăzută la darunavir (interval: de 25-30 de ori) au cuprins 2 până la 4 substituții de aminoacizi în gena proteazei. Sensibilitatea scăzută la darunavir a virusurilor emergente din experimentul de selecție nu a putut fi explicată de apariția acestor mutații proteazice.

In vivo, mutațiile asociate cu rezistența la darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L sau M, T74P, L76V, I84V și L89V) în proteaza HIV-1 au fost derivate din datele studiului clinic ale pacienților tratați anterior cu TAR, toţi utilizând anterior inhibitori ai proteazei.

Sensibilitatea redusă la emtricitabină este asociată cu mutațiile M184V/I la nivelul RT HIV-1.

Izolatele HIV-1 cu susceptibilitate redusă la tenofovir alafenamidă exprimă o mutație K65R la nivelul RT HIV-1; în plus, tranzitoriu, a fost observată o mutație K70E la nivelul RT HIV-1. Izolatele HIV-1 cu mutația K65R prezintă o sensibilitate redusă față de abacavir, emtricitabină, tenofovir și lamivudină.

Mutațiile de rezistență la pacienții infectați cu HIV-1, pacienții care nu au fost tratați anterior și pacenții care prezintă supresie virusologică

Pe parcursul a 96 de săptămâni de tratament în studiile de fază 3 TMC114FD2HTX3001 (AMBER) la pacienți netratați anterior și TMC114IFD3013 (EMERALD) la pacienți tratați anterior și care prezentau supresie virusologică, testarea rezistenței a fost efectuată pe probe recoltate de la pacienţi la care s-a înregistrat eşec virusologic definit de protocol (EVDP) şi care au avut ARN HIV-1 ≥ 400 copii/ml la momentul eşecului virusologic sau ulterior acestuia. Mutațiile de rezistență în grupurile de tratament cu Symtuza sunt prezentate în Tabelul 4. Nu au fost observate mutații asociate cu rezistența la DRV, IP primar sau TDF/TAF.

Tabelul 4: Mutațiile de rezistență în studiile AMBER și EMERALD (săptămâna 96) Subiecți cu Subiecți cu ≥1 MAR emergentă, n (%) EVDP Protează Revers transcriptază evaluați Subiecți pentru Grupul de Subiecți, cu EVDP, rezistență, IP primar TDF/T Studiu tratament n n (%) n (%) /DRV AF FTC

1. TMC114FD2HTX3001 Symtuza 362 15 (4,1) 9 (2,5) 0 0

(M184I/V)a

TMC114IFD3013 Symtuza 763 24 (3,1) 4 (0,5) 0 0 0 Total Phase 3 Symtuza 1125 39 (3,5) 13 (1,2) 0 0 1 (0,1) a

Observată în săptămâna 36 M184M/I/V, a conferit rezistență la FTC. Acest subiect a avut o mutaţie K103N de rezistenţă la screening, ceea ce indică o rezistență transmisă la INNRT.

DRV = darunavir; FTC = emtricitabină; EVDP = eșec virosologic definit de protocol; IP = inhibitor de protează; MAR = mutație asociată cu rezistența; TDF = tenofovir disoproxil fumarat; TAF = tenofovir alafenamidă

Rezistența încrucișată la pacienții infectați cu HIV-1, care nu au fost tratați anterior și care prezintă supresie virusologică

Virusul rezistent la emtricitabină, care prezintă mutaţia M184M/I/V a prezentat rezistență încrucișată la lamivudină, dar a păstrat sensibilitatea la abacavir, stavudină, tenofovir și zidovudină.

Date clinice

Pacienţi cu HIV-1 netrataţi anterior

În studiul clinic de fază 3, dublu orb, TMC114FD2HTX3001 (AMBER), pacienţi netrataţi anterior au fost randomizaţi pentru a li se administra fie Symtuza (N = 362), fie o asociere a unei combinaţii cu doză fixă de darunavir şi cobicistat şi o combinaţie cu doză fixă de emtricitabină şi tenofovir disoproxil fumarat (F/TDF) (N = 363), o dată pe zi. Răspunsul virusologic a fost definit ca < 50 copii/ml folosind analiza gen instantaneu (analiza snapshot) (vezi Tabelul 5).

