BIMATOPROST/TIMOLOL ROMPHARM 0,3 mg/5 mg/ml

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Bimatoprost/Timolol Rompharm 0,3 mg/5 mg/ml picături oftalmice, soluţie

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un ml soluţie conţine bimatoprost 0,3 mg şi timolol 5 mg (sub formă de maleat de timolol 6,8 mg).

Excipient cu efect cunoscut:

Fiecare ml soluţie conţine clorură de benzalconiu 0,05 mg.

Fiecare ml soluţie conţine fosfați 0,95 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Picături oftalmice, soluţie.

Soluţie incoloră până la slab gălbui. pH-ul soluţiei este 6,5 – 7,8; osmolalitate 260 – 330 mOsmol/kg.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Reducerea presiunii intraoculare (PIO) la pacienţii adulţi cu glaucom cu unghi deschis sau cu hipertensiune oculară care nu răspund suficient la tratamentul cu beta-blocante sau analogi de prostaglandină cu administrare topică.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Scheme terapeutice recomandate la adulţi (inclusiv la vârstnici)

Doza recomandată este de o picătură Bimatoprost/Timolol Rompharm în ochiul (ochii) afectat (afectaţi), o dată pe zi, administrată fie dimineaţa, fie seara. Doza trebuie administrată la aceeaşi oră în fiecare zi.

Informaţiile din literatura existentă privind bimatoprost/timolol sugerează faptul că administrarea dozei seara poate fi mai eficientă în scăderea PIO decât administrarea dozei dimineaţa. Cu toate acestea, atunci când se recomandă administrarea dozei dimineaţa sau seara, trebuie luat în considerare gradul de complianţă (vezi pct. 5.1).

Dacă a fost omisă o doză, tratamentul trebuie continuat cu următoarea doză planificată. Doza nu trebuie să depăşească o picătură pe zi în ochiul (ochii) afectat (afectaţi).

Insuficienţă renală şi hepatică

Nu s-a studiat utilizarea bimatoprost/timolol la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală. De aceea, se recomandă prudenţă în tratarea acestor pacienţi.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea administrării bimatoprost/timolol la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt date disponibile.

Mod de administrare

Dacă se utilizează mai mult de un medicament oftalmic cu acţiune topică, fiecare trebuie instilat la un interval de minim 5 minute.

Absorbţia sistemică se reduce prin efectuarea manevrei de ocluzie nazo-lacrimală sau prin închiderea pleoapelor timp de 2 minute. Acest lucru poate duce la o scădere a reacţiilor adverse sistemice şi la o creştere a acțiunii locale.

4.3 Contraindicaţii

• Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
• Hipereactivitate bronşică, inclusiv astm bronşic sau antecedente de astm bronşic, afecţiuni pulmonare obstructive cronice severe.
• Bradicardie sinusală, sindrom de sinus bolnav, bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular de gradul doi sau trei, necontrolat printr-un pacemaker. Insuficienţă cardiacă simptomatică, şoc cardiogen.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Similar altor medicamente oftalmice administrate local, substanţele active (bimatoprost/timolol) din Bimatoprost/Timolol Rompharm se pot absorbi sistemic. Nu s-a observat nicio intensificare a absorbţiei sistemice a substanţelor active individuale. Din cauza componentei cu activitate betaadrenergică – timolol, pot să apară aceleaşi tipuri de reacţii adverse cardiovasculare, pulmonare, precum şi alte reacţii adverse observate în cazul beta-blocantelor administrate sistemic. Incidenţa reacţiilor adverse sistemice în urma administrării topice oftalmice este mai scăzută decât în cazul administrării sistemice. Pentru a scădea absorbţia sistemică, vezi pct. 4.2.

Tulburări cardiace

Pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare (de exemplu coronaropatii, angină Prinzmetal şi insuficienţă cardiacă) şi cei care urmează terapie hipotensoare cu beta-blocante trebuie evaluaţi atent şi trebuie luat în considerare tratamentul cu alte substanţe active. Pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare trebuie monitorizaţi pentru evidenţierea semnelor de agravare a acestor afecţiuni şi de apariţie a reacţiilor adverse.

