ZAVICEFTA 2 g/0,5 g

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Zavicefta 2 g/0,5 g pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conține ceftazidimă pentahidrat echivalent cu ceftazidimă 2 g și avibactam sodic echivalent cu 0,5 g avibactam.

După reconstituire, 1 ml de soluție conține 167,3 mg ceftazidimă și 41,8 mg avibactam (vezi pct. 6.6).

Excipient cu efect cunoscut:

Zavicefta conține aproximativ 146 mg de sodiu per flacon.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă (pulbere pentru concentrat).

Pulbere albă până la galbenă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Zavicefta este indicat la adulți și pacienți adolescenți și copii de la naștere pentru tratamentul următoarelor infecții (vezi pct. 4.4 și 5.1):

• Infecții intraabdominale complicate (IIAc)
• Infecții ale tractului urinar complicate (ITUc), inclusiv pielonefrită
• Pneumonie dobândită în spital (PDS), inclusiv pneumonie asociată ventilației mecanice (VAP)

Tratamentul pacienților adulți cu bacteriemie care apare în asociere cu, sau se suspectează că ar fi asociată cu oricare dintre infecțiile enumerate mai sus.

Zavicefta este indicat și în tratamentul infecțiilor cauzate de organismele aerobe Gram-negativ la adulți și pacienți adolescenți și copii de la naștere cu opțiuni limitate de tratament (vezi pct. 4.2, 4.4 și 5.1).

Trebuie avute în vedere ghidurile oficiale referitoare la utilizarea adecvată a antibioticelor.

4.2 Doze și mod de administrare

Se recomandă ca Zavicefta să fie utilizat în tratamentul infecțiilor cauzate de organismele aerobe Gram-negativ la adulți și pacienți adolescenți și copii de la naștere cu opțiuni limitate de tratament, doar după consultare cu un medic cu experiență adecvată în tratamentul bolilor infecțioase (vezi pct. 4.4).

Doze

Dozaj la adulți cu clearance-ul creatininei (ClCr) > 50 ml/min

Tabelul 1 prezintă dozele pentru adulți cu clearance-ul creatininei (ClCr) > 50 ml/min (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Tabelul 1. Regimul dozelor pentru adulți cu clearance-ul creatininei (ClCr) > 50 ml/min¹

¹ClCr estimat folosind formula Cockcroft-Gault.

²A se utiliza în asociere cu metronidazol atunci când se cunoaște sau se suspectează că agenți patogeni anaerobi contribuie la procesul infecțios.

³A se utiliza în asociere cu un agent antibacterian activ împotriva patogenilor Gram-pozitiv, când se cunoaște sau se suspectează că acești agenți patogeni contribuie la procesul infecțios.

⁴Durata totală prezentată poate include administrarea de Zavicefta intravenos urmată de tratament oral adecvat. ⁵Experiența privind utilizarea Zavicefta pentru mai mult de 14 zile este foarte limitată.

Dozaj la copii și adolescenți cu clearance-ul creatininei (ClCr) >50 ml/min/1,73 m²

Tabelul 2 prezintă dozele intravenoase recomandate pentru copii și adolescenți cu un clearance estimat al creatininei (ClCr) >50 ml/min/1,73 m² (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Tabelul 2 Doza recomandată la copii și adolescenți de la vârsta de 3 luni cu ClCr¹ estimat >50 ml/min/1,73 m²

¹ClCr estimat utilizând formula Schwartz la patul pacientului.

²A se utiliza în asociere cu metronidazol dacă microorganismele anaerobe sunt cunoscute sau suspectate a fi implicate in infecție

³A se utiliza în asociere cu un antibiotic activ împotriva microorganismelor Gram-pozitiv, când se cunoaște sau se suspectează că aceștia contribuie la infecție.

⁴Durata totală a tratamentului prezentată poate include administrarea de Zavicefta intravenos urmată de tratament oral adecvat.

⁵Experiența privind utilizarea Zavicefta pentru mai mult de 14 zile este foarte limitată.

⁶Experiența privind utilizarea Zavicefta la copii cu vârsta între 3 luni până la < 6 luni este limitată (vezi pct. 5.2.) ⁷Ceftazidimă/avibactam este o combinație de medicamente într-un raport fix de 4:1 și recomandările de dozare se bazează numai pe componenta ceftazidimă (vezi pct. 6.6).

⁸Pacienții copii și adolescenți studiați de la vârsta de 3 până la 12 luni erau născuți la termen (≥37 săptămâni de gestație).

Tabelul 3: Doza recomandată pentru pacienții copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 3 luni⁹

¹ A se utiliza în asociere cu metronidazol dacă microorganismele anaerobe sunt cunoscute sau suspectate a contribui la procesul infecțios.

2 A se utiliza în asociere cu un antibiotic activ împotriva microorganismelor Gram-pozitive, când se cunoaște sau se suspectează că acestea contribuie la procesul infecțios.

³ Durata totală a tratamentului prezentată poate include administrarea de Zavicefta intravenos urmată de tratament oral adecvat.

4 Experiența privind utilizarea Zavicefta pentru mai mult de 14 zile este foarte limitată.

5 Ceftazidimă/avibactam este o combinație de medicamente într-un raport fix de 4:1 și recomandările de dozare se bazează numai pe componenta ceftazidimă (vezi pct. 6.6).

⁶ Prematuritatea definită ca < 37 săptămâni de gestație.

⁷ Vârsta postmenstruală.

8 Recomandările de dozare pentru pacienții cu VPM de la 26 până la < 31 săptămâni se bazează numai pe modelarea farmacocinetică (vezi pct. 5.2).

9 Pacienții cu creatinina serică la limita superioară a normalului pentru vârsta lor sau sub această valoare.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

Tabelul 4 prezintă ajustările de doze la pacienții cu un ClCr estimat ≤50 ml/min (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Dozaj la adulți și copii și adolescenți cu ClCr < 50 ml/min

Tabelul 4. Dozele recomandate la adulți cu ClCr estimat¹ ≤50 ml/min

¹ClCr estimat folosind formula Cockcroft-Gault.

²Recomandările de doze se bazează pe modelare farmacocinetică (vezi pct. 5.2).

³Ceftazidimă și avibactam sunt eliminate prin hemodializă (vezi pct. 4.9 și 5.2). Administrarea dozei de Zavicefta în zilele de hemodializă trebuie făcută după terminarea hemodializei.

⁴Ceftazidimă/avibactam este o combinație de medicamente într-un raport fix de 4:1 și recomandările de dozare se bazează numai pe componenta ceftazidimă (vezi pct. 6.6).

