CYCLO-PROGYNOVA

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Cyclo-Progynova 2 mg/0,5 mg drajeuri

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare drajeu alb conţine valerat de estradiol 2 mg.

Excipienţi: lactoză monohidrat 46,220 mg, zahăr 33,980 mg.

Fiecare drajeu maro deschis conţine valerat de estradiol 2 mg şi norgestrel 0,5 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 45,720 mg, zahăr 33,433 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Drajeu

Drajeuri de culoare albă.

Drajeuri de culoare maro deschis.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Terapie de substituţie hormonală (TSH) pentru semnele şi simptomele deficitului estrogenic determinat de menopauză fiziologică de cel puţin 6 luni sau hipogonadism, castrarea sau eşecul primar ovarian la femei cu uter intact.

Prevenirea osteoporozei la femeile aflate în perioada de postmenopauză.

Controlul ciclurilor menstruale neregulate.

Tratamentul amenoreei primare sau secundare.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

• Cum se începe tratamentul cu Cyclo-Progynova

Dacă pacienta are încă menstruaţie, tratamentul trebuie să înceapă din ziua a 5-a a ciclului menstrual (prima zi de sângerare menstruală, reprezentând prima zi a ciclului menstrual).

Pacientele cu amenoree, cu un ciclu foarte neregulat sau care se află în postmenopauză, pot începe tratamentul în orice moment, cu condiţia excluderii posibilităţii unei sarcini (vezi pct. 4.6 Sarcina şi alăptarea).

• Doze

Se administrează zilnic un drajeu alb, în primele 11 zile, apoi câte un drajeu maro deschis, pentru următoarele 10 zile.

După cele 21 de zile de administrare a drajeurilor, urmează un interval de pauză de 7 zile.

• Mod de administrare

Administrare orală.

Fiecare blister asigură 21 zile de tratament. După un interval de pauză de 7 zile trebuie început un nou blister de Cyclo-Progynova, în aceeaşi zi a săptămânii ca şi blisterul anterior.

Drajeurile trebuie înghiţite întregi, cu o cantitate suficientă de lichid.

Drajeurile trebuie administrate zilnic la aceeaşi oră.

Pentru iniţierea şi continuarea tratamentului simptomelor în postmenopauză, trebuie utilizată doza eficientă cea mai scăzută pentru cea mai scurtă perioadă de timp (vezi pct. 4.4).

• Recomandări în cazul omiterii administrării drajeurilor

În cazul omiterii administrării unui drajeu, acesta trebuie luat cât mai curând posibil. Dacă au trecut mai mult de 24 ore nu trebuie administrat un drajeu suplimentar. Dacă sunt omise mai multe drajeuri poate să apară sângerare neregulată.

În general, sângerarea apare în timpul intervalului de pauză de 7 zile, la câteva zile după ce a fost administrat ultimul drajeu.

Copii şi adolescenţi

Cyclo-Progynova nu este indicat pentru utilizare la copii şi adolescenţi.

Paciente în vârstă

Nu există date care să sugereze necesitatea ajustării dozelor la paciente vârstnice

Paciente cu insuficienţă hepatică

Cyclo-Progynova nu a fost studiat în mod special la paciente cu insuficienţă hepatică. Cyclo- Progynova este contraindicat la femeile cu boli hepatice severe (vezi pct. 4.3). Pentru femeile cu insuficiență hepatică este necesară o supraveghere atentă și, în caz de modificare a valorilor normale ale markerilor funcției hepatice, utilizarea TSH trebuie întreruptă (vezi pct.4.4).

Paciente cu insuficienţă renală

Cyclo-Progynova nu a fost studiat în mod special la paciente cu insuficienţă renală.

4.3 Contraindicaţii

Terapia de substituţie hormonală (TSH) nu trebuie iniţiată în prezenţa oricăreia dintre afecţiunile prezentate mai jos. Dacă oricare dintre afecţiuni apare pentru prima dată în timpul administrării TSH, administrarea trebuie întreruptă imediat.

• Sarcină şi alăptare;
• Hemoragii genitale nediagnosticate;
• Cancer de sân cunoscut sau suspectat în antecedente;
• Tumori maligne dependente de estrogen, cunoscute sau suspectate (de exemplu, cancer endometrial);
• Hiperplazie endometrială netratată;
• Afecţiuni hepatice acute sau în antecedente, atât timp cât valorile funcţiei hepatice nu au revenit la normal;
• Afecţiune tromboembolică arterială acută (de exemplu, angină pectorală, infarct miocardic);
• Tromboembolism venos în prezent sau în antecedente (tromboză venoasă profundă, embolism pulmonar);
• Afecţiuni trombofilice cunoscute (de exemplu: deficit de proteină C, proteină S sau antitrombină, vezi pct. 4.4);
• Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
• Porfiria.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pentru tratamentul simptomelor din perioada de postmenopauză, TSH trebuie iniţiat doar pentru simptomele care afectează calitatea vieţii. În toate cazurile, o reevaluare atentă a riscurilor şi a beneficiilor trebuie realizată cel puţin anual iar TSH trebuie continuat numai atât timp cât beneficiile depăşesc riscul.

Dovezile privind riscurile asociate cu utilizarea TSH în tratamentul menopauzei precoce sunt limitate. Cu toate acestea, din cauza nivelului scăzut al riscului absolut la femeile mai tinere, raportul dintre beneficii şi riscuri pentru aceste femei poate fi mai favorabil decât pentru femeile mai în vârstă.

