ALPROLIX 1000 UI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

ALPROLIX 250 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

ALPROLIX 500 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

ALPROLIX 1000 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

ALPROLIX 2000 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

ALPROLIX 3000 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

ALPROLIX 250 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Fiecare flacon conține nominal factor IX de coagulare uman (ADNr) eftrenonacog alfa 250 UI. ALPROLIX conține aproximativ 250 UI (50 UI/ml) de factor IX de coagulare uman (ADNr) eftrenonacog alfa după reconstituire.

ALPROLIX 500 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Fiecare flacon conține nominal factor IX de coagulare uman (ADNr) eftrenonacog alfa 500 UI. ALPROLIX conține aproximativ 500 UI (100 UI/ml) de factor IX de coagulare uman (ADNr) eftrenonacog alfa după reconstituire.

ALPROLIX 1000 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Fiecare flacon conține nominal factor IX de coagulare uman (ADNr) eftrenonacog alfa 1000 UI. ALPROLIX conține aproximativ 1000 UI (200 UI/ml) de factor IX de coagulare uman (ADNr) eftrenonacog alfa după reconstituire.

ALPROLIX 2000 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Fiecare flacon conține nominal factor IX de coagulare uman (ADNr) eftrenonacog alfa 2000 UI. ALPROLIX conține aproximativ 2000 UI (400 UI/ml) de factor IX de coagulare uman (ADNr) eftrenonacog alfa după reconstituire.

ALPROLIX 3000 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Fiecare flacon conține nominal factor IX de coagulare uman (ADNr) eftrenonacog alfa 3000 UI. ALPROLIX conține aproximativ 3000 UI (600 UI/ml) de factor IX de coagulare uman (ADNr) eftrenonacog alfa după reconstituire.

Potența (UI) este determinată prin utilizarea testului de coagulare cu etapă unică din Farmacopeea Europeană. Activitatea specifică a ALPROLIX este de 55-84 UI/mg proteină.

Eftrenonacog alfa (factor IX de coagulare uman recombinant, proteină de fuziune Fc (rFIXFc)) conține 867 aminoacizi. Este un produs cu factor cu puritate crescută, produs prin tehnologie ADN recombinantă pe o linie celulară de rinichi embrionic uman (HEK), fără adăugarea niciunei proteine exogene derivate de la om sau de la animal în cadrul culturilor celulare, la purificare sau la formula finală.

Excipient cu efect cunoscut

0,3 mmol (6,4 mg) de sodiu pe flacon.

0.5 mg polisorbat 20 pe flacon.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere și solvent pentru soluție injectabilă.

Pulbere: pulbere sau masă compactă liofilizată, de culoare albă până la aproape albă.

Solvent: soluție limpede până la incoloră.

pH:6,5 până la 7,5

Osmolalitate: 255 până la 345 mOsm/kg

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Tratamentul și profilaxia hemoragiilor la pacienții cu hemofilie B (deficit congenital de factor IX).

ALPROLIX poate fi utilizat la toate grupele de vârstă.

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul trebuie efectuat sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul hemofiliei.

Monitorizarea tratamentului

În cursul tratamentului, se recomandă determinarea corespunzătoare a concentrațiilor de factor IX, pentru stabilirea dozei care urmează a fi administrată și a frecvenței repetării injecțiilor. Răspunsul la factorul IX poate fi diferit de la un pacient la altul, demonstrând timpi de înjumătățire plasmatici diferiți și recuperări diferite. La pacienții subponderali sau supraponderali poate fi necesară ajustarea dozei în funcție de greutatea corporală. În special în cazul intervențiilor chirurgicale majore este absolut necesară monitorizarea precisă a tratamentului de substituție cu ajutorul coagulogramei (activitatea factorului IX plasmatic).

La utilizarea unui test in vitro de coagulare cu etapă unică, bazat pe timpul de tromboplastină (aPTT), pentru determinarea activității factorului IX în probele de sânge ale pacienților, rezultatele activității plasmatice a factorului IX pot fi afectate în mod semnificativ atât de tipul reactivului aPTT, cât și de standardul de referință utilizat în cadrul testului. Acest lucru este important în special la schimbarea laboratorului și/sau a reactivului utilizat în cadrul testului.

Măsurătorile efectuate cu un test de coagulare cu etapă unică care utilizează un reactiv pe bază de caolin pentru determinarea aPTT vor duce probabil la o subestimare a nivelului de activitate.

Doze

Doza și durata tratamentului de substituție depind de severitatea deficitului de factor IX, de localizarea și amploarea sângerării și de starea clinică a pacientului.

Numărul de unități administrate de factor IX este exprimat în Unități Internaționale (UI), care sunt în conformitate cu actualul standard OMS pentru medicamentele care conțin factorul IX. Activitatea plasmatică a factorului IX este exprimată fie ca procentaj (referință - plasma umană normală), fie în Unități Internaționale (conform Standardului Internațional pentru factorul IX în plasmă).

O Unitate Internațională (UI) a activității factorului IX Fc recombinant este echivalentă cu cantitatea de factor IX dintr-un ml de plasmă umană normală.