Din cauza efectului dromotrop negativ, beta-blocantele trebuie administrate cu precauţie la pacienţii cu bloc cardiac de gradul întâi.

Tulburări vasculare

Pacienţii cu tulburări severe ale circulaţiei periferice (şi anume forme severe ale bolii Raynaud sau ale sindromului Raynaud) trebuie trataţi cu precauţie.

Tulburări respiratorii

În urma administrării anumitor beta-blocante de uz oftalmic, la pacienţii cu astm bronşic s-au raportat reacţii adverse respiratorii, inclusiv reacţii adverse letale, provocate de bronhospasm.

Bimatoprost/Timolol Rompharm trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) de intensitate uşoară/moderată şi numai dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscul potenţial.

Tulburări endocrine

Medicamentele blocante beta-adrenergice trebuie administrate cu precauţie la pacienţii predispuşi la episoade spontane de hipoglicemie sau la pacienţii cu diabet zaharat instabil, deoarece beta-blocantele pot masca semnele şi simptomele hipoglicemiei acute.

Beta-blocantele pot masca şi semnele hipertiroidismului.

Afecţiuni ale corneei

Beta-blocantele cu administrare oftalmică pot determina xeroftalmie. Pacienţii cu afecţiuni ale corneei trebuie trataţi cu precauţie.

Alte beta-blocante

Efectul asupra presiunii intraoculare sau reacţiile cunoscute de blocare sistemică a receptorilor betaadrenergici pot fi accentuate când timololul este administrat pacienţilor tratați deja cu un beta-blocant administrat sistemic. Răspunsul acestor pacienţi trebuie urmărit cu atenţie. Nu este recomandată administrarea locală a două blocante ale receptorilor beta-adrenergici (vezi pct. 4.5).

Reacţii anafilactice

Este posibil ca în timpul tratamentului cu beta-blocante, pacienţii cu antecedente de atopie sau de reacţii anafilactice severe la o varietate de alergeni să reacţioneze mai rapid la contactul repetat cu aceşti alergeni şi să nu răspundă la doza uzuală de adrenalină utilizată în tratamentul reacţiilor anafilactice.

Dezlipire de coroidă

Dezlipirea coroidei a fost raportată în legătură cu administrarea tratamentului de diminuare a umorii apoase (de exemplu timolol, acetazolamidă), în urma procedurilor de filtrare.

Anestezie în cadrul intervenţiilor chirurgicale

Medicamentele cu administrare oftalmică care conțin beta-blocante pot bloca efectele sistemice ale beta-agoniştilor, de exemplu ale adrenalinei. Medicul anestezist trebuie să fie informat în cazul în care pacientului i se administrează timolol.

Hepatic

La pacienţii cu antecedente de afecţiuni hepatice uşoare sau cu valori anormale ale alanin aminotransferazei (ALT), aspartat aminotransferazei (AST) şi/sau bilirubinemiei, nu s-au raportat reacţii adverse asupra funcţiei hepatice pe durata a 24 de luni de tratament cu bimatoprost. Nu se cunosc reacţii adverse ale timololului administrat oftalmic asupra funcţiei hepatice.

Ocular

Înaintea iniţierii tratamentului, pacienţii trebuie informaţi asupra posibilității de periorbitopatie asociată analogilor de prostaglandine (PAP) şi hiperpigmentării spre brun a irisului, deoarece acestea s-au observat în timpul tratamentului cu bimatoprost şi bimatoprost/timolol. Unele din aceste modificări pot avea caracter permanent şi pot duce la afectarea câmpului vizual şi apariţia de diferenţe de aspect între ochi, atunci când este tratat un singur ochi (vezi pct. 4.8).