Examinare medicală/consult de urmărire

Înaintea iniţierii sau reinstituirii TSH trebuie efectuat un istoric medical complet personal si familial. Examenul fizic general (incluzând examen ginecologic şi mamar) trebuie să țină cont de anamneză și de contraindicațiile și atenționările pentru utilizare. În timpul tratamentului sunt recomandate controale periodice a căror natură și frecvență trebuie adaptate individual. Pacientele trebuie informate care sunt modificările de la nivelul sânilor pe care trebuie să le raporteze medicului sau asistentei medicale (vezi paragraful „Cancer de sân”). Investigațiile diagnostice, inclusiv utilizarea de instrumente de imagistică adecvate, de exemplu mamografia, trebuie efectuate în conformitate cu practicile de screening curente acceptate, adaptate necesităților clinice individuale.

Motive pentru întreruperea imediată a terapiei

Tratamentul trebuie întrerupt dacă se depistează o contraindicație și, de asemenea, în următoarele situații:

Icter sau deteriorare a funcției hepatice

- Creștere semnificativă a tensiunii arteriale

- Debut nou al cefaleei migrenoase

- Sarcină

-

Tromboembolism venos

TSH este asociat cu un risc de 1,3-3 ori mai mare de a dezvolta tromboembolism venos (TEV), adică tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară. Apariţia unui asemenea eveniment este mult mai probabilă în primul an de utilizare a TSH decât mai târziu (vezi pct. 4.8).

Pacientele cu trombofilie prezintă risc crescut de producere a TEV, iar TSH poate creşte acest risc. Prin urmare, TSH este contraindicat la aceste paciente (vezi pct. 4.3).

Factorii de risc general recunoscuţi pentru TEV includ utilizarea de estrogeni, vârsta mai înaintată, intervenţiile chirurgicale majore, imobilizarea prelungită, antecedente personale sau în familie de obezitate (IMC > 30 kg/m²), sarcina/perioada postpartum, lupusul eritematos sistemic (LES) şi cancerul. Nu există un consens în ceea ce priveşte posibilul rol al varicelor în TEV.

Ca şi în cazul tuturor pacientelor aflate în perioada postoperatorie, trebuie avute în vedere măsurile profilactice pentru a preveni apariţia TEV după intervenţia chirurgicală. În cazul imobilizării prelungite consecutiv anumitor tipuri de intervenţii chirurgicale, se recomandă întreruperea temporară a TSH cu 4 până la 6 săptămâni înainte. Tratamentul trebuie reluat numai după mobilizarea completă a pacientei.

La femeile fără antecedente personale de TEV, dar care au o rudă de gradul întâi cu antecedente de tromboză la vârstă tânără, screeningul poate fi recomandat după o atentă evaluare în ceea ce priveşte limitările sale (numai o parte din defectele trombofilice sunt identificate prin screening). Dacă este identificat un defect de tip trombofilic care duce în mod distinct la apariţia trombozei la membrii familiei sau dacă acest defect este „sever” (de exemplu, deficitul de antitrombină, proteină S sau proteină C sau o combinaţie a defectelor), TSH este contraindicat.

Pentru femeile care urmează deja tratament cronic cu anticoagulante este necesară evaluarea cu atenție a raportului risc-beneficiu al utilizării TSH.

În cazul în care TEV apare după inițierea tratamentului, trebuie întreruptă administrarea medicamentului. Pacientele trebuie informate să își contacteze imediat medicul atunci când constată apariția unui posibil simptom de tromboembolism (de exemplu, tumefiere dureroasă a unui picior, durere toracică instalată brusc, dispnee).

Boală arterială coronariană (BAC)

Nu există dovezi din studiile controlate randomizate despre protecţia împotriva infarctului miocardic la femeile cu sau fără boală arterială coronariană existentă care primesc TSH în combinația estrogen-progestogen sau monoterapie cu estrogen.

Terapie combinată estrogen-progestogen

Riscul relativ de BAC în timpul utilizării TSH în combinație estrogen+progestogen este uşor crescut. Deoarece riscul iniţial absolut de BAC este strâns legat de vârstă, numărul de cazuri de BAC datorită utilizării combinaţiei estrogenprogestogen este foarte redus la femeile sănătoase aproape de menopauză, dar va creşte mai mult cu vârsta înaintată.

Monoterapie cu estrogen

Date controlate randomizate nu au găsit un risc crescut de BAC la femeile histerectomizate care utilizează monoterapie cu estrogen.

Accident vascular cerebral

Terapiile combinate estrogen-progestogen şi monoterapia cu estrogen sunt asociate cu o creştere de 1,5 ori a riscului de accident vascular cerebral. Riscul relativ nu se modifică cu vârsta sau la menopauză. Cu toate acestea, deoarece riscul de accident vascular cerebral este dependent puternic de vârstă, riscul general de accident vascular cerebral la femeile care utilizeaza HRT va creşte odată cu vârsta (vezi pct. 4.8).

Tumori

• Cancer de sân

Dovezile generale indică un risc crescut de cancer de sân la femeile care utilizează combinaţia estrogen-progestativ sau TSH cu estrogeni în monoterapie, risc care depinde de durata administrării TSH.

Terapie cu combinaţia estrogen-progestativ

• Studiul randomizat, controlat cu placebo, desfășurat de Women’s Health Initiative – (WHI precum și o metaanaliză a studiilor epidemiologice prospective constată un risc crescut de cancer de sân la femeile care utilizează combinaţia estrogeni-progestative pentru TSH, care devine evident după circa 3 (1-4) ani (vezi pct. 4.8).

Rezultatele obținute dintr-o metaanaliză amplă au demonstrat că, după întreruperea tratamentului, riscul crescut se va reduce în timp, iar timpul necesar pentru a reveni la valoarea inițială depinde de durata utilizării anterioare a TSH. Când TSH a fost administrat mai mult de 5 ani, riscul poate persista 10 ani sau mai mult.