Tratament la nevoie

Calcularea dozei necesare de factor IX Fc recombinant se bazează pe următoarea observație empirică: 1 Unitate Internațională (UI) de factor IX per kg de greutate corporală determină creșterea activității plasmatice a factorului IX cu 1% de activitate normală (UI/dl). Doza necesară este determinată prin utilizarea următoarei formule:

Unități necesare = greutate corporală (kg) × creșterea dorită a factorului IX (%) (UI/dl) × {inversul recuperării observate (UI/kg per UI/dl)}

Cantitatea care urmează a fi administrată și frecvența administrării trebuie întotdeauna evaluate în funcție de eficacitatea clinică pentru fiecare caz în parte. Dacă este necesară repetarea dozei pentru menținerea sub control a hemoragiei, trebuie luat în considerare timpul de înjumătățire plasmatică prelungit al ALPROLIX (vezi pct. 5.2). Nu se preconizează ca timpul până la activitatea maximă să fie prelungit.

În cazul următoarelor evenimente hemoragice, activitatea factorului IX nu trebuie să scadă sub valoarea de activitate plasmatică recomandată (exprimată în % față de normal sau în UI/dl) în perioada corespunzătoare. Tabelul 1 poate fi folosit ca ghid de stabilire a dozelor în cazul episoadelor hemoragice și al intervențiilor chirurgicale:

Tabelul 1: Ghid de administrare a dozelor de ALPROLIX pentru tratamentul episoadelor hemoragice și în cazul intervențiilor chirurgicale

Valoarea plasmatică

Gradul hemoragiei / Tipul Frecvența administrării (ore) / Durata de factor IX necesară

intervenției chirurgicale tratamentului (zile)

(%) (UI/dl)

Hemoragie

Hemartroză incipientă, 20–40 Injecția se repetă la intervale de 48 ore, până hemoragie la nivelul când episoadele hemoragice indicate prin musculaturii sau sângerări durere se remit sau se obține vindecarea. orale

Hemartroză, sângerare la 30–60 Injecția se repetă la intervale de 24 până la nivelul musculaturii sau 48 ore, până când durerea și dizabilitatea acută hematom, mai extinse se remit.

Hemoragii care pun viața în 60–100 Injecția se repetă la intervale de 8 până la pericol 24 ore, până la eliminarea pericolului.

Intervenții chirurgicale

Intervenții chirurgicale 30–60 Injecția se repetă după 24 ore, după cum este minore, incluzând extracțiile necesar până când se obține vindecarea ¹. dentare

Intervenții chirurgicale 80–100 Injecția se repetă la intervale de 8–24 ore până majore (pre - și postoperator) la vindecarea adecvată a plăgii, apoi tratamentul se continuă timp de cel puțin

7 zile pentru a menține activitatea factorului IX la 30% până la 60% (UI/dl).

¹ La unii pacienți și în unele situații, intervalul dintre doze poate fi prelungit până la 48 ore (vezi pct. 5.2 pentru datele de farmacocinetică).

Profilaxie

Pentru profilaxia pe termen lung împotriva sângerărilor, schemele inițiale de tratament recomandate sunt fie:

• 50 UI/kg o dată pe săptămână, doza se ajustează pe baza răspunsului individual fie
• 100 UI/kg o dată la 10 zile, intervalul se ajustează pe baza răspunsului individual. Unii pacienți la care există un control bun pe baza unei scheme de tratament cu administrare o dată la 10 zile pot fi tratați la interval de 14 zile sau mai mult.

Doza maximă recomandată pentru profilaxie este de 100 UI/kg.

Vârstnici

Experiența la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani este limitată.

Copii și adolescenți

Pentru copiii cu vârsta sub 12 ani pot fi necesare doze mai mari sau mai frecvente, iar doza inițială recomandată este de 50-60 UI/kg o dată la 7 zile. Pentru adolescenții cu vârsta de 12 ani și peste, recomandările privind dozele sunt aceleași ca pentru adulți. Vezi pct. 5.1 și 5.2.

Doza maximă recomandată pentru profilaxie este de 100 UI/kg.

Mod de administrare

Administrare intravenoasă.

În cazul auto-administrării sau al administrării de către un aparținător, este necesară efectuarea unei instruiri adecvate.

ALPROLIX trebuie injectat intravenos timp de mai multe minute. Viteza de administrare trebuie stabilită în funcție de nivelul de confort al pacientului și nu trebuie să depășească 10 ml/min.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Hipersensibilitate

S-a raportat apariția reacțiilor de hipersensibilitate de tip alergic la utilizarea ALPROLIX. Dacă apar simptome de hipersensibilitate, pacienții trebuie sfătuiți să întrerupă imediat utilizarea medicamentului și să contacteze medicul.

Pacienții trebuie informați cu privire la semnele precoce de reacții de hipersensibilitate care includ urticarie simplă sau generalizată, constricție toracică, wheezing, hipotensiune arterială și anafilaxie.

În caz de șoc anafilactic trebuie instituit tratamentul medical standard pentru șoc.

