VORICONAZOL ZENTIVA 200 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Voriconazol Zentiva 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conţine voriconazol 200 mg.

După reconstituire (volum total de 20 ml), fiecare 1 ml soluţie conţine voriconazol 10 mg. După reconstituire este necesară diluare ulterioară, înainte de administrare.

Excipienți cu efect cunoscut

Fiecare flacon conţine sodiu 88,74 mg și hidroxipropilbetadex (ciclodextrină) 2400 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru soluţie perfuzabilă.

Pulbere liofilizată de culoare albă până la aproape albă. pH: 5,0-7,0

Osmolalitate: 530 mOsm/Kg ± 10%

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Voriconazol Zentiva este un medicament antifungic triazolic cu spectru larg şi este indicat la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani şi peste, în:

Tratamentul aspergilozei invazive.

Tratamentul candidemiei la pacienţii fără neutropenie.

Tratamentul infecţiilor cu Candida grave, invazive, rezistente la fluconazol (inclusiv C. krusei).

Tratamentul infecţiilor fungice grave produse de Scedosporium spp. şi Fusarium spp.

Voriconazol Zentiva 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă trebuie administrat ca tratament de primă intenţie la pacienţii cu infecţii progresive, care pot pune în pericol viaţa.

Profilaxia infecţilor fungice invazive la pacienţii la care s-a efectuat transplant alogen de celule stem hematopoietice (TCSH), cu risc crescut.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol trebuie monitorizate şi, dacă este necesar, corectate, dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia (vezi pct. 4.4).

Se recomandă ca Voriconazol Zentiva 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă să fie administrat cu o viteză maximă de 3 mg/kg pe oră, în decurs de 1-3 ore.

De asemenea, voriconazolul este disponibil sub formă de comprimate filmate cu concentraţii de 50 mg şi 200 mg şi sub formă de pulbere pentru suspensie orală cu concentraţia de 40 mg/ml.

Tratament

Adulţi

Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de încărcare specifică schemei terapeutice cu administrare intravenoasă sau orală de voriconazol necesară atingerii în Ziua 1 a unor concentraţii plasmatice foarte apropiate de concentraţia plasmatică de la starea de echilibru. Pe baza biodisponibilităţii crescute după administrare orală (96%; vezi pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasă la cea orală, atunci când este indicat clinic.

În tabelul următor sunt prezentate informaţii detaliate cu privire la dozele recomandate:

*Este, de asemenea, valabil şi pentru pacienţii cu vârsta de 15 ani şi peste.

Durata tratamentului

Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de răspunsul clinic şi micologic al pacientului. Expunerea de lungă durată la voriconazol, de peste 180 de zile (6 luni), necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Datele clinice care stabilesc siguranţa administrării intravenoase de hidroxipropilbetadex pe termen lung sunt limitate (vezi pct 5.2).

Ajustarea dozelor (adulţi)

Dacă pacientul nu poate tolera tratamentul intravenos cu doza de 4 mg/kg de două ori pe zi, se reduce doza la 3 mg/kg de două ori pe zi.

Dacă răspunsul terapeutic este inadecvat, doza de întreţinere în cazul administrării orale poate fi crescută la 300 mg de două ori pe zi. La pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg, doza administrată oral poate fi crescută la 150 mg, de două ori pe zi.

Dacă pacientul nu tolerează tratamentul cu doze mai mari, doza administrată oral se reduce treptat cu câte 50 mg, până la doza de întreţinere de 200 mg de două ori pe zi (sau la 100 mg de două ori pe zi, la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg).

În cazul utilizării pentru profilaxie, vezi informaţiile de mai jos.

Copii (cu vârsta între 2 şi <12 ani) şi adolescenţi cu vârstă mică şi greutate corporală mică (cu vârsta între 12 şi 14 ani şi greutatea corporală <50 kg)

Voriconazolul trebuie administrat în aceleaşi doze ca la copii, deoarece este posibil ca la aceşti adolescenţi modul de metabolizare a voriconazolului să se asemene mai mult cu cel al copiilor, decât cu cel al adulţilor.

Dozele recomandate sunt după cum urmează:

Notă: Pe baza unei analize a farmacocineticii în cadrul unei populaţii de 112 copii imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi 26 adolescenţi imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani.

Se recomandă iniţierea tratamentului pe cale intravenoasă, iar administrarea orală trebuie luată în considerare numai după o îmbunătăţire clinică semnificativă. Trebuie luat în considerare faptul că administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.

Toate celelalte grupe de adolescenţi (cu vârsta între 12 şi 14 ani şi greutatea corporală ≥50 kg ; cu vârsta între 15 şi 17 ani indiferent de greutatea corporală)

Voriconazolul trebuie administrat în aceleaşi doze ca la adulţi.

Ajustarea dozelor (la copii [cu vârsta între 2 şi <12 ani] şi la adolescenţi cu vârstă mică şi cu greutate corporală mică [cu vârsta între 12 şi 14 ani şi greutatea corporală <50 kg])

Dacă raspunsul pacientului la tratament este inadecvat, doza poate fi crescută în trepte de câte 1 mg/kg. Dacă pacientul nu tolerează tratamentul, doza trebuie redusă în trepte de câte 1 mg/kg.

Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta între 2 şi <12 ani cu insuficienţă hepatică sau renală nu a fost studiată (vezi pct. 4.8 şi 5.2).

Profilaxia la copii şi adolescenţi

Profilaxia trebuie iniţiată în ziua transplantului şi poate fi administrată până la 100 de zile. Durata profilaxiei trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de riscul de apariţie a unei infecţii fungice invazive (IFI), aşa cum este definit de neutropenie sau imunosupresie. Numai în cazul în care se continuă imunosupresia sau în caz de boală grefă contra gazdă (BGCG), administrarea poate fi continuată până la 180 de zile de la transplant (vezi pct. 5.1).

Doze

Schema terapeutică recomandată pentru profilaxie este aceeaşi ca cea indicată pentru tratament la grupele de vârstă respective.

Vă rugăm să consultaţi tabelele cu schemele terapeutice indicate în caz de tratament de mai sus.

Durata profilaxiei

Siguranţa şi eficacitatea utilizării voriconazolului pe o perioadă mai mare de 180 de zile nu au fost studiate în mod adecvat în studiile clinice.

Utilizarea voriconazolului în profilaxie pe o perioadă mai mare de 180 de zile (6 luni) necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Datele clinice care stabilesc siguranţa administrării intravenoase de hidroxipropilbetadex pe termen lung sunt limitate (vezi pct 5.2).

Următoarele instrucţiuni se aplică atât tratamentului, cât şi profilaxiei

Ajustarea dozelor

Pentru utilizarea în scop profilactic, ajustarea dozelor nu este recomandată în caz de lipsă de eficacitate sau reacţii adverse legate de tratament. În cazul apariţiei reacţiilor adverse legate de tratament, trebuie luată în considerare întreruperea administrării voriconazolului şi utilizarea de medicamente antifungice alternative (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Ajustarea dozelor în cazul administrării concomitente

Rifabutina sau fenitoina pot fi administrate concomitent cu voriconazolul, dacă se creşte doza de întreţinere pentru voriconazol la 5 mg/kg, administrată intravenos de două ori pe zi, vezi pct. 4.4 şi 4.5.