S-a raportat apariţia edemului macular, inclusiv edem macular cistoid, după tratamentul cu bimatoprost/timolol. De aceea, Bimatoprost/Timolol Rompharm trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu afachie, la pacienţii cu pseudoafachie cu ruptură de capsulă posterioară a cristalinului sau la pacienţii cu factori de risc cunoscuţi pentru edem macular (de exemplu intervenţie chirurgicală intraoculară, ocluzii venoase retiniene, afecţiuni oculare inflamatorii şi retinopatie diabetică). Bimatoprost/Timolol Rompharm trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu inflamaţie intraoculară activă (de exemplu uveită), deoarece inflamaţia se poate exacerba.

Cutanat

Există posibilitatea creşterii părului în zonele în care soluţia Bimatoprost/Timolol Rompharm vine în mod repetat în contact cu suprafaţa pielii. Prin urmare, este important ca Bimatoprost/Timolol

Rompharm să fie administrat conform instrucţiunilor şi să se evite ca acesta să curgă pe obraz sau pe alte zone ale pielii.

Excipienţi

Conservantul din Bimatoprost/Timolol Rompharm, clorura de benzalconiu, poate provoca iritaţie oculară. Lentilele de contact trebuie îndepărtate înainte de administrare şi pot fi reaplicate după minim 15 minute. Se cunoaşte despre clorura de benzalconiu că decolorează lentilele de contact moi. Contactul cu lentilele de contact moi trebuie evitat.

Despre clorura de benzalconiu s-a raportat că provoacă keratopatie punctiformă şi/sau keratopatie ulcerativă toxică. Ca urmare, se impune monitorizare în cazul utilizării frecvente sau prelungite de Bimatoprost/Timolol Rompharm la pacienţii cu xeroftalmie sau în cazul în care corneea este afectată.

Alte afecţiuni

Nu s-a studiat utilizarea bimatoprost/timolol la pacienţii cu afecţiuni oculare inflamatorii, glaucom neovascular, glaucom inflamator, glaucom cu unghi închis, glaucom congenital sau glaucom cu unghi îngust.

În studiile efectuate cu bimatoprost 0,3 mg/ml la pacienţii cu glaucom sau hipertensiune oculară, s-a demonstrat că expunerea mai frecventă a ochiului la mai mult de o doză de bimatoprost pe zi poate diminua efectul de scădere a presiunii intraoculare. Pacienţii care utilizează Bimatoprost/Timolol Rompharm împreună cu alţi analogi de prostaglandine trebuie să fie monitorizaţi pentru modificări ale presiunii intraoculare.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile folosind o combinaţie fixă bimatoprost/timolol.

Când se administrează soluţii oftalmice care conțin beta-blocante concomitent cu blocante ale canalelor de calciu, guanetidină, blocante ale receptorilor beta-adrenergici, parasimpatomimetice, antiaritmice (inclusiv amiodaronă) şi glicozide digitalice administrate oral, există posibilitatea apariţiei de reacții adverse aditive, având ca rezultat hipotensiune arterială şi/sau bradicardie accentuată.

În timpul tratamentului concomitent cu inhibitori ai CYP2D6 (de exemplu chinidină, fluoxetină, paroxetină) şi timolol, a fost raportată blocarea sistemică accentuată a receptorilor beta-adrenergici (de exemplu scădere a frecvenţei cardiace, depresie).

În urma utilizării concomitente a soluţiilor oftalmice care conțin beta-blocante cu adrenalină (epinefrină), ocazional, a fost raportată midriază.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu sunt disponibile date adecvate privind utilizarea combinației fixe bimatoprost/timolol la femeile gravide. Bimatoprost/Timolol Rompharm nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut necesar. Pentru a reduce absorbţia sistemică, vezi pct. 4.2.

Bimatoprost

Nu sunt disponibile date clinice adecvate privind expunerea la medicament în timpul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la doze mari maternotoxice (vezi pct. 5.3).