Inhibitori

După tratamentul repetat cu produse pe bază de factor IX de coagulare uman, pacienții trebuie monitorizați pentru dezvoltarea anticorpilor neutralizanți (inhibitori), care trebuie exprimați în unități Bethesda (UB) utilizând testarea biologică adecvată.

În literatura de specialitate au existat raportări care au evidențiat o corelație între apariția unui inhibitor al factorului IX și reacțiile alergice. Prin urmare, pacienții care manifestă reacții anafilactice trebuie evaluați din punct de vedere al prezenței unui inhibitor. Trebuie reținut că pacienții cu inhibitori ai factorului IX pot prezenta un risc crescut de anafilaxie la tratamentele ulterioare cu factor IX.

Din cauza riscului de reacții alergice la produse conținând factor IX, administrările inițiale de factor IX trebuie efectuate, în funcție de opinia medicului curant, sub supraveghere medicală, într-un context în care poate fi furnizată îngrijire medicală adecvată pentru reacții alergice.

Tromboembolie

Din cauza riscului potențial de complicații trombotice la produsele conținând factor IX, trebuie inițiată supravegherea clinică pentru depistarea semnelor precoce de coagulopatie trombotică și de consum, însoțită de teste adecvate, la administrarea acestui produs la pacienți cu afecțiune hepatică, la pacienți în context post-operator, la nou-născuți sau la pacienți cu risc de fenomene trombotice sau coagulare intravasculară diseminată (CID). Beneficiul tratamentului cu ALPROLIX în aceste situații trebuie evaluat comparativ cu riscul acestor complicații.

Evenimente cardiovasculare

La pacienții cu factori existenți de risc cardiovascular, tratamentul de substituție cu produse conținând factor IX poate determina creșterea riscului cardiovascular.

Complicații asociate cateterului

Dacă este necesar un dispozitiv pentru acces venos central (DAVC), trebuie luat în considerare riscul de apariție a unor complicații asociate DAVC, care includ infecții localizate, bacteriemie și tromboză la nivelul locului cateterului.

Copii și adolescenți

Atenționările și precauțiile enumerate se aplică atât adulților, cât și copiilor și adolescenților.

Considerente privind excipienții

Sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic „nu conține sodiu”. În cazul utilizării mai multor flacoane pentru tratament, trebuie să se țină seama de conținutul total de sodiu.

Polisorbat

Acest medicament conține 0.5 mg polisorbat 20 per flacon. Polisorbații pot cauza reacții alergice.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Nu s-au raportat interacțiuni ale ALPROLIX cu alte medicamente. Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina și alăptarea

Nu s-au efectuat studii cu ALPROLIX în ceea ce privește efectele asupra funcției de reproducere la animale. S-a efectuat un studiu privind transferul placentar la șoareci (vezi pct. 5.3). Deoarece hemofilia B apare rareori la femei, nu există dovezi experimentale cu privire la utilizarea factorului IX în timpul sarcinii și alăptării. Prin urmare, factorul IX trebuie utilizat în timpul sarcinii și alăptării numai dacă este absolut necesar.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date privind fertilitatea. Nu s-au efectuat studii cu ALPROLIX la animale.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

ALPROLIX nu are nicio influență asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

S-au observat rar reacții de hipersensibilitate sau alergice (care pot include angioedem, senzație de arsură și înțepături la locul de administrare a perfuziei, frisoane, înroșire a feței, urticarie generalizată, cefalee, urticarie, hipotensiune arterială, letargie, greață, neliniște, tahicardie, constricție toracică, furnicături, vărsături, wheezing), care în unele cazuri pot evolua către anafilaxie severă (inclusiv șoc). În unele cazuri, aceste reacții au progresat până la anafilaxie severă și au apărut în asociere temporală strânsă cu dezvoltarea inhibitorilor factorului IX (vezi și pct. 4.4). S-a raportat sindrom nefrotic în urma încercării de inducere a toleranței imunitare la pacienții cu hemofilie B cu inhibitori ai factorului IX și antecedente de reacție alergică.

La pacienții cu hemofilie de tip B pot apărea anticorpi neutralizanți (inhibitori) față de factorul IX. Dacă apar astfel de inhibitori, acest lucru se va manifesta sub formă de răspuns clinic insuficient. În astfel de cazuri, se recomandă contactarea unui centru specializat în hemofilie.

Există un risc potențial de episoade tromboembolice în urma administrării de produse conținând factor IX, riscul fiind mai crescut în cazul preparatelor cu puritate scăzută. Utilizarea de produse conținând factor IX cu puritate scăzută a fost asociată cu cazuri de infarct miocardic, coagulare intravasculară diseminată, tromboză venoasă și embolie pulmonară. Utilizarea de factor IX cu puritate crescută se asociază rar cu complicații tromboembolice.

Lista reacțiilor adverse în format tabelar

Pacienți tratați anterior (PTA): Au fost ținuți sub observație în total 153 pacienți cu hemofilie B severă, în studii clinice de fază III și într-un studiu de extensie. Evenimentele adverse au fost monitorizate pentru un total de 561 subiect-ani. Numărul total de zile de expunere a fost de 26.106, cu o mediană de 165 (interval 1-528) zile de expunere per subiect.

