FLEBOGAMMA DIF 100 mg/ml

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Flebogamma DIF 50 mg/ml soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Imunoglobulină umană normală (IgIV)

Un ml conţine:

Imunoglobulină umană normală .........50 mg

(puritate de cel puţin 97% IgG)

Fiecare flacon a 10 ml conţine: imunoglobulină umană normală 0,5 g

Fiecare flacon a 50 ml conţine: imunoglobulină umană normală 2,5 g

Fiecare flacon a 100 ml conţine: imunoglobulină umană normală 5 g

Fiecare flacon a 200 ml conţine: imunoglobulină umană normală 10 g

Fiecare flacon a 400 ml conţine: imunoglobulină umană normală 20 g

Distribuţia subclaselor de IgG (valori aprox.):

IgG₁ 66,6%

IgG₂ 28,5%

IgG₃ 2,7%

IgG₄ 2,2%

Conținutul minim de IgG antirujeolică este 4,5 UI/ml.

Conţinutul maxim de IgA este 50 micrograme/ml.

Produs din plasma donatorilor umani.

Excipient cu efect cunoscut:

Un ml conţine D-sorbitol 50 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie perfuzabilă.

Soluţia este limpede sau uşor opalescentă şi incoloră sau galben deschis.

Soluţia Flebogamma DIF este izotonă, cu o osmolalitate cuprinsă între 240 şi 370 mOsm/kg.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Terapie de substituţie la adulţi, copii şi adolescenţi (2-18 ani) în:

• Sindroame de imunodeficienţă primară (SIDP), cu producere scăzută de anticorpi.
• Imunodeficiențe secundare (IDS) la pacienții diagnosticați cu infecții severe sau recurente, cu ineficiență a tratamentului antimicrobian și fie eșec terapeutic dovedit al anticorpilor specifici (ETDAS)*, fie concentrații serice ale IgG de <4 g/l.

*ETDAS= eșecul obținerii unei creșteri de cel puțin 2 ori a titrului de anticorpi anti-IgG după administrarea de vaccinuri cu antigene pneumococice polizaharidice și polipeptidice.

Profilaxia rujeolei pre-/post-expunere pentru adulții, copiii și adolescenții (2-18 ani) susceptibili, la care imunizarea activă este contraindicată sau nu este recomandată.

De asemenea, trebuie luate în considerare recomandările oficiale privind utilizarea imunoglobulinei umane intravenoase în profilaxia rujeolei pre-/post-expunere și imunizarea activă.

Tratament imunomodulator la adulţi, copii şi adolescenţi (2-18 ani) în:

• Trombocitopenia imună primară (PTI), la pacienţi cu risc crescut de hemoragie sau anterior intervenţiei chirurgicale, pentru corectarea numărului de trombocite.

• Sindromul Guillain Barré.

• Boala Kawasaki (în asociere cu acid acetilsalicilic; vezi pct. 4.2).

• Poliradiculoneuropatie demielinizantă inflamatorie cronică (PDIC).

• Neuropatie motorie multifocală (NMM).

4.2 Doze şi mod de administrare

Terapia cu Ig administrate IV trebuie iniţiată şi monitorizată sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul tulburărilor sistemului imun.

Doze

Doza şi schema terapeutică depind de indicaţie.

Doza trebuie stabilită individual, pentru fiecare pacient în parte, în funcţie de răspunsul clinic. Doza bazată pe greutatea corporală poate necesita ajustare la pacienții subponderali și supraponderali.

Următoarele scheme terapeutice sunt oferite sub formă de recomandare.

Terapia de substituţie în sindroamele de imunodeficienţă primară

Schema terapeutică trebuie să asigure o concentraţie minimă de IgG (măsurată înainte de următoarea administrare) de cel puţin 6 g/l sau încadrată în intervalul de referință al valorilor normale pentru vârsta populațională. Sunt necesare 3-6 luni după iniţierea tratamentului pentru a realiza un echilibru (concentrațiile de IgG la starea de echilibru). Doza iniţială recomandată este 0,4 - 0,8 g/kg, administrată odată, urmată de o doză de cel puţin 0,2 g/kg, administrată la interval de 3-4 săptămâni.

Doza necesară pentru a atinge o concentraţie plasmatică minimă a IgG de 6 g/l este de ordinul a 0,2 - 0,8 g/kg şi lună. Intervalul de administrare în care se atinge starea de echilibru variază între 3 - 4 săptămâni.

Concentraţiile plasmatice minime ale IgG trebuie măsurate şi evaluate în conjuncţie cu incidenţa infecţiei. Pentru a reduce incidenţa infecţiilor bacteriene, poate fi necesară creşterea dozei, pentru atingerea unor concentraţii plasmatice minime mai mari.

Terapia de substituție în imunodeficiențele secundare (definite la pct. 4.1)

Doza recomandată este 0,2 - 0,4 g/kg, la interval de 3-4 săptămâni.

Concentrațiile plasmatice minime ale IgG trebuie măsurate și evaluate în asociere cu incidența infecțiilor. Doza trebuie ajustată conform necesităților, pentru a se obține protecția optimă împotriva infecțiilor: poate fi necesară o creștere a dozei la pacienții cu infecție persistentă; poate fi luată în considerare o reducere a dozei, odată ce infecția pacientului se remite complet.

Profilaxia rujeolei pre-/post-expunere

Profilaxia post-expunere

Dacă un pacient susceptibil a fost expus la rujeolă, o doză de 0,4 g/kg administrată cât mai curând posibil și în decurs de 6 zile de la expunere trebuie să asigure un titru seric >240 mUI/ml de anticorpi antirujeolici pentru o perioadă de cel puțin 2 săptămâni. Titrurile serice trebuie verificate după 2 săptămâni și susținute prin dovezi. O doză suplimentară de 0,4 g/kg, care poate fi repetată o dată după 2 săptămâni, poate fi necesară pentru a menține titrul seric >240 mUI/ml.

Dacă un pacient cu IDP/IDS a fost expus la rujeolă și primește în mod regulat perfuzii cu IgIV, trebuie luată în considerare administrarea unei doze suplimentare de IgIV cât mai curând posibil și în decurs de 6 zile de la expunere. O doză de 0,4 g/kg trebuie să asigure un titru seric >240 mUI/ml de anticorpi de rujeolă timp de cel puțin 2 săptămâni.

Profilaxia pre-expunere

Dacă un pacient cu IDP/IDS prezintă un risc de expunere viitoare la rujeolă și primește o doză de întreținere IgIV mai mică de 0,53 g/kg la fiecare 3-4 săptămâni, această doză trebuie crescută o dată la 0,53 g/kg. Aceasta trebuie să asigure un titru seric de >240 mUI/ml de anticorpi rujeolici timp de cel puțin 22 de zile după perfuzie.

Imunomodularea în:

Trombocitopenie imună primară

Sunt două scheme alternative de tratament:

• 0,8 - 1 g/kg în ziua 1, doză care poate fi repetată o dată în interval de 3 zile.
• 0,4 g/kg zilnic, timp de 2-5 zile. Tratamentul poate fi repetat dacă are loc o recidivă.

Sindrom Guillain Barré

0,4 g/kg pe zi, în decurs de 5 zile (administrarea poate fi repetată în caz de recidivă).

Boală Kawasaki

Doza de 2,0 g/kg trebuie administrată ca doză unică. Pacienţilor trebuie să li se administreze tratament concomitent cu acid acetilsalicilic.

Polineuropatie demielinizantă inflamatorie cronică (PDIC)

Doză inițială: 2 g/kg, în prize divizate, în decurs de 2 - 5 zile consecutive.

Doză de întreținere: 1 g/kg în decurs de 1 - 2 zile consecutive, la interval de 3 săptămâni. Efectul tratamentului trebuie evaluat după fiecare ciclu; dacă nu se observă niciun efect al tratamentului după 6 luni, tratamentul trebuie oprit.

Dacă tratamentul este eficace, tratamentul de lungă durată este la latitudinea medicului, pe baza răspunsului pacientului și a duratei răspunsului. Poate fi necesară adaptarea dozelor și intervalelor de administrare în funcție de evoluția individuală a bolii.

Neuropatie motorie multifocală (NMM)

Doză inițială: 2 g/kg, în prize divizate, în decurs de 2 - 5 zile consecutive.