TSH, în special tratamentul combinat estrogen-progestativ măreşte densitatea imaginilor mamografice, ceea ce poate influenţa negativ, în unele cazuri, depistarea radiologică a cancerului de sân.

• Hiperplazie endometrială şi carcinom endometrial

La femeile cu uter intact, riscul de hiperplazie endometrială şi carcinom endometrial este crescut atunci când estrogenii sunt administraţi în monoterapie pe perioade prelungite. Creşterea raportată a riscului de carcinom endometrial în rândul utilizatoarelor de estrogen în monoterapie variază de la de 2 ori până la de 12 ori mai mare, comparativ cu femeile care nu utilizează, în funcţie de durata tratamentului şi doza de estrogen (vezi pct. 4.8). După întreruperea tratamentului, riscul poate rămâne crescut timp de cel puţin 10 ani.

Asocierea cu un progestativ administrat ciclic pentru cel puțin 10 zile pe lună/ciclu de 28 de zile sau tratamentul estrogen-progestogen continuu combinat la femeile nehisterectomizate previne riscul suplimentar asociat cu TSH cu administrare de estrogeni în monoterapie.

În timpul primelor luni de tratament pot să apară sângerări intermenstruale și spotting. Dacă sângerările intermenstruale sau spottingul apar mai târziu în cursul tratamentului sau continuă după întreruperea tratamentului, trebuie efectuate investigaţii suplimentare pentru identificarea etiologiei, care pot include biopsia endometrială pentru a exclude existenţa unei tumori maligne endometriale.

• Cancer ovarian

Cancerul ovarian este întâlnit mult mai rar decât cancerul de sân.

Dovezile epidemiologice provenite dintr-o amplă meta-analiză sugerează un risc ușor crescut la femeile cărora li se administrează TSH cu estrogeni administraţi în monoterapie sau în combinația estrogen-progestogen, risc care devine evident în decurs de 5 ani de utilizare și scade cu timpul, ulterior întreruperii tratamentului.

Alte studii, inclusiv studiul WHI, sugerează că utilizarea TSH combinat poate fi asociată unui risc similar sau ușor mai scăzut (vezi pct. 4.8).

Hepatita C

În timpul studiilor clinice efectuate cu schema conținând asocierea medicamentoasă pentru virusul hepatitic C (VHC) reprezentată de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu sau fără dasabuvir, au apărut creșteri ale valorilor serice ale ALT mai mari de 5 ori față de limita superioară a valorilor normale (LSVN) în mod semnificativ mai frecvent la femeile care utilizau medicamente conținând etinilestradiol, cum sunt CHC (contraceptive hormonale combinate). În plus, la pacientele tratate cu glecaprevir/pibrentasvir, au fost observate creșteri ale valorilor ALT la femeile care utilizează medicamente care conțin etinilestradiol, cum sunt CHC. Femeile care utilizau medicamente conținând alți estrogeni decât etinilestradiolul, cum este estradiolul, au prezentat o frecvență a creșterii valorilor serice ale ALT similară cu cele cărora nu li se administra niciun medicament cu estrogeni; cu toate acestea, din cauza numărului limitat de femei care luau acești alți estrogeni, este necesară precauție în cazul administrării concomitente cu schema conținând asocierea medicamentoasă reprezentată de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu sau fără dasabuvir și, de asemenea, cu schema conținând glecaprevir/pibrentasvir. Vezi pct. 4.5.

Afecțiuni care necesită supraveghere medicală

Dacă oricare dintre următoarele afecțiuni sunt prezente, dacă au apărut anterior și/sau s-au agravat în timpul sarcinii sau în timpul unui tratament hormonal anterior, pacienta trebuie supravegheată atent. Trebuie avut în vedere că aceste afecțiuni pot să reapară sau se pot agrava în timpul tratamentului cu Cyclo-Progynova, în special:

Leiomiom (fibrom uterin) sau endometrioză

- Factori de risc pentru tulburări tromboembolice (vezi mai sus)

- Factori de risc pentru tumori dependente de estrogeni, de exemplu în cazul celor cu rude de gradul întâi cu cancer de sân

Hipertensiune arterială

- Tulburări hepatice (de exemplu, adenom hepatic)

- Diabet zaharat, cu sau fără afectare vasculară

- Colelitiază

- Migrenă sau cefalee (severă)

- Lupus eritematos sistemic

- Hiperplazie endometrială în antecedente (vezi mai jos)

- Epilepsie

- Astm

- Otoscleroză

- Boli mamare benigne

- Angioedem ereditar

- Coree minor

-

Alte afecţiuni

Nu a fost stabilită o asociere generală între utilizarea TSH şi dezvoltarea clinică a hipertensiunii arteriale. Creşteri mici ale tensiunii arteriale au fost raportate la femei care iau TSH, creşterile relevante clinic sunt rare. Cu toate acestea, dacă în cazuri individuale susţinute clinic se dezvoltă o hipertensiune arterială în mod constant și semnificativă în timpul utilizării de TSH, trebuie avută în vedere întreruperea terapiei de substituţie hormonală.

Estrogenii pot determina retenție hidrică și, prin urmare, pacientele cu disfuncție cardiacă sau renală trebuie monitorizate cu atenție.

Femeile cu hipertrigliceridemie preexistentă trebuie să fie monitorizate cu atenţie în timpul terapiei de substituţie estrogenică sau substituție hormonală, deoarece au fost raportate cazuri rare de creşteri considerabile ale concentraţiilor plasmatice ale trigliceridelor care au evoluat cu pancreatită atunci când a fost utilizată terapie estrogenică în cazul acestei afecţiuni.