Pacienți netratați anterior (PNA): Au fost ținuți sub observație în total 33 pacienți cu hemofilie B severă într-un studiu clinic. Evenimentele adverse au fost monitorizate pentru un total de 57,51 subiect-ani. Numărul total de zile de expunere a fost de 2.233, cu o mediană de 76 (interval 1-137) zile de expunere per subiect.

Tabelul 2 prezentat mai jos este în conformitate cu clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe (TS și termeni preferați).

Frecvențele au fost evaluate conform următoarei convenții: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare (≥1/10000 și <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tabelul prezintă reacțiile adverse raportate în studiile clinice și identificate în cadrul utilizării ulterioare punerii medicamentului pe piață.

Tabelul 2: Reacțiile adverse raportate pentru ALPROLIX

¹ Frecvența se bazează numai pe incidența în studiul cu PNA.Ambele evenimente de inhibare a factorului IX și hipersensibilitate au apărut la un singur PNA în Studiul IV. Vezi Descrierea reacțiilor adverse selectate.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Pe tot parcursul programului de studii clinice, la un pacient (netratat anterior) din Studiul IV a apărut un inhibitor de factor IX în titru scăzut asociat cu hipersensibilitate (vezi pct. 5.1). În cadrul experienței ulterioare punerii pe piață s-au observat apariția inhibitorilor factorului IX și hipersensibilitate (inclusiv anafilaxie).

Copii și adolescenți

Se preconizează că frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse la copii sunt similare cu cele care apar în cazul adulților. Pentru extinderea și caracterizarea pe vârste a bazei de date privind siguranța la copii, vezi pct. 5.1.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Efectele dozelor de ALPROLIX mai mari decât doza recomandată nu au fost caracterizate.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antihemoragice, factor IX de coagulare sanguină, codul ATC: B02BD04

Mecanism de acțiune

Factorul IX este o glicoproteină monocatenară cu masă moleculară de aproximativ 55000 daltoni. Este un factor de coagulare dependent de vitamina K. Factorul IX este activat de factorul XIa pe calea intrinsecă a coagulării și de factorul VII/complexul factorului tisular pe calea extrinsecă. Factorul IX activat, în asociere cu factorul VIII activat, activează factorul X. Factorul X activat convertește protrombina în trombină. Trombina convertește apoi fibrinogenul în fibrină și se formează un cheag.

Hemofilia B este o afecțiune ereditară, legată de sex, a coagulării sanguine, provocată de valorile scăzute ale factorului IX, ceea ce are drept consecință sângerarea la nivelul articulațiilor, mușchilor sau organelor interne, fie spontană, fie în urma unui traumatism accidental sau chirurgical. Prin tratamentul de substituție, valoarea activității plasmatice a factorului IX este crescută, permițând, prin urmare, corectarea temporară a deficitului factorului și corectarea tendințelor de sângerare.

ALPROLIX (eftrenonacog alfa) este o proteină de fuziune complet recombinantă, cu durată lungă de acțiune, conținând factorul IX de coagulare uman recombinant, legat covalent la domeniul Fc al imunoglobulinei umane G1, produs prin tehnologie ADN recombinant.

Regiunea Fc a imunoglobulinei umane G1 se leagă la receptorul Fc neonatal. Acest receptor este exprimat pe tot parcursul vieții ca parte dintr-o cale care apare natural, care protejează imunoglobulinele împotriva degradării lizozomale, prin reintroducerea acestor proteine în circulație, ceea ce determină timpul lung de înjumătățire plasmatică al acestora.

Eficacitate și siguranță clinică

Siguranța, eficacitatea și farmacocinetica ALPROLIX au fost evaluate în cadrul a două studii pivot multinaționale, în regim deschis la pacienți tratați anterior (PTA); un studiu de fază 3 la adulți și adolescenți, denumit Studiul I și un studiu de fază 3 la copii și adolescenți, denumit Studiul II (vezi “Copii și adolescenți”). Siguranța și eficacitatea ALPROLIX au fost evaluate, de asemenea, la pacienți netratați anterior (PNA) cu hemofilie B severă (Studiul IV), vezi Copii și adolescenți.

Studiul I a comparat eficacitatea fiecăreia dintre 2 scheme de tratament profilactic (interval săptămânal fix la doza de 50 UI/kg și interval individualizat la doza de 100 UI/kg începând la fiecare 10 zile) cu cea a tratamentului la nevoie. Studiul a înrolat în total 123 pacienți de sex masculin, tratați anterior (cu vârsta cuprinsă între 12 și 71 ani) cu hemofilie B severă (≤ 2% activitate FIX endogen). Tuturor pacienților li s-a administrat tratament cu ALPROLIX și au fost urmăriți timp de până la 77 săptămâni.

Din cei 123 subiecți care au finalizat Studiul I, 93 au fost înrolați în Studiul III (studiul de extensie) cu un timp de urmărire median total de 6,5 ani.