Cei 725 de pacienţi în total au avut o vârstă mediană de 34 de ani (interval între 18 şi 71), 88,3% au fost bărbaţi, 83,2% rasă caucaziană, 11,1% rasă neagră, 1,5% rasă asiatică. Valoarea plasmatică medie la momentul inițial a ARN HIV-1 și numărul median inițial de celule CD4+ a fost de

4,48 log₁₀ copii/ml (DS = 0,61) şi, respectiv, 453 x 10⁶celule/l (interval 38 – 1,456 x 10⁶ celule/l).

a

Pe baza testului Mantel-Haenszel (MH) ajustat în funcție de straturi, unde factorii de stratificare sunt valoarea ARN HIV-1 (≤100000 sau > 100000 de copii/ml) şi numărul de celule CD4+ (< 200 sau ≥ 200 celule/µl). b

A inclus subiecţi care au avut ARN HIV-1 ≥ 50 copii/ml în fereastra din săptămâna 48/96; subiecţi care au întrerupt precoce tratamentul din cauza lipsei sau a pierderii eficacităţii conform evaluării investigatorului; subiecţi care au întrerupt tratamentul din alte motive decât evenimente adverse (EA), deces sau lipsa sau pierderea eficacităţii tratamentului şi care aveau la momentul întreruperii ARN HIV-1 ≥ 50 copii/ml. c

Fereastra corespunzătoare săptămânii 48: Ziua 295 – Ziua 378; Fereastra corespunzătoare săptămânii 96: Ziua 631 – Ziua 714 d

Pentru cinci subiecți s-a dispus întreruperea participării la studiu din motive de eficacitate pe baza evaluării de către investigator (decizia medicului), iar 3 dintre aceștia au avut ultima valoare ARN HIV-1 sub tratament <50 copii/ml. * Nu sunt disponibile date referitoare la comparatori după săptămâna 48

Modificări ale valorilor densităţii minerale osoase

În studiul de fază 3 TMC114FD2HTX3001 efectuat la pacienţi netrataţi anterior, tratamentul cu Symtuza a fost asociat fie cu nicio modificare, fie cu scăderi mai mici ale densităţii minerale osoase (DMO) comparativ cu administrarea DRV/COBI+F/TDF, măsurate prin osteodensitometria şoldului (modificarea procentuală a mediei celor mai mici pătrate: 0,17% faţă de -2,69%, p < 0,001) şi a coloanei lombare (modificarea procentuală a mediei celor mai mici pătrate: -0,68% faţă de -2,38%, p=0,004) după 48 de săptămâni de tratament. După 96 de săptămâni de tratament cu Symtuza, modificările procentuale (interval de încredere 95%) față de momentul inițial ale DMO la nivelul șoldului și al coloanei vertebrale au fost: -0,26 (-0,96; 0,45)% și, respectiv, -0,93 (-1,82; -0,05)%.

Modificări ale valorilor funcţiei renale

În studii efectuate la pacienţi netrataţi anterior, Symtuza a fost asociat cu un impact mai mic asupra ratei estimate de filtrare glomerulară prin metoda Cockcroft-Gault, comparativ cu grupul de control (DRV/COBI+F/TDF).

Pacienţi trataţi pentru infecţia cu HIV-1

Studiul clinic de fază 3, TMC114IFD3013 (EMERALD), a evaluat eficacitatea Symtuza la pacienţii infectaţi cu HIV-1 şi care prezintă supresie virusologică (ARN HIV-1 sub 50 copii/ml). Pacienţii au prezentat supresie virusologică timp de cel puţin 2 luni şi o singură creştere a încărcăturii virale peste 50 copii/ml ARN HIV-1 în cursul anului anterior înrolării. Pacienţii au fost acceptaţi în studiu dacă au prezentat un eşec terapeutic anterior cu orice antiretroviral în afară de darunavir. Pacienţii nu au avut antecedente de eşec virusologic sub tratament pe bază de darunavir şi, în cazul în care au fost disponibile datele privind genotipurile anterioare, nu au prezentat mutaţii care asociază rezistență la darunavir. Pacienţii s-au aflat în tratament ARV stabil (timp de cel puţin 6 luni), constând într-un inhibitor de protează potenţat [fie darunavir o dată pe zi fie atazanavir (ambele potenţate cu ritonavir sau cobicistat) sau lopinavir cu ritonavir] combinat cu emtricitabină şi TDF. Aceştia fie au trecut pe tratament cu Symtuza (N = 763), fie au continuat schema de tratament (N = 378) (randomizaţi 2:1).