Timolol

Studiile epidemiologice nu au evidenţiat niciun efect teratogen, dar au pus în evidenţă un risc de întârziere a creşterii intrauterine când beta-blocantele se administrează pe cale orală. În plus, atunci când beta-blocantele s-au administrat până în momentul naşterii, la nou-născuţi s-au observat semne şi simptome de blocare a receptorilor beta-adrenergici (de exemplu bradicardie, hipotensiune arterială, detresă respiratorie şi hipoglicemie). În cazul administrării de Bimatoprost/Timolol Rompharm până în momentul naşterii, nou-născuţii trebuie monitorizaţi atent în primele zile de viaţă. Studiile cu timolol la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, la doze semnificativ mai mari decât cele care se folosesc în practica clinică (vezi pct. 5.3).

Alăptarea

Timolol

Beta-blocantele se excretă în laptele uman. Cu toate acestea, la dozele terapeutice de timolol din picăturile oftalmice, este puţin probabilă prezenţa în laptele uman a unei cantităţi suficiente care să producă simptome clinice de blocare a receptorilor beta-adrenergici la sugari. Pentru a reduce absorbţia sistemică, vezi pct. 4.2.

Bimatoprost

Nu se cunoaşte dacă bimatoprostul se excretă în laptele uman, dar se excretă în laptele femelelor de şobolan. Bimatoprost/Timolol Rompharm nu trebuie utilizat de femeile care alăptează.

Fertilitatea

Nu există date privind efectele bimatoprost/timolol asupra fertilităţii la om.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Bimatoprost/Timolol Rompharm are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Similar oricărui tratament ocular, dacă prezintă tulburări temporare de vedere în momentul instilării, înainte de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, pacientul trebuie să aştepte până când vederea redevine clară.

4.8 Reacţii adverse

Bimatoprost/Timolol Rompharm

Rezumatul profilului de siguranţă

Reacţiile adverse raportate în studiile clinice cu bimatoprost/timolol s-au limitat la cele raportate anterior, referitoare la fiecare dintre substanţele active, bimatoprost şi timolol, administrate individual. În studiile clinice nu s-au observat reacţii adverse noi specifice pentru combinația bimatoprost/timolol.

Majoritatea reacţiilor adverse raportate în studiile clinice cu bimatoprost/timolol au fost oculare, uşoare ca severitate şi niciuna nu a fost gravă. Pe baza datelor clinice colectate timp de 12 luni, reacţia adversă cel mai frecvent raportată, la aproximativ 26% dintre pacienţi, a fost hiperemia conjunctivală (în general minimă spre uşoară şi considerată a avea un caracter neinflamator), necesitând întreruperea tratamentului la 1,5% dintre pacienţi.

Reacţiile adverse sub formă de tabel

Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse care au fost raportate în timpul studiilor clinice cu bimatoprost/ timolol (în cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii) sau în perioada de după punerea pe piaţă.

Frecvenţa reacţiilor adverse posibile prezentate mai jos este definită utilizând următoarea convenţie:

Tabelul 1

¹reacții adverse observate doar la administrarea de Bimatoprost/Timolol, formulare unidoză (fără conservant)

²reacții adverse observate doar la administrarea de Bimatoprost/Timolol, formulare multidoză

Similar altor medicamente oftalmice administrate local, Bimatoprost/Timolol Rompharm (bimatoprost/timolol) se absoarbe în circulaţia sistemică. Absorbţia timololului poate provoca reacţii adverse similare celor observate în cazul beta-blocantelor administrate sistemic. Incidenţa reacţiilor adverse sistemice în urma administrării topice oftalmice este mai scăzută decât în cazul administrării sistemice. Pentru a reduce absorbţia sistemică, vezi pct. 4.2.