De reținut, ratele anualizate ale sângerărilor (RAS) nu sunt comparabile între concentrate de factor diferite și între studii clinice diferite.

Intervale săptămânale fixe și individualizate pentru profilaxie

Doza săptămânală mediană pentru subiecții din grupul săptămânal fix a fost de 45,17 UI/kg (interval intercvartilic (IQR) 38,1-53,7) în Studiul I. RAS mediane corespunzătoare la subiecții evaluabili din punct de vedere al eficacității au fost de 2,95 (IQR: 1,01-4,35) și au rămas similare pe tot parcursul Studiul III (1,85 (IQR 0,76-4,0)). Subiecții au avut o mediană de 0,38 (IQR: 0,00-1,43) sângerări spontane ale articulațiilor în Studiul III.

Pentru subiecții înrolați în grupul cu intervale individualizate, intervalul median de administrare a fost de 12,53 zile (IQR 10,4-13,4) în Studiul I. RAS mediană corespunzătoare a fost de 1,38 (IQR: 0,00-3,43) și a rămas similară pe tot parcursul Studiului III (1,85 (IQR: 0,76-4,0)).

Intervalele de administrare și consumul de factor au rămas similare în Studiul III (studiul de extensie) în comparație cu Studiul I, pentru ambele scheme de profilaxie.

La 42% dintre subiecții aflați în tratament profilactic individualizat și la 23,0% dintre subiecții aflați în tratament profilactic săptămânal nu au apărut episoade de sângerare. A existat o proporție mai scăzută de subiecți cu interval individualizat pentru profilaxie, cu ≥1 articulație țintă la momentul inițial decât de subiecți cu tratament profilactic săptămânal (27,6%, respectiv 57,1%).

Tratamentul sângerărilor

Dintr-un total de 636 evenimente de sângerare observate în Studiul I, 90,4% au fost ținute sub control cu 1 injecție, iar în mod global, 97,3% dintre evenimente au fost ținute sub control cu 2 sau mai puține injecții. Valoarea mediană a dozei medii per injecție pentru tratarea unui episod de sângerare a fost de 46,07 (IQR: 32,86-57,03) UI/kg. Doza mediană globală pentru tratarea episodului de sângerare a fost de 51,47 UI/kg (IQR: 35,21-61,73) în grupul cu tratament profilactic săptămânal, 49,62 UI/kg (IQR: 35,71-94,82) în grupul cu interval individualizat pentru profilaxie și 46,58 UI/kg (IQR: 33,33-59,41) în grupul cu tratament la nevoie.

Tratament perioperator (profilaxie pentru intervenții chirurgicale)

În total, s-au efectuat 35 proceduri chirurgicale majore, evaluate la 22 subiecți (21 adulți și adolescenți și 1 pacient copil cu vârsta < 12 ani) în cadrul Studiului I și al Studiului III. Dintre 35 intervenții chirurgicale, 28 intervenții (80,0%) au necesitat o singură doză preoperatorie pentru menținerea hemostazei în timpul intervenției chirurgicale. Valoarea mediană a dozei medii per injecție pentru menținerea hemostazei în timpul intervenției chirurgicale a fost de 94,7 UI/kg (interval: 49-152 UI/kg). Doza totală în ziua intervenției chirurgicale a fost cuprinsă între 49 și 341 UI/kg, iar doza totală în perioada perioperatorie cu durata de 14 zile a fost cuprinsă între 60 și 1947 UI/kg.

Rata de răspuns hemostatic a fost evaluată ca excelentă sau bună la 100% dintre intervențiile chirurgicale majore.

Copii și adolescenți

Studiul II a înrolat un număr total de 30 pacienți copii și adolescenți tratați anterior, cu hemofilie B severă (≤ 2% activitate a FIX endogen). Pacienții aveau vârsta sub 12 ani (15 aveau vârsta < 6 ani, iar 15 aveau vârsta cuprinsă între 6 și < 12 ani). Tuturor pacienților li s-a administrat tratament cu ALPROLIX și au fost urmăriți timp de până la 52 săptămâni.

Toți cei 30 pacienți au fost tratați cu ALPROLIX cu o schemă de administrare a dozelor în scop profilactic, începând cu 50-60 UI/kg la interval de 7 zile, cu ajustarea dozei până la maximum 100 UI/kg și cu un interval între doze de minimum o dată pe săptămână și maximum de două ori pe săptămână. Dintre cei 30 pacienți care au finalizat Studiul II, 27 s-au înrolat în Studiul III (studiul de extensie). Timpul median în Studiul II+III a fost de 2,88 ani, iar numărul median de zile de expunere a fost de 166.

Studiul IV a înrolat 33 pacienți copii și adolescenți netratați anterior (PNA) cu hemofilie B severă (≤2% activitate a FIX endogen). Vârsta mediană la înrolare a fost de 0,6 ani (interval 0,08-2 ani); 78,8% dintre subiecți aveau vârsta mai mică de 1 an. Numărul general median de săptămâni sub tratament cu ALPROLIX a fost de 83,01 (interval 6,7-226,7 săptămâni), iar numărul general median de zile de expunere a fost de 76 zile (interval 1-137 zile).