Efavirenzul poate fi administrat concomitent cu voriconazolul dacă doza de întreţinere pentru voriconazol este crescută la 400 mg, administrată la interval de 12 ore, iar doza de efavirenz este redusă cu 50%, de exemplu la 300 mg o dată pe zi. Atunci când tratamentul cu voriconazol este oprit, trebuie reluată utilizarea dozei de efavirenz administrate iniţial (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Vârstnici

Nu este necesată ajustarea dozelor pentru pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (clearance al creatininei < 50 ml/min), apare acumularea în organism a vehiculului pentru administrare intravenoasă – hidroxipropilbetadex. La aceşti pacienţi, voriconazolul trebuie administrat oral, cu excepţia situaţiei în care raportul dintre risc şi beneficiu terapeutic justifică administrarea intravenoasă de voriconazol. În acest caz, concentraţiile plasmatice de creatinină trebuie atent monitorizate şi, dacă acestea cresc, trebuie luată în considerare trecerea la tratamentul cu voriconazol administrat oral (vezi pct. 5.2). Utilizarea la pacienţii cărora nu li se efectuează hemodializă nu este recomandată.

Voriconazolul este hemodializabil, cu un clearance de 121 ml/min. O şedinţă de hemodializă de 4 ore nu duce la eliminarea voriconazolului într-o cantitate suficientă pentru a fi necesară ajustarea dozelor.

Vehiculul pentru administrare intravenoasă, hidroxipropilbetadex, este hemodializat cu un clearance de 37,5 ± 24 ml/min.

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B) trataţi cu voriconazol, se recomandă administrarea dozei standard de încărcare, însă doza de întreţinere trebuie să fie de două ori mai mică decât doza standard de întreţinere (vezi pct. 5.2).

Administrarea voriconazolului nu a fost studiată la pacienţii cu ciroză hepatică cronică severă (Child- Pugh C).

Sunt disponibile date limitate cu privire la siguranţa administrării voriconazolului la pacienţii cu rezultate anormale la testele funcţionale hepatice (valori de peste 5 ori limita superioară a valorilor normale ale aspartat transaminazei [AST], alanin transaminazei [ALT], fosfatazei alcaline [ALP] sau bilirubinei totale).

Administrarea voriconazolului a fost asociată cu creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice şi semne clinice de afectare hepatică, cum este icterul şi nu trebuie administrat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, cu excepţia cazului în care beneficiile depăşesc riscul potenţial. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitatea medicamentoasă (vezi pct. 4.8).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea voriconazolului la copii cu vârsta sub 2 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la punctele 4.8 şi 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Datele clinice care stabilesc siguranţa administrării intravenoase de hidroxipropilbetadex la copii şi adolescenţi sunt limitate.

Mod de administrare

Voriconazol Zentiva 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă necesită reconstituire şi diluare (vezi pct 6.6) înaintea administrării sub formă de perfuzie intravenoasă. Nu se injectează în bolus.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct 6.1.

Administrarea concomitentă cu substraturi ale CYP3A4, terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă, chinidină sau ivabradină, deoarece creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente poate duce la prelungirea intervalului QTc şi, rareori, la torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu rifampicină, carbamazepină, fenobarbital şi sunătoare, deoarece este posibil ca aceste medicamente să scadă semnificativ concentraţia plasmatică de voriconazol (vezi pct. 4.5).

Este contraindicată administrarea concomitentă de doze standard de voriconazol cu doze de efavirenz de 400 mg sau mai mari o dată pe zi, deoarece la aceste doze efavirenzul scade semnificativ concentraţia plasmatică de voriconazol la subiecţi sănătoşi. De asemenea, voriconazolul creşte semnificativ concentraţiile plasmatice de efavirenz (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă cu doze mari de ritonavir (400 mg şi peste, de două ori pe zi), deoarece la aceste doze ritonavirul duce la scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice de voriconazol la subiecţii sănătoşi (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici pct. 4.4).

Administrarea concomitentă cu alcaloizi de ergot (ergotamină, dihidroergotamină), care sunt substraturi ale CYP3A4, deoarece creşterea concentraţiei plasmatice a acestor medicamente poate duce la ergotism (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu sirolimus, deoarece este posibil ca voriconazolul să crească semnificativ concentraţia plasmatică de sirolimus (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de voriconazol cu naloxegol, un substrat al CYP3A4, deoarece concentraţiile plasmatice crescute ale naloxegol pot duce la precipitarea simptomelor sindromului de întrerupere a tratamentului cu opioide (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de voriconazol cu tolvaptan, deoarece inhibitorii puternici ai CYP3A4, cum este voriconazol, cresc în mod semnificativ concentraţiile plasmatice ale tolvaptan (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de voriconazol cu lurasidonă, deoarece creşterile semnificative ale expunerii la lurasidonă au potenţial pentru apariția reacţiilor adverse grave (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă cu venetoclax la inițiere și în timpul fazei de titrare a dozei de venetoclax, deoarece voriconazolul poate crește semnificativ concentrațiile plasmatice de venetoclax și crește riscul de sindrom de liză tumorală (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Hipersensibilitate

Voriconazol Zentiva trebuie prescris cu prudenţă pacienţilor cu hipersensibilitate la alţi derivaţi azolici (vezi pct. 4.8).

Durata tratamentului

Durata tratamentului cu forma farmaceutică cu administrare intravenoasă nu trebuie să depăşească 6 luni (vezi pct. 5.3).

Funcţia cardiovasculară

Voriconazolul a fost asociat cu prelungirea intervalului QTc. Rareori, au fost raportate cazuri de torsadă a vârfurilor la pacienţi trataţi cu voriconazol şi care prezentau factori de risc, cum sunt antecedente de chimioterapie cardiotoxică, cardiomiopatie, hipokaliemie şi administrare concomitentă de medicamente cu risc potenţial.

Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu afecţiuni cu potenţial proaritmic, cum sunt:

• Interval QTc prelungit congenital sau dobândit.
• Cardiomiopatie, în special atunci când este prezentă insuficienţa cardiacă.
• Bradicardie sinusală.
• Prezenţa aritmiilor simptomatice.
• Administrare concomitentă de medicamente care sunt cunoscute a prelungi intervalul QTc. Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol, dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi corectate, dacă este necesar (vezi pct. 4.2). S-a efectuat un studiu la voluntari sănătoşi, care a examinat efectul asupra intervalului QTc al administrării de doze unice de voriconazol de până la 4 ori mai mari decât doza uzuală zilnică. La niciunul dintre subiecţi nu a fost constatată prelungirea intervalului peste valoarea clinic relevantă de 500 msec (vezi pct. 5.1).