Doze de întreținere: 1 g/kg la interval de 2 - 4 săptămâni sau 2 g/kg la interval de 4 -8 săptămâni.

Efectul tratamentului trebuie evaluat după fiecare ciclu; dacă nu se observă niciun efect al tratamentului după 6 luni, tratamentul trebuie oprit.

Dacă tratamentul este eficace, tratamentul de lungă durată este la latitudinea medicului, pe baza răspunsului pacientului și a duratei răspunsului. Poate fi necesară adaptarea dozelor și intervalelor de administrare în funcție de evoluția individuală a bolii.

Dozele recomandate sunt rezumate în următorul tabel:

Copii şi adolescenţi

Flebogamma DIF 50 mg/ml este contraindicat la copiii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 2 ani (vezi punctul 4.3).

Schema terapeutică pentru copii şi adolescenţi (2-18 ani) nu este diferită de cea utilizată la adulţi pentru fiecare indicaţie dată, dozele fiind administrate în funcţie de greutatea corporală şi trebuind ajustate în funcție de evoluţia clinică a afecţiunilor menţionate mai sus.

Insuficiență hepatică

Nu sunt disponibile dovezi care să impună o ajustare a dozei.

Insuficiență renală

Nicio ajustare a dozei, cu excepția cazului în care aceasta este justificată din punct de vedere clinic, vezi pct. 4.4.

Vârstnici

Nicio ajustare a dozei, cu excepția cazului în care aceasta este justificată din punct de vedere clinic, vezi pct. 4.4.

Mod de administrare

Pentru administrare intravenoasă.

Flebogamma DIF 50 mg/ml trebuie injectat intravenos, la o valoare iniţială de 0,01 - 0,02 ml/kg per minut, în primele treizeci de minute. Vezi pct. 4.4. În caz de reacții adverse, viteza de administrare a perfuziei trebuie redusă sau perfuzia trebuie oprită. Dacă este bine tolerat cantitatea administrată poate fi mărită treptat, până la maxim 0,1 ml/kg per min.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă (imunoglobulină umană) sau la oricare dintre excipienţi (vezi pct. 4.4 și pct. 6.1).

Intoleranţă ereditară la fructoză (vezi pct. 4.4).

La sugari şi copii mici (cu vârsta 0-2 ani), intoleranţa ereditară la fructoză (IEF) este posibil să nu fie diagnosticată şi poate fi letală; ca urmare, la această grupă de pacienţi nu trebuie să se administreze acest medicament.

Pacienți cu deficit selectiv de IgA care au dezvoltat anticorpi anti IgA, întrucât administrarea unui medicament care conține IgA poate duce la anafilaxie.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Sorbitol

Pacienţilor cu intoleranţă ereditară la fructoză (IEF) nu trebuie să li se administreze acest medicament decât dacă este strict necesar.

Este posibil ca sugarii şi copiii mici (cu vârsta sub 2 ani) să nu fie încă diagnosticaţi cu intoleranţă ereditară la fructoză (IEF). Medicamentele (care conţin sorbitol/fructoză) administrate intravenos pot pune în pericol viaţa şi trebuie să fie contraindicate la această grupă de pacienţi dacă nu există o necesitate clinică imperativă şi nu sunt disponibile alternative.

Trebuie făcut un istoric detaliat cu privire la simptomele IEF pentru fiecare pacient înainte de a se administra acest medicament.

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Precauții de utilizare

Deseori, complicaţiile posibile pot fi evitate dacă se asigură faptul că pacienţii:

• nu sunt sensibili la imunoglobulina umană normală, prin administrarea iniţială a medicamentului (cu viteză redusă de 0,01- 0,02 ml/kg per min)
• sunt atent monitorizaţi pentru decelarea oricărui simptom pe durata perfuziei. În special pacienţii cărora nu li s-a administrat niciodată imunoglobulină umană normală, pacienţii la care s-a administrat anterior un alt medicament conţinând IgIV sau în cazul în care a trecut un interval lung de la perfuzia precedentă, trebuie monitorizaţi în timpul primei perfuzii şi în prima oră după prima perfuzie, într-un mediu clinic controlat, pentru a decela posibilele reacţii adverse și pentru a se asigura că tratamentul de urgență poate fi administrat imediat în cazul în care apar probleme. Toţi ceilalţi pacienţi trebuie monitorizaţi timp de cel puţin 20 de minute după administrare.

La toţi pacienţii administrarea IgIV necesită:

• hidratarea adecvată înainte de inţierea perfuziei cu IgIV
• monitorizarea diurezei
• monitorizarea valorilor creatininemiei
• evitarea utilizării concomitente a diureticelor de ansă (vezi pct. 4.5)

În caz de reacţii adverse, viteza pefuziei trebuie redusă sau perfuzia trebuie oprită. Tratamentul necesar depinde de natura și severitatea reacţiilor adverse.

Reacție legată de perfuzie

Anumite reacţii adverse severe (de exemplu cefalee, eritem facial tranzitoriu, frisoane, mialgie, wheezing, tahicardie, lombalgie, greață și hipotensiune arterială) pot fi asociate cu debitul de pefuzare. Viteza de perfuzare recomandată indicată la pct. 4.2. trebuie respectată cu stricteţe. Pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape şi cu atenţie în cazul apariţiei oricăror simptome în timpul administrării perfuziei.

Anumite reacţii adverse pot apărea mai frecvent

• la pacienţii cărora li se administrează imunoglobulină umană normală pentru prima dată sau în cazuri rare, când medicamentul care conține imunoglobulină umană normală este înlocuit sau când s-a scurs mult timp de la administrarea anterioară.
• la pacienții cu infecție activă sau inflamație cronică preexistentă.

Hipersensibilitate

Reacţiile de hipersensibilitate sunt rare.

Anafilaxia poate să apară la pacienţii:

• cu valori ale IgA nedetectabile sau care prezintă anticorpi anti-IgA
• care toleraseră tratamentul anterior cu imunoglobulină umană normală.

În caz de șoc, trebuie aplicat tratamentul medical standard pentru șoc.

Tromboembolism

Există dovezi clinice ale asocierii administrării de IgIV cu evenimente tromboembolice cum ar fi infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral (incluzând accidentul vascular cerebral ischemic tranzitoriu), embolismul pulmonar şi tromboza venoasă profundă, despre care se presupune că sunt legate de o creştere relativă a vâscozităţii sângelui prin influxul mare de imunoglobulină la pacienţii expuşi riscului. Trebuie acordată atenţie prescrierii şi perfuzării de IgIV la pacienţii obezi şi la pacienţii cu factori de risc preexistenţi pentru evenimente trombotice (cum ar fi vârsta avansată, hipertensiune arterială, diabet zaharat şi antecedente de boli vasculare sau episoade trombotice, pacienţi cu tulburări trombofilice dobândite sau ereditare, pacienţi cu perioade prelungite de imobilizare, pacienţi cu hipovolemie severă şi pacienţi cu boli care măresc vâscozitatea sângelui).

La pacienţii cu risc de reacţii adverse tromboembolice, medicamentele care conţin IgIV trebuie administrate cu o viteză de perfuzare minimă şi în dozele recomandate.

Insuficienţă renală acută

Cazuri de insuficienţă renală acută au fost raportate la pacienţi care urmează tratament cu IgIV. În cele mai multe cazuri, au fost identificaţi factori de risc cum ar fi insuficienţa renală preexistentă, diabet zaharat, hipovolemie, obezitate, administrare concomitentă de medicamente nefrotoxice sau vârsta peste 65 de ani.

Parametrii renali trebuie evaluați înainte de perfuzia cu IgIV, în special la pacienții considerați a prezenta un risc potențial crescut de dezvoltare a insuficienței renale acute, și ulterior la intervale periodice. La pacienții care prezintă risc de insuficiență renală acută, medicamentele care conțin IgIV trebuie administrate în doze și la debite minime. În cazul insuficienţei renale, trebuie luată în considerare întreruperea administrării de IgIV.

Deşi raportările de disfuncţie renală şi insuficienţă renală acută au fost asociate cu utilizarea multora dintre medicamentele autorizate care conţin IgIV, care conţin diverşi excipienţi cum sunt zahăr, glucoză şi maltoză, acelea care conţin zahăr ca stabilizator au fost responsabile pentru un procent disproporţional din numărul total. La pacienţii expuşi riscului, trebuie luată în considerare utilizarea medicamentelor IgIV care nu conţin aceşti excipienţi. Flebogamma DIF nu conţine zahăr, maltoză sau glucoză.