Reacţiile adverse suplimentare observate după administrarea în monoterapie a fiecăreia dintre substanţele active (bimatoprost sau timolol) şi care sunt probabil să apară şi după administrarea combinației bimatoprost/timolol sunt prezentate mai jos, în Tabelul 2:

Tabelul 2

¹reacții adverse observate la administrarea de timolol

²reacții adverse observate la administrarea de bimatoprost

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Periorbitopatie asociată analogilor de prostaglandine (PAP)

Analogii de prostaglandine, inclusiv Bimatoprost/Timolol, pot induce modificări lipodistrofice periorbitale, care pot duce la adâncirea şanţului palpebral, ptoză, enoftalmie, retracţie palpebrală, involuţie a dermatocalaziei şi expunere a sclerei în partea inferioară a ochiului. De obicei, modificările sunt uşoare, pot apărea cel mai devreme la o lună după iniţierea tratamentului cu Bimatoprost/Timolol şi pot cauza afectarea câmpului vizual, chiar şi în absenţa recunoaşterii acestora de către pacient. PAP este, de asemenea, asociată cu hiperpigmentare sau modificare a culorii pielii în zona perioculară şi cu hipertricoză. S-a observat că toate modificările sunt parţial sau complet reversibile la întreruperea tratamentului sau la trecerea la tratamente alternative.

Hiperpigmentarea irisului

Este posibil ca pigmentarea accentuată a irisului să fie permanentă. Modificarea pigmentării este cauzată mai degrabă de conţinutul crescut de melanină din melanocite, decât de creşterea numărului de melanocite. Efectele pe termen lung ale pigmentării accentuate a irisului nu sunt cunoscute. Modificările de culoare ale irisului observate în cazul administrării oftalmice a bimatoprost pot să nu fie vizibile timp de mai multe luni sau ani. În mod caracteristic, pigmentaţia brună din jurul pupilei se extinde concentric spre periferia irisului şi întregul iris sau o parte a acestuia poate deveni brun mai închis. Nici nevii şi nici pistruii irisului nu par să fie afectaţi de tratament. După 12 luni, incidenţa hiperpigmentării irisului în cazul administrării de bimatoprost 0,1 mg/ml picături oftalmice, soluţie a fost de 0,5%. După 12 luni, incidenţa în cazul administrării de bimatoprost 0,3 mg/ml picături oftalmice, soluţie a fost de 1,5% (vezi Tabelul 2 de la pct. 4.8) şi nu a crescut după 3 ani de tratament.

Reacţii adverse raportate la picăturile oftalmice care conţin fosfat

Cazuri de calcificări corneene au fost raportate foarte rar în asociere cu utilizarea de picături oftalmice conţinând fosfat la unii pacienţi cu deteriorare corneană semnificativă.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la

Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Supradozajul în urma administrării topice de bimatoprost/timolol este puţin probabil să se producă sau să fie asociat cu efecte toxice.

Bimatoprost

În cazul în care bimatoprost/timolol este ingerat accidental, pot fi utile următoarele informaţii: în studii cu durata de două săptămâni efectuate la şobolan şi şoarece, administrarea orală de doze de până la 100 mg/kg şi zi nu a produs niciun fel de toxicitate. Această doză exprimată în mg/m² este de cel puţin 70 ori mai mare decât doza dintr-un flacon de bimatoprost/timolol care poate fi înghițită în mod accidental de un copil cu greutatea de 10 kg.

Timolol

Simptomele supradozajului sistemic cu timolol includ: bradicardie, hipotensiune arterială, bronhospasm, cefalee, ameţeli, dispnee şi stop cardiac. Un studiu efectuat la pacienţi cu insuficienţă renală a demonstrat că timololul nu este dializat rapid.

În caz de supradozaj, tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: preparate oftalmologice, beta-blocante, codul ATC: S01ED51

Mecanism de acţiune

Bimatoprost/Timolol Rompharm conţine două substanţe active: bimatoprost şi timolol. Aceste două componente scad presiunea intraoculară crescută (PIO) prin mecanisme de acţiune complementare şi efectele asociate determină reducerea suplimentară a PIO, în comparaţie cu cele ale oricăreia dintre substanţele active administrate individual. Bimatoprost/Timolol Rompharm are debut rapid de acţiune.