Estrogenii determină creşterea concentraţiei plasmatice a globulinei de legare a hormonilor tiroidieni (TBG), determinând creşteri ale concentraţiei plasmatice totale a hormonilor tiroidieni circulanți, aşa cum a fost evidenţiat prin determinarea cantităţii de iod legat de proteine (PBI), a concentraţiei plasmatice a T4 (prin cromatografie sau analiză radioimunologică) sau a T3 (prin analiza radioimunologică). Captarea T3 de către răşini este scăzută, reflectând creşterea valorii TBG. Concentraţiile plasmatice ale fracţiunilor libere ale T4 şi T3 nu sunt modificate. Pot fi crescute şi concentraţiile plasmatice ale altor proteine de legare, adică proteina de legare a hormonilor corticoizi (CBG), proteina de legare a hormonilor sexuali (SHBG) determinând creşterea concentraţiilor plasmatice a corticosteroizilor şi, respectiv a hormonilor sexuali. Concentraţiile plasmatice ale fracţiunilor libere sau cu activitate biologică ale concentraţiilor hormonilor nu sunt modificate. Concentraţiile plasmatice ale altor proteine pot fi crescute (angiotensinogen/renină, alfa-I-antitripsină, ceruloplasmină).

Utilizarea TSH nu ameliorează funcţia cognitivă. Există unele dovezi privind creşterea riscului probabil de apariţie a demenţei la femeile la care se iniţiază TSH ca tratament combinat estrogen-progestogen sau estrogen în monoterapie după vârsta de 65 de ani.

Deşi TSH poate avea efect asupra rezistenţei periferice la insulină şi a toleranţei la glucoză, nu există în general necesitatea modificării schemei terapeutice la diabetici care folosesc terapia de substituţie hormonală. Cu toate acestea, femeile cu diabet zaharat trebuie să fie atent monitorizate în timpul tratamentului cu terapia de substituţie hormonală.

Anumiţi pacienţi pot dezvolta manifestări nedorite de stimulare estrogenică în terapia de substituţie hormonală, cum ar fi metroragii anormale. Metroragiile frecvente sau persistente în timpul tratamentului este o indicaţie pentru evaluarea endometrială.

În cazul în care tratamentul ciclurilor menstruale neregulate, nu este de succes, trebuie să fie excluse bolile organice prin intermediul unor măsuri de diagnosticare adecvate.

Fibroamele uterine (miom) pot creşte în dimensiune sub influenţa estrogenilor. Dacă se observă acest lucru, tratamentul trebuie întrerupt.

Dacă endometrioza este reactivată în timpul tratamentului, se recomandată întreruperea acestuia.

Este necesară supravegherea medicală strictă (inclusiv măsurarea periodică a nivelului de prolactină), în cazul în care pacienta suferă de prolactinom.

Ocazional, poate apărea cloasma, mai ales la femeile cu antecedente de cloasma gravidarum. Femeile cu tendinţă de cloasmă trebuie să evite expunerea la soare sau radiaţii ultraviolete în timpul tratamentului cu terapia de substituţie hormonală.

Estrogenii exogeni pot induce sau agrava simptomele angioedemului ereditar sau dobândit.

Teste de laborator

Înainte de iniţierea şi reinstituirea TSH trebuie făcut un istoric medical şi un examen fizic complet, ghidat de contraindicaţii (pct 4.3) şi atenţionări (pct. 4.4.) şi ar trebui să fie repetat periodic. Frecvenţa şi natura acestor examinări trebuie să se bazeze pe ghidurile de practică stabilite şi să fie adaptate la fiecare femeie, dar ar trebui să includă, în general, organele pelvine, inclusiv citologie cervicală de rutină, abdomen, sâni şi tensiunea arterială.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Notă: Informaţiile referitoare la prescrierea medicamentelor administrate concomitent trebuie consultate pentru identificarea interacţiunilor potenţiale.

Tratamentul contraceptiv hormonal trebuie oprit la iniţierea TSH şi pacienta trebuie avertizată să utilizeze metode contraceptive non-hormonale.

Efectele altor medicamente asupra Cyclo-Progynova

Substanţe care cresc clearance-ul hormonilor sexuali (diminuarea eficacităţii prin inducţie enzimatică), cum sunt:

Metabolizarea estrogenului (şi progestogenilor) poate fi crescută prin utilizarea concomitentă a substanţelor despre care se ştie că induc activitatea enzimelor care metabolizează medicamentele, mai ales a enzimelor citocromului P450, cum ar fi anticonvulsivantele (de exemplu, barbiturice, fenitoină, primidonă, carbamazepine) şi antiinfecţioase (de exemplu, rifampicină, rifabutină, nevirapină, efavirenz) şi, posibil, oxcarbazepină, topiramat, felbamat, griseofulvină şi produse care conţin remedii din planta sunătoare (Hypericum perforatum).

Din punct de vedere clinic, o creştere a metabolizării estrogenilor și progestogenilor poate duce la diminuarea efectului şi modificarea tiparului de sângerare uterină.

Efectul TSH cu estrogeni asupra altor medicamente

S-a demonstrat că contraceptivele hormonale care conțin estrogeni scad semnificativ concentrațiile plasmatice ale lamotriginei atunci când sunt administrate concomitent, din cauza inducerii glucuronidării lamotriginei. Acest lucru poate reduce controlul convulsiilor. Deși potențiala interacțiune dintre terapia de substituție hormonală și lamotrigină nu a fost studiată, este de așteptat să existe o interacțiune similară, care poate duce la o reducere a controlului convulsiilor în rândul femeilor care iau ambele medicamente împreună.

Inducția enzimatică poate fi observată deja după câteva zile de tratament. Inducția enzimatică maximă se observă, în general, în decurs de câteva săptămâni. După întreruperea tratamentului medicamentos inducția enzimatică poate fi susținută timp de aproximativ 4 săptămâni.