Sindromul meningitei aseptice (SMA)

SMA a fost raportat în asociere cu tratamentul cu IgIV. De obicei sindromul debutează în câteva ore până la 2 zile de la tratamentul cu IgIV. Lichidul cefalorahidian (LCR) studiat este frecvent pozitiv, cu pleocitoză cu valori de mai multe mii de celule per mm³, predominante fiind seriile granulocitare şi concentraţii mari de proteine de mai multe sute de mg/dl. SMA poate să apară mai frecvent în asociere cu tratamentul cu IgIV în cazul utilizării de doze mari (2 g/kg).

Pacienții care prezintă astfel de semne și simptome trebuie să efectueze un consult neurologic amănunțit, inclusiv analize ale LCR, pentru a se exclude alte cauze ale meningitei.

Întreruperea tratamentului cu IgIV a avut ca rezultat remisia SMA în decurs de câteva zile, fără sechele.

Anemie hemolitică

Medicamentele care conţin IgIV pot avea în compoziţie anticorpi de grup sanguin, care pot acţiona ca hemolizine şi pot induce aderarea in vivo a imunoglobulinei de eritrocite (ERT), producând o reacţie antiglobulină pozitivă directă (testul Coombs) şi, rar, hemoliză. Anemia hemolitică poate să apară după administrarea intravenoasă a IgIV, ca urmare a sechestrării crescute a ERT. Pacienţii cărora li se administrează IgIV trebuie monitorizaţi pentru decelarea semnelor şi simptomelor clinice de hemoliză (vezi pct.4.8).

Neutropenie/Leucopenie

După tratamentul cu IgIV, au fost raportate o scădere tranzitorie a numărului de neutrofile și/sau episoade de neutropenie, uneori severe. Acest efect se produce de obicei în interval de ore sau zile după administrarea IgIV și se remite spontan în decurs de 7 - 14 zile.

Afecțiune Pulmonară Acută Legată de Transfuzie (APALT)

La pacienții cărora li s-a administrat IgIV au fost raportate câteva cazuri de edem pulmonar noncardiogen acut [afecțiune pulmonară acută legată de transfuzie (APALT)]. APALT este caracterizată prin hipoxie severă, dispnee, tahipnee, cianoză, febră și hipotensiune arterială. Simptomele de APALT apar de obicei în timpul sau în interval de 6 ore după transfuzie, deseori în interval de 1 - 2 ore. Prin urmare, persoanele cărora li se administrează IgIV trebuie monitorizate în scopul depistării reacțiilor adverse pulmonare și perfuzia trebuie oprită imediat în caz de apariție a acestora. APALT este o afecțiune care poate pune viața în pericol, care necesită tratament imediat întro unitate de terapie intensivă.

Interferare cu testele serologice

După administrarea imunoglobulinei, creşterea tranzitorie a titrului de anticorpi transferaţi pasiv în sângele pacienţilor poate determina rezultate fals pozitiv ale testelor serologice.

Transmiterea pasivă de anticorpi faţă de antigenele eritrocitare, de exemplu A, B, D, poate interfera cu anumite teste serologice pentru determinarea anticorpilor eritrocitari, de exemplu testul direct antiglobulinic (DAT, testul Coombs direct).

Microorganisme infecțioase transmisibile

Măsurile standard pentru prevenirea infecţiilor dobândite ca urmare a utilizării medicamentelor preparate din sânge sau plasmă umană includ selecţia donatorilor, testarea individuală a donărilor şi a rezervelor de plasmă pentru identificarea markerilor specifici ai infecţiei şi includerea unor etape eficace în procesul tehnologic pentru inactivarea/eliminarea virusurilor. În pofida acestui fapt, când sunt administrate medicamente preparate din sânge şi plasmă umană, posibilitatea transmiterii de microorganisme infecțioase nu poate fi exclusă complet. Acest lucru este valabil şi în cazul virusurilor necunoscute sau recent apărute, precum şi altor microorganisme patogene.

Măsurile adoptate sunt considerate eficace în cazul virusurilor încapsulate cum sunt virusul imunodeficienței umane (HIV), virusul hepatitic B (VHB) şi virusul hepatitic C (VHC), şi pentru virusurile neîncapsulate hepatitic A şi parvovirus B19.

Experienţa clinică reconfirmă lipsa transmiterii hepatitiei A sau a parvovirusului B19 prin intermediul imunoglobulinelor, prezenţa anticorpilor contribuind probabil la siguranţa medicamentului.

Este recomandat insistent ca la fiecare administrare de Flebogamma DIF unui pacient, să fie înregistrat numele pacientului şi numărul de lot al medicamentului, pentru a menţine o legătură între pacient şi lotul medicamentului.

Conținut de sodiu

Acest medicament conține mai puțin de 7,35 mg sodiu per 100 ml, echivalent cu 0,37% din consumul maxim zilnic de sodiu recomandat de OMS, de 2 g pentru un adult.

Copii şi adolescenţi

Se recomandă să se realizeze o monitorizare a semnelor vitale ale pacientului atunci când se administrează Flebogamma DIF pacienţilor copii şi adolescenţi.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Vaccinuri cu virusuri vii atenuate

Administrarea de imunoglobulină poate influența pe o perioadă de cel puţin 6 săptămâni şi până la 3 luni eficacitatea vaccinurilor cu virusuri vii atenuate cum sunt vaccinurile împotriva rujeolei, rubeolei, oreionului şi varicelei. După administrarea acestui medicament, trebuie să treacă un interval de 3 luni înaintea vaccinării cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate. În cazul rujeolei, această perturbare a răspunsului la vacin poate dura timp de 1 an. Ca urmare, pacienţilor cărora li se administrează vaccinul rujeolic trebuie să li se verifice titrul anticorpilor.

Diuretice de ansă

A se evita administrarea concomitentă cu diuretice de ansă.

Copii şi adolescenţi

Se anticipează ca aceleaşi interacţiuni menţionate pentru adulţi să fie prezente şi la copii şi adolescenţi.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Siguranţa utilizării acestui medicament în timpul sarcinii nu a fost stabilită în studii clinice controlate şi, ca urmare, trebuie administrat cu prudenţă femeilor gravide. A fost demonstrat că medicamentele care conţin IgIV traversează placenta, în concentraţii crescătoare în trimestrul al treilea.

Experienţa clinică cu imunoglobuline sugerează că nu este de aşteptat niciun efect nociv asupra sarcinii sau fătului şi nou-născutului.

Alăptarea

Siguranța acestui medicament pentru utilizare la femeile care alăptează nu a fost stabilită în studii clinice controlate și, prin urmare, trebuie administrat cu precauție femeilor care alăptează. Imunoglobulinele se excretă în laptele uman. Nu se anticipează efecte negative asupra nou-născuților/sugarilor.

Fertilitatea

Experienţa clinică cu imunoglobuline indică faptul că nu sunt anticipate efecte nocive asupra fertilităţii.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi influenţată de unele reacţii adverse, cum sunt ameţelile, asociate cu administrarea Flebogamma DIF. Pacienţii care au prezentat reacţii adverse în timpul tratamentului trebuie să aştepte ca acestea să se remită, înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Sumar al profilului de siguranţă

Reacţiile adverse cauzate de imunoglobulinele umane normale (în ordine descrescătoare a frecvenței) includ (vezi și pct. 4.4):

• frisoane, cefalee, ameţeli, febră, vărsături, reacţii alergice, greaţă, artralgii, hipotensiune arterială şi durere lombară moderată.
• reacții hemolitice reversibile; în special la pacienții cu grupa sanguină A, B și AB și (rareori) anemie hemolitică care necesită transfuzie.
• (rareori) o reducere bruscă a tensiunii arteriale şi, în cazuri izolate, şoc anafilactic, chiar atunci când pacientul nu a manifestat nicio hipersensibilitate la administrarea precedentă.
• (rareori) cazuri de reacții cutanate tranzitorii (inclusiv lupus eritematos cutanat - cu frecvență necunoscută).
• (foarte rar) reacții tromboembolice cum ar fi infarct miocardic, accident vascular cerebral, embolism pulmonar, tromboze venoase profunde.
• cazuri de meningită aseptică reversibilă.
• cazuri de creştere a concentraţiei creatininei serice şi/sau apariție a insuficienţei renale acute.
• cazuri de afecțiune pulmonară acută legată de transfuzie (APALT).