Tabelele 5 și 6 prezintă ajustările dozei recomandate pentru copii și adolescenți cu ClCr estimat ≤50 ml/ min/1,73 m² în funcție de diferitele grupe de vârstă (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Dozaj la copii și adolescenți cu vârsta ≥ 2 ani cu ClCr < 50 ml/min/1,73 m²

Tabelul 5. Dozele recomandate la copii și adolescenți cu vârsta de la 2 ani până la < 18 ani, cu ClCr¹ estimat ≤50 ml/ min/1,73 m²

¹ClCr estimat utilizând formula Schwartz la patul pacientului.

²Recomandările privind doza se bazează pe modelarea farmacocinetică (vezi pct. 5.2).

³Ceftazidimă și avibactam sunt eliminate prin hemodializă (vezi pct. 4.9 și 5.2). Administrarea dozei de Zavicefta în zilele de hemodializă trebuie făcută după terminarea hemodializei.

⁴Ceftazidimă/avibactam este o combinație de medicamente într-un raport fix de 4:1 și recomandările de dozare se bazează numai pe componenta ceftazidimă (vezi pct. 6.6).

Dozaj la copii și adolescenți cu vârsta de la 3 luni la <2 ani cu ClCr ≤50 ml/min/1,73 m²

Tabelul 6. Dozele recomandate la copii și adolescenți cu vârsta de la 3 luni la < 2 ani, cu ClCr¹ estimat ≤50 ml/ min/1,73 m²

¹Calculat utilizând formula Schwartz la patul pacientului.

²Recomandările privind doza se bazează pe modelarea farmacocinetică (vezi pct. 5.2).

³Ceftazidimă/avibactam este o combinație de medicamente într-un raport fix de 4:1 și recomandările de dozare se bazează numai pe componenta ceftazidimă (vezi pct. 6.6).

⁴ Pacienții copii care au fost studiați de la vârsta de 3 la 12 luni erau născuți la termen (≥ 37 săptămâni de gestație).

Nu există date suficiente pentru a face o recomandare privind doza la copii cu vârsta de la 3 luni până la < 2 ani care au un ClCr < 16 ml/minut/1,73 m².

Nu există date suficiente pentru a face o recomandare privind doza la copii de la naștere până la vârsta de 3 luni cu semne de insuficiență renală.

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 5.2).

Mod de administrare

Administrare intravenoasă.

Zavicefta se administrează prin perfuzie intravenoasă timp de 120 de minute în volume perfuzabile corespunzătoare (vezi pct. 6.6).

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Hipersensibilitate la orice antibiotic din grupa cefalosporinelor.

Hipersensibilitate severă (de exemplu reacție anafilactică, reacții adverse cutanate grave) la orice alt tip de antibiotic β-lactamic (de exemplu peniciline, monobactami sau carbapeneme).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Reacții de hipersensibilitate

Sunt posibile reacții de hipersensibilitate grave și ocazional letale (vezi pct. 4.3 și 4.8). În cazul reacțiilor de hipersensibilitate, tratamentul cu Zavicefta trebuie întrerupt imediat și trebuie inițiate măsuri de urgență adecvate.

Au fost raportate reacţii de hipersensibilitate care au evoluat spre sindromul Kounis (arteriospasm coronarian alergic acut care poate duce la infarct miocardic, vezi pct. 4.8).

Înainte de începerea tratamentului, trebuie stabilit dacă pacientul are antecedente de reacții de hipersensibilitate la ceftazidimă, alte cefalosporine, sau orice alt tip de antibiotic β-lactamic. Se recomandă prudență dacă ceftazidimă/avibactam este administrat la pacienți cu antecedente de reacții de hipersensibilitate non-grave la peniciline, monobactami sau carbapeneme.

Au fost raportate reacții adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliză epidermică toxică (NET), reacție medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (RMESS) și pustuloza exantematoasă generalizată acută (PEGA), care pot pune viața în pericol sau pot fi letale, cu frecvență necunoscută, în asociere cu tratamentul cu ceftazidimă (vezi pct. 4.8).

Pacienții trebuie sfătuiți în legătură cu semnele și simptomele și trebuie monitorizați atent pentru reacții cutanate.

Dacă apar semne și simptome sugestive pentru aceste reacții, administrarea Zavicefta trebuie oprită imediat și trebuie avut în vedere un tratament alternativ.

Dacă pacientul a dezvoltat o reacție gravă precum SSJ, NET, RMESS sau PEGA la utilizarea ceftazidimei, tratamentul cu Zavicefta nu mai trebuie reluat niciodată la acest pacient.

Diareea asociată cu Clostridioides difficile

Diareea asociată cu Clostridioides difficile a fost raportată pentru ceftazidimă/avibactam, iar severitatea poate varia de la ușoară la amenințătoare de viață. Acest diagnostic trebuie avut în vedere la pacienții care prezintă diaree în timpul sau ulterior administrării de Zavicefta (vezi pct. 4.8). Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Zavicefta și administrarea tratamentului specific pentru Clostridioides difficile. Nu trebuie administrate medicamente care inhibă peristaltismul intestinal.

Insuficiență renală

Ceftazidima și avibactam sunt eliminate pe cale renală, prin urmare, doza trebuie redusă în funcție de gradul de insuficiență renală (vezi pct. 4.2). Sechele neurologice, inclusiv tremor, mioclonie, status epilepticus non-convulsiv, convulsii, encefalopatie și comă, au fost raportate ocazional pentru ceftazidimă atunci când doza nu a fost redusă la pacienții cu insuficiență renală.

La pacienții cu insuficiență renală, se recomandă monitorizarea cu atenție a clearance-ului estimat al creatininei. La unii pacienți, clearance-ul estimat al creatininei serice se poate modifica rapid în special în faza inițială a infecției.

Nefrotoxicitate

Tratamentul concomitent cu doze mari de cefalosporine și medicamente nefrotoxice precum aminoglicozide sau diuretice puternice (de exemplu furosemid) poate afecta funcția renală.

Seroconversia testului antiglobulinic direct (TAGD sau testul Coombs) și riscul potențial de anemie hemolitică

Utilizarea de ceftazidimă/avibactam poate determina apariția unui test direct antiglobulinic (TDAG sau test Coombs) pozitiv, care poate interfera cu testul de compatibilitate încrucișată a sângelui și/sau poate produce anemie hemolitică imună indusă medicamentos (vezi pct. 4.8). În timp ce seroconversia TAGD la pacienții care au primit Zavicefta a fost frecventă în studiile clinice (rata de seroconversie în studiile de fază 3 a fost între 3,2% și 20,8% la pacienții cu test Coombs inițial negativ și cu cel puțin un test de monitorizare, nu au existat dovezi de hemoliză la pacienții care au dezvoltat TAGD pozitiv sub tratament. Cu toate acestea, posibilitatea apariției anemiei hemolitice în asociere cu tratamentul cu Zavicefta nu poate fi eliminată. La pacienții care prezintă anemie în timpul sau după tratamentul cu Zavicefta trebuie investigată această posibilitate.