Valoarea mediană a vârstei pacienților a fost 46 de ani (interval 19-78), 82% au fost bărbaţi, 75,5% rasă caucaziană, 20,9% rasa neagră şi 2,3% rasă asiatică. Mediana numărului de celule CD4+ la momentul iniţial a fost de 628 x 10⁶ celule/mm³ (interval 111-1921 x 10⁶ celule/mm³). Răspunsurile virusologice în săptămânile 48 și 96 în studiul EMERALD sunt prezentate în Tabelul 6.

a

2 valori consecutive de ARN HIV-1 ≥ 50 copii/ml sau în cazul întreruperii sau în săptămâna 48/96 indiferent de motiv, (un singur) ARN HIV-1 ≥ 50 copii/ml de la momentul iniţial (inclusiv) b

Interval de încredere 95% Clopper-Pearson bidirecțional cu testul Exact c

A inclus subiecţi care au prezentat ≥ 50 copii/ml în fereastra corespunzătoare săptămânii 48/96; subiecţi care au întrerupt precoce tratamentul din cauza lipsei sau a pierderii eficacităţii conform evaluării investigatorului; subiecţii care au întrerupt din alte motive decât evenimente adverse (EA), deces sau absenţa sau pierderea eficacităţii şi care aveau la momentul întreruperii o încărcare virală ≥ 50 copii/ml. d

Pe baza ajustării testului MH în funcţie de inhibitorul de protează potențat la screening (ATV cu rtv sau COBI, DRV cu rtv sau COBI, LPV cu rtv) e

Fereastra corespunzătoare săptămânii 48: Ziua 295 – Ziua 378; Fereastra corespunzătoare săptămânii 96: Ziua 631 – Ziua 714 f

Următoarele valori ale încărcăturilor virale au fost observate pentru aceşti subiecţi în săptămâna 96; 54 copii/ml, 78 copii/ml, 111 copii/ml, 152 copii/ml şi 210 copii/ml.

* Nu sunt disponibile date referitoare la comparatori dincolo de săptămâna 48

Copii şi adolescenţi

Utilizarea Symtuza la pacienții adolescenți care nu au fost tratați anterior cu TAR, cu vârsta începând de la 12 ani până la < 18 ani, și care au o greutate corporală de cel puțin 40 kg, este susținută de două studii care au inclus pacienții copii şi adolescenţi infectați cu HIV-1 (TMC114-C230 și GS-US-292- 0106). Pentru mai multe detalii consultați informațiile de prescriere pentru darunavir și emtricitabină/ tenofovir alafenamidă.

Un studiu de fază 2, în regim deschis (TMC114-C230) a fost condus pentru evaluarea farmacocineticii, siguranței, tolerabilității și eficacității darunavir potențat cu doză redusă de ritonavir la 12 pacienți adolescenţi infectați cu HIV-1 care nu au fost tratați anterior cu TAR, cu vârsta de la 12 ani până la sub 18 ani, și care au o greutate corporală de cel puțin 40 kg. La acești pacienți s-a administrat darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi în combinație cu alte medicamente antiretrovirale. Răspunsul virusologic a fost definit ca o scădere a încărcăturii virale plasmatice a ARN HIV-1 de cel puțin 1,0 log₁₀ comparat cu valoarea inițială (vezi Tabelul 7).

a

Imputări conform algoritmului TLOVR (Time to Loss of Virologic Response - timpul până la pierderea răspunsului virologic). b

Neîncheierea este imputare la eșec: pacienții care au întrerupt prematur sunt imputați cu o șansă egală cu 0.

În studiul GS-US-292-0106 au fost evaluate eficacitatea, siguranța și farmacocinetica emtricitabinei și tenofovir alafenamidei, acesta fiind un studiu în regim deschis, care a inclus 50 de adolescenți infectați cu HIV-1, care nu utilizaseră tratament anterior, și cărora li s-a administrat emtricitabină și tenofovir alafenamidă (10 mg) în asociere cu elvitegravir și cobicistat sub formă de combinaţie cu doză fixă. Pacienții au avut o o vârstă mediană de 15 ani (interval: 12-17), 56% au fost de sex feminin, 12% asiatici și 88% de rasă neagră. La momentul inițial, ARN HIV-1 a fost de 4,7 log₁₀ copii/ml, numărul median al limfocitelor CD4+ a fost de 456 de celule/mm³ (interval: 95-1110) și % median al limfocitelor CD4+ a fost de 23% (interval: 7-45%). Per ansamblu, 22% au prezentat un nivel plasmatic inițial al ARN HIV-1 > 100000 copii/ml. La 48 de săptămâni, 92% (46/50) au avut ARN HIV-1 < 50 copii/ml, similar ratelor de răspuns în studiile efectuate la adulți infectați cu HIV-1 care nu primiseră tratament anterior. Creșterea medie de la valoarea inițială a numărului de limfocite CD4+ în săptămâna 48 a fost de 224 celule/mm³. Până în săptămâna 48 nu s-a detectat nicio rezistență emergentă la E/C/F/TAF (elvitegravir/cobicistat/emtricitabină/tenofovir alafenamidă).