Pentru informațiile de siguranţă cu privire la transmiterea microorganismelor infecțioase, vezi pct. 4.4.

Lista sub formă de tabel al reacţiilor adverse

În tabelul de mai jos reacţiile adverse sunt prezentate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe (ASO şi termenul preferat).

Frecvenţele au fost evaluate în concordanţă cu următoarele convenţii:

• foarte frecvente (≥ 1/10)
• frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)
• mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100)
• rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000)
• foarte rare (< 1/10000)
• cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Sursa: baza de date de siguranță provenită din studiile clinice și din studiile de siguranță după punerea pe piață la un număr total de 128 pacienți expuși la Flebogamma DIF 50 mg/ml (cu un total de 1318 perfuzii)

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Reacţiile adverse la medicament cel mai raportate după punerea pe piaţă, primite după autorizarea produsului pentru ambele concentraţii, au fost durerile toracice, îmbujorarea, creşterea şi scăderea tensiunii arteriale, starea generală de rău, dispneea, greaţa, vărsăturile, pirexia, durerile de spate, cefaleea şi frisoanele.

Copii şi adolescenţi

Au fost evaluate rezultatele privind siguranţa provenite de la 29 de copii şi adolescenţi (cei cu vârsta ≤ 17 ani) incluşi în studiile PID. S-a observat că incidenţa cazurilor de cefalee, febră, tahicardie şi hipotensiune arterială la copii şi adolescenţi a fost mai mare decât cea observată la adulţi. Evaluarea semnelor vitale în cadrul studiilor clinice privind populaţia de copii şi adolescenţi nu a indicat niciun tipar de modificări semnificative din punct de vedere clinic.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Supradozajul poate duce la supraîncărcare volemică şi hipervâscozitate, în special la pacienţii cu risc, inclusiv sugarii, pacienţii în vârstă sau pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau renală (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

Informaţiile privind supradozajul cu Flebogamma DIF la copii și adolescenți nu au fost stabilite. Cu toate acestea, ca şi la adulţi, supradozajul poate determina supraîncărcare volemică şi hipervâscozitate, similar administrării intravenoase a oricărei alte imunoglobuline.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: imunoseruri şi imunoglobuline: imunoglobulină umană normală pentru administrare intravasculară, codul ATC: J06BA02.

Imunoglobulina umană normală conţine în principal imunoglobulină G (IgG), cu un spectru larg de anticorpi împotriva microorganismelor infecţioase.

Imunoglobulina umană normală conţine anticorpi IgG prezenţi în populaţia normală. De regulă, este preparată dintr-o rezervă plasmatică acumulată de la nu mai puţin de 1000 donatori. Are o distribuţie a subclaselor de imunoglobulină G apropiată de aceea din plasma umană originală.

Doze adecvate din acest medicament pot reface valorile anormal de scăzute ale imunoglobulinei G, până la limitele valorilor normale.

Mecanismul de acţiune în cazul altor indicaţii, în afară de terapia de substituţie, nu este complet elucidat, dar include efecte imunomodulatorii. O creştere semnificativă a valorii mediane a numărului de de trombocite a fost atinsă într-un studiu clinic efectuat la pacienţii cu ITP cronic (64000/µl), deşi nu s-au atins valorile normale.

Trei studii clinice au fost efectuate cu Flebogamma DIF, două referitoare la terapia de substituţie la pacienţi cu imunodeficienţă primară (unul efectuat atât la adulţi, cât şi la copii şi adolescenţi cu vârsta peste 10 ani şi altul efectuat la copii şi adolescenţi cu vârsta între 2 şi 16 ani) şi altul referitor la acţiunea imunomodulatoare la pacienţi adulţi diagnosticați cu purpura trombocitopenică imună.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbție

Imunoglobulina umană normală este biodisponibilă imediat şi complet în circulaţia beneficiarului după administrare intravenoasă.

Distribuție

Este distribuită relativ rapid între plasmă şi lichidul extravascular; după aproximativ 3-5 zile se atinge echilibrul între compartimentele intra- şi extravasculare.

Eliminare

Flebogamma DIF 50 mg/ml are un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 30-32 zile. Aceast timp de înjumătăţire plasmatică poate varia de la pacient la pacient, în special în imunodeficienţa primară.

IgG şi complexele IgG sunt separate în celulele sistemului reticuloendotelial.

Copii şi adolescenţi

Nu se anticipează diferenţe în ceea ce priveşte proprietăţile farmacocinetice la copii şi adolescenţi.

Profilaxia rujeolei pre-/post_expunere (vezi referințele)

Nu au fost efectuate studii clinice la pacienții susceptibili cu privire la profilaxia rujeolei pre- /post-expunere.

Flebogamma DIF 50 mg/ml întrunește pragul minim de specificație pentru potența anticorpilor rujeolici de 0,36 x Standardul Centrului pentru Evaluare și Cercetare Biologică (CBER). Dozarea se bazează pe calcule farmacocinetice care iau în considerare greutatea corporală, volumul sanguin și timpul de înjumătățire al imunoglobulinelor. Aceste calcule anticipează:

• Titrul seric la 13,5 zile = 270 mUI/ml (doză: 0,4 g/kg) Aceasta oferă o marjă de siguranță mai mult decât dublă față de titrul de protecție OMS de 120 mUI/ml
• Titrul seric la 22 de zile (t1/2) = 180 mUI/ml (doză: 0,4 g/kg)
• Titrul seric la 22 de zile (t1/2) = 238,5 mIU/ml (doză: 0.53 g/kg – profilaxie pre-expunere)

5.3 Date preclinice de siguranţă

Au fost efectuate studii de toxicitate în cazul administrării de doze unice la şobolani şi şoareci. Absenţa mortalităţii în studiile non-clinice efectuate cu doze de Flebogamma DIF de până la 2500 mg/kg şi lipsa oricărui efect nociv important confirmat care afectează aparatul respirator, circulator şi sistemul nervos central al animalelor tratate vin în sprijinul siguranţei Flebogamma DIF.

Testarea toxicităţii după administrarea de doze repetate şi studiile de toxicitate embriofetale sunt nepracticabile, din cauza inducerii şi interferenţei cu anticorpii. Efectele medicamentului asupra sistemului imunitar al puiului nou-născut nu au fost studiate.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

D-sorbitol

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente și cu niciun alt medicament care conține IgIV.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

A nu se congela.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

10 ml, 50 ml, 100 ml, 200 ml sau 400 ml soluţie în flacoane (sticlă tip II) cu dop (cauciuc clorobutilic).

Mărimi de ambalaj: un flacon

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Medicamentul trebuie adus la temperatura camerei (cel mult 30ºC) înainte de utilizare.

Soluţia trebuie să fie limpede sau uşor opalescentă şi incoloră sau gălbuie. Soluţiile care sunt tulburi sau au sedimente nu trebuie utilizate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Instituto Grifols, S.A.

Can Guasc, 2 - Parets del Vallès

08150 Barcelona - Spania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/404/001-005

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 23 august 2007

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 24 aprilie 2017

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

LL/AAAA

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Flebogamma DIF 100 mg/ml soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Imunoglobulină umană normală (IgIV)

Un ml conţine:

Imunoglobulină umană normală ................100 mg

(puritate de cel puţin 97% IgG)

Fiecare flacon a 50 ml conţine: imunoglobulină umană normală 5 g

Fiecare flacon a 100 ml conţine: imunoglobulină umană normală 10 g

Fiecare flacon a 200 ml conţine: imunoglobulină umană normală 20 g

Distribuţia subclaselor de IgG (valori aprox.):

IgG₁ 66,6%

IgG₂ 27,9%

IgG₃ 3,0%

IgG₄ 2,5%

Conținutul minim de IgG antirujeolică este 9 UI/ml.

Conţinutul maxim de IgA este 100 micrograme/ml.

Produs din plasma donatorilor umani.

Excipient cu efect cunoscut:

Un ml conţine D-sorbitol 50 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie perfuzabilă.

Soluţia este limpede sau uşor opalescentă şi incoloră sau galben deschis.