Limitările datelor clinice

Au fost efectuate studii clinice de eficacitate și siguranță pentru Zavicefta doar în infecții intraabdominale complicate, infecții ale tractului urinar complicate și pneumonie dobândită în spital, inclusiv pneumonie asociată ventilației mecanice (VAP).

Infecțiile intraabdominale complicate la adulți

În două studii cu pacienți cu infecții intraabdominale complicate, cel mai frecvent diagnostic (aproximativ 42%) a fost perforația apendicelui sau abcesul periapendicular. Aproximativ 87% dintre pacienții au prezentat scoruri APACHE II de ≤10 și 4% au prezentat bacteriemie inițială. Decesul a survenit la 2,1% (18/857) dintre pacienții cărora li s-a administrat Zavicefta și metronidazol, respectiv la 1,4% (12/863) dintre pacienții cărora li s-a administrat meropenem.

În cadrul unui subgrup cu valori inițiale ale ClCr de 30 până la 50 ml/min, decesul a survenit la 16,7% (9/54) dintre pacienții cărora li s-a administrat Zavicefta și metronidazol, și la 6.8% (4/59) dintre pacienții cărora li s-a administrat meropenem. Pacienții cu ClCr de 30 până la 50 ml/min au primit o doză de Zavicefta mai mica decât cea recomandată în mod normal în acest sub-grup.

Infecții complicate ale tractului urinar la adulți

În două studii cu pacienți cu infecții complicate ale tractului urinar, 381/1091 (34,9%) dintre pacienții au fost înrolați cu infecții complicate ale tractului urinar fără pielonefrită, iar 710 (65,1%) au fost înrolați cu pielonefrită acută (populație – modified intention-to-treat). Un total de 81 pacienți cu infecții complicate ale tractului urinar (7,4%) au prezentat bacteriemie inițială.

Pneumonie dobândită în spital (inclusiv pneumonie asociată ventilației mecanice) la adulți Într-un studiu unic cu pacienți cu pneumonie dobândită în spital, 280/808 (34,7%) au prezentat pneumonie asociată ventilației mecanice (VAP) și 40/808 (5%) au prezentat inițial bacteriemie.

Pacienți cu opțiuni limitate de tratament

Utilizarea de ceftazidimă/avibactam la pacienții cu infecții cu germeni aerobi Gram-negativ cu opțiuni terapeutice limitate se bazează pe experiența cu ceftazidimă în monoterapie, și pe analiza relației farmacocinetică/farmacodinamică pentru ceftazidimă/avibactam. (vezi pct. 5.1).

Spectrul de acțiune al ceftazidimă/avibactam

Ceftazidima are activitate redusă sau nu are activitate asupra majorității organismelor Gram-pozitiv și anaerobe (vezi pct. 4.2 și 5.1). Când se cunoaște sau se suspectează că acești agenți patogeni contribuie la procesul infecțios, trebuie utilizați agenți antibacterieni adiționali.

Spectrul inhibitor al avibactamului include multe dintre enzimele care inactivează ceftazidima, inclusiv β-lactamazele din clasele Ambler A și C. Avibactam nu inhibă enzimele din clasa B (metaloβ-lactamaze) și nu poate inhiba multe dintre enzimele din clasa D (vezi pct. 5.1).

Microorganisme non-sensibile

Utilizarea prelungită poate determina înmulțirea microorganismelor non-sensibile (de exemplu, enterococi, fungi), ceea ce poate impune întreruperea tratamentului sau adoptarea altor măsuri corespunzătoare.

Interacțiuni cu testele de laborator

Ceftazidima poate interfera cu metodele bazate pe reducerea cuprului (Benedict, Fehling, Clinitest) pentru detectarea glicozuriei, ducând la rezultate fals-pozitive. Ceftazidima nu interferă cu testele enzimatice pentru glicozurie.

Dietă cu restricție de sodiu

Acest medicament conține aproximativ 146 mg sodiu per flacon, echivalent cu 7,3% din consumul zilnic maxim de sodiu recomandat (CMR) de OMS de 2 g de sodiu pentru un adult.

Doza maximă zilnică din acest medicament este echivalentă cu 22% din consumul zilnic maxim de sodiu recomandat de OMS. Zavicefta este considerat a avea conținut crescut în sodiu. Acest lucru trebuie luat în considerare la administrarea Zavicefta la pacienții care urmează o dietă cu restricție de sodiu.

Zavicefta poate fi diluată cu soluții care conțin sodiu (vezi pct. 6.6) și acest lucru trebuie avut în vedere în legătură cu sodiul total care va fi administrat pacientului, din toate sursele.

Copii și adolescenți

Există un risc potențial de supradozaj, în special pentru pacienții copii de la naștere până la mai puțin de 12 luni. Se recomandă precauție atunci când se calculează volumul de administrare a dozei (vezi pct. 4.9 și 6.6).

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

In vitro, avibactam este substrat pentru transportorii OAT1 și OAT3, ceea ce poate contribui la absorbția activă a avibactam din sânge și, prin urmare, afectează excreția sa. Probenecid (inhibitor OAT puternic) inhibă absorbția cu 56% până la 70% in vitro și, prin urmare, are potențialul de a modifica eliminarea avibactamului. Deoarece nu a fost efectuat un studiu clinic al interacțiunii avibactam și probenecid, administrarea concomitentă de avibactam și probenecid nu este recomandată.

Avibactam nu a prezentat o inhibiție semnificativă a enzimelor citocromului P450 in vitro. Avibactam și ceftazidimă nu au prezentat inducția citocromului P450 in vitro la concentrații relevante clinic. Avibactam și ceftazidimă nu inhibă transportorii majori renali sau hepatici în intervalul de expunere relevant clinic, de aceea potențialul de interacțiune prin aceste mecanisme este considerat scăzut.

Datele clinice au demonstrat că nu există interacțiuni între ceftazidimă și avibactam sau între ceftazidimă/avibactam și metronidazol.

Alte tipuri de interacțiuni

Tratamentul concomitent cu doze mari de cefalosporine și medicamente nefrotoxice precum aminoglicozide sau diuretice puternice (de exemplu furosemid) poate afecta funcția renală (vezi pct. 4.4).