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Symtuza la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul infecției cu HIV-1 (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Biodisponibilitatea tuturor substanțelor active din compoziția Symtuza a fost comparabilă cu situația în care darunavir 800 mg, cobicistat 150 mg și emtricitabină/tenofovir alafenamidă 200 mg/10 mg au fost administrate concomitent ca medicamente separate; bioechivalența a fost stabilită ca urmare a administrării în doză unică, în condiții de alimentație, la pacienți sănătoși (N = 96).

Absorbție

Biodisponibilitatea absolută a unei doze unice de 600 mg darunavir în monoterapie a fost de aproximativ 37% și a crescut până la aproximativ 82% în prezența a 100 mg de ritonavir administrat de două ori pe zi. Biodisponibilitatea absolută a capsulei de emtricitabină 200 mg a fost de 93%.

Toate substanțelor active au fost rapid absorbite după administrarea orală a Symtuza la subiecții sănătoși. Concentrațiile plasmatice maxime ale darunavir, cobicistat, emtricitabină și tenofovir alafenamidă au fost realizate la 4,00, 4,00, 2,00, și respectiv 1,50 ore după administrare.

Biodisponibilitatea substanțelor active din compoziția Symtuza nu a fost influențată atunci când medicamentul a fost administrat sfărâmat, comparativ cu situațiile în care comprimatul a fost administrat întreg.

Expunerea la darunavir și cobicistat, în cazul administrării ca Symtuza, a fost cu 30-45% mai mică și, respectiv, cu 16-29% mai mică, în condiții de repaus alimentar, comparativ cu administrarea cu alimente. Pentru emtricitabină, C_max a fost de 1,26 ori mai mare în condiții de repaus alimentar, în timp ce aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) a fost comparabilă în condiții de administrare cu alimente și repaus alimentar. Pentru tenofovir alafenamidă, C_max a fost de 1,82 ori mai mare în condiții de repaus alimentar, în timp ce ASC a fost cu 20% mai mică față de comparator în condiții de repaus alimentar, comparativ cu administrarea cu alimente. Comprimatele Symtuza trebuie administrate cu alimente. Tipul de alimente nu influențează expunerea la Symtuza.

Distribuție

Darunavir

Darunavir este legat de proteinele plasmatice în proporție de aproximativ 95%. Darunavir se leagă în principal de acid-α1 glicoproteina plasmatică.

După administrarea intravenoasă, volumul de distribuție al darunavirului administrat în monoterapie a fost de 88,1 ± 59,0 l (medie ± DS) și a crescut la 131 ± 49,9 l (medie ± DS) în prezența utilizării concomitente cu doza de ritonavir 100 mg, administrată de două ori pe zi.

Cobicistat

Cobicistat este legat de proteinele plasmatice umane în procent de 97% până la 98%, iar raportul concentrațiilor plasmatice versus sanguine a fost de aproximativ 2.

Emtricitabină

Legarea in vitro a emtricitabinei de proteinele plasmatice umane a fost < 4% și nu a depins de concentrația plasmatică în intervalul cuprins între 0,02 şi 200 mcg/ml. La concentrația plasmatică maximă, raportul dintre media concentrațiilor plasmatice şi sanguine a fost de aproximativ 1,0, iar raportul dintre media concentrațiilor din spermă şi plasmă a fost de aproximativ 4,0.

Tenofovir alafenamidă

Legarea in vitro a tenofovir de proteinele plasmatice umane este < 0,7% și nu depinde de concentrația plasmatică în intervalul cuprins între 0,01 şi 25 mcg/ml. Legarea ex vivo a tenofovir alafenamidei la proteinele plasmatice umane în probele colectate în timpul studiilor clinice a fost de aproximativ 80%.