Soluţia Flebogamma DIF este izotonă, cu o osmolalitate cuprinsă între 240 şi 370 mOsm/kg.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Terapie de substituţie la adulţi, copii şi adolescenţi (2-18 ani) în:

• Sindroame de imunodeficienţă primară (SIDP), cu producere scăzută de anticorpi.
• Imunodeficiențe secundare (IDS) la pacienți diagnosticați cu infecții severe sau recurente, cu ineficiență a tratamentului antimicrobian și fie eșec terapeutic dovedit al anticorpilor specifici (ETDAS)*, fie concentrații serice ale IgG de <4 g/l.

*ETDAS= eșecul obținerii unei creșteri de cel puțin 2 ori a titrului de anticorpi anti-IgG după administrarea de vaccinuri cu antigene pneumococice polizaharidice și polipeptidice.

Profilaxia rujeolei pre-/post-expunere pentru adulții, copiii și adolescenții (2-18 ani) susceptibili, la care imunizarea activă este contraindicată sau nu este recomandată.

De asemenea, trebuie luate în considerare recomandările oficiale privind utilizarea imunoglobulinei umane intravenoase în profilaxia rujeolei pre-/post-expunere și imunizarea activă.

Tratament imunomodulator la adulţi, copii şi adolescenţi (2-18 ani) în:

• Trombocitopenia imună primară (PTI), la pacienţi cu risc crescut de hemoragie sau anterior intervenţiei chirurgicale, pentru corectarea numărului de trombocite

• Sindromul Guillain Barré

• Boala Kawasaki (în asociere cu acid acetilsalicilic; vezi pct. 4.2)

• Poliradiculoneuropatie demielinizantă inflamatorie cronică (PDIC)

• Neuropatie motorie multifocală (NMM)

4.2 Doze şi mod de administrare

Terapia cu Ig administrate IV trebuie iniţiată şi monitorizată sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul tulburărilor sistemului imun.

Doze

Doza şi schema terapeutică depind de indicaţie.

Doza trebuie stabilită individual, pentru fiecare pacient în parte, în funcţie de răspunsul clinic. Doza bazată pe greutatea corporală poate necesita ajustare la pacienții subponderali și supraponderali.

Următoarele scheme terapeutice sunt oferite sub formă de recomandare.

Terapia de substituţie în sindroamele de imunodeficienţă primară

Schema terapeutică trebuie să asigure o concentraţie minimă de IgG (măsurată înainte de următoarea administrare) de cel puţin 6 g/l sau încadrată în intervalul de referință al valorilor normale pentru vârsta populațională. Sunt necesare 3-6 luni după iniţierea tratamentului pentru a realiza un echilibru (concentrațiile de IgG la starea de echilibru). Doza iniţială recomandată este 0,4 - 0,8 g/kg, administrată odată, urmată de o doză de cel puţin 0,2 g/kg, administrată la interval de 3-4 săptămâni.

Doza necesară pentru a atinge o concentraţie plasmatică minimă a IgG de 6 g/l este de ordinul a 0,2 - 0,8 g/kg şi lună. Intervalul de administrare în care se atinge starea de echilibru variază între 3 - 4 săptămâni.

Concentraţiile plasmatice minime ale IgG trebuie măsurate şi evaluate în conjuncţie cu incidenţa infecţiei. Pentru a reduce incidenţa infecţiilor bacteriene, poate fi necesară creşterea dozei, pentru atingerea unor concentraţii plasmatice minime mai mari.

Terapia de substituție în imunodeficiențe secundare (definite la pct. 4.1)

Doza recomandată este 0,2 - 0,4 g/kg, la interval de 3-4 săptămâni.

Concentrațiile plasmatice minime ale IgG trebuie măsurate și evaluate în asociere cu incidența infecțiilor. Doza trebuie ajustată conform necesităților, pentru a se obține protecția optimă împotriva infecțiilor: poate fi necesară o creștere a dozei la pacienții cu infecție persistentă; poate fi luată în considerare o reducere a dozei, odată ce infecția pacientului se remite complet.

Profilaxia rujeolei pre-/post-expunere

Profilaxia post-expunere

Dacă un pacient susceptibil a fost expus la rujeolă, o doză de 0,4 g/kg administrată cât mai curând posibil și în decurs de 6 zile de la expunere trebuie să asigure un titru seric >240 mUI/ml de anticorpi antirujeolici pentru o perioadă de cel puțin 2 săptămâni. Titrurile serice trebuie verificate după 2 săptămâni și susținute prin dovezi. O doză suplimentară de 0,4 g/kg, care poate fi repetată o dată după 2 săptămâni, poate fi necesară pentru a menține titrul seric >240 mUI/ml.

Dacă un pacient cu IDP/IDS a fost expus la rujeolă și primește în mod regulat perfuzii cu IgIV, trebuie luată în considerare administrarea unei doze suplimentare de IgIV cât mai curând posibil și în decurs de 6 zile de la expunere. O doză de 0,4 g/kg trebuie să asigure un titru seric >240 mUI/ml de anticorpi de rujeolă timp de cel puțin 2 săptămâni.

Profilaxia pre-expunere

Dacă un pacient cu IDP/IDS prezintă un risc de expunere viitoare la rujeolă și primește o doză de întreținere IgIV mai mică de 0,53 g/kg la fiecare 3-4 săptămâni, această doză trebuie crescută o dată la 0,53 g/kg. Aceasta trebuie să asigure un titru seric de >240 mUI/ml de anticorpi rujeolici timp de cel puțin 22 de zile după perfuzie.

Imunomodularea în:

Trombocitopenie imună primară

Sunt două scheme alternative de tratament:

• 0,8 - 1 g/kg în ziua 1, doză care poate fi repetată o dată în interval de 3 zile.
• 0,4 g/kg zilnic, timp de 2-5 zile. Tratamentul poate fi repetat dacă are loc o recidivă.

Sindrom Guillain Barré

0,4 g/kg pe zi, în decurs de 5 zile (administrarea poate fi repetată în caz de recidivă).

Boală Kawasaki

Doza de 2,0 g/kg trebuie administrată ca doză unică. Pacienţilor trebuie să li se administreze tratament concomitent cu acid acetilsalicilic.

Polineuropatie demielinizantă inflamatorie cronică (PDIC)

Doză inițială: 2 g/kg, în prize divizate, în decurs de 2 - 5 zile consecutive.

Doză de întreținere: 1 g/kg în decurs de 1 - 2 zile consecutive, la interval de 3 săptămâni. Efectul tratamentului trebuie evaluat după fiecare ciclu; dacă nu se observă niciun efect al tratamentului după 6 luni, tratamentul trebuie oprit.

Dacă tratamentul este eficace, tratamentul de lungă durată este la latitudinea medicului, pe baza răspunsului pacientului și a duratei răspunsului. Poate fi necesară adaptarea dozelor și intervalelor de administrare în funcție de evoluția individuală a bolii.

Neuropatie motorie multifocală (NMM)

Doză inițială: 2 g/kg, în prize divizate, în decurs de 2 - 5 zile consecutive.

Doze de întreținere: 1 g/kg la interval de 2 - 4 săptămâni sau 2 g/kg la interval de 4 -8 săptămâni.

Efectul tratamentului trebuie evaluat după fiecare ciclu; dacă nu se observă niciun efect al tratamentului după 6 luni, tratamentul trebuie oprit.

Dacă tratamentul este eficace, tratamentul de lungă durată este la latitudinea medicului, pe baza răspunsului pacientului și a duratei răspunsului. Poate fi necesară adaptarea dozelor și intervalelor de administrare în funcție de evoluția individuală a bolii.

Dozele recomandate sunt rezumate în următorul tabel:

Copii şi adolescenţi

Flebogamma DIF 100 mg/ml este contraindicat la copiii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 2 ani (vezi punctul 4.3).

Schema terapeutică pentru copii şi adolescenţi (2-18 ani) nu este diferită de cea utilizată la adulţi pentru fiecare indicaţie dată, dozele fiind administrate în funcţie de greutatea corporală şi trebuind ajustate în funcție de evoluţia clinică a afecţiunilor menţionate mai sus.

Insuficiență hepatică

Nu sunt disponibile dovezi care să impună o ajustare a dozei.

Insuficiență renală

Nicio ajustare a dozei, cu excepția cazului în care aceasta este justificată din punct de vedere clinic, vezi pct. 4.4.