Reacţii legate de perfuzie

În cursul tratamentului cu forma farmaceutică cu administrare intravenoasă de voriconazol, au fost observate reacţii legate de perfuzie, îndeosebi eritem facial şi greaţă. În funcţie de severitatea acestor simptome, se poate decide întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Toxicitate hepatică

În studiile clinice, au fost raportate cazuri de reacţii hepatice grave în cursul tratamentului cu voriconazol (inclusiv hepatită manifestă clinic, colestază şi insuficienţă hepatică fulminantă, inclusiv letală). Apariţiile reacţiilor hepatice au fost semnalate în principal la pacienţii cu afecţiuni preexistente grave (mai ales afecţiuni hematologice maligne). La unii pacienţi fără alţi factori de risc identificaţi, au apărut reacţii hepatice tranzitorii, inclusiv hepatită şi icter. Afectarea funcţiei hepatice a fost, de obicei, reversibilă la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Monitorizarea funcţiei hepatice

Pacienţii trataţi cu voriconazol trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru toxicitate hepatică. Abordarea clinică trebuie să includă evaluarea paraclinică a funcţiei hepatice (în special valorile serice ale AST şi ALT), la iniţierea tratamentului cu voriconazol şi cel puţin săptămânal pentru prima lună de tratament. Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil; totuşi, dacă pe baza evaluării raportului beneficiu-risc, tratamentul este continuat (vezi pct. 4.2), frecvenţa monitorizării poate fi redusă la o dată pe lună, dacă nu sunt modificări ale testelor funcţionale hepatice.

Dacă valorile testelor fucţionale hepatice devin semnificativ crescute, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt, cu excepţia cazului în care evaluarea medicală a raportului risc-beneficiu pentru pacient justifică utilizarea acestuia în continuare.

Monitorizarea funcţiei hepatice trebuie efectuată atât la copii şi adolescenţi, cât şi la adulţi.

Reacţii adverse dermatologice grave

Fototoxicitate

În plus, voriconazolul a fost asociat cu fototoxicitate, inclusiv cu reacţii cum sunt apariția de efelide, lentigo, keratoză actinică şi pseudoporfirie. Există un risc potențial crcescut de reacții cutanate/toxicitate cutanată asociate cu administrarea concomitentă de agenți fotosensibilizanți (de exemplu, metotrexat, etc.). Este recomandat ca toţi pacienţii, inclusiv copiii, să evite expunerea directă la lumina soarelui, în timpul tratamentului cu voriconazol şi să utilizeze măsuri de protecţie, cum sunt hainele şi produsele cu factor înalt de protecţie solară (FPS).

Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS)

Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala Bowen) a fost raportat la anumiţi pacienţi, dintre care unii au prezentat reacţii fototoxice în antecedente. Dacă apar reacţii de fototoxicitate, trebuie avut în vedere un consult multidisciplinar, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice și pacientul trebuie îndrumat către un medic dermatolog. În situaţia în care tratamentul cu voriconazol este continuat, în pofida apariţiei leziunilor legate de fototoxicitate, trebuie efectuată o evaluare dermatologică sistematică şi regulată, pentru a permite detectarea şi tratamentul precoce al leziunilor premaligne. Tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt dacă sunt identificate leziuni cutanate premaligne sau carcinom cu celule scuamoase (vezi mai jos secțiunea Tratamentul de lungă durată).

Reacţii adverse cutanate severe

La utilizarea voriconazolului au fost raportate reacţii adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindromul Stevens Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (NET) şi reacţii la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS), care pot pune viaţa în pericol sau pot fi letale. Dacă un pacient dezvoltă erupţii cutanate, trebuie monitorizat cu atenţie, iar dacă leziunile se agravează, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt.

Evenimente suprarenaliene

Au fost raportate cazuri reversibile de insuficienţa suprarenaliană la pacienţi cărora li se administra azoli, inclusiv voriconazol. La pacienţii cărora li se administrau azoli cu sau fără corticosteroizi în asociere a fost raportată insuficienţă suprarenaliană. La pacienţii cărora li se administrau azoli fără corticosteroizi, insuficienţa suprarenaliană este legată de inhibarea directă a steroidogenezei de către azoli. La pacienţii cărora li se administrau corticosteroizi, inhibarea CYP3A4 a metabolismului acestora asociată cu voriconazol poate duce la un exces de corticosteroizi şi supresia suprarenalelor (vezi pct. 4.5). A fost de asemenea raportat sindromul Cushing cu sau fără insuficienţă suprarenaliană ulterioară la pacienţii cărora li se administra voriconazol concomitent cu corticosteroizi.

Pacienţii care se află în tratament de lungă durată cu voriconazol şi corticosteroizi (inclusiv corticosteroizi inhalatori, de exemplu budesonid şi corticosteroizi intranazali) trebuie să fie monitorizaţi atent pentru disfuncţie corticosuprarenaliană atât în timpul tratamentului, cât şi atunci când voriconazolul este întrerupt (vezi pct. 4.5). Pacienții trebuie să fie instruiţi să solicite imediat îngrijiri medicale dacă dezvoltă semne şi simptome de sindrom Cushing sau de insuficienţă suprarenaliană.

Tratament de lungă durată

Expunerea de lungă durată (tratament sau profilaxie), mai mult de 180 de zile (6 luni), necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc şi, de aceea, medicii trebuie să ia în considerare necesitatea de a limita expunerea la voriconazol (vezi pct. 4.2 şi 5.1).

Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala Bowen) a fost raportat în relaţie cu tratamentul pe termen lung cu voriconazol (vezi pct. 4.8).

Periostita neinfecţioasă cu concentraţii crescute de fluor şi fosfatază alcalină a fost raportată la pacienţii la care s-a efectuat un transplant. Dacă un pacient dezvoltă durere osoasă şi semne radiologice sugestive de periostită, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu voriconazol, după consultul multidisciplinar (vezi pct. 4.8) .

Reacţii adverse oculare

Au fost raportate cazuri de reacţii adverse oculare prelungite, incluzând vedere înceţoşată, nevrită optică şi edem papilar (vezi pct. 4.8).

Reacţii adverse renale

Insuficienţa renală acută a fost observată la pacienţii cu afecţiuni severe trataţi cu voriconazol. Este posibil ca pacienţii trataţi cu voriconazol să fie trataţi concomitent şi cu alte medicamente cu potenţial nefrotoxic şi să prezinte afecţiuni concomitente care să ducă la diminuarea funcţiei renale (vezi pct. 4.8).

Monitorizarea funcţiei renale

Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia disfuncţiei renale. Monitorizarea trebuie să includă evaluarea de laborator, în special valorile creatininemiei.

Monitorizarea funcţiei pancreatice

Pacienţii, în special copii, cu factori de risc pentru pancreatita acută (de exemplu chimioterapie recentă, transplant de celule stem hematopoietice [TCSH]) trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului cu voriconazol. În această situaţie clinică, poate fi luată în considerare monitorizarea amilazei sau lipazei serice.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea la copii cu vârsta sub doi ani nu au fost stabilite (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Voriconazolul este indicat la copii cu vârsta de doi ani şi peste. La copii şi adolescenţi s-a observat o incidenţă mai mare a creşterilor valorilor serice ale enzimelor hepatice (vezi pct. 4.8). Funcţia hepatică trebuie monitorizată atât la copii şi adolescenţi, cât şi la adulţi. Biodisponibilitatea orală poate fi limitată în cazul copiilor cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani cu malabsorbţie şi cu greutatea corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În această situaţie, se recomandă administrarea intravenoasă a voriconazolului.

Reacţii adverse dermatologice grave (inclusiv CCS)

Frecvenţa reacţiilor de fototoxicitate este mai mare la copii şi adolescenţi. Deoarece a fost raportată evoluţia către CCS, sunt necesare măsuri stricte de fotoprotecţie la acest grup de pacienţi. La copiii care prezintă leziuni de îmbătrânire fotoinduse, cum sunt lentigo sau efelide, se recomandă evitarea expunerii la soare şi supraveghere dermatologică, chiar şi după întreruperea tratamentului.