Substanţe cu efecte variabile asupra clearance-ul hormonilor sexuali:

Atunci când sunt administraţi concomitent cu hormonii sexuali, multe combinaţii de tipul inhibitorilor de protează HIV şi inhibitori non-nucleozidici de revers-transcriptază, inclusiv în combinaţii cu inhibitori HCV, pot creşte sau reduce concentraţiile plasmatice de estrogen sau progestative sau ambele. Efectul net al acestor modificări poate fi relevant clinic în unele cazuri.

De aceea, informaţiile privind prescrierea concomitentă a medicaţiei HIV/HCV trebuie consultate pentru a identifica potenţialele interacţiuni şi orice recomandări legate de acestea.

Substanţe care reduc clearance-ul hormonilor sexuali (inhibitori enzimatici)

Inhibitori puternici şi moderaţi ai CYP3A4 cum sunt antifungicele azolice (de exemplu, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, voriconazol), verapamil, macrolide (de exemplu, claritromicină, eritromicină), diltiazem şi suc de grepfrut pot creşte concentraţiile plasmatice de progestativ sau estrogen sau ambele.

Substanţele care sunt supuse substanțial conjugării (de exemplu, paracetamol) pot creşte biodisponibilitatea pentru estradiol prin inhibarea competitivă a sistemului conjugat în timpul absorbţiei.

În cazuri specifice, efectele asupra toleranţei la glucoză pot influenţa dozele necesare de medicamente antidiabetice orale sau de insulină.

Alte forme de interacţiune

În timpul studiilor clinice efectuate cu schema conținând asocierea medicamentoasă pentru VHC reprezentată de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu sau fără dasabuvir, au apărut creșteri ale valorilor serice ale ALT mai mari de 5 ori decât limita superioară a valorilor normale (LSVN) în mod semnificativ mai frecvent la femeile care utilizau medicamente conținând etinilestradiol, cum sunt CHC. Femeile care utilizau medicamente conținând alți estrogeni decât etinilestradiolul, cum este estradiolul, au prezentat o frecvență a creșterii valorilor serice ale ALT similară cu cele cărora nu li se administra nici un estrogen; cu toate acestea, din cauza numărului limitat de femei care luau acești alți estrogeni, este necesară precauție în cazul administrării concomitente cu schema conținând asocierea medicamentoasă reprezentată de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu sau fără dasabuvir și, de asemenea, cu schema conținând glecaprevir/pibrentasvir. Vezi pct. 4.4.

Teste de laborator

Utilizarea de steroizi sexuali poate influenţa rezultatele anumitor teste de laborator, inclusiv parametrii biochimici ai ficatului, funcţiei tiroidiene, suprarenale şi renale, concentraţiile plasmatice ale proteinelor (transportori) cum sunt globulina de legare a hormonilor sexuali (SHBG) şi fracţiunile lipidice/lipoproteinice, parametrii metabolismului carbohidraţilor şi parametrii coagulării şi fibrinolizei. În general, modificările rămân în limite normale. Pentru mai multe informaţii vezi punctul 4.4 “Alte afecţiuni”.

Informații despre excipienți

Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Cyclo-Progynova nu este indicat în timpul sarcinii. Dacă sarcina survine în timpul tratamentului cu Cyclo-Progynova, tratamentul trebuie întrerupt imediat.

Datele clinice disponibile referitoare la un număr limitat de sarcini expuse nu indică reacţii adverse ale norgestrel asupra fătului.

Rezultatele celor mai multe studii epidemiologice până în prezent referitoare la expunerea accidentală a fătului la combinaţii de estrogeni + progestative nu au evidenţiat un efect teratogen sau efecte toxice fetale.

Alăptarea

Cyclo-Progynova nu este indicat în timpul alăptării. Cantităţi mici de hormoni sexuali pot trece în laptele matern.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu au fost efectuate studii asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Nu au fost observate efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje la utilizatoarele de Cyclo-Progynova.

4.8 Reacţii adverse

Cele mai serioase reacţii adverse asociate cu utilizarea terapiei de substituţie hormonală sunt menţionate la pct. 4.4.

Alte reacţii adverse au fost raportate la utilizatoarele de terapie de substituţie hormonală (date obţinute după punerea pe piaţă), dar pentru care asocierea cu Cyclo-Progynova nu a fost nici confirmată nici infirmată.

Este listat cel mai adecvat termen MedDRA (versiunea 8.0) pentru a descrie o anumită reacţie adversă. Sinonimele sau condiţiile conexe nu sunt enumerate, dar ar trebui, de asemenea, să fie luate în considerare.

Risc de cancer de sân

Este raportat un risc crescut cu până la 2 ori mai mare de a avea cancer de sân diagnosticat la femeile care utilizează terapie combinată estrogen-progestogen pe o perioadă de timp mai mare de 5 ani.

Riscul crescut la femeile care utilizează estrogen în monoterapie este mai mic comparativ cu riscul observat la femeile care utilizează combinaţia estrogeni-progestative.

Nivelul riscului depinde de durata utilizării (vezi punctul 4.4).

- Estimările riscului absolut bazate pe rezultatele celui mai mare studiu clinic randomizat, controlat cu placebo (WHI) şi ale celei mai ample metaanalize a studiilor epidemiologice prospectivesunt prezentate mai jos.

Cea mai amplă metaanaliză a studiilor epidemiologice prospective – Riscul suplimentar estimat de cancer de sân după 5 ani de utilizare la femei cu IMC 27 (kg/m²)

*Extrase din ratele iniţiale de incidență din Anglia în 2015 la femei cu IMC 27 (kg/m²)

Notă: Deoarece incidența de fond a cancerului de sân diferă între țările UE, numărul de cazuri suplimentare de cancer de sân se va modifica, de asemenea, proporțional.