Cloramfenicolul antagonizează in vitro ceftazidima și alte cefalosporine. Relevanța clinică a acestei observații este necunoscută, dar din cauza posibilității antagonismului in vivo, această combinație medicamentoasă trebuie evitată.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Studiile pe animale cu ceftazidimă nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte în ceea ce privește sarcina, dezvoltarea embrională/fetală, parturiția sau dezvoltarea postnatală. Studiile la animale cu avibactam au arătat toxicitate reproductivă fără dovada efectelor teratogene (vezi pct. 5.3).

Ceftazidimă/avibactam trebuie utilizat în sarcină doar dacă beneficiul potențial depășește riscul posibil.

Alăptarea

Ceftazidima este excretată în laptele uman în cantități mici. Nu se cunoaște dacă avibactam este excretat în laptele uman. Nu poate fi exclus un risc pentru nou-născuți/sugari. Trebuie luată o decizie dacă se întrerupe alăptarea sau se întrerupe total/temporar tratamentul cu ceftazidimă/avibactam, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru mamă.

Fertilitatea

Efectele ceftazidimă/avibactam asupra fertilităţii la om nu au fost studiate. Nu sunt disponibile date despre studii pe animale cu ceftazidimă. Studiile pe animale cu avibactam nu indică efecte dăunătoare asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

În urma administrării de Zavicefta pot apărea reacţii adverse (de exemplu ameţeală) care pot influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

În şapte studii clinice de Fază 2 şi Fază 3, 2024 de adulţi au fost trataţi cu Zavicefta. Cele mai frecvente reacţii adverse întâlnite la ≥5% din pacienţii trataţi cu Zavicefta au fost pozitivarea testului Coombs direct, greaţă şi diaree. Greaţa şi diareea au fost de obicei de intensitate slabă sau moderată.

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Următoarele reacţii adverse au fost raportate pentru ceftazidimă administrată în monoterapie şi/sau identificate în timpul studiilor clinice de Fază 2 şi Fază 3 cu Zavicefta. Reacţiile adverse sunt clasificate conform frecvenţei şi clasificării pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt derivate din reacţii adverse şi/sau modificări ale rezultatelor investigaţiilor de laborator potenţial semnificative clinic şi sunt definite utilizând următoarea convenţie:

Foarte frecvente (≥1/10)

Frecvente (≥1/100 și <1/10)

Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)

Rare (≥1/10000 şi <1/1000)

Foarte rare (<1/10000)

Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Tabelul 7. Frecvenţa reacţiilor adverse conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe

* RAM identificat după autorizare.

^a Sindromul coronarian acut asociat cu o reacţie alergică.

Copii și adolescenți

De la naștere până la mai puțin de 3 luni

Evaluarea siguranței la nou-născuți și sugari cu vârsta mai mică de 3 luni se bazează pe datele de siguranță dintr-un studiu clinic în care 46 de pacienți (de la naștere până la vârsta mai mică de 3 luni) au primit Zavicefta. În general, reacțiile adverse raportate la acești 46 de pacienți copii au fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut al Zavicefta la grupe de pacienți mai vârstnici (adică, copii și adolescenți de la vârsta de 3 luni și adulți).

Cu vârsta de 3 luni și mai mari

Evaluarea siguranței la copii și adolescenți cu vârsta de 3 luni și mai mari se bazează pe datele de siguranță din două studii în care 61 de pacienți (cu vârsta cuprinsă între 3 ani și până la mai puțin de 18 ani) cu infecții intraabdominale complicate și 67 de pacienți cu infecții ale tractului urinar complicate (cu vârsta cuprinsă între 3 luni și până la mai puțin de 18 ani) au fost tratați cu Zavicefta. În general, profilul de siguranță la acești 128 de pacienți copii și adolescenți a fost similar cu cel observat la grupa de pacienți adulți cu infecții intraabdominale complicate și infecții complicate ale tractului urinar.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Supradozajul cu ceftazidimă/avibactam poate conduce la sechele neurologice inclusiv encefalopatie, convulsii şi comă, din cauza componentei ceftazidimă.

Nivelele serice de ceftazidimă pot fi reduse prin hemodializă sau dializă peritoneală. Pe parcursul unui interval de hemodializă de 4 ore, 55% din doza de avibactam a fost eliminată.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antibiotice de uz sistemic, alte antibiotice beta-lactamice, cefalosporine de generația a treia, codul ATC: J01DD52

Mecanism de acțiune

Ceftazidima inhibă sinteza peptidoglicanului care intră în compoziţia peretelui celular bacterian, în urma legării de proteinele de legare a penicilinei (PLP), ceea ce conduce la liza celulei bacteriene şi apoptoză. Avibactam este un inhibitor de β-lactamază non β-lactamic, ce acţionează prin formarea unui aduct covalent cu enzima, care este stabil la hidroliză. Inhibă β-lactamazele din clasele Ambler A şi C şi unele enzime din clasa D, inclusiv β-lactamaze cu spectru extins, carbapenemazele KPC şi OXA-48 şi enzimele de tip AmpC. Avibactam nu inhibă enzimele din clasa B (metalo-β-lactamaze) și nu poate inhiba multe dintre enzimele din clasa D.

Rezistenţa

Mecanismele de rezistenţă bacteriană care ar putea afecta ceftazidimă/avibactam includ dezvoltarea de proteine de legare a penicilinei (PLP) mutante sau dobândite, scăderea permeabilităţii membranei externe pentru oricare dintre compuşi, efluxul activ al oricăruia dintre compuşi și enzime β-lactamaze refractare la inhibarea de către avibactam şi capabile să hidrolizeze ceftazidima.

Activitatea antibacteriană în combinație cu alți agenți antibacterieni

Nu a fost demonstrat sinergismul sau antagonismul în studiile de interacțiune in vitro cu ceftazidimă/avibactam și metronidazol, tobramicină, levofloxacină, vancomicină, linezolid, colistină și tigeciclină.

Valori critice pentru testarea sensibilităţii

Valorile critice ale concentraţiei minime inhibitorii (CMI) stabilite de EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) pentru ceftazidimă/avibactam pot fi consultate pe următorul site web:

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx

Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică

S-a arătat că activitatea antimicrobiană a ceftazidimei împotriva unor patogeni specifici poate fi cel mai bine corelată cu procentul din intervalul în care concentrația de medicament liber se menține peste concentrația minimă inhibitorie de ceftazidimă/avibactam din intervalul de doze (% fT >CMI de ceftazidimă-avibactam). Pentru avibactam, indicele FC-FD este proporţia de timp a concentraţiei medicamentului liber peste o concentraţie prag pe durata intervalului de administrare (% fT >C_T).