Profilaxie

În cazul reacţiilor adverse legate de tratament (hepatotoxicitate, reacţii cutanate severe inclusiv fototoxicitate şi CCS, tulburări oculare severe sau prelungite şi periostită), trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu voriconazol şi utilizarea de medicamente antifungice alternative.

Fenitoină (substrat al CYP2C9 şi inductor puternic al CYP450)

Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de fenitoină în cursul tratamentului concomitent cu voriconazol. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi fenitoină, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).

Efavirenz (inductor al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)

Atunci când voriconazolul se administrează concomitent cu efavirenz, doza de voriconazol trebuie crescută la 400 mg, administrată la interval de 12 ore, iar doza de efavirenz trebuie scăzută la 300 mg, administrată la interval de 24 ore (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.5).

Glasdegib (substrat al CYP3A4)

Este de aşteptat ca administrarea concomitentă de voriconazol să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale glasdegib şi creşterea riscului de prelungire a intervalului QTc (vezi pct. 4.5). Dacă nu poate fi evitată utilizarea concomitentă, se recomandă monitorizarea frecventă a ECG.

Inhibitori de tirozin kinază (substrat al CYP3A4)

Este de aşteptat ca administrarea concomitentă de voriconazol cu inhibitori de tirozon kinază metabolizaţi de CYP3A4 să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale inhibitorului de tirozin kinază şi a riscului de reacţii adverse. Dacă nu poate fi evitată utilizarea concomitentă, se recomandă reducerea dozei de inhibitor de tirozin kinază şi monitorizarea clinică atentă (vezi pct. 4.5).

Rifabutină (inductor potent al CYP450)

Se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei, precum şi a reacţiilor adverse la rifabutină (de exemplu uveita), atunci când rifabutina se administrează concomitent cu voriconazolul. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).

Ritonavir (inductor potent al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)

Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi ritonavir în doze mici (100 mg de două ori pe zi), cu excepţia situaţiei în care evaluarea raportului beneficiu/risc pentru pacient justifică administrarea de voriconazol (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Everolimus (substrat al CYP3A4, substrat al glicoproteinei P)

Nu este recomandată administrarea concomitentă de voriconazol şi everolimus, deoarece este de aşteptat ca voriconazolul să crească semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimusului. În prezent, nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandări privind dozele în această situaţie (vezi pct. 4.5).

Metadonă (substrat al CYP3A4)

Se recomandă monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse şi toxicităţii asociate metadonei, inclusiv a prelungirii intervalului QTc, atunci când aceasta se administrează concomitent cu voriconazolul, deoarece concentraţiile plasmatice de metadonă au crescut ca urmare a administrării acesteia concomitent cu voriconazol. Poate fi necesară reducerea dozei de metadonă (vezi pct. 4.5).

Opioizi cu durată scurtă de acţiune (substrat al CYP3A4)

În cazul administrării concomitente cu voriconazol, trebuie luată în considerare reducerea dozei de alfentanil, fentanil şi a altor opioizi cu durată scurtă de acţiune, cu structură similară cu alfentanilul şi metabolizaţi de către izoenzima CYP3A4 (de exemplu sufentanil) (vezi pct. 4.5). Deoarece timpul de înjumătăţire plasmatică al alfentanilului este prelungit de patru ori în cazul administrării concomitente cu voriconazol şi, într-un studiu publicat independent, utilizarea concomitentă de voriconazol şi fentanil a determinat o creştere a valorii medii a ASC0-∞ pentru fentanil, poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioizilor (incluzând o perioadă mai lungă de monitorizare a funcţiei respiratorii).

Opioizi cu durată lungă de acţiune (substrat al CYP3A4)

Trebuie luată în considerare reducerea dozei de oxicodonă şi a altor opioizi cu durată lungă de acţiune metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă) în cazul administrării concomitente cu voriconazol. Poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioizilor (vezi pct. 4.5).

Fluconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4)

Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale orală şi a fluconazolului pe cale orală a determinat o creştere semnificativă a C_max şi a ASCτ pentru voriconazol la subiecţi sănătoşi. Nu s-au stabilit doze mai mici şi/sau frecvenţe de administrare mai rare pentru voriconazol şi fluconazol, care să elimine acest efect. Monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului este recomandată, dacă voriconazolul este administrat după fluconazol (vezi pct. 4.5).

Excipienţi

Sodiu

Acest medicament conţine sodiu 88,74 mg per flacon, echivalent la 4,4% din aportul zilnic maxim recomandat de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Ciclodextrine

Voriconazol Zentiva 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă conține hidroxipropilbetadex 2400 mg în fiecare flacon (care este echivalent cu 120 mg/ml când este reconstituit în 20 ml).

Ciclodextrinele sunt excipienți care pot influența proprietățile (cum ar fi toxicitatea sau penetrarea cutanată) ale substanței active și ale altor medicamente. Aspectele de siguranță ale ciclodextrinelor au fost luate în considerare în timpul dezvoltării și evaluării siguranței medicamentului și sunt precizate clar în RCP.

Poate apărea acumularea de ciclodextrine la pacienții cu disfuncție renală moderată până la severă.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Voriconazolul este metabolizat de către izoenzimele citocromului P450, CYP2C19, CYP2C9 şi CYP3A4 şi inhibă activitatea acestora. Inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot creşte, respectiv scădea concentraţiile plasmatice ale voriconazolului, existând posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către aceste izoenzime ale CYP450, deoarece voriconazolul este un inhibitor puternic al CYP3A4, deşi creşterea ASC este dependentă de substrat (vezi tabelul de mai jos).

Cu unele excepţii ce vor fi specificate, interacţiunile medicamentoase au fost studiate după atingerea stării de echilibru la subiecţi adulţi sănătoşi, de sex masculin, cărora li s-au administrat oral doze repetate de voriconazol 200 mg de două ori pe zi (BID). Aceste rezultate sunt relevante pentru alte grupe de pacienţi şi alte căi de administrare.

Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente care sunt cunoscute că prelungesc intervalul QTc. Administrarea concomitentă este contraindicată atunci când există şi posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către izoenzimele CYP3A4 (anumite medicamente antihistaminice, chinidină, cisapridă, pimozidă și ivabradină) (vezi mai jos şi pct. 4.3).

Tabel privind interacţiunile

Interacţiunile între voriconazol şi alte medicamente sunt enumerate în tabelul de mai jos (o dată pe zi - „QD”, de două ori pe zi - „BID”, de trei ori pe zi - „TID” şi nedeterminat - „ND”). Direcţia săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic se bazează pe intervalul de încredere 90% al mediei geometrice şi este reprezentată ca fiind în interiorul (↔), sub (↓) sau peste (↑) intervalul 80-125%. Asteriscul (*) indică o interacţiune reciprocă. ASCτ, ASC_t şi ASC0-∞ reprezintă aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp pe parcursul unui interval de administrare, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp de la momentul zero la momentul cu măsurători detectabile şi, respectiv, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp de la momentul zero la infinit.