Vârstnici

Nicio ajustare a dozei, cu excepția cazului în care aceasta este justificată din punct de vedere clinic, vezi pct. 4.4.

Mod de administrare

Pentru administrare intravenoasă.

Flebogamma DIF 100 mg/ml trebuie perfuzat intravenos, cu o viteză iniţială de 0,01 ml/kg per minut, în primele treizeci de minute. Vezi pct. 4.4. În caz de reacții adverse, viteza de administrare a perfuziei trebuie redusă sau perfuzia trebuie oprită. Dacă este bine tolerată, se trece la administrarea cu viteza de 0,02 ml/kg/min pentru următoarele 30 de minute. În continuare, dacă este tolerată se creşte viteza de administrare la 0,04 ml/kg per minut pentru cel de-al treilea interval de 30 de minute. Dacă pacientul tolerează bine perfuzia, creşteri suplimentare ale vitezei de perfuzare de 0,02 ml/kg per minut pot fi efectuate la intervale de 30 de minute până la viteza maximă de 0,08 ml/kg per min.

S-a raportat că frecvenţa reacţiilor adverse la IgIV creşte odată cu viteza de perfuzare. Vitezele de perfuzare în timpul primelor perfuzii trebuie să fie mici. Dacă nu apar reacţii adverse, viteza de administrare pentru perfuziile următoare poate fi crescutătreptat până la viteza maximă. La pacienţii cu antecedente de reacţii adverse, se recomandă să se reducă viteza de administrare a perfuziilor următoare şi limitarea vitezei maxime de administrare la 0,04 ml/kg/min sau administrarea IgIV la o concentraţie de 5% (vezi pct. 4.4).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă (imunoglobulină umană) sau la oricare dintre excipienţi (vezi pct. 4.4 și pct. 6.1).

Intoleranţă ereditară la fructoză (vezi pct. 4.4).

La sugari şi copii mici (cu vârsta 0-2 ani), intoleranţa ereditară la fructoză (IEF) este posibil să nu fie diagnosticată şi poate fi letală; ca urmare, la această grupă de pacienţi nu trebuie să se administreze acest medicament.

Pacienți cu deficit selectiv de IgA care au dezvoltat anticorpi anti IgA, întrucât administrarea unui medicament care conține IgA poate duce la anafilaxie.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Sorbitol

Pacienţilor cu intoleranţă ereditară la fructoză (IEF) nu trebuie să li se administreze acest medicament decât dacă este strict necesar.

Este posibil ca sugarii şi copiii mici (cu vârsta sub 2 ani) să nu fie încă diagnosticaţi cu intoleranţă ereditară la fructoză (IEF). Medicamentele (care conţin sorbitol/fructoză) administrate intravenos pot pune în pericol viaţa şi trebuie să fie contraindicate la această grupă de pacienţi dacă nu există o necesitate clinică imperativă şi nu sunt disponibile alternative.

Trebuie făcut un istoric detaliat cu privire la simptomele IEF pentru fiecare pacient înainte de a se administra acest medicament.

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Precauții de utilizare

Deseori, complicaţiile posibile pot fi evitate dacă se asigură faptul că pacienţii:

• nu sunt sensibili la imunoglobulina umană normală, prin administrarea iniţială a medicamentului (cu viteză redusă de 0,01 ml/kg per min)
• sunt atent monitorizaţi pentru decelarea oricărui simptom pe durata perfuziei. În special pacienţii cărora nu li s-a administrat niciodată imunoglobulină umană normală, pacienţii la care s-a administrat anterior un alt medicament conţinând IgIV sau în cazul în care a trecut un interval lung de la perfuzia precedentă, trebuie monitorizaţi în timpul primei perfuzii şi în prima oră după prima perfuzie, într-un mediu clinic controlat, pentru a decela posibilele reacţii adverse și pentru a se asigura că tratamentul de urgență poate fi administrat imediat în cazul în care apar probleme. Toţi ceilalţi pacienţi trebuie monitorizaţi timp de cel puţin 20 de minute după administrare.

La toţi pacienţii administrarea IgIV necesită:

• hidratarea adecvată înainte de inţierea perfuziei cu IgIV
• monitorizarea diurezei
• monitorizarea valorilor creatininemiei
• evitarea utilizării concomitente a diureticelor de ansă (vezi pct. 4.5)

În caz de reacţii adverse, viteza perfuziei trebuie redusă sau perfuzia trebuie oprită. Tratamentul necesar depinde de natura și severitatea reacţiilor adverse.

Reacție legată de perfuzie

Anumite reacţii adverse severe (de exemplu cefalee, eritem facial tranzitoriu, frisoane, mialgie, wheezing, tahicardie, lombalgie, greață și hipotensiune arterială) pot fi asociate cu debitul de pefuzare. Viteza de perfuzare recomandată indicată la pct. 4.2. trebuie respectată cu stricteţe. Pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape şi cu atenţie în cazul apariţiei oricăror simptome în timpul administrării perfuziei.

Anumite reacţii adverse pot apărea mai frecvent

• la pacienţii cărora li se administrează imunoglobulină umană normală pentru prima dată sau în cazuri rare, când medicamentul care conţine imunoglobulină umană normală este înlocuit sau când s-a scurs mult timp de la administrarea anterioară.
• la pacienții cu infecție activă sau inflamație cronică preexistentă.

Hipersensibilitate

Reacţiile de hipersensibilitate sunt rare.

Anafilaxia poate interveni să apară la pacienţii:

• cu valori ale IgA nedetectabile sau care prezintă anticorpi anti-IgA.
• care toleraseră tratamentul anterior cu imunoglobulină umană normală.

În caz de șoc, trebuie aplicat tratamentul medical standard pentru șoc.

Tromboembolism

Există dovezi clinice ale asocierii administrării de IgIV cu evenimente tromboembolice cum ar fi infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral (incluzând accidentul vascular cerebral ischemic tranzitoriu), embolismul pulmonar şi tromboza venoasă profundă, despre care se presupune că sunt legate de o creştere relativă a vâscozităţii sângelui prin influxul mare de imunoglobulină la pacienţii expuşi riscului. Trebuie acordată atenţie prescrierii şi perfuzării de IgIV la pacienţii obezi şi la pacienţii cu factori de risc preexistenţi pentru evenimente trombotice (cum ar fi vârsta avansată, hipertensiune arterială, diabet zaharat şi antecedente de boli vasculare sau episoade trombotice, pacienţi cu tulburări trombofilice dobândite sau ereditare, pacienţi cu perioade prelungite de imobilizare, pacienţi cu hipovolemie severă şi pacienţi cu boli care măresc vâscozitatea sângelui).

La pacienţii cu risc de reacţii adverse tromboembolice, medicamentele care conţin IgIV trebuie administrate cu o viteză de perfuzare minimă şi în dozele recomandate.

Insuficienţă renală acută

Cazuri de insuficienţă renală acută au fost raportate la pacienţi care urmează tratament cu IgIV. În cele mai multe cazuri, au fost identificaţi factori de risc cum ar fi insuficienţa renală preexistentă, diabet zaharat, hipovolemie, obezitate, administrare concomitentă de medicamente nefrotoxice sau vârsta peste 65 de ani.

Parametrii renali trebuie evaluați înainte de perfuzia cu IgIV, în special la pacienții considerați a prezenta un risc potențial crescut de dezvoltare a insuficienței renale acute, și ulterior la intervale periodice. La pacienții care prezintă risc de insuficiență renală acută, medicamentele care conțin IgIV trebuie administrate în doze și la debite minime. În cazul insuficienţei renale, trebuie luată în considerare întreruperea administrării de IgIV.

Deşi raportările de disfuncţie renală şi insuficienţă renală acută au fost asociate cu utilizarea multora dintre medicamentele autorizate care conţin IgIV, care conţin diverşi excipienţi cum sunt zahăr, glucoză şi maltoză, acelea care conţin zahăr ca stabilizator au fost responsabile pentru un procent disproporţional din numărul total. La pacienţii expuşi riscului, trebuie luată în considerare utilizarea medicamentelor IgIV care nu conţin aceşti excipienţi. Flebogamma DIF nu conţine zahăr, maltoză sau glucoză.