Bimatoprostul este o substanţă activă cu efect hipotensiv ocular puternic. Este o prostamidă de sinteză, analogă structural cu prostaglandina F2α (PGF2α), care nu acţionează prin intermediul niciunui receptor prostaglandinic cunoscut. Bimatoprostul imită selectiv efectele substanţelor biosintetizate nou descoperite numite prostamide. Cu toate acestea, receptorul prostamidic nu a fost încă identificat structural. Mecanismul de acţiune prin care bimatoprostul reduce presiunea intraoculară la om, constă în creşterea fluxului umorii apoase prin reţeaua trabeculară şi intensificarea fluxului uveoscleral.

Timololul este un blocant al receptorilor adrenergici neselectivi de tip beta₁ şi beta₂, care nu are activitate simpaticomimetică intrinsecă semnificativă de deprimare miocardică directă sau anestezică locală (stabilizare a membranei). Timololul scade PIO prin reducerea formării umorii apoase. Mecanismul de acţiune exact nu este stabilit în mod clar, dar intervine probabil inhibarea sintezei intense de AMP ciclic provocată de stimularea beta-adrenergică endogenă.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Efectul Bimatoprost/Timolol Rompharm de scădere a PIO nu este inferior celui obţinut în urma terapiei combinate cu bimatoprost (o dată pe zi) şi timolol (de două ori pe zi).

Informaţiile din literatura existentă privind bimatoprost/timolol sugerează faptul că administrarea dozei seara poate fi mai eficientă în scăderea PIO, decât administrarea dozei dimineaţa. Cu toate acestea, atunci când se recomandă administrarea dozei dimineaţa sau seara, trebuie luat în considerare gradul de complianţă.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea administrării bimatoprost/timolol la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost încă stabilite.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Medicamentul Bimatoprost/Timolol Rompharm

Concentraţiile plasmatice de bimatoprost şi timolol au fost determinate într-un studiu încrucişat efectuat la subiecţi sănătoşi, care a comparat administrarea acestor substanțe active în monoterapie cu tratamentul cu bimatoprost/timolol. Absorbţia sistemică a substanţelor active administrate în monoterapie a fost minimă şi nu a fost influenţată de administrarea combinată într-un singur medicament.

În două studii cu durata de 12 luni, în timpul cărora s-a determinat absorbţia sistemică, nu s-a observat acumularea niciuneia dintre componente.

Bimatoprost

In vitro, bimatoprostul traversează cu uşurinţă corneea şi sclera umană. După administrarea oftalmică, expunerea sistemică la bimatoprost este foarte scăzută, fără acumulare în timp. După administrarea oftalmică o dată pe zi a unei picături de bimatoprost 0,03%, în ambii ochi, timp de două săptămâni, concentraţiile plasmatice au atins nivelul maxim în decurs de 10 minute de la administrare şi au scăzut sub limita inferioară de detectare (0,025 ng/ml) după 1,5 ore de la administrare. Valorile medii ale C_max şi ale ASC0-24ore au fost similare în zilele 7 şi 14, atingând aproximativ 0,08 ng/ml şi, respectiv, 0,09 ng•oră/ml, ceea ce indică atingerea unei concentraţii constante de medicament în prima săptămână de administrare oftalmică.

Bimatoprostul se distribuie moderat în ţesuturile corpului şi volumul sistemic de distribuţie la om, la starea de echilibru, a fost de 0,67 l/kg. În sângele uman, bimatoprostul se acumulează în principal în plasmă. Bimatoprostul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 88%.

Bimatoprostul este principala formă circulantă sanguină, odată ce ajunge în circulaţia sistemică după administrare oftalmică. Ulterior, bimatoprostul este supus oxidării, N-deetilării şi glucuronoconjugării, pentru a forma diferite tipuri de metaboliţi.