Interacţiunile din tabel sunt prezentate în următoarea ordine: contraindicaţii, interacţiuni care necesită ajustarea dozelor şi monitorizare atentă clinică şi/sau biologică şi, în final, interacţiuni nesemnificative din punct de vedere farmacocinetic, dar cu posibile implicaţii clinice în această arie terapeutică.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu sunt disponibile date adecvate privind administrarea de voriconazol la gravide.

Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru om.

Voriconazolul nu trebuie administrat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care beneficiul pentru mamă depăşeşte în mod cert riscul potenţial pentru făt.

Femei aflate la vârsta fertilă

În timpul tratamentului, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze întotdeauna măsuri contraceptive eficace.

Alăptarea

Excreţia voriconazolului în laptele matern nu a fost studiată. La iniţierea tratamentului cu voriconazol, alăptarea trebuie întreruptă.

Fertilitatea

Într-un studiu efectuat la animale, nu s-a demonstrat modificarea fertilităţii la şobolani masculi şi femele (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Voriconazolul are influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Poate determina tulburări tranzitorii şi reversibile ale vederii, incluzând vedere înceţoşată, creşterea/diminuarea percepţiei vizuale şi/sau fotofobie. În timpul apariţiei acestor manifestări, pacienţii trebuie să evite activităţile care implică un risc potenţial, cum sunt conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Profilul de siguranţă al voriconazolului la adulţi rezultă dintr-o bază de date de siguranţă care cuprinde peste 2000 de subiecţi (incluzând 1603 pacienţi adulţi înrolaţi în studii terapeutice) şi încă 270 de adulţi incluşi în studii pentru indicaţia de profilaxie. Aceştia reprezintă o populaţie heterogenă, care include pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne, infecţii cu HIV asociate cu candidoze esofagiene şi infecţii fungice refractare la tratament, pacienţi non-neutropenici cu candidemie sau aspergiloză şi voluntari sănătoşi.

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse au fost tulburări de vedere, febră, erupţii cutanate tranzitorii, vărsături, greaţă, diaree, cefalee, edeme periferice, valori anormale ale testelor funcţionale hepatice, detresă respiratorie şi dureri abdominale.

Severitatea reacţiilor adverse a fost, în general, uşoară până la moderată. Atunci când datele de siguranţă au fost analizate în funcţie de vârstă, rasă sau sex, nu au fost observate diferenţe semnificative clinic.

Lista tabelară a reacţiilor adverse

În tabelul de mai jos, deoarece majoritatea studiilor au fost deschise, sunt enumerate toate reacţiile adverse de cauzalitate şi categoriile de frecvenţă ale acestora la 1873 adulţi din cadrul studiilor efectuate pentru indicaţiile terapeutice (1603) şi pentru indicaţia de profilaxie (270) cumulate, clasificate pe aparate, sisteme şi organe.

Categoriile de frecvenţă sunt exprimate astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Reacţii adverse raportate la pacienţii trataţi cu voriconazol:

*RA identificate după punerea pe piaţă

**Categoria de frecvență se bazează pe un studiu observațional care folosește date reale din surse de date secundare din Suedia

¹ Include neutropenie febrilă şi neutropenie.

² Include purpură trombocitopenică imună.

³ Include rigiditate nucală şi tetanie.

⁴ Include encefalopatie hipoxic-ischemică şi encefalopatie metabolică.

⁵ Include acatizie şi parkinsonism.

⁶ Vezi paragraful „Tulburări de vedere” de la pct. 4.8.

⁷ Nevrita optică prelungită a fost raportată după punerea pe piaţă. Vezi pct. 4.4.

⁸ Vezi pct. 4.4.

⁹ Include dispnee şi dispnee la efort.

¹⁰ Include toxicitate hepatică indusă medicamentos, hepatită toxică, toxicitate hepatocelulară şi hepatotoxicitate.

¹¹ Include edem periorbital, edem labial şi edem bucal.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Tulburări de vedere

În cadrul studiilor clinice, tulburările de vedere (incluzând vedere înceţoşată, fotofobie, cloropsie, cromatopsie, daltonism, cianopsie, tulburare oculară, vedere cu halouri, hemeralopie nocturnă, oscilopsie, fotopsie, scotom scintilant, reducere a acuităţii vizuale, perceperea de imagini strălucitoare, defect de câmp vizual, particule flotante în corpul vitros şi xantopsie) legate de tratamentul cu voriconazol au fost foarte frecvente. Aceste tulburări de vedere au fost tranzitorii şi complet reversibile, majoritatea cu remisie spontană în 60 de minute, pe termen lung nefiind observate efecte oculare clinic semnificative. Au existat dovezi privind atenuarea acestora pe măsura administrării de doze repetate de voriconazol. Tulburările de vedere au fost în general uşoare, rareori au impus întreruperea tratamentului şi nu au fost asociate cu sechele pe termen lung. Tulburările de vedere pot fi asociate cu concentraţii plasmatice crescute şi/sau cu doze mari.

Mecanismul de acţiune nu este cunoscut, deşi se presupune că acţiunea este, cel mai probabil, localizată la nivelul retinei. Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi, care a investigat impactul voriconazolului asupra funcţiilor retiniene, voriconazolul a determinat diminuarea amplitudinii undelor electroretinografice (ERG). ERG măsoară curenţii electrici de la nivelul retinei. Modificările ERG nu au evoluat după 29 de zile de tratament şi au fost total reversibile după întreruperea tratamentului cu voriconazol.

Au fost raportate reacţii adverse oculare prelungite după punerea pe piaţă (vezi pct. 4.4).

Reacţii dermatologice

Reacţiile dermatologice la pacienţii trataţi cu voriconazol în cadrul studiilor clinice au fost foarte frecvente, dar pacienţii respectivi aveau afecţiuni preexistente grave şi li s-au administrat concomitent multe medicamente. Majoritatea erupţiilor cutanate au fost de intensitate uşoară sau moderată. În cursul tratamentului cu voriconazol, pacienţii au dezvoltat reacţii adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SSJ) (mai puţin frecvent), necroliză epidermică toxică (NET) (rară), reacţii la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS) (rare) şi eritem polimorf (rar) (vezi pct 4.4).

Dacă la un pacient apare o erupţie cutanată, acesta trebuie atent monitorizat, iar dacă leziunile evoluează, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt. În special în cursul tratamentului de lungă durată, au fost raportate reacţii de fotosensibilitate cum sunt efelide, lentigo şi keratoză actinică (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de carcinom cutanat cu celule scuamoase (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala Bowen) la pacienţii trataţi cu voriconazol timp îndelungat; mecanismul nu a fost stabilit (vezi pct. 4.4).

Teste funcţionale hepatice

Incidenţa generală a creşterilor valorilor serice ale transaminazelor >3 x LSN (fără a cuprinde în mod necesar un eveniment advers) în cadrul studiului cu voriconazol pentru indicaţiile terapeutice a fost de 18% (319/1768) la adulţi şi de 25,8% (73/283) la subiecţii copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat voriconazol sub formă de utilizare combinată, în scop terapeutic şi profilactic. Modificarea valorilor testelor funcţionale hepatice poate fi asociată concentraţiilor plasmatice crescute şi/sau dozelor mari. Majoritatea valorilor anormale ale testelor funcţionale hepatice au revenit la valori normale fie în cursul tratamentului cu voriconazol, fără modificarea dozelor, fie după ajustarea dozelor, inclusiv întreruperea tratamentului.