Schemă de administrare individualizată în scop profilactic

În Studiul II, valoarea mediană a dozei săptămânale medii de ALPROLIX a fost de 59,40 UI/kg (interval intercvartilic 52,95-64,78 UI/kg) pentru subiecții cu vârsta < 6 ani și de 57,78 UI/kg (interval intercvartilic 51,67-65,01 UI/kg) pentru subiecții cu vârsta cuprinsă între 6 și < 12 ani. Intervalul median global între doze a fost de 6,99 zile (interval intercvartilic 6,94-7,03), fără nicio diferență din punct de vedere al intervalului median între doze între cohortele de vârstă. Cu excepția unui pacient, a cărui ultimă doză prescrisă a fost de 100 UI/kg o dată la 5 zile, ultimele doze prescrise pentru ceilalți 29 de pacienți au fost de până la 70 UI/kg o dată la 7 zile. La 33% dintre pacienții copii și adolescenți nu au apărut episoade de sângerare. Intervalele de administrare a dozelor și consumul de factor au rămas similare în Studiul III în comparație cu Studiul II.

Ratele mediane anualizate ale sângerărilor la subiecții cu vârsta < 12 ani evaluabili din punct de vedere al eficacității au fost 1,97 (interval intercvartilic 0,00-3,13) în Studiul II și au rămas similare pe tot parcursul Studiului III (studiul de extensie).

La PNA (Studiul IV), doza medie săptămânală mediană de ALPROLIX a fost de 57,96 UI/kg (interval intercvartilic 52,45-65,06 UI/kg), iar valoarea mediană a intervalului mediu de administrare a dozelor a fost de 7 zile (interval intercvartilic 6,95-7,12 zile). Intervalele de administrare a dozelor și consumul de factor au rămas similare în Studiul IV în comparație cu studiile II și III. Pentru PNA cărora li s-a administrat tratament profilactic, la 8 (28,6%) dintre subiecți nu a apărut niciun episod de sângerare. Rata anualizată a sângerărilor (RAS) generală mediană pentru subiecții cu schema de tratament profilactic a fost de 1,24 (interval intercvartilic 0,0-2,49).

Tratamentul episoadelor de sângerare

Dintr-un număr total de 60 evenimente de sângerare observate în cadrul studiului II, 75% au fost ținute sub control cu 1 injecție, iar în mod global, 91,7% dintre episoadele de sângerare au fost ținute sub control cu 2 sau mai puține injecții. Valoarea mediană a dozei medii per injecție pentru tratarea unui episod de sângerare a fost de 63,51 (interval intercvartilic 48,92-99,44) UI/kg. Doza mediană globală pentru tratarea unui episod de sângerare a fost de 68,22 UI/kg (interval intercvartilic 50,89-126,19).

Dintre cele 58 evenimente de sângerare observate la PNA cărora li s-a administrat tratament profilactic în Studiul IV, 87,9% au fost controlate cu 1 injecție și în ansamblu 96,6% dintre episoadele de sângerare au fost controlate cu 2 sau mai puține injecții. Valoarea mediană a dozei medii per injecție pentru tratarea unui episod de sângerare a fost de 71,92 UI/kg (interval intercvartilic 52,45-100,81 UI/kg). Doza generală mediană pentru tratarea unui episod de sângerare a fost de 78,74 UI/kg (interval intercvartilic 53,57- 104,90 UI/kg).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Toate studiile de farmacocinetică efectuate cu ALPROLIX s-au desfășurat la pacienți cu hemofilie B severă, tratați anterior. Datele prezentate la acest punct au fost obținute pe baza testului de coagulare cu o singură fază cu utilizarea unui reactiv pentru aPTT, pe bază de dioxid de siliciu, calibrat conform standardelor aferente valorilor plasmatice de factor IX.

Proprietățile farmacocinetice au fost evaluate la 22 subiecți (cu vârsta ≥ 19 ani) la care s-a administrat ALPROLIX (rFIXFc). În urma unei perioade de eliminare de cel puțin 120 ore (5 zile), subiecților li s-a administrat o singură doză de 50 UI/kg. Probele farmacocinetice au fost recoltate înainte de administrarea dozei, iar apoi la 11 momente de timp, până la 240 ore (10 zile) după administrarea dozei. Parametrii farmacocinetici din cadrul analizei necompartimentale după administrarea dozei de ALPROLIX de 50 UI/kg sunt prezentați în Tabelul 3.

Tabelul 3: Parametrii farmacocinetici ai ALPROLIX (doză de 50 UI/kg)

¹ Parametrii farmacocinetici sunt prezentați în media geometrică (IÎ 95%)

² Acești parametri farmacocinetici obținuți din analiza compartimentală

Abrevieri: IÎ = interval de încredere; C_max= activitatea maximă; ASC = aria de sub curba activitate FIX - timp; t½α = timp de înjumătățire prin distribuție; t½β = timp de înjumătățire prin eliminare;t½= timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare; CL = clearance; V_se = volum de distribuție la starea de echilibru; TMR = timp mediu de remanență.

Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare (82 ore) este influențat de regiunea Fc, despre care în modelele la animale s-a demonstrat că este mediată prin căile de reintroducere în circulație a receptorului Fc neonatal.

A fost elaborat un model de farmacocinetică populațională pe baza datelor privind activitatea FIX provenite de la 161 subiecți de toate vârstele (vârsta cuprinsă între 2 și 76 ani), cu greutatea cuprinsă între 12,5 kg și 186,7 kg în trei studii clinice (12 subiecți într-un studiu de fază 1/2a, 123 subiecți în Studiul I și 26 subiecți în Studiul II). CL estimat pentru un adult obișnuit cu greutatea de 70 kg este de 2,30 dl/oră, iar volumul de distribuție la starea de echilibru este de respectiv 194,8 dl. Valoarea medie (DS) observată a profilului activitate-timp în urma administrării unei doze unice de ALPROLIX la pacienți cu hemofilie B severă este prezentată mai jos (vezi Tabelul 4).

Tabelul 4: Valoarea observată a mediei (DS) activității FIX [UI/dl] în urma administrării unei doze unice de ALPROLIX¹ (rFIXFc) la pacienții cu vârsta ≥ 12 ani

¹ Vezi pct. 4.2; ND: Nu este disponibilă

Copii și adolescenți

Parametrii farmacocinetici ai ALPROLIX au fost determinați pentru adolescenții din cadrul studiului I (recoltarea de probe farmacocinetice a fost efectuată înainte de administrarea dozei, urmată de evaluare la mai multe momente de timp, până la 336 ore (14 zile) după administrarea dozei) și pentru copiii din Studiul II (recoltarea de probe de farmacocinetică a fost efectuată înainte de administrarea dozei, urmată de evaluare la 7 momente de timp, până la 168 ore (7 zile) după administrarea dozei). Tabelul 5 prezintă parametrii farmacocinetici calculați pe baza datelor provenite de la copii și adolescenți pentru 35 subiecți cu vârsta sub 18 ani.

Tabelul 5: Comparația parametrilor FC pentru ALPROLIX (rFIXFc) în funcție de categoria de vârstă

¹ Parametrii farmacocinetici derivați din analiza necompartimentală sunt prezentați în media geometrică (IÎ 95%)

Abrevieri: IÎ = interval de încredere; IR = recuperare incrementală; ASC = aria de sub curba activitate FIX - timp; t½ = timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare; TMR = timp mediu de remanență; CL = clearance; V_se = volum de distribuție la starea de echilibru

5.3 Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om, pe baza testului de trombogenitate la iepure (modelul stazei Wessler) și a studiilor privind toxicitatea după doze repetate (care au inclus evaluări ale toxicității locale, ale organelor de reproducere masculine și ale parametrilor electrocardiografici). Nu sau efectuat studii de investigare a genotoxicității, carcinogenității, toxicității asupra funcției de reproducere sau a dezvoltării embrio-fetale. În cadrul unui studiu privind transferul placentar, s-a demonstrat că eftrenonacogul alfa (rFIXFc) traversează placenta în cantități mici, la șoareci.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Pulbere

Zahăr

Histidină

Manitol

Polisorbat 20

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Solvent

Clorură de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilități

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

Trebuie utilizat numai setul de perfuzie furnizat, deoarece poate surveni o eroare de tratament, ca urmare a adsorbției factorului IX de coagulare pe suprafețele interne ale unor dispozitive pentru injectare.

6.3 Perioada de valabilitate

Flacon nedeschis

4 ani

Pe parcursul perioadei de valabilitate, medicamentul poate fi păstrat la temperatura camerei (până la 30°C) pentru o singură perioadă care nu va depăși 6 luni. Data la care medicamentul este scos din frigider trebuie înregistrată pe cutie. După păstrarea la temperatura camerei, medicamentul nu poate fi reintrodus în frigider. Produsul nu trebuie utilizat după data de expirare înscrisă pe flacon sau după 6 luni de la scoaterea cutiei din frigider, oricare dintre acestea survine prima.

După reconstituire

Stabilitatea chimică și fizică a fost demonstrată pentru un interval de 6 ore, în condiții de păstrare la temperatura camerei (până la 30°C). Dacă medicamentul nu este utilizat în interval de 6 ore, acesta trebuie eliminat. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat după reconstituire. Dacă nu este utilizat imediat, perioadele și condițiile de păstrare în uz reprezintă responsabilitatea utilizatorului. A se proteja medicamentul de lumina directă a soarelui.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C-8°C). A nu se congela. A se ține flaconul în cutie, pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura și conținutul ambalajului și echipamente speciale pentru utilizare, administrare

Fiecare ambalaj conține:

• pulbere într-un flacon din sticlă de tip 1, cu dop din cauciuc clorobutilic
• 5 ml de solvent într-o seringă preumplută din sticlă de tip 1, cu dop din cauciuc bromobutilic, al pistonului
• o tijă a pistonului
• un adaptor steril pentru flacon, pentru reconstituire
• un set de perfuzie steril
• tampon(tampoane) cu alcool
• plasture(i)
• compresă(e) din tifon.