Eficacitatea clinică împotriva unor patogeni specifici

În studiile clinice a fost demonstrată eficacitatea împotriva următorilor agenți patogeni menţionaţi sub fiecare indicaţie, care au fost sensibili la ceftazidimă-avibactam in vitro.

Infecţii intraabdominale complicate

Microorganisme Gram-negativ

• Citrobacter freundii
• Enterobacter cloacae
• Escherichia coli
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae
• Pseudomonas aeruginosa

Infecţii ale tractului urinar complicate

Microorganisme Gram-negativ

• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Proteus mirabilis
• Enterobacter cloacae
• Pseudomonas aeruginosa

Pneumonie dobândită în spital, inclusiv pneumonie asociată ventilației mecanice

Microorganisme Gram-negativ

•

Enterobacter cloacae

• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Proteus mirabilis
• Serratia marcescens
• Pseudomonas aeruginosa

Eficacitatea clinică nu a fost stabilită împotriva următorilor agenți patogeni relevanţi pentru indicaţiile aprobate deşi studiile in vitro sugerează că ar fi sensibili la ceftazidimă/avibactam în absenţa mecanismelor de rezistenţă dobândite.

Microorganisme Gram-negativ

• Citrobacter koseri
• Enterobacter aerogenes
• Morganella morganii
• Proteus vulgaris
• Providencia rettgeri

Datele in vitro indică faptul că următoarele specii nu sunt sensibile la ceftazidimă/avibactam.

• Staphylococcus aureus (sensibil la meticilină și rezistent la meticilină)
• Anaerobi
• Enterococcus spp.
• Stenotrophomonas maltophilia
• Acinetobacter spp.

Copii şi adolescenţi

De la naștere până la mai puțin de 3 luni

Zavicefta a fost evaluat la copii de la naștere până la mai puțin de 3 luni întru-un studiu clinic de fază 2a, în două părți (Partea A și B), în regim deschis, nerandomizat, la pacienți cu infecții suspectate sau confirmate cu agenți patogeni Gram-negativi. Partea A a utilizat o doză unică pentru a evalua profilul farmacocinetic (FC) (obiectivul primar) și a evalua siguranța și tolerabilitatea (obiectivul secundar) pentru ceftazidimă/avibactam. Partea B a utilizat doze multiple pentru a evalua siguranța și tolerabilitatea (obiectivul primar), în timp ce profilul FC și eficacitatea au fost obiective secundare. Eficacitatea a fost doar un criteriu final descriptiv. Ratele de vindecare clinică sau de ameliorare clinică în partea B au fost de 81,0% (17/21) la TOC (IT) și 75,0% (12/16) la TOC (IT modificată). Rata de eradicare microbiologică sau de eradicare presupusă la TOC (micro-IT) a fost de 80% (8/10).

Cu vârsta de 3 luni și mai mari

Zavicefta a fost evaluat la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 3 luni și până la < 18 ani în două studii clinice de fază 2, randomizate, comparative, în regim simplu orb, unul la pacienți cu IIAc și unul la pacienți cu ITUc. Obiectivul primar în fiecare studiu a fost să se evalueze siguranța și tolerabilitatea ceftazidimă-avibactam (+/- metronidazol). Obiectivele secundare au inclus evaluarea farmacocineticii și a eficacității; eficacitatea a fost un criteriu final descriptiv în ambele studii. Rata de vindecare clinică la TOC (IT) a fost de 91,8% (56/61) pentru Zavicefta, comparativ cu 95,5% (21/22) pentru meropenem la pacienți copii și adolescenți cu IIAc. Rata de eradicare microbiologică la TOC (micro IT) a fost de 79,6% (43/54) pentru Zavicefta, comparativ cu 60,9% (14/23) pentru cefepimă la pacienți copii și adolescenți cu ITUc.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Distribuție

Legarea ceftazidimei şi avibactamului de proteinele plasmatice este scăzută, aproximativ 10% şi respectiv, 8%. Volumele de distribuţie la starea de echilibru pentru ceftazidimă şi avibactam au fost de aproximativ 17 l şi, respectiv, 22 l, la adulţi sănătoşi după doze multiple de 2 g/0,5 g ceftazidimă/avibactam administrate în perfuzie timp de 2 ore la interval de 8 ore. Ceftadizima şi avibactam pătrund în lichidul epitelial bronşic în aceeaşi măsură realizând concentraţii de aproximativ 30% din cele plasmatice. Profilul concentraţie timp este similar pentru lichidul epitelial bronşic şi plasmă.

Pătrunderea ceftazidimei prin bariera hematoencefalică intactă este scăzută. Concentraţii de ceftazidimă de la 4 la 20 mg/l sau mai mari se obţin în LCR atunci când meningele este inflamat. Pătrunderea avibactam prin bariera hematoencefalică nu a fost studiată clinic; cu toate acestea, la iepurii cu meningele inflamat, expunerea de ceftazidimă şi avibactam în LCR a fost de 43% şi, respective, 38% din ASC plasmatică. Ceftazidima traversează rapid bariera fetoplacentară şi se excretă în laptele uman.

Metabolizare

Ceftazidima nu este metabolizată. Nu s-a observat metabolizarea avibactamului în preparate hepatice umane (microzomi şi hepatocite). Avibactamul nemodificat a fost componenta medicamentoasă majoră din plasmă şi urină după dozare cu [¹⁴C]-avibactam.

Eliminare

Timpul de înjumătăţire terminal (t½) pentru ceftazidimă şi avibactam este de aproximativ 2 ore după administrarea intravenoasă. Ceftazidima se excretă sub formă nemodificată în urină prin filtrare glomerulară; aproximativ 80-90% din doză se regăseşte în urină în 24 de ore. Avibactam se excretă sub formă nemodificată în urină cu un clearance renal de aproximativ 158 ml/min, ceea ce sugerează o secreţie tubulară activă pe lângă filtrare glomerulară. Aproximativ 97% din doza de avibactam se regăseşte în urină, 95% în 12 ore. Mai puţin de 1% din ceftazidimă se excretă prin bilă şi mai puţin de 0,25% din avibactam se excretă prin materiile fecale.

Liniaritate/Non-liniaritate

Farmacocinetica ceftazidimei şi avibactamului este aproximativ liniară în intervalul de doze studiat (între 0,5 g şi 2 g pentru ceftazidimă şi 0,05 g şi 2 g pentru avibactam) pentru o administrare unică intravenoasă. Nu s-a observat o cumulare considerabilă de ceftazidimă sau avibactam după administrare perfuzabilă intravenoasă multiplă de ceftazidimă/avibactam 2 g/0,5 g la interval de 8 ore, timp de până la 11 zile, la adulţi sănătoşi cu funcţie renală normală.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

Eliminarea ceftazidimei şi avibactamului este scăzută la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă. La pacienţi cu insuficiență renală moderată și severă, creşterea medie a ASC a avibactam a fost de 3,8 ori şi, respectiv de 7 ori; vezi pct. 4.2.