Riscul suplimentar estimat de cancer de sân după 10 ani de utilizare la femei cu IMC 27 (kg/m²)

*Extrase din ratele iniţiale de incidență din Anglia în 2015 la femei cu IMC 27 (kg/m²)

Notă: Deoarece incidenţa de fond a cancerului de sân diferă între țările UE, numărul de cazuri suplimentare de cancer de sân se va modifica, de asemenea, proporţional.

Risc de cancer endometrial

Femei aflate în perioada de postmenopauză care au uter

Riscul de cancer endometrial este de aproximativ 5 la fiecare 1000 dintre femeile cu uter care nu utilizează TSH. La femeile cu uter, utilizarea de TSH doar cu estrogeni nu este recomandată, deoarece acesta creşte riscul de cancer endometrial (vezi punctul. 4.4).

În studiile epidemiologice, în funcţie de durata de utilizare a monoterapiei estrogenice şi de doza de estrogen administrată, creşterea riscului de cancer endometrial a variat între 5 şi 55 cazuri suplimentare diagnosticate la fiecare 1000 femei cu vârste cuprinse între 50 şi 65 de ani.

Adăugarea unui progestogen la monoterapia estrogenică pe durata a cel puţin 10 zile pe ciclu poate preveni acest risc crescut. În studiul Million Women Study, la utilizarea pe durata a cinci ani de TSH combinat (secvenţial sau continuu), s-a observat că TSH nu creşte riscul de cancer endometrial (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

Cancer ovarian

Utilizarea de TSH estrogenic în monoterapie și sau TSH combinat estrogen-progestogen a fost asociată cu un risc ușor crescut de a avea cancer ovarian diagnosticat (vezi punctul 4.4).

În cadrul unei meta-analize realizate pe baza datelor preluate din 52 de studii epidemiologice a fost raportat un risc crescut de cancer ovarian la femeile care utilizează în prezent TSH în comparație cu femeile care nu au utilizat niciodată TSH (RR 1,43, IÎ 95% 1,31-1,56). La femei cu vârsta cuprinsă între 50 și 54 de ani care au utilizat TSH timp de 5 ani, aceasta conduce la aproximativ un caz suplimentar la 2000 de utilizatoare. La femei cu vârsta cuprinsă între 50 și 54 de ani care nu utilizează TSH, aproximativ 2 femei din 2000 de non-utilizatoare vor fi diagnosticate cu cancer ovarian într-o perioadă de 5 ani.

Risc de tromboembolism venos

Utilizarea monoterapiei estrogenice şi a tratamentului combinat estrogen-progestogen este asociată cu un risc relativ crescut de până la 1,5 ori de accident vascular cerebral ischemic. Riscul de accident vascular cerebral hemoragic nu este crescut în timpul utilizării de TSH.

Acest risc relativ nu este dependent de vârstă sau de durata de utilizare, însă, deoarece riscul inițial este în mare măsură dependent de vârstă, riscul global de apariţie a accidentului vascular cerebral la femeile care utilizează TSH va creşte odată cu vârsta, vezi punctul 4.4.

Studiile WHI combinate – Risc suplimentar de apariție a accidentului vascular cerebral ischemic*pentru o perioadă mai mare de 5 ani de utilizare

* nu s-a realizat nicio diferențiere între accidentul vascular cerebral ischemic și cel hemoragic.

Alte reacţii adverse au fost raportate asociate tratamentului combinat estrogen/progestogen:

Afecţiuni ale veziculei biliare.

- Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat: cloasma, eritem multiform, eritem nodos, purpură vasculară.

Demenţă, probabil la vârsta de peste 65 de ani (vezi punctul 4.4).

- La femeile cu angioedem ereditar administrarea de estrogeni poate reduce sau exacerba simptomatologia (vezi punctul 4.4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

4.9 Supradozaj

Supradozajul poate cauza greaţă şi vărsături, iar la unele femei poate să apară sângerare de întrerupere. Nu există antidot specific, iar tratamentul supradozajului trebuie să fie simptomatic.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: progestative şi estrogeni în combinaţii, preparate secvenţiale, codul ATC G03FB01.

Valerat de estradiol:

Substanţa activă, valerat de estradiol, un 17ß-estradiol sintetic este identic chimic şi biologic cu estradiol endogen uman. 17ß-estradiolul asigură substituţia hormonală în menopauză şi ameliorează simptomele din menopauză.

Estrogenii previn pierderea osoasă survenită în urma instalării menopauzei sau ovarectomiei.

Norgestrel:

Substanţa activă, norgestrel este un progestogen sintetic. Deoarece estrogenii determină creșterea endometrului, neechilibrarea estrogenilor creşte riscul hiperplaziei endometriale și a cancerului. Adăugarea progestogenului reduce semnificativ riscul indus de estrogeni pentru hiperplazia endometrială la femeile fără histerectomie.

Compoziţia şi schema terapeutică secvenţială de administrare a Cyclo-Progynova, incluzând administrarea unui estrogen timp de 11 zile, urmată de administrarea unei combinaţii estrogenprogestogen timp de 10 zile şi un interval de pauză de 7 zile, determină apariţia ciclului menstrual la femeile cu uter intact, în cazul în care acestea utilizează preparatul secvenţial în mod regulat.

Ovulaţia nu este inhibată în timpul utilizării Cyclo-Progynova, iar secreţia de hormoni endogeni nu este afectată semnificativ. Preparatul poate fi folosit la femeile tinere pentru dezvoltarea şi reglarea ciclului menstrual, iar la femeile în perimenopauză pentru tratarea sângerărilor uterine neregulate.