Bimatoprostul se elimină în principal prin excreţie renală, până la 67% din doza administrată intravenos la voluntari sănătoşi s-a excretat în urină, iar 25% din doză s-a excretat prin materiile fecale.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, determinat după administrare intravenoasă, a fost de aproximativ 45 minute; clearance-ul plasmatic total fiind de 1,5 l/oră şi kg.

Caracteristici la vârstnici

În urma administrării de două ori pe zi, valoarea medie a ASC0-24ore a bimatoprostului de

0,0634 ng•oră/ml la subiecţii vârstnici (subiecţi cu vârsta de 65 ani şi peste) a fost semnificativ mai mare decât valoarea de 0,0218 ng•oră/ml, determinată la adulţii tineri sănătoşi. Cu toate acestea, concluzia nu este relevantă din punct de vedere clinic, deoarece expunerea sistemică, atât pentru subiecţii vârstnici, cât şi pentru cei tineri a rămas foarte mică în urma administrării oftalmice. Nu s-a produs în timp acumularea de bimatoprost în sânge şi profilul de siguranţă a fost similar la pacienţii vârstnici şi la cei tineri.

Timolol

După administrarea oftalmică de timolol sub formă de picături oftalmice, soluţie 0,5% la persoanele supuse unei intervenţii chirurgicale pentru cataractă, concentraţia maximă de timolol a fost de 898 ng/ml în umoarea apoasă, după o oră de la administrarea dozei. O parte din doză se absoarbe sistemic, fiind metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic. Timpul de înjumătăţire plasmatică al timololului a fost de 4 până la 6 ore. Timololul este parţial metabolizat la nivel hepatic, fiind excretat renal împreună cu metaboliţii săi. Timololul nu se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Medicamentul Bimatoprost/Timolol Rompharm

Studiile privind toxicitatea după administrarea oftalmică de doze repetate de bimatoprost/timolol nu au evidenţiat niciun risc special pentru om. Profilul de siguranţă oculară şi sistemică a componentelor sale individuale este bine stabilit.

Bimatoprost

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea, potenţialul carcinogen. Studiile la rozătoare au evidenţiat avort specific speciei, la valori ale expunerii sistemice de 33 – 97 ori mai mari decât cele obţinute la om în urma administrării oftalmice.

Maimuţele cărora li s-au administrat zilnic, timp de 1 an, preparate oftalmice care conțin bimatoprost în concentraţii de ≥ 0,03%, au prezentat o accentuare a pigmentării irisului şi reacţii perioculare reversibile asociate cu doza, caracterizate prin şanţ superior şi/sau inferior proeminent şi o lărgire a fantei palpebrale. Hiperpigmentarea irisului pare să fie determinată de stimularea crescută a producerii de melanină în melanocite şi nu de o creştere a numărului de melanocite. Nu s-au observat modificări funcţionale sau microscopice asociate reacţiilor perioculare, iar mecanismul de acţiune al modificărilor perioculare nu se cunoaşte.

Timolol

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, potenţialul carcinogen, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Clorură de benzalconiu

Clorură de sodiu

Fosfat disodic heptahidrat

Acid citric monohidrat

Acid clorhidric sau hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă purificată

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

4 săptămâni de la prima deschidere a flaconului.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacoane din PEJD de culoare albă, cu picurător din PEJD de culoare albă, prevăzute cu capac cu filet din PEÎD de culoare albastru închis.

Fiecare flacon asigură un volum de umplere de 3 ml.

Următoarele mărimi de ambalaj sunt disponibile:

• cutie conţinând 1 sau 3 flacoane cu soluţie.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

S.C. Rompharm Company S.R.L.

Str. Eroilor, nr. 1A, Otopeni 075100, Jud. Ilfov

România

8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

14528/2022/01-02

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Septembrie 2017

Reînnoirea autorizaţiei: Iulie 2022

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Iunie 2025