Metabolizare

Darunavir

Experimentele in vitro cu microzomi hepatici umani (MHU) au indicat că darunavir este metabolizat în principal prin oxidare. Darunavir este metabolizat extensiv de sistemul hepatic CYP și aproape în exclusivitate de izoenzima CYP3A4. Un studiu clinic cu darunavir [¹⁴C] la voluntari sănătoși a demonstrat că majoritatea radioactivității din plasmă după o singură doză de darunavir potențat cu ritonavir 400 mg/100 mg a fost determinată de substanța activă inițială. Cel puțin 3 metaboliți oxidativi ai darunavirului au fost identificați la om; toți au demonstrat o activitate care a fost de cel puțin de 10 ori mai mică decât activitatea darunavirului contra tipului sălbatic de HIV.

Cobicistat

Cobicistat este metabolizat prin intermediul oxidării mediate CYP3A (major) - și CYP2D6 (minor) și nu este supus glucuronoconjugării. După administrarea orală de [¹⁴C]-cobicistat, 99% din radioactivitatea circulantă din plasmă a fost cobicistat nemodificat. Valori scăzute de metaboliți sunt observate în urină și materii fecale iar metaboliții nu contribuie la activitatea de inhibare a CYP3A a cobicistatului.

Emtricitabină

Studiile in vitro indică faptul că emtricitabina nu este un inhibitor al enzimelor CYP umane. După administrarea de [¹⁴C]-emtricitabină, întreaga doză de emtricitabină a fost regăsită în urină (aproximativ 86%) și materii fecale (aproximativ 14%). Treisprezece la sută din doză a fost regăsită în urină sub forma a trei metaboliți prezumtivi. Metabolizarea emtricitabinei include oxidarea grupării tiol pentru a forma 3'-sulfoxid diastereomeri (aproximativ 9% din doză) și conjugarea cu acidul glucuronic pentru a forma 2'-O-glucuronoconjugat (aproximativ 4% din doză). Nu au fost identificați alți metaboliți.

Tenofovir alafenamidă

Metabolizarea este o cale principală de eliminare pentru tenofovir alafenamidă la om, reprezentând > 80% din doza orală. Studiile in vitro au demonstrat că tenofovir alafenamida este metabolizată în tenofovir (metabolitul major) prin intermediul catepsinei A la nivelul CMSP (inclusiv limfocite si alte celule țintă ale HIV) şi al macrofagelor; și prin intermediul carboxilesterazei-1 la nivelul hepatocitelor. In vivo, tenofovir alafenamida este hidrolizată în interiorul celulelor pentru a forma tenofovir (metabolitul major), care este fosforilat în metabolitul activ tenofovir difosfat.

In vitro, tenofovir alafenamida nu este metabolizat de către CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 sau CYP2D6. Tenofovir alafenamida este metabolizată în proporție minimă de către CYP3A4. După administrarea concomitentă cu efavirenz, inductor moderat de probă al CYP3A, expunerea la tenofovir alafenamidă nu a fost afectată în mod semnificativ. După administrarea de tenofovir alafenamidă, radioactivitatea plasmatică [¹⁴C] a prezentat un profil dependent de timp, în care tenofovir alafenamida a fost elementul cel mai abundent în primele câteva ore, iar acidul uric în perioada rămasă.

Eliminare

Darunavir

După administrarea unei doze de [¹⁴C]-darunavir potențat cu ritonavir 400 mg/100 mg, aproximativ 79,5% și 13,9% din doza administrată de [¹⁴C]-darunavir poate fi regăsită în materiile fecale și, respectiv, urină. Darunavirul nemodificat a reprezentat aproximativ 41,2% și, respectiv, 7,7% din doza administrată în materiile fecale și urină.

Clearance-ul intravenos al darunavir utilizat în monoterapie (150 mg) și în prezența unei doze mici (100 mg) de ritonavir a fost de 32,8 l/oră și, respectiv, 5,9 l/oră. Timpul mediu terminal de înjumătățire plasmatică al darunavir după administrarea de Symtuza este de 5,5 ore.

Cobicistat

După administrarea orală de [¹⁴C]-cobicistat, 86% și 8,2% din doză au fost recuperate în materiile fecale și, respectiv, urină. Timpul mediu terminal de înjumătățire plasmatică al cobicistatului după administrarea de Symtuza este de 3,6 ore.

Emtricitabină

Emtricitabina este excretată în principal prin rinichi, cu recuperare completă a dozei obținute în urină (aproximativ 86%) și materii fecale (aproximativ 14%). Treisprezece la sută din doza de emtricitabină a fost regăsită în urină sub forma a trei metaboliți. Clearance-ul sistemic al emtricitabinei a fost în medie de 307 ml/min. După administrarea orală a Symtuza, timpul mediu terminal de înjumătățire plasmatică al emtricitabinei este de 17,2 ore.