Informaţii provenite din studiile clinice

Ameliorarea simptomelor deficitului de estrogen şi a tiparelor de sângerare

• În timpul menopauzei, reducerea pierderilor şi, în final a secreţiei ovariene de estradiol poate duce la instabilitate a termoreglării, cauzând bufeuri asociate cu tulburări de somn şi transpiraţii excesive, şi atrofie urogenitală cu simptome de uscăciune vaginală, dispareunie şi incontinenţa căilor urinare. Mai puţin specifice, dar de multe ori menţionate ca parte a sindromului menopauzei sunt simptome ca dureri anginoase, palpitaţii, iritabilitate, nervozitate, lipsa de energie şi a capacităţii de concentrare, uitare, pierderea libidoului şi dureri ale articulaţiilor şi muşchilor. TSH atenuează multe dintre aceste simptome ale deficienţei de estradiol la femeile aflate la menopauză.
• TSH are un efect pozitiv asupra conţinutului de colagen şi îmbătrânirii pielii şi poate intârzia procesul de ridare a pielii.
• S-a obţinut ameliorarea simptomelor menopauzei în primele câteva săptămâni de tratament.
• Adăugarea unui progestativ la un regim de substituţie cu estrogeni timp de cel puţin 10 zile pe ciclu, ca în Cyclo-Progynova, reduce riscul de hiperplazie endometrială şi riscul de adenocarcinom la femeile cu uter intact. La adăugarea de progestogen la înlocuirea regimului estrogen nu s-a demonstrat ca acesta să interfere cu eficacitatea estrogen pentru indicaţiile aprobate.

Prevenirea osteoporozei

Deficitul de estrogeni din menopauză este asociat cu creşterea turnover-ului osos şi diminuarea masei osoase. TSH reduce resorbţia osoasă şi întârzie sau opreşte pierderea osoasă din postmenopauză. Nu există dovezi că TSH reface masa osoasă la nivelele din premenopauză. Efectul estrogenilor asupra densității minerale osoase este dependent de doză. Protecția pare să fie eficace atâta timp cât se continua tratamentul. După întreruperea TSH, viteza diminuării masei osoase este similară cu cea observată la femeile netratate.

Rezultatele studiului WHI şi ale unei meta-analize realizate pe baza mai multor studii arată că utilizarea TSH, în monoterapie sau în terapie combinată cu un progestogen - în special la femeile sănătoase, reduce riscul de fracturi de şold, fracturi de vertebre sau alte fracturi provocate de osteoporoză. TSH poate să prevină fracturile şi la femeile cu densitate minerală osoasă scăzută şi/sau osteoporoză diagnosticată, dar dovezile în acest sens sunt limitate.

Studiile observaţionale şi Women’s Health Inititative (WHI), pe estrogeni ecvini conjugaţi (CEE) plus acetat de medroxiprogesteron (MPA), sugerează o reducere a morbidităţii la femeile în postmenopauză care iau TSH şi au cancer de colon. În studiul WHI nu a fost observată reducerea riscului în monoterapie cu CEE. Nu se ştie dacă aceste rezultate se extind şi la alte produse.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Valerat de estradiol

Absorbţie

Valeratul de estradiol este absorbit rapid şi complet. Se metabolizează la primul pasaj hepatic până la estradiol şi acid valeric. Metabolizarea estradiolului are loc în principal în ficat şi în intestin, dar şi în organele ţintă şi implică formarea unor metaboliţi inactivi sau mai puţin activi, inclusiv estronă, catecolestrogeni şi o serie de glucuronide şi sulfaţi estrogenici. Numai aproximativ 3% din estradiol se elimină nemodificat după administrarea orală de valerat de estradiol. Alimentaţia nu afectează biodisponibilitatea estradiolului.

Distribuţie

Concentraţiile plasmatice maxime ale estradiolului de aproximativ 30 pg/ml sunt atinse în general după 4-9 ore de la administrarea drajeului. În 24 de ore de la administrare, concentraţiile plasmatice de estradiol scad la concentraţii de aproximativ 15 pg/ml. Estradiolul se leagă de albumină şi de globulina care leagă hormonii sexuali (SHBG). Totuşi, legarea SHBG este mai scăzută decât cea a levonorgestrelului. Fracţiunea nelegată a estradiolului în plasmă este de circa 1-1,5%, iar fracţiunea legată de SHBG este de 30-40%.

Volumul aparent de distribuţie a estradiolului după o singură administrare intravenoasă este de circa 1 l/kg.

Metabolizare

După descompunerea esterului din administrarea exogenă de valerat de estradiol, metabolizarea medicamentului urmează căi de biotransformare a estradiolului endogen. În principal, estradiolul este metabolizat în ficat, dar şi extrahepatic, cum ar fi în intestin, rinichi, muşchii scheletici şi organele ţintă. Aceste procese implică formarea de estronă, estriol, catecolestrogeni şi conjugaţi sulfat şi glucuronidat cu aceşti compuşi, toți fiind compuși mult mai puţin estrogenici sau chiar neestrogenici.

Eliminare

Clearance-ul plasmatic total al estradiolului, care urmează după o singură administrare intravenoasă, arată o mare variabilitate în intervalul 10-30 ml/min şi kg. O anumită proporţie a metaboliţilor estradiolului este excretată în bilă şi intră în circulaţia enterohepatică. În final, metaboliţii estradiolului sunt excretaţi în principal ca sulfaţi şi glucuronidaţi prin urină.