Mărimea ambalajului este de 1.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Pulberea pentru injecție din fiecare flacon trebuie reconstituită cu solventul furnizat (soluție de clorură de sodiu) din seringa preumplută, utilizând adaptorul steril pentru flacon, pentru reconstituire.

Flaconul trebuie rotit ușor până la dizolvarea completă a pulberii.

Soluția reconstituită trebuie să fie limpede până la ușor opalescentă și incoloră. Înainte de administrare, medicamentul reconstituit trebuie examinat vizual pentru a observa prezența eventualelor particule sau modificări de culoare. A nu se utiliza soluții tulburi sau care prezintă depozite.

Acest produs este numai pentru utilizare unică.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Instrucțiuni pentru preparare și administrare

Procedura de mai jos descrie prepararea și administrarea ALPROLIX.

ALPROLIX se administrează prin injecție intravenoasă (i.v.) după dizolvarea pulberii pentru soluția injectabilă cu solventul furnizat în seringa preumplută. Ambalajul ALPROLIX conține:

A) 1 flacon cu pulbere

B) 5 ml de solvent în seringă preumplută

C) 1 tijă a pistonului

D) 1 adaptor pentru flacon

E) 1 set de perfuzie

F) 2 tampoane cu alcool

G) 2 plasturi

H) 1 compresă din tifon

ALPROLIX nu trebuie amestecat cu alte soluții injectabile sau perfuzabile.

Spălați-vă mâinile înainte de a deschide ambalajul.

Preparare:

1. Verificați denumirea și concentrația de pe ambalaj, pentru a vă asigura că acesta conține medicamentul corect. Verificați data de expirare de pe cutia de ALPROLIX. Nu utilizați medicamentul dacă a expirat.

2. Dacă ALPROLIX a fost păstrat la frigider, lăsați flaconul cu ALPROLIX (A) și seringa cu solvent (B) să ajungă la temperatura camerei înainte de utilizare. Nu utilizați o sursă de căldură externă.

3.

4.

5. Detașați în sens invers învelișul din hârtie cu rol de protecție de pe adaptorul pentru flacon transparent, din plastic (D). Nu scoateți adaptorul din capacul său fără filet, cu rol de protecție. Nu atingeți interiorul ambalajului adaptorului pentru flacon.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13. Soluția finală trebuie examinată vizual înainte de administrare. Soluția trebuie să fie limpede până la ușor opalescentă (de culoarea perlei) și incoloră. Nu utilizați soluția dacă este tulbure sau conține particule vizibile.

14.

îndepărtată, lăsând adaptorul pentru flacon la locul său. Poate fi utilizată o seringă unică, de dimensiuni mari, de tip luer-lock, pentru a extrage conținutul preparat al fiecărui flacon.

15.

16. Eliminați flaconul și adaptorul.

Notă: Dacă soluția nu urmează să fie utilizată imediat, capacul fără filet al seringii trebuie montat cu atenție înapoi pe vârful seringii. Nu atingeți vârful seringii sau interiorul capacului fără filet.

După preparare, ALPROLIX poate fi păstrat la temperatura camerei timp de până la 6 ore înainte de administrare. După această perioadă, soluția ALPROLIX preparată trebuie aruncată. A se proteja de lumina directă a soarelui.

Administrare (injectare intravenoasă):

ALPROLIX trebuie administrat utilizând setul de perfuzie (E) furnizat în acest ambalaj.

1.

2. Dacă este necesar, aplicați un garou și pregătiți locul de injectare ștergând bine pielea cu celălalt

3. Îndepărtați orice bule de aer din tubulatura setului de perfuzie, apăsând lent tija pistonului până când lichidul ajunge la acul setului de perfuzie. Nu împingeți soluția prin ac. Îndepărtați învelișul de protecție transparent, din plastic, de pe ac.

4. Introduceți acul setului de perfuzie într-o venă, conform instrucțiunilor medicului dumneavoastră sau ale asistentei medicale și îndepărtați garoul. Dacă doriți, puteți utiliza unul din plasturii (G) furnizați în ambalaj pentru a menține fixate aripioarele din plastic ale acului la nivelul locului de injectare. Medicamentul preparat trebuie injectat intravenos, timp de mai multe minute. Medicul dumneavoastră vă poate modifica viteza de injectare recomandată, pentru a face administrarea mai confortabilă pentru dumneavoastră.

5.

6. Vă rugăm să aruncați în condiții de siguranță acul utilizat, orice cantitate de soluție neutilizată, seringa și flaconul gol, într-un recipient adecvat pentru deșeuri medicale, deoarece aceste materiale pot vătăma alte persoane dacă nu sunt eliminate în mod corespunzător. Nu utilizați din nou echipamentul.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)

SE-112 76 Stockholm

Suedia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/16/1098/001

EU/1/16/1098/002

EU/1/16/1098/003

EU/1/16/1098/004

EU/1/16/1098/005

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 12 mai 2016

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 11 februarie 2021

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

30/04/2025

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.