Voriconazolul a fost asociat cu cazuri de hepatotoxicitate gravă la pacienţi cu alte afecţiuni preexistente grave. Acestea includ cazuri de icter şi de hepatită şi insuficienţă hepatică care au dus la deces (vezi pct. 4.4).

Reacţii legate de perfuzie

În timpul utilizării formei farmaceutice cu administrare intravenoasă de voriconazol la subiecţi sănătoşi, au apărut reacţii de tip anafilactoid, inclusiv eritem facial brusc, febră, transpiraţii abundente, tahicardie, constricţie toracică, dispnee, stare de slăbiciune, greaţă, prurit şi erupţii cutanate. Simptomele au apărut imediat după începerea perfuziei (vezi şi pct. 4.4).

Profilaxie

Într-un studiu deschis, comparativ, multicentric care a comparat utilizarea voriconazolului şi itraconazolului pentru profilaxie primară la adulţi şi adolescenţi la care s-a efectuat TCSH alogen, fără IFI anterioară confirmată sau suspectată, întreruperea permanentă a administrării voriconazolului din cauza RA a fost raportată la 39,3% dintre subiecţi, faţă de 39,6% dintre subiecţii din braţul tratat cu itraconazol. RA hepatice apărute în urma tratamentului au dus la întreruperea permanentă a medicaţiei din studiu la 50 de subiecţi (21,4%) trataţi cu voriconazol şi la 18 de subiecţi (7,1%) trataţi cu itraconazol.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa voriconazolului a fost investigată la 288 copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani (169) şi la adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani (119), cărora li s-a administrat voriconazol în scop profilactic (183) şi terapeutic (105) în cadrul studiilor clinice. Siguranţa voriconazolului a fost, de asemenea, investigată suplimentar, la 158 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani, în cadrul unor programe de administrare a tratamentului sub formă de tratament de ultimă instanță (compassionate use programmes). În ansamblu, profilul de siguranţă al voriconazolului la copii şi adolescenţi a fost similar celui observat la adulţi. Cu toate acestea, în cadrul studiilor clinice s-a observat o tendinţă spre o incidenţă mai mare a creşterilor valorilor serice ale enzimelor hepatice raportate ca evenimente adverse la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii (14,2% cazuri de creştere a valorilor serice ale transaminazelor la copii şi adolescenţi, comparativ cu 5,3% la adulţi). Datele obţinute după punerea pe piaţă sugerează că poate exista o incidenţă mai mare a reacţiilor cutanate (în special a eritemului) la copii, comparativ cu adulţii. La 22 de pacienţi cu vârsta sub 2 ani cărora li s-a administrat voriconazol în cadrul unor programe de administrare a tratamentului sub formă de tratament de ultimă instanță „compassionate use” au fost raportate următoarele reacţii adverse (pentru care asocierea cu voriconazolul nu poate fi exclusă): reacţii de fotosensibilitate (1), aritmie (1), pancreatită (1), hiperbilirubinemie (1), creştere a concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice (1), erupţii cutanate tranzitorii (1) şi edem papilar (1). În raportările după punerea pe piaţă, au existat cazuri de pancreatită la copii.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

În cadrul studiilor clinice au fost înregistrate 3 cazuri de supradozaj accidental. Toate au fost înregistrate la copii, cărora li s-a administrat o doză de voriconazol de până la 5 ori mai mare decât doza administrată intravenos recomandată. A fost raportat o singură reacţie adversă de fotofobie cu durata de 10 minute.

Nu se cunoaşte niciun antidot pentru voriconazol.

Voriconazolul este hemodializabil, cu un clearance de 121 ml/min. În caz de supradozaj, hemodializa poate ajuta la eliminarea voriconazolului din organism. Vehiculul pentru administrare intravenoasă, hidroxipropilbetadex, este hemodializabil cu un clearance de 37,5 ± 24 ml/min. În caz de supradozaj, hemodializa poate ajuta la îndepărtarea din organism a voriconazolului şi hidroxipropilbetadexului.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic, derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC03.

Mecanism de acţiune

Voriconazol este un medicament antifungic cu structură triazolică. Modul său principal de acţiune este reprezentat de inhibarea demetilării 14 alfa-lanosterolului, mediată de citocromul P450 din fungi, o etapă esenţială în biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa-metil-steroli se corelează cu pierderea ulterioară de ergosterol la nivelul membranei celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru activitatea antifungică a voriconazolului. S-a dovedit că voriconazolul prezintă selectivitate mai mare pentru enzimele citocromului P450 din fungi, decât pentru diversele sisteme enzimatice ale citocromului P450 de la mamifere.

Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie

În cadrul a 10 studii efectuate pentru indicaţii terapeutice, mediana concentraţiilor plasmatice medii şi maxime determinate la fiecare subiect în parte a fost de 2425 ng/ml (interval intercuartil între 1193 şi 4380 ng/ml) şi, respectiv, de 3742 ng/ml (interval intercuartil între 2027 şi 6302 ng/ml). În studiile efectuate pentru indicaţii terapeutice nu s-a identificat o asociere pozitivă între concentraţia plasmatică medie, maximă sau minimă şi eficacitatea voriconazolului, iar această corelaţie nu a fost studiată în cadrul studiilor efectuate pentru indicaţia de profilaxie.

Analizele de farmacocinetică-farmacodinamie ale datelor din cadrul studiilor clinice au identificat asocieri pozitive între concentraţiile plasmatice ale voriconazolului şi tulburările funcţionale hepatice şi tulburările de vedere. Ajustarea dozelor în studiile efectuate pentru indicaţia de profilaxie nu a fost studiată.

Eficacitate şi siguranţă clinică

In vitro, voriconazolul exercită activitate antifungică cu spectru larg, cu potenţă antifungică asupra speciilor de Candida (inclusiv asupra C. krusei rezistentă la fluconazol şi asupra tulpinilor rezistente de C. glabrata şi C. albicans) şi activitate fungicidă asupra tuturor speciilor testate de Aspergillus. Suplimentar, voriconazolul prezintă activitate fungicidă in vitro asupra microorganismelor patogene fungice emergente, cum sunt Scedosporium sau Fusarium, care au sensibilitate limitată la substanţele antifungice existente.

Eficacitatea clinică definită ca răspuns parţial sau complet a fost demonstrată pentru Aspergillus spp., incluzând A. flavus, A. fumigatus, A.terreus, A.niger, A. nidulans, Candida spp., incluzând C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. Parapsilosis şi C. tropicalis şi un număr limitat de C. dubliniensis, C. inconspicua şi C. guilliermondii, Scedosporium spp., incluzând S. apiospermum, S. prolificans şi Fusarium spp.

Alte infecţii fungice tratate (frecvent cu răspuns parţial sau complet) au inclus cazuri izolate de Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum,

Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus,

Penicillium spp., incluzând P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis şi Trichosporon spp., incluzând infecţii cu T. beigelii.

Activitatea in vitro faţă de cazuri clinice izolate a fost observată în cazul Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, majoritatea tulpinilor fiind inhibate de voriconazol în concentraţii care au variat între 0,05 şi 2 μg/ml.

Faţă de următoarele microorganisme patogene a fost demonstrată o activitate in vitro, dar cu semnificaţie clinică necunoscută: Curvularia spp. şi Sporothrix spp.