Insuficienţă hepatică

Prezenţa insuficienţei hepatice uşoare sau moderată nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii ceftazidimei la persoane cărora li s-a administrat intravenos o doză de 2 g la interval de 8 ore, timp de 5 zile, cu condiţia ca funcţia renală să nu fi fost afectată. Farmacocinetica ceftazidimei la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă nu a fost stabilită. Farmacocinetica avibactamului la pacienţi cu insuficienţă hepatică de orice grad nu a fost studiată.

Deoarece ceftazidima şi avibactam nu par să fie metabolizate hepatic în proporţie considerabilă, este de aşteptat ca clearance-ul sistemic al oricăreia dintre substanţele active să nu fie afectat semnificativ de prezenţa insuficienţei hepatice.

Vârstnici (≥65 ani)

Un clearance redus al ceftazidimei a fost observat la pacienţii vârstnici, la care s-a datorat în principal scăderii corelate cu vârsta a clearance-ului renal al ceftazidimei. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al ceftazidimei a variat între 3,5 şi 4 ore după administrarea unor doze de 2 g la interval de 12 ore în bolus intravenos, la pacienţi cu vârsta de 80 de ani sau peste.

După administrarea intravenoasă a unei singure doze de 500 mg avibactam în perfuzie i.v. timp de 30 minute, pacienţii vârstnici au prezentat un timp de înjumătăţire terminal al avibactam mai lent, care poate fi atribuit scăderii corelate cu vârsta a clearance-ului renal.

Copii și adolescenți

Farmacocinetica ceftazidimei și avibactamului au fost evaluate la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 3 luni până la < 18 ani cu infecții suspectate sau confirmate după o doză unică de ceftazidimă 50 mg/kg și avibactam 12,5 mg/kg pentru pacienții care cântăreau < 40 kg sau Zavicefta 2 g/0,5 g (ceftazidimă 2 grame și avibactam 0,5 grame) pentru pacienții care cântăreau ≥40 kg. Concentrațiile plasmatice ale ceftazidimei și avibactamului au fost similare în cadrul celor patru cohorte de vârstă din studiu (3 luni până la < 2 ani, 2 până la < 6 ani, 6 până la < 12 ani și 12 până la < 18 ani). Valorile ASC0-t și C_max ale ceftazidimei și avibactamului în cele două cohorte mai vârstnice (copii și adolescenți de la 6 până la < 18 ani), care au avut eșantioane de farmacocinetică mai extinse, au fost similare cu cele observate la subiecții adulți sănătoși cu funcție renală normală cărora li s-a administrat Zavicefta 2 g/0,5 g. Datele din acest studiu și din cele două studii pediatrice de fază 2 la pacienți cu IIAc și ITUc au fost cumulate cu datele de FC de la adulți (faza 1 până la faza 3) pentru a actualiza modelul populațional de FC, care a fost utilizat pentru a efectua simulări pentru a evalua atingerea țintei de FC/FD. Rezultatele din aceste simulări au demonstrat că schemele de dozare recomandate pentru copii și adolescenți cu IIAc, ITUc și PDS/VAP, inclusiv ajustările dozei pentru pacienți cu insuficiență renală, au condus la o expunere sistemică și la valori de atingere a țintei de FC/FD care sunt similare cu cele de la adulți la doza de Zavicefta aprobată de 2 g/0,5 g administrată timp de 2 ore, la interval de 8 ore.

Există o experiență limitată cu utilizarea ceftazidimei plus avibactam la grupurile de copii cu vârsta cuprinsă între 3 luni până la < 6 luni. Schemele de dozare recomandate se bazează pe simulările efectuate utilizând modelele populaționale finale de FC. Simulările au demonstrat că regimurile de dozare recomandate la adulți au condus la expuneri comparabile la alte grupe de vârstă, cu atingerea țintei FC/FD > 90%. Pe baza datelor din studiile clinice finalizate la copii și adolescenți, la schemele terapeutice recomandate, nu au existat dovezi de sub sau supraexpunere la subiecții cu vârsta cuprinsă între 3 luni până la < 6 luni.

În plus, există date foarte limitate la copii cu vârsta de 3 luni până la < 2 ani cu funcție renală afectată (ClCr ≤50 ml/min/1,73 m²), fără date privind insuficiența renală severă din studiile clinice finalizate la copii și adolescenți. Au fost utilizate modele populaționale de FC pentru ceftazidimă și avibactam pentru a efectua simulări pentru pacienții cu funcție renală afectată.

Farmacocinetica pentru ceftazidimă și avibactam a fost evaluată la 45 de pacienții copii de la naștere până la vârsta de mai puțin de 3 luni cu infecții suspectate sau confirmate, după o doză unică sau doze multiple de ceftazidimă 20 mg/kg și avibactam 5 mg/kg pentru pacienți de la naștere la 28 de zile (inclusiv nou-născuți prematur) sau ceftazidimă 30 mg/kg și avibactam 7,5 mg/kg pentru pacienți cu vârsta de la o lună până la mai puțin de 3 luni. Concentrațiile plasmatice de ceftazidimă și avibactam au fost similare în toate cohortele de vârstă. Datele din acest studiu au fost utilizate pentru a actualiza modelul anterior de FC populațională și pentru a efectua simulări pentru evaluarea atingerii țintei de FC/FD. Aceste simulări au demonstrat că regimurile de dozare recomandate pentru nou-născuții la termen (vârstă gestațională [VG] ≥37 săptămâni), prematuri (VG 26 săptămâni până la < 31 săptămâni și VG 31 până la 37 săptămâni) și sugari cu vârsta de la 28 de zile până la < 3 luni au condus la o expunere sistemică și valori de atingere a țintei de FC/FD care sunt similare cu cele de la adulți la doza aprobată de Zavicefta de 2 g/0,5 g administrată în interval de 2 ore, o dată la 8 ore. Nu există date de la sugarii născuți prematur sub 31 de săptămâni de VG din studiile clinice finalizate la copii și adolescenți și recomandările de dozare la această grupă de vârstă se bazează exclusiv pe modelarea farmacocinetică.

Sex și rasă

Farmacocinetica ceftazidimă/avibactam nu este afectată semnificativ de sex și rasă.

5.3 Date preclinice de siguranță

Ceftazidimă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere sau genotoxicitatea. Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu ceftazidimă.

Avibactam

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere sau genotoxicitatea. Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu avibactam.