Tenofovir alafenamidă

Tenofovir alafenamida este eliminată în principal ca urmare a metabolizării la tenofovir. Timpul mediu terminal de înjumătățire și eliminare al tenofovir alafenamidei a fost de 0,3 ore atunci când s-a administrat ca Symtuza. Tenofovir este eliminat din organism prin rinichi, atât prin filtrare glomerulară, cât și prin secreție tubulară activă. Tenofovir are un timp de înjumătățire plasmatică medie de aproximativ 32 de ore. Excreția renală a tenofovir alafenamidei intacte este o cale minoră, cu mai puțin de 1% din doza eliminată în urină. Metabolitul activ farmacologic tenofovir difosfat are un timp de înjumătățire de 150-180 ore în cadrul PBMC.

Categorii speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi

Farmacocinetica Symtuza nu a fost investigată la pacienții copii şi adolescenţi. Cu toate acestea, există date farmacocinetice pentru diferitele substanțe active din compoziția Symtuza, indicând faptul că administrarea dozelor de darunavir 800 mg, cobicistat 150 mg, emtricitabină 200 mg și tenofovir alafenamidă 10 mg a avut ca rezultat expuneri similare la adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste, cu o greutate de cel puțin 40 kg.

Vârstnici

Sunt disponibile informații farmacocinetice limitate pentru pacienții vârstnici (cu vârsta de 65 de ani și peste) în ceea ce privește Symtuza, dar și fiecare dintre substanțelor active din compoziția sa.

Analiza farmacocinetică populațională la pacienții infectați cu HIV a arătat că farmacocinetica darunavirului nu diferă în mod considerabil în intervalul de vârstă (între 18 şi 75 de ani) evaluat la pacienții cu infecție HIV (N = 12, vârsta ≥65 ani) (vezi pct. 4.4).

Nu au fost identificate diferențe farmacocinetice relevante clinic determinate de vârstă pentru cobicistat, emtricitabină sau tenofovir alafenamidă la pacienții cu vârsta de maxim 65 de ani.

Sex

Analiza farmacocinetică populațională a arătat o expunere puțin mai mare la darunavir (16,8%), la femeile infectate cu HIV-1, comparativ cu bărbații. Această diferență nu este clinic relevantă.

Nu au fost identificate diferențe farmacocinetice relevante clinic în funcție de sex pentru cobicistat, emtricitabină sau tenofovir alafenamidă.

Insuficiență renală

Symtuza nu a fost investigat la pacienții cu insuficiență renală. Există date farmacocinetice pentru substanțele active (individuale) din compoziția Symtuza.

Darunavir

Rezultatele unui studiu de echilibru al maselor, efectuat cu [¹⁴C]-darunavir potențat cu ritonavir, au arătat că aproximativ 7,7% din doza administrată de darunavir este excretat nemodificat în urină.

Cu toate că darunavir nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală, analiza farmacocinetică populațională a arătat că farmacocinetica darunavirului nu a fost semnificativ influențată la pacienții infectați cu HIV cu insuficiență renală moderată (RFGe_CG cuprins între 30 şi 60 ml/min, n = 20) (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Cobicistat

Un studiu al farmacocineticii cobicistat a fost efectuat la subiecți neinfectați cu HIV-1 cu insuficiență renală severă (RFGe_CG < 30 ml/min). Nu au fost observate diferențe semnificative în farmacocinetica cobicistat între subiecții cu insuficiență renală severă și subiecții sănătoși, în concordanță cu clearanceul renal scăzut al cobicistat.

Emtricitabină

• Expunerea medie sistemică la emtricitabină a fost mai mare la pacienții cu insuficiență renală severă (RFGe_CG < 30 ml/min) (33,7 mcg oră/ml) decât la subiecții cu funcție renală normală (11,8 mcg
• oră/ml).

Tenofovir alafenamidă

Nu au fost observate diferențe semnificative clinic în ceea ce privește farmacocinetica tenofovir alafenamidă sau tenofovir între subiecții sănătoși și pacienții cu insuficiență renală severă (RFGe_CG > 15 dar < 30 ml/min), în studiile efectuate cu tenofovir alafenamidă. Nu există date farmacocinetice privind administrarea tenofovir alafenamidei la pacienții cu RFGe_CG < 15 ml/min.

Insuficiență hepatică

Symtuza nu a fost investigat la pacienții cu insuficiență hepatică. Există date farmacocinetice pentru substanțele active (individuale) din compoziția Symtuza.