Valori prag

Înaintea iniţierii tratamentului, trebuie efectuate culturi fungice şi alte analize de laborator relevante (serologice, histopatologice), pentru izolarea şi identificarea microorganismelor implicate. Tratamentul poate fi iniţiat înaintea obţinerii rezultatelor culturilor sau ale altor analize de laborator; totuşi, imediat ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios trebuie adaptat corespunzător.

Speciile care determină cel mai frecvent infecţii la om includ C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata şi C. krusei, toate manifestând concentraţii minime inhibitorii (CMI) mai mici de 1 mg/l pentru voriconazol.

Totuşi, activitatea in vitro a voriconazolului împotriva speciilor de Candida nu este uniformă. În mod specific, pentru C. glabrata, CMI ale voriconazolului pentru tulpinile izolate rezistente la fluconazol sunt proporţional mai mari decât pentru izolatele sensibile la fluconazol. Din această cauză, trebuie făcute toate eforturile pentru identificarea Candida la nivel de specie. Dacă testarea sensibilităţii antifungice este disponibilă, rezultatele CMI pot fi interpretate utilizând criteriul valorii prag stabilit de către Comitetul European privind Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (EUCAST).

Valorile prag EUCAST

Experienţa clinică

Succesul terapeutic este definit în această secţiune ca răspuns complet sau parţial.

Infecţiile cu Aspergillus – eficacitatea faţă de aspergiloză la pacienţii cu prognostic nefavorabil

In vitro, voriconazolul are acţiune fungicidă faţă de Aspergillus spp. Eficacitatea şi beneficiul privind supravieţuirea în cazul tratamentului cu voriconazol, comparativ cu terapia convenţională cu amfotericină B, administrate ca tratament de primă intenţie în aspergiloza acută invazivă, au fost demonstrate într-un studiu deschis, randomizat, multicentric, care a inclus 277 de pacienţi imunocompromişi trataţi timp de 12 săptămâni.

Voriconazolul a fost administrat pe cale intravenoasă în doză de încărcare de 6 mg/kg la interval de 12 ore în primele 24 de ore, ulterior utilizându-se o doză de întreţinere de 4 mg/kg administrată la interval de 12 ore, timp de minimum 7 zile. Tratamentul a putut fi apoi schimbat cu forme farmaceutice cu administrare orală, în doză de 200 mg la interval de 12 ore. Durata mediană a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale intravenoasă a fost de 10 zile (interval cuprins între 2 - 85 zile). După tratamentul cu voriconazol administrat pe cale intravenoasă, durata mediană a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale orală a fost de 76 de zile (interval cuprinse între 2 - 232 de zile).

Un răspuns global satisfăcător (remitere completă sau parţială a tuturor semnelor şi simptomelor, anomaliilor radiografice/bronhoscopice prezente la momentul iniţial) a fost observat la 53% din pacienţii trataţi cu voriconazol, faţă de 31% dintre pacienţii trataţi cu un comparator. Rata de supravieţuire la 84 zile în cazul voriconazolului a fost semnificativ statistic mai mare decât cea observată în cazul administrării comparatorului, iar în cazul timpului până la deces şi timpului până la întreruperea tratamentului ca urmare a toxicităţii medicamentoase s-a înregistrat un beneficiu clinic şi statistic semnificativ în cazul voriconazolului.

Acest studiu a confirmat rezultatele unui studiu prospectiv anterior, care a avut rezultate pozitive la subiecţii cu factori de risc pentru un prognostic nefavorabil, inclusiv boala grefă contra gazdă şi, în particular, infecţiile cerebrale (de obicei, asociate cu o mortalitate de aproape 100%).

Studiile au inclus aspergiloza cerebrală, sinusală, pulmonară şi diseminată la pacienţi cu transplant medular şi de organe solide, afecţiuni hematologice maligne, cancer şi SIDA.

Candidemie la pacienţi fără neutropenie

Într-un studiu deschis, comparativ, a fost evaluată eficacitatea voriconazolului, comparativ cu o schemă terapeutică cuprinzând amfotericină B, urmată de fluconazol, în tratamentul de primă intenţie al candidemiei. În studiu au fost incluşi 370 de pacienţi non-neutropenici (cu vârsta peste 12 ani), cu candidemie confirmată, dintre care 248 au fost trataţi cu voriconazol. 9 subiecţi din grupul tratat cu voriconazol şi 5 din grupul tratat cu amfotericină B urmată de fluconazol au avut şi infecţii fungice confirmate la nivelul ţesuturilor profunde. Pacienţii cu insuficienţă renală au fost excluşi din acest studiu. Durata mediană a tratamentului a fost de 15 zile, în ambele braţe de tratament. În analiza primară, succesul răspunsului terapeutic, aşa cum a fost evaluat de către un Comitet de Revizuire a Datelor (CRD) care nu a fost informat cu privire la medicamentul investigat, a fost definit ca rezoluţia/ameliorarea tuturor semnelor şi simptomelor clinice de infecţie, cu eradicarea Candida din sânge şi din ţesuturile profunde infectate, la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului (TT). Cazurile neevaluate la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului au fost considerate eşecuri terapeutice. În această analiză, succesul răspunsului terapeutic a fost observat la 41% din pacienţii din ambele grupuri.

Într-o analiză secundară, care a folosit evaluarea CRD la ultimul interval de timp cuantificabil (TT, sau la 2, 6 sau 12 săptămâni după TT) voriconazolul şi schema de tratament cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol au avut rate de succes ale răspunsului terapeutic de 65% şi, respectiv, 71%. Evaluarea investigatorului asupra succesului terapeutic la fiecare dintre aceste momente din timp este prezentată în următorul tabel:

Infecţii grave cu Candida refractare la tratament

Studiul a inclus 55 pacienţi cu infecţii sistemice cu Candida grave, refractare la tratament (inclusiv candidemie, candidoză diseminată şi alte forme invazive de candidoză), la care tratamentele antifungice anterioare, în mod particular cu fluconazol, nu au fost eficace. Succesul răspunsului terapeutic a fost observat la 24 de pacienţi (15 cu răspuns complet, 9 cu răspuns parţial). În cazul speciilor non-albicans rezistente la fluconazol, rezultate pozitive au fost observate pentru 3/3 infecţii cu C. krusei (răspunsuri complete) şi 6/8 infecţii cu C. glabrata (5 răspunsuri complete, 1 răspuns parţial). Datele de eficacitate clinică sunt susţinute de un număr limitat de date privind sensibilitatea.

Infecţii cu Scedosporium şi Fusarium

Voriconazolul este eficace faţă de următoarele microorganisme patogene fungice rare:

Scedosporium spp.: s-au înregistrat răspunsuri pozitive la terapia cu voriconazol la 16 (6 răspunsuri complete, 10 răspunsuri parţiale) din 28 de pacienţi infectaţi cu S. apiospermum şi la 2 (ambele răspunsuri parţiale) din 7 pacienţi infectaţi cu S.prolificans. În plus, a fost înregistrat un răspuns pozitiv la 1 din 3 pacienţi infectaţi cu mai multe microorganisme, inclusiv Scedosporium spp.