La starea de echilibru

Comparativ cu administrarea în doză unică, după administrări repetate se observă concentraţii plasmatice de estradiol de aproximativ două ori mai crescute. În medie, concentraţia de estradiol variază între 30 (nivel minim) şi 60 pg/ml (nivel maxim). Estrona, ca metabolit mai puţin estrogenic, atinge concentraţii plasmatice de circa 8 ori mai mari, sulfatul de estronă atinge concentraţii de circa 150 ori mai mari. După oprirea tratamentului cu Cyclo-Progynova, nivelele de estradiol şi estronă de dinainte de tratament se ating în 2-3 zile. Nu se observă diferenţe distincte ale nivelelor de estrogen între fazele tratamentului cu valerat de estradiol singur sau în asociere cu norgestrel.

Norgestrel

Absorbţie

După administrarea orală, norgestrelul este absorbit rapid şi complet. Compusul activ din amestecul racemic este levonorgestrelul, care devine complet biodisponibil din racemic şi justifică aproximativ jumătate din doza de norgestrel.

Distribuţie

În medie, concentraţiile plasmatice maxime de levonorgestrel de 7-8 ng/ml sunt atinse deja în 1-1,5 ore după o singură administrare de Cyclo-Progynova. În continuare, concentraţiile plasmatice de levonorgestrel scad bifazic cu un timp mediu de înjumătăţire plasmatică terminal de 27 ore şi ating concentraţiile minime de circa 1 ng/ml la 24 ore după administrare.

Levonorgestrelul se leagă de albumină şi de HBG. Doar aproximativ 1-1,5% din concentraţia plasmatică totală de levonorgestrel nu este legată de proteine. Fracţiunile relative de levonorgestrel liber, legat de albumină şi de SHBG, sunt puternic dependente de concentraţia plasmatică de SHBG. După inducerea proteinelor de legare, fracţiunea legată de SHBG creşte, în timp ce fracţiunea nelegată şi cea legată de albumină scad. La sfârşitul monofazei estrogenice a ciclului de tratament cu Cyclo- Progynova, concentraţia de SHBG atinge cele mai înalte nivele în plasmă, care apoi scad la cele mai joase nivele la sfârşitul fazei de asociere. În mod corespunzător, fracţiunea liberă de levonorgestrel este de circa 1% la început şi de circa 1,5% la sfârşitul fazei de asociere. Fracţiunile corespunzătoare de levonorgestrel legate de SHBG sunt de 70, respectiv 65%.

Metabolizare

Norgestrelul este metabolizat complet. Cele mai importante căi metabolice ale substanţei active levonorgestrel (LNG) sunt reducerea grupării Δ4-3-oxo şi hidroxilările la poziţiile 2α, 1β si 16β, urmate de conjugare. CYP3A4 este principala enzimă implicată în metabolismul oxidativ al LNG. Datele disponibile in vitro sugerează că reacţiile de biotransformare mediate de CYP pot avea o relevanţă minoră pentru LNG comparativ cu reducerea şi conjugarea. Nu se cunosc metaboliţi farmacologic activi.

Eliminare

Viteza clearance-ului levonorgestrelului din plasmă este de 1 ml/min şi kg.

Cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 1 zi, sunt excretate aproximativ aceleaşi proporţii de metaboliţi ai norgestrelului prin urină şi bilă.

La starea de echilibru

Pe baza timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al levonorgestrelului de aproximativ 24 ore, se aşteaptă o acumulare a substanţei active în plasmă. În mod corespunzător, se observă nivele ridicate de aproximativ 1 ng/ml după administrarea repetată. Totuşi, datorită modificării simultane în capacitatea de legare a proteinelor în timpul tratamentului (scăderea concentraţiei de SHBG), aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a levonorgestrelului nu diferă în fapt între începutul şi sfârşitul perioadei de 10 zile de tratament cu asocierea de estrogen/progestativ. Prin urmare, nu se observă nici o acumulare de levonorgestrel în plasmă după mai multe administrări de Cyclo-Progynova.

5.3 Date preclinice de siguranţă

• Carcinogenitate

Rezultatele studiilor de toxicitate la administrarea repetată, inclusiv studii de oncogenicitate cu două substanţe active nu sunt sugestive pentru un anumit risc legate de utilizarea la om. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere faptul că steroizii sexuali pot promova creşterea anumitor ţesuturi hormondependente şi tumori.

Studiile efectuate la animale cu estradiol şi valerat de estradiol au evidenţiat un efect embrioletal ca urmare a acestei componente a preparatului

• Mutagenitate

Studiile in vitro şi in vivo cu 17 ß-estradiol sau cu LNG (de exemplu, enantiomerul farmacologic activ al norgestrelului) nu au indicat potenţial mutagen.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Cyclo- Progynova 11

Nucleu

Lactoză monohidrat

Amidon de porumb

Povidonă 25000

Talc

Stearat de magneziu

Strat de drajefiere

Zahăr

Povidonă 700000

Macrogol 6000

Carbonat de calciu

Talc

Ceară de montanglicol

Cyclo- Progynova 10

Nucleu

Lactoză monohidrat

Amidon de porumb

Povidonă 700000

Talc

Stearat de magneziu

Strat de drajefiere

Zahăr

Povidonă 700000

Macrogol 6000

Carbonat de calciu

Talc

Glicerol 85%

Dioxid de titan (E 171)

Oxid galben de fer (E 172)

Oxid roşu de fer (E 172)

Ceară de montanglicol

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

5 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu un blister din PVC/Al tip calendar a 21 drajeuri

(11 drajeuri de culoare albă şi 10 drajeuri de culoare maro deschis).

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Fără cerinţe speciale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

BAYER AG

Kaiser-Wilhelm-Allee 1

51373 Leverkusen

Germania

8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

2181/2009/01

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Reînnoirea autorizaţiei – Noiembrie 2009

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Februarie 2024

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicaledin România http://www.anm.ro.