Darunavir

Darunavir este metabolizat și eliminat în principal de către ficat. Într-un studiu cu doze repetate cu administrare de darunavir/ritonavir (600/100 mg) de două ori pe zi, s-a demonstrat că concentrațiile plasmatice totale de darunavir la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh clasa A, n = 8) și insuficiența hepatică moderată (Child-Pugh Clasa B, n = 8) au fost comparabile cu cele ale subiecților sănătoși. Cu toate acestea, concentrațiile de darunavir nelegat au fost cu aproximativ 55% (Child-Pugh clasa A) și respectiv 100% (Child-Pugh clasa B) mai mari. Nu se cunoaşte relevanța clinică a acestei creșteri. Efectul insuficienței hepatice severe asupra farmacocineticii darunavirului nu a fost studiat (vezi pct. 4.2, 4.3 și 4.4).

Cobicistat

Cobicistat este metabolizat și eliminat în principal de către ficat. Un studiu al farmacocineticii cobicistat a fost efectuat la subiecții neinfectați cu HIV-1 cu insuficiență hepatică moderată (clasa Child-Pugh B). Nu au fost observate diferențe relevante clinic ale proprietăților farmacocinetice ale cobicistat între subiecții cu insuficiență hepatică moderată și subiecții sănătoși. Efectul insuficienței hepatice severe (Clasa Child-Pugh C) asupra farmacocineticii cobicistat nu a fost studiat.

Emtricitabină

Farmacocinetica emtricitabinei nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență hepatică; cu toate acestea, emtricitabina nu este metabolizată în mod semnificativ de către enzimele hepatice, astfel încât impactul insuficienței hepatice ar trebui să fie limitat.

Tenofovir alafenamidă

Nu au fost observate modificări relevante clinic ale farmacocineticii tenofovir la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată. Efectul insuficienței hepatice severe (Clasa Child-Pugh C) asupra farmacocineticii tenofovir alafenamidă nu a fost studiat.

Infecția concomitentă cu virusul hepatitic B și/sau virusul hepatitic C

Au existat date farmacocinetice insuficiente în studiile clinice pentru a determina efectul infecției cu virusul hepatitic B și/sau C asupra farmacocineticii darunavir, cobicistat, emtricitabină sau tenofovir alafenamidă (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Sarcină şi postpartum

Tratamentul cu darunavir/cobicistat 800/150 mg administrat o dată pe zi în timpul sarcinii duce la expunere redusă la darunavir (vezi Tabelul 8). La femeile care au primit darunavir/cobicistat în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, valorile medii intra-individuale ale C_max, ASC_24h și C_min ale darunavir total au fost mai mici cu 49%, 56% și respectiv cu 92% mai mici, în raport cu postpartum; în al treilea trimestru de sarcină, valorile C_max, ASC_24h și C_min ale darunavir total au fost cu 37%, 50% și respectiv 89% mai mici, în raport cu postpartum. Fracțiunea nelegată a fost, de asemenea, substanţial redusă, inclusiv scăderi de aproximativ 90% ale valorilor C_min. Principala cauză a acestor expuneri scăzute este o reducere marcantă a expunerii la cobicistat ca urmare a inducţiei enzimatice asociată sarcinii (vezi mai jos).

Tabelul 8

Expunerea la cobicistat a fost mai redusă în timpul sarcinii, ceea ce este posibil să ducă la o potenţare a darunavirului sub nivelul optim. În al doilea trimestru de sarcină, valorile C_max, ASC_{24 ore} și C_min ale cobicistat au fost cu 50%, 63% și respectiv cu 83% mai mici, în raport cu perioada postpartum. În al treilea trimestru de sarcină, valorile C_max, ASC_{24 ore} și C_min ale cobicistat au fost cu 27%, 49% și, respectiv cu 83%, mai mici, în raport cu perioada postpartum.

Nu sunt disponibile date farmacocinetice cu privire la administrarea emtricitabinei şi a tenofovir alafenamidei în timpul sarcinii.

5.3 Date preclinice de siguranță

Darunavir

Datele non-clinice cu privire la darunavir nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, potențialul carcinogen. Darunavir nu are niciun efect asupra fertilității sau a dezvoltării embrionale timpurii și DRV nu prezintă potențial teratogen la niveluri de expunere mai mici decât cele determinate de dozele clinice recomandate la om.