Toxicitatea reproductivă

La femelele de iepure gestante cărora li s-a administrat avibactam 300 şi 1000/mg/kg/zi, s-a observat o greutate fetală medie scăzută, corelată cu doza şi osificare întârziată, posibil corelate cu toxicitatea maternă. Nivelele de expunere plasmatică la concentraţiile materne şi fetale la care nu s-au observat efecte adverse (NOAEL) (100 mg/kg/zi) indică marje de siguranţă moderate până la scăzute.

La şobolani nu s-au observat efecte adverse asupra dezvoltării embriofetale sau fertilităţii. După administrarea de avibactam în timpul gestației şi perioadei de alăptare la şobolani, nu s-au înregistrat efecte asupra supravieţuirii puiului, creşterii şi dezvoltării. Cu toate acestea, s-a înregistrat o creştere a incidenţei dilatării pelvisului renal şi ureterelor la mai puţin de 10% din puii de şobolani la expuneri materne mai mari sau egale de aproximativ 1,5 ori decât expunerea terapeutică la om.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Carbonat de sodiu (anhidru)

6.2 Incompatibilități

Compatibilitatea Zavicefta cu alte medicamente nu a fost stabilită. Zavicefta nu trebuie combinat sau adăugat soluțiilor care conțin alte medicamente.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

Pulberea uscată:

3 ani

După reconstituire:

Flaconul reconstituit trebuie utilizat imediat.

După diluare:

Pungi pentru perfuzie

Dacă este preparată soluția intravenoasă cu soluțiile de diluare enumerate la pct. 6.6 (concentrația de ceftazidimă 8 mg/ml), s-a demonstrat că perioada de stabilitate fizică şi chimică (de la găurirea inițială a flaconului) este de până la 12 ore la 2-8°C și de până la 4 ore la nu mai mult de 25°C.

Dacă este preparată soluția intravenoasă cu soluțiile de diluare enumerate la pct. 6.6 (concentrația de ceftazidimă > 8 mg/ml până la 40 mg/ml), s-a demonstrat că perioada de stabilitate fizică și chimică (de la găurirea inițială a flaconului) este de până la 4 ore la nu mai mult de 25°C.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat, cu excepţia cazului în care reconstituirea/diluarea s-au efectuat în condiţii aseptice controlate și validate. Dacă nu este utilizat imediat, intervalele şi condiţiile de păstrare după diluare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să le depășească pe cele menționate mai sus.

Seringi pentru perfuzie

Dacă este preparată soluția intravenoasă cu soluțiile de diluare enumerate la pct. 6.6 (concentrația de ceftazidimă ≥8 mg/ml până la 40 mg/ml), s-a demonstrat că perioada de stabilitate fizică și chimică (de la găurirea inițială a flaconului) este de până la 6 ore la nu mai mult de 25°C.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat, cu excepția cazului în care reconstituirea și diluarea s-au efectuat în condiții aseptice controlate și validate. Dacă nu este utilizat imediat, intervalele și condițiile de păstrare după diluare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și nu trebuie să depășească 6 ore la nu mai mult de 25°C.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat împotriva luminii.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului reconstituit şi diluat, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Flacon de sticlă 20 ml (Tip 1) închis cu dop de cauciuc (halobutil) şi capsă detașabilă din aluminiu.

Medicamentul este ambalat în cutii a câte 10 flacoane.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Pulberea trebuie reconstituită cu apă pentru preparate injectabile şi concentratul rezultat trebuie apoi diluat imediat înainte de utilizare. Soluţia reconstituită este o soluție de culoare galben pal şi nu conţine particule.

Zavicefta (ceftazidimă/avibactam) este o combinație de medicamente; fiecare flacon conține 2 g ceftazidimă și 0,5 g avibactam într-un raport fix de 4:1. Recomandările de dozare se bazează numai pe componenta ceftazidimă.

Se vor utiliza tehnicile aseptice standard pentru prepararea şi administrarea soluţiei. Dozele pot fi preparate într-o pungă pentru perfuzie sau într-o seringă pentru perfuzie de dimensiuni corespunzătoare.

Medicamentele cu administrare parenterală trebuie inspectate vizual pentru depistarea particulelor, înainte de administrare.

Fiecare flacon este numai pentru o singură utilizare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Intervalul total de timp dintre momentul începerii reconstituirii și terminarea preparării perfuziei intravenoase nu trebuie să depășească 30 de minute.

Instrucțiuni pentru prepararea dozelor pentru adulți și copii și adolescenți în PUNGI PENTRU PERFUZIE sau în SERINGI PENTRU PERFUZIE

NOTĂ: Următoarea procedură descrie pașii pentru prepararea unei soluții perfuzabile cu o concentrație finală de 8-40 mg/ml ceftazidimă. Toate calculele trebuie terminate înainte de inițierea acestor pași.

• Pentru pacienții copii cu vârsta cuprinsă între 3 până la 12 luni sunt prezentați mai jos pași detaliați pentru a prepara o concentrație de 20 mg/ml (suficientă pentru cele mai multe scenarii).
• Pentru pacienții copii de la naștere (inclusiv prematuri) până la vârsta <3 luni sunt prezentați mai jos pași detaliați pentru a prepara o concentrație de 10 mg/ml (suficientă pentru cele mai multe scenarii).

1. Prepararea soluției reconstituite (167,3 mg/ml ceftazidimă): a) Se introduce acul seringii prin capacul flaconului şi se injectează 10 ml de apă pentru preparate injectabile. b) Se extrage acul şi se agită flaconul până la obţinerea unei soluţii limpezi. c) După ce medicamentul s-a dizolvat, se introduce acul de scoatere a aerului prin capacul flaconului pentru normalizarea presiunii interne (acest lucru este important pentru a păstra sterilitatea medicamentului).
2. Preparați soluția perfuzabilă finală (concentrația finală trebuie să fie de 8-40 mg/ml ceftazidimă): a) Pungi pentru perfuzie: Se diluează în continuare soluția reconstituită prin transferul volumului corespunzător calculat de soluție reconstituită într-o pungă pentru perfuzie conținând oricare dintre următoarele: clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție pentru preparate injectabile, dextroză 50 mg/ml (5%) soluție pentru preparate injectabile sau soluție Ringer lactat. b) Seringi pentru perfuzie: Se diluează în continuare soluția reconstituită prin transferul volumului corespunzător calculat de soluție reconstituită combinat cu un volum suficient de solvent (clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție pentru preparate injectabile sau dextroză 50 mg/ml (5%) soluție pentru preparate injectabile) într-o seringă pentru perfuzie.

Consultați tabelul 8 de mai jos.