Sindromul meningitei aseptice (SMA)

SMA a fost raportat în asociere cu tratamentul cu IgIV. De obicei sindromul debutează în câteva ore până la 2 zile de la tratamentul cu IgIV. Lichidul cefalorahidian (LCR) studiat este frecvent pozitiv, cu pleocitoză cu valori de mai multe mii de celule per mm³, predominante fiind seriile granulocitare şi concentraţii mari de proteine de mai multe sute de mg/dl. SMA poate să apară mai frecvent în asociere cu tratamentul cu IgIV în cazul utilizării de doze mari (2 g/kg).

Pacienții care prezintă astfel de semne și simptome trebuie să efectueze un consult neurologic amănunțit, inclusiv analize ale LCR, pentru a se exclude alte cauze ale meningitei.

Întreruperea tratamentului cu IgIV a avut ca rezultat remisia SMA în decurs de câteva zile, fără sechele.

Anemie hemolitică

Medicamentele care conţin IgIV pot avea în compoziţie anticorpi de grup sanguin, care pot acţiona ca hemolizine şi pot induce aderarea in vivo a imunoglobulinei de eritrocite (ERT), producând o reacţie antiglobulină pozitivă directă (testul Coombs) şi, rar, hemoliză. Anemia hemolitică poate să apară după administrarea intravenoasă a IgIV, ca urmare a sechestrării crescute a ERT. Pacienţii cărora li se administrează IgIV trebuie monitorizaţi pentru decelarea semnelor şi simptomelor clinice de hemoliză (vezi pct.4.8).

Neutropenie/Leucopenie

După tratamentul cu IgIV, au fost raportate o scădere tranzitorie a numărului de neutrofile și/sau episoade de neutropenie, uneori severe. Acest efect se produce de obicei în interval de ore sau zile după administrarea IgIV și se remite spontan în decurs de 7 - 14 zile.

Afecțiune Pulmonară Acută Legată de Transfuzie (APALT)

La pacienții cărora li s-a administrat IgIV, au fost raportate câteva cazuri de edem pulmonar noncardiogen acut [afecțiune pulmonară acută legată de transfuzie (APALT)]. APALT este caracterizată prin hipoxie severă, dispnee, tahipnee, cianoză, febră și hipotensiune arterială. Simptomele de APALT apar de obicei în timpul sau în interval de 6 ore după transfuzie, deseori în interval de 1 - 2 ore. Prin urmare, persoanele cărora li se administrează IgIV trebuie monitorizate în scopul depistării reacțiilor adverse pulmonare și perfuzia trebuie oprită imediat în caz de apariție a acestora. APALT este o afecțiunecare poate pune viața în pericol, care necesită tratament imediat întro unitate de terapie intensivă.

Interferare cu testele serologice

După administrarea imunoglobulinei, creşterea tranzitorie a titrului de anticorpi transferaţi pasiv în sângele pacienţilor poate determina rezultate fals pozitiv ale testelor serologice.

Transmiterea pasivă de anticorpi faţă de antigenele eritrocitare, de exemplu A, B, D, poate interfera cu anumite teste serologice pentru determinarea anticorpilor eritrocitari, de exemplu testul direct antiglobulinic (DAT, testul Coombs direct).

Microorganisme infecțioase transmisibile

Măsurile standard pentru prevenirea infecţiilor dobândite ca urmare a utilizării medicamentelor preparate din sânge sau plasmă umană includ selecţia donatorilor, testarea individuală a donărilor şi a rezervelor de plasmă pentru identificarea markerilor specifici ai infecţiei şi includerea unor etape eficace în procesul tehnologic pentru inactivarea/eliminarea virusurilor. În pofida acestui fapt, când sunt administrate medicamente preparate din sânge şi plasmă umană, posibilitatea transmiterii de microorganisme infecțioase nu poate fi exclusă complet. Acest lucru este valabil şi în cazul virusurilor necunoscute sau recent apărute, precum şi altor microorganisme patogene.

Măsurile adoptate sunt considerate eficace în cazul virusurilor încapsulate cum sunt virusul imunodeficienței umane (HIV), virusul hepatitic B (VHB) şi virusul hepatitic C (VHC), şi pentru virusurile neîncapsulate hepatitic A şi parvovirus B19.

Experienţa clinică reconfirmă lipsa transmiterii hepatitiei A sau a parvovirusului B19 prin intermediul imunoglobulinelor, prezenţa anticorpilor contribuind probabil la siguranţa medicamentului.

Este recomandat insistent ca la fiecare administrare de Flebogamma DIF unui pacient, să fie înregistrat numele pacientului şi numărul de lot al medicamentului, pentru a menţine o legătură între pacient şi lotul medicamentului.

Conținut de sodiu

Acest medicament conține mai puțin de 7,35 mg sodiu per 100 ml, echivalent cu 0,37% din consumul maxim zilnic de sodiu recomandat de OMS, de 2 g pentru un adult.

Studiu de siguranţă post-autorizare

Un studiu de siguranţă post-autorizare a sugerat o frecvenţă mai mare a perfuziilor asociate cu evenimente adverse posibil relaţionate cu administrarea Flebogamma DIF 100 mg/ml, comparativ cu administrarea Flebogamma DIF 50 mg/ml (vezi pct. 5.1).

Copii şi adolescenţi

Se recomandă să se realizeze o monitorizare a semnelor vitale ale pacientului atunci când se administrează Flebogamma DIF pacienţilor copii şi adolescenţi.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Vaccinuri cu virusuri vii atenuate

Administrarea de imunoglobulină poate influența pe o perioadă de cel puţin 6 săptămâni şi până la 3 luni eficacitatea vaccinurilor cu virusuri vii atenuate cum sunt vaccinurile împotriva rujeolei, rubeolei, oreionului şi varicelei. După administrarea acestui medicament, trebuie să treacă un interval de 3 luni înaintea vaccinării cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate. În cazul rujeolei, această perturbare a răspunsului la vacin poate dura timp de 1 an. Ca urmare, pacienţilor cărora li se administrează vaccinul rujeolic trebuie să li se verifice titrul anticorpilor.

Diuretice de ansă

A se evita administrarea concomitentă cu diuretice de ansă.

Copii şi adolescenţi

Se anticipează ca aceleaşi interacţiuni menţionate pentru adulţi să fie prezente şi la copii şi adolescenţi.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Siguranţa utilizării acestui medicament în timpul sarcinii nu a fost stabilită în studii clinice controlate şi, ca urmare, trebuie administrat cu prudenţă femeilor gravide. A fost demonstrat că medicamentele care conţin IgIV traversează placenta, în concentraţii crescătoare în trimestrul al treilea.

Experienţa clinică cu imunoglobuline sugerează că nu este de aşteptat niciun efect nociv asupra sarcinii sau fătului şi nou-născutului.

Alăptarea

Siguranța acestui medicament pentru utilizare la femeile care alăptează nu a fost stabilită în studii clinice controlate și, prin urmare, trebuie administrat cu precauție femeilor care alăptează.

Imunoglobulinele se excretă în laptele uman. Nu se anticipează efecte negative asupra nou-născuților/sugarilor.

Fertilitatea

Experienţa clinică cu imunoglobuline indică faptul că nu sunt anticipate efecte nocive asupra fertilităţii.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi influenţată de unele reacţii adverse, cum sunt ameţelile, asociate cu administrarea Flebogamma DIF. Pacienţii care au prezentat reacţii adverse în timpul tratamentului trebuie să aştepte ca acestea să se remită, înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Sumar al profilului de siguranţă

Reacţiile adverse cauzate de imunoglobulinele umane normale (în ordine descrescătoare a frecvenței) includ (vezi și pct. 4.4):

• frisoane, cefalee, ameţeli, febră, vărsături, reacţii alergice, greaţă, artralgii, hipotensiune arterială şi durere lombară moderată.
• reacții hemolitice reversibile; în special la pacienții cu grupa sanguină A, B și AB și (rareori) anemie hemolitică care necesită transfuzie.
• (rareori) o reducere bruscă a tensiunii arteriale şi, în cazuri izolate, şoc anafilactic, chiar atunci când pacientul nu a manifestat nicio hipersensibilitate la administrarea precedentă.
• (rareori) cazuri de reacții cutanate tranzitorii (inclusiv lupus eritematos cutanat - cu frecvență necunoscută).
• (foarte rar) reacții tromboembolice cum ar fi infarct miocardic, accident vascular cerebral, embolism pulmonar, tromboze venoase profunde.
• cazuri de meningită aseptică reversibilă.
• cazuri de creştere a concentraţiei creatininei serice şi/sau apariție a insuficienţei renale acute.
• cazuri de afecțiune pulmonară acută legată de transfuzie (APALT).