La șobolanii tineri cărora li s-a administrat darunavir până în zilele 23-26 (echivalent cu vârsta de mai puțin de 2 ani la om), s-a observat mortalitate crescută, cu convulsii la unele animale. Aceste descoperiri au fost atribuite imaturității enzimelor hepatice și a barierei hematoencefalice. Din cauza incertitudinilor privind rata de dezvoltare a barierei hematoencefalice umane și a enzimelor hepatice, Symtuza nu trebuie utilizat la copii cu vârsta sub 3 ani.

Cobicistat

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale privind toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea și toxicitatea asupra funcției de reproducere și a dezvoltării. Nu au fost observate efecte teratogene la șobolani și în studiile de toxicitate asupra dezvoltării la iepure. La șobolani, în cazul fetuşilor, au apărut modificări de osificare la nivelul coloanei vertebrale și sternului, la o doză care a produs o toxicitate maternă semnificativă.

Studiile ex vivo pe iepuri și studiile efectuate in vivo la câine sugerează că cobicistat are un potențial redus de prelungire a intervalului QT și poate prelungi ușor intervalul PR și reduce funcția ventriculului stâng la concentrații medii de cel puțin 10 ori mai mari decât expunerea obținută la om în cazul administrării dozei zilnice recomandate de 150 mg.

Un studiu de carcinogenitate pe termen lung asupra cobicistatului efectuat la șobolani a arătat un potențial carcinogen specific pentru această specie, observație care este considerată ca fiind lipsită de relevanță pentru om. Un studiu de carcinogenitate pe termen lung efectuat la șoareci nu a evidențiat niciun potențial carcinogen.

Emtricitabină

Datele non-clinice cu privire la emtricitabină nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, potențialul carcinogen, toxicitatea asupra funcției de reproducere și a dezvoltării.

Emtricitabina a demonstrat potențial carcinogen scăzut la șoareci și șobolani.

Tenofovir alafenamidă

Studiile non-clinice efectuate cu tenofovir alafenamidă la șobolani și câini au relevat faptul că osul și rinichii sunt principalele organe țintă ale toxicității. Toxicitatea la nivel osos s-a observat sub formă de densitate minerală osoasă redusă la șobolani și câini, la expuneri la tenofovir de cel puțin patru ori mai mari decât cele așteptate după administrarea Symtuza. O infiltrare histiocitară minimă a fost prezentă la nivelul ochiului la câini, la expunerile la tenofovir alafenamidă și tenofovir de aproximativ 15 și, respectiv, de 40 de ori mai mari decât cele așteptate după administrarea Symtuza.

Tenofovir alafenamida nu a avut efecte mutagene sau clastogene în testele de genotoxicitate convenționale.

Deoarece există o expunere la tenofovir mai scăzută la șobolani și șoareci după administrarea de tenofovir alafenamidă, comparativ cu administrarea de tenofovir disoproxil, studiile de carcinogenitate și un studiu peri-postnatal la șobolani au fost efectuate numai cu tenofovir disoproxil. Nu s-a evidenţiat niciun risc special pentru om în studiile convenționale privind potențialul carcinogen și toxicitatea asupra funcției de reproducere și a dezvoltării. Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere efectuate la șobolani și iepuri nu au arătat efecte asupra împerecherii, fertilității, sarcinii sau parametrilor fetali. Cu toate acestea, tenofovir disoproxil a redus indicele de viabilitate și greutatea puilor într-un studiu de toxicitate peri-postnatală, la doze toxice pentru mamă.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Nucleul comprimatului

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

Celuloză microcristalină

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Filmul comprimatului

Macrogol 4000

Polivinil alcool – parțial hidrolizat

Talc

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

După prima deschidere: 6 săptămâni

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original cu desicant, în interiorul flaconului, pentru a proteja comprimatele de umiditate. A se ține flaconul bine închis. Comprimatele pot fi păstrate în afara recipientului original timp de până la 7 zile și trebuie aruncate după acel moment, dacă nu au fost utilizate. Comprimatele păstrate în afara recipientului original nu trebuie introduse înapoi în recipient.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Flacon alb, din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD), cu un desicant din gel de siliciu (ambalat într-un pliculeț sau punguță separată), prevăzut cu capac din polipropilenă (PP) cu sigiliu de inducție și sistem de închidere securizat pentru copii.

Fiecare flacon conține 30 comprimate.

Mărimi de ambalaj: cutii cu un flacon sau cu trei flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/17/1225/001 – 30 comprimate filmate

EU/1/17/1225/002 – 90 comprimate filmate (3 x 30)

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 21 septembrie 2017

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 24 mai 2022

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate cu privire la acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.