Tabelul 8: Prepararea Zavicefta pentru doze la adulți și copii și adolescenți în PUNGI PENTRU

PERFUZIE sau în SERINGI PENTRU PERFUZIE

¹Numai pe baza componentei ceftazidimă.

²Diluați până la concentrația finală de ceftazidimă de 8 mg/ml pentru stabilitate în timpul utilizării de până la 12 ore la temperatura de 2 – 8°C, urmată de o perioadă de până la 4 ore la nu mai mult de 25°C (adică diluați doza de 2 g de ceftazidimă în 250 ml, doza de 1 g de ceftazidimă în 125 ml, doza de 0,75 g de ceftazidimă în 93 ml etc.) Toate celelalte concentrații de ceftazidimă (> 8 mg/ml până la 40 mg/ml) au o stabilitate în timpul utilizării de până la 4 ore la nu mai mult de 25°C.

³Diluați până la concentrația finală de ceftazidimă de ≥ 8 mg/ml până la 40 mg/ml pentru o stabilitate în timpul utilizării de până la 6 ore la nu mai mult de 25°C.

Copii cu vârsta cuprinsă între 3 și 12 luni

NOTĂ: Următoarea procedură descrie pașii pentru prepararea unei soluții perfuzabile cu o concentrație finală de 20 mg/ml ceftazidimă (suficientă pentru cele mai multe scenarii). Pot fi preparate și concentrații alternative, dar trebuie să aibă un interval final de concentrație de 8-40 mg/ml ceftazidimă.

1. Preparați soluția reconstituită (167,3 mg/ml ceftazidimă): a) Se introduce acul seringii prin capacul flaconului și se injectează 10 ml de apă pentru preparate injectabile. b) Se extrage acul și se agită flaconul până la obținerea unei soluții limpezi. c) După ce medicamentul s-a dizolvat, se introduce acul de scoatere a aerului prin capacul flaconului pentru normalizarea presiunii interne (acest lucru este important pentru a păstra sterilitatea produsului).
2. Preparați soluția perfuzabilă finală (concentrația finală trebuie să fie de 20 mg/ml ceftazidimă): a) Se diluează în continuare soluția reconstituită prin transferul volumului corespunzător calculat de soluție reconstituită combinat cu un volum suficient de solvent (clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție pentru preparate injectabile sau dextroză 50 mg/ml (5%) soluție pentru preparate injectabile) într-o seringă pentru perfuzie. b) Consultați tabelele 9, 10 sau 11 de mai jos pentru a confirma calculele. Valorile prezentate sunt aproximative, deoarece poate fi necesar să rotunjiți până la cea mai apropiată gradație a unei seringi de dimensiuni corespunzătoare. Se observă că tabelele NU includ toate dozele posibile calculate, dar pot fi utilizate pentru a estima volumul aproximativ pentru a verifica un calcul.

Tabelul 9: Prepararea Zavicefta (concentrația finală de 20 mg/ml ceftazidimă) la pacienții copii cu vârsta de la 3 la 12 luni cu clearance-ul creatininei (ClCr) > 50 ml/min/1,73 m²

¹Numai pe baza componentei ceftazidimă.

Tabelul 10: Prepararea Zavicefta (concentrația finală de 20 mg/ml ceftazidimă) la pacienții copii cu vârsta de la 3 la 12 luni cu ClCr 31 până la 50 ml/min/1,73 m²

¹Numai pe baza componentei ceftazidimă.

Tabelul 11: Prepararea Zavicefta (concentrația finală de 20 mg/ml ceftazidimă) la pacienții copii cu vârsta de la 3 la 12 luni cu ClCr 16 până la 30 ml/min/1,73 m²

¹Numai pe baza componentei ceftazidimă.

Pacienți copii de la naștere (inclusiv prematur) până la vârsta < 3 luni:

NOTĂ: următoarea procedură descrie pașii pentru prepararea unei soluții perfuzabile de stocare cu o concentrație finală de 10 mg/ml ceftazidimă, potrivită pentru administrarea de doze sub 250 mg pentru pacienții copii de la naștere (inclusiv prematur) până la vârsta < 3 luni. Pot fi preparate și concentrații alternative, dar trebuie să aibă un interval final de concentrație de 8 – 40 mg/ml ceftazidimă.

1. Preparați soluția reconstituită (167,3 mg/ml ceftazidimă): a) Se introduce acul seringii prin capacul flaconului și se injectează 10 ml de apă pentru preparate injectabile. b) Se extrage acul și se agită flaconul până la obținerea unei soluții limpezi. c) După ce medicamentul s-a dizolvat, se introduce acul de scoatere a aerului prin capacul flaconului pentru normalizarea presiunii interne (acest lucru este important pentru a păstra sterilitatea medicamentului).
2. Preparați soluția perfuzabilă finală de stocare pentru o concentrație finală de 10 mg/ml ceftazidimă: a) Se diluează în continuare soluția reconstituită prin transferul a 3 ml de soluție reconstituită într-o pungă sau seringă pentru perfuzie care conține 47 ml de solvent (clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție pentru preparate injectabile sau dextroză 50 mg/ml (5%) soluție pentru preparate injectabile) pentru a furniza un volum final de 50 ml. b) Amestecați complet (de exemplu, răsturnați ușor punga de perfuzie sau utilizând conectorul seringii treceți ușor soluția înainte și înapoi de cel puțin 5 ori între cele 2 seringi). c) Transferați un volum corespunzător de 10 mg/ml ceftazidimă soluție de stocare într-o seringă de perfuzare. Consultați Tabelul 12 de mai jos pentru volumul de soluție de stocare care trebuie transferat în seringa de perfuzare pentru a fi administrat. Valorile prezentate sunt aproximative deoarece poate fi necesar să fie rotunjite până la cel mai apropiat marcaj gradat al unei seringi de dimensiune corespunzătoare.

Aveți în vedere faptul că tabelele NU includ toate dozele posibile calculate, dar pot fi utilizate pentru a estima volumul aproximativ pentru a verifica calculul.

Tabelul 12: Dozele de Zavicefta la pacienții copii de la naștere (inclusiv prematur) până la vârsta < 3 luni utilizând o soluție de stocare de 50 ml Zavicefta (concentrație finală 10 mg/ml ceftazidimă) preparată cu 3 ml soluție reconstituită retrasă din flacon și la care se adaugă 47 ml solvent.

1 Numai pe baza componentei ceftazidimă.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Pfizer Ireland Pharmaceuticals Unlimited Company

Operations Support Group

Ringaskiddy, County Cork

Irlanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/16/1109/001

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 24 iunie 2016

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 11 februarie 2021

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.