Pentru informațiile de siguranţă cu privire la transmiterea microorganismelor infecțioase, vezi pct. 4.4.

Lista sub formă de tabel al reacţiilor adverse

A fost observată creşterea incidenţei reacţiilor adverse raportate în studii clinice posibil asociate cu viteza de perfuzare crescută (vezi pct. 4.2).

În tabelul de mai jos reacţiile adverse sunt prezentate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe (ASO şi termenul preferat).

Frecvenţele au fost evaluate în concordanţă cu următoarele convenţii:

• foarte frecvente (≥ 1/10)
• frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)
• mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100)
• rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000)
• foarte rare (< 1/10000)
• cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Sursa: baza de date de siguranță provenită din studiile clinice și din studiile de siguranță după punerea pe piață la un număr total de 160 pacienți expuși la Flebogamma DIF 100 mg/ml (cu un total de 915 perfuzii)

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Reacţiile adverse la medicament cel mai raportate după punerea pe piaţă, primite după autorizarea produsului pentru ambele concentraţii, au fost durerile toracice, îmbujorarea, creşterea şi scăderea tensiunii arteriale, starea generală de rău, dispneea, greaţa, vărsăturile, pirexia, durerile de spate, cefaleea şi frisoanele.

Copii şi adolescenţi

Au fost evaluate rezultatele privind siguranţa provenite de la 4 copii şi adolescenţi (cei cu vârsta ≤ 17 ani) incluşi în studiile PID şi rezultatele provenite de la 13 copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 16 ani) incluşi în studiul ITP. S-a observat că incidenţa cazurilor de cefalee, frisoane, febră, greaţă, vărsături, hipotensiune, creştere a ritmului cardiac şi dureri de spate a fost mai mare la copii şi adolescenţi decât cea observată la adulţi. Cianoza a fost raportată la un copil, dar nu şi la adulţi. Evaluarea semnelor vitale în cadrul studiilor clinice privind populaţia de copii şi adolescenţi nu a indicat niciun tipar de modificări semnificative din punct de vedere clinic.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Supradozajul poate duce la supraîncărcare volemică şi hipervâscozitate, în special la pacienţii cu risc, inclusiv sugarii, pacienţii în vârstă sau pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau renală (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

Informaţiile privind supradozajul cu Flebogamma DIF la copii și adolescenți nu au fost stabilite. Cu toate acestea, ca şi la adulţi, supradozajul poate determina supraîncărcare volemică şi hipervâscozitate, similar administrării intravenoase a oricărei alte imunoglobuline.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: imunoseruri şi imunoglobuline: imunoglobulină umană normală pentru administrare intravasculară, codul ATC: J06BA02.

Imunoglobulina umană normală conţine în principal imunoglobulină G (IgG), cu un spectru larg de anticorpi împotriva microorganismelor infecţioase.

Imunoglobulina umană normală conţine anticorpi IgG prezenţi în populaţia normală. De regulă, este preparată dintr-o rezervă plasmatică acumulată de la nu mai puţin de 1000 donatori. Are o distribuţie a subclaselor de imunoglobulină G apropiată de aceea din plasma umană originală.

Doze adecvate din acest medicament pot reface valorile anormal de scăzute ale imunoglobulinei G, până la limitele valorilor normale.

Mecanismul de acţiune în cazul altor indicaţii, în afară de terapia de substituţie, nu este complet elucidat, dar include efecte imunomodulatorii.

Trei studii clinice au fost efectuate cu Flebogamma DIF, unul referitor la terapia de substituţie la pacienţi cu imunodeficienţă primară (atât la adulţi, cât şi la copii cu vârsta peste 6 ani) şi două referitoare la acţiunea imunomodulatoare la pacienţi diagnosticați cu purpura trombocitopenică imună (unul efectuat la pacienţi adulţi şi altul atât la adulţi, cât şi la copii şi adolescenţi cu vârsta între 3 şi 16 ani).

În cadrul unui studiu de siguranţă post-autorizare, care a inclus 66 pacienţi, în cazul utilizării Flebogamma DIF 100 mg/ml s-a înregistrat o frecvenţă mai mare (18,46%, n=24/130) a perfuziilor asociate cu evenimente adverse posibil relaţionate, comparativ cu administrarea Flebogamma DIF 50 mg/ml (2,22%, n=3/135). Cu toate acestea, un subiect tratat cu Flebogamma DIF 100 mg/ml a prezentat episoade uşoare de cefalee la toate perfuziile şi încă un pacient a manifestat 2 episoade de febră cu valori foarte mari la 2 perfuzii. Merită să se ia în considerare faptul că reacţiile adverse prezentate de aceşti doi subiecţi au contribuit la frecvenţa mai mare a perfuziilor asociate cu reacţii adverse în cadrul acestui grup. Nu au existat alţi subiecţi cu mai mult de 1 perfuzie asociată cu reacţii adverse, în ambele grupuri.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbție

Imunoglobulina umană normală este biodisponibilă imediat şi complet în circulaţia beneficiarului după administrare intravenoasă.

Distribuție

Este distribuită relativ rapid între plasmă şi lichidul extravascular; după aproximativ 3-5 zile se atinge echilibrul între compartimentele intra- şi extravasculare.

Eliminare

Flebogamma DIF 100 mg/ml are un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 34-37 zile. Aceast timp de înjumătăţire plasmatică poate varia de la pacient la pacient, în special în imunodeficienţa primară.

IgG şi complexele IgG sunt separate în celulele sistemului reticuloendotelial.

Copii şi adolescenţi

Nu se anticipează diferenţe în ceea ce priveşte proprietăţile farmacocinetice la copii şi adolescenţi.

Profilaxia rujeolei pre-/post_expunere (vezi referințele)

Nu au fost efectuate studii clinice la pacienții susceptibili cu privire la profilaxia rujeolei pre- /post-expunere.

Flebogamma DIF 100 mg/ml întrunește pragul minim de specificație pentru potența anticorpilor rujeolici de 0,36 x Standardul Centrului pentru Evaluare și Cercetare Biologică (CBER). Dozarea se bazează pe calcule farmacocinetice care iau în considerare greutatea corporală, volumul sanguin și timpul de înjumătățire al imunoglobulinelor. Aceste calcule anticipează:

• Titrul seric la 13,5 zile = 270 mUI/ml (doză: 0,4 g/kg) Aceasta oferă o marjă de siguranță mai mult decât dublă față de titrul de protecție OMS de 120 mUI/ml
• Titrul seric la 22 de zile (t1/2) = 180 mUI/ml (doză: 0,4 g/kg)
• Titrul seric la 22 de zile (t1/2) = 238,5 mUI/ml (doză: 0,53 g/kg – profilaxie pre-expunere)

5.3 Date preclinice de siguranţă

Au fost efectuate studii de toxicitate în cazul administrării de doze unice la şobolani şi şoareci. Absenţa mortalităţii în studiile non-clinice efectuate cu doze de Flebogamma DIF de până la 2500 mg/kg şi lipsa oricărui efect nociv important confirmat care afectează aparatul respirator, circulator şi sistemul nervos central al animalelor tratate, vin în sprijinul siguranţei Flebogamma DIF.

Testarea toxicităţii după administrarea de doze repetate şi studiile de toxicitate embriofetale sunt nepracticabile, din cauza inducerii şi interferenţei cu anticorpii. Efectele medicamentului asupra sistemului imunitar al puiului nou-născut nu au fost studiate.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

D-sorbitol

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente și cu niciun alt medicament care conține IgIV.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

A nu se congela.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

50 ml, 100 ml sau 200 ml soluţie în flacoane (sticlă tip II) cu dop (cauciuc clorobutilic).

Mărimi de ambalaj: un flacon

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Medicamentul trebuie adus la temperatura camerei (cel mult 30ºC) înainte de utilizare.

Soluţia trebuie să fie limpede sau uşor opalescentă şi incoloră sau gălbuie. Soluţiile care sunt tulburi sau au sedimente nu trebuie utilizate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Instituto Grifols, S.A.

Can Guasc, 2 - Parets del Vallès

08150 Barcelona - Spania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/404/006-008

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 23 august 2007

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 24 aprilie 2017

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

LL/AAAA

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.