Fusarium spp.: 7 din 17 pacienţi (3 răspunsuri complete, 4 răspunsuri parţiale) au fost trataţi cu succes cu voriconazol. Dintre aceşti 7 pacienţi, 3 au prezentat infecţii oftalmice, 1 infecţie sinusală şi 3 infecţii diseminate. Alţi 4 pacienţi cu fusarioză au avut infecţii produse de mai multe microorganisme; 2 dintre aceştia au avut rezultate favorabile.

Majoritatea pacienţilor trataţi cu voriconazol pentru infecţiile rare menţionate mai sus au prezentat intoleranţă sau au avut infecţii refractare la terapia antifungică anterioară.

Profilaxia primară a infecţiilor fungice invazive - eficacitate la persoanele care au efectuat TCSH fără IFI anterioară confirmată sau suspectată

Într-un studiu deschis, cu comparator, multicentric, efectuat la pacienţi adulţi şi adolescenţi la care s-a efectuat TCSH alogen, fără IFI anterioară confirmată sau suspectată, voriconazolul a fost comparat cu itraconazolul, ca profilaxie primară. Succesul a fost definit ca fiind capacitatea de a continua profilaxia cu medicaţia de studiu pentru 100 de zile după TCSH (făra întreruperi > 14 zile) şi supravieţiurea fără IFI confirmată sau suspectată pentru 180 de zile după TCSH. Grupul în intenţie de tratament modificată (ITTM) a inclus 465 de pacienţi la care s-a efectuat TCSH alogen, dintre care 45% din pacienţi aveau LMA. Dintre toţi pacienţii, la 58% s-au aplicat scheme terapeutice de condiţionare mieloablative. Profilaxia cu medicamentul de studiu a fost începută imediat după TCSH : 224 pacienţi au fost trataţi cu voriconazol şi 241 au fost trataţi cu itraconazol. Durata mediană a profilaxiei cu medicamentul de studiu a fost de 96 de zile pentru voriconazol şi de 68 de zile pentru itraconazol în grupul ITTM.

Ratele de succes terapeutic şi alte criterii secundare de evaluare sunt prezentate în tabelul de mai jos:

* Criteriul final principal al studiului

** Diferenţa în proporţii, IÎ 95% şi valorile p obţinute după ajustarea pentru randomizare. Rata de emergenţă a IFI la ziua 180 şi criteriul final principal al studiului, care este Succes terapeutic la ziua 180, pentru pacienţii cu LMA şi, respectiv, scheme terapeutice de condiţionare mieloablative, sunt prezentate în tablelul de mai jos.

LMA

* Criteriul final principal al studiului

**Folosind o marjă de 5%, non inferioritatea este demonstată

***Diferenţa în procente, IÎ 95% obţinută după ajustarea pentru randomizare

Scheme terapeutice de condiţionare mieloablativă

* Criteriul final principal al studiului

**Folosind o marjă de 5%, non inferioritatea este demonstată

***Diferenţa în procente, IÎ 95% obţinută după ajustarea pentru randomizare

Profilaxia secundară a IFI - eficacitate la persoanele care au efectuat TCSH, cu IFI anterioară confirmată sau suspectată

Voriconazolul a fost investigat ca profilaxie secundară într-un studiu deschis, non-comparativ, multicentric, la adulţi la care s-a efectuat TCSH alogen, cu IFI anterioară confirmată sau suspectată. Criteriul final principal de evaluare a fost frecvenţa de apariţie a IFI confirmate sau suspectate în timpul primului an după TCSH. Grupul ITTM a inclus 40 de pacienţi cu IFI anterioară, inclusiv 31 cu aspergiloză, 5 cu candidoză şi 4 cu alte IFI. Durata medie a profilaxiei cu medicamentul de studiu a fost de 95,5 zile în grupul IDTM.

IFI confirmate sau suspectate au apărut la 7,5% (3/40) dintre pacienţi în timpul primului an după TCSH, inclusiv un caz de candidemie, un caz de scedosporioză (ambele recăderi ale unor IFI anterioare) şi un caz de zygomicoză. Rata de supravieţuire la ziua 180 a fost de 80,0% (32/40) şi la 1 an a fost de 70,0% (28/40).

Durata tratamentului

În studiile clinice, 705 pacienţi au fost trataţi cu voriconazol pentru o perioadă mai mare de 12 săptămâni, 164 de pacienţi fiind trataţi cu voriconazol timp de peste 6 luni.

Copii şi adolescenţi

53 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi <18 ani au fost trataţi cu voriconazol în două studii clinice prospective, în regim deschis, non-comparative, multicentrice. Un studiu a înrolat 31 pacienţi cu aspergiloză invazivă (AI) posibilă, dovedită sau probabilă, dintre care 14 pacienţi prezentau AI dovedită sau probabilă şi au fost incluşi în analizele de eficacitate ale IDTM. Al doilea studiu a înrolat 22 pacienţi cu candidoză invazivă incluzând candidemie (CIC) şi candidoză esofagiană (CE), care au necesitat terapie primară sau de salvare, dintre care 17 au fost incluşi în analizele de eficacitate IDTM. La pacienţii cu AI, ratele generale de răspuns global la 6 săptămâni au fost de 64,3% (9/14), rata de răspuns global fost de 40% (2/5) pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani şi de 77,8% (7/9) pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi <18 ani. La pacienţii cu CIC, rata de răspuns global la finalul tratamentului a fost de 85,7% (6/7), iar la pacienţii cu CE, rata de răspuns global la finalul tratamentului a fost de 70% (7/10). Rata generală de răspuns (pentru CIC şi CE coroborate) a fost de 88,9% (8/9) la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani, respectiv de 62,5% (5/8) la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi <18 ani.

Studii clinice privind influenţa asupra intervalului QTc

Un studiu clinic placebo-controlat, randomizat, cu administrare în doză unică, încrucişat, a fost efectuat prin administrarea orală a trei doze de voriconazol şi ketoconazol la voluntari sănătoşi pentru evaluarea efectului asupra intervalului QTc. Creşterile medii ale valorilor maxime ale QTc faţă de valoarea de bază, ajustate în funcţie de placebo, după utilizarea dozelor de voriconazol de 800 mg, 1200 mg şi 1600 mg, au fost de 5,1, 4,8 şi 8,2 msec, comparativ cu o creştere de 7 msec în cazul administrării dozei de ketoconazol de 800 mg. Niciun subiect din niciun grup nu a prezentat o creştere a QTc ≥60 msec faţă de valoarea de la momentul iniţial. La niciunul dintre subiecţi nu a fost înregistrat un interval peste valoarea prag potenţial semnificativă clinic de 500 msec.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Caracteristici farmacocinetice generale

Farmacocinetica voriconazolului a fost studiată la subiecţi sănătoşi, categorii speciale de populaţie şi la pacienţi. În cursul administrării orale a dozelor de 200 mg sau 300 mg, de două ori pe zi, timp de 14 zile, la pacienţi cu risc de aspergiloză (în special la pacienţi cu afecţiuni limfatice sau hematopoietice maligne), caracteristicile farmacocinetice observate de absorbţie rapidă şi constantă, acumulare şi farmacocinetică non-liniară au fost concordante cu cele observate la subiecţii sănătoşi.

Farmacocinetica voriconazolului este non-liniară, din cauza saturării metabolizării sale. Creşteri ale expunerii mai mult decât proporţionale au fost observate odată cu creşterea dozei. Se estimează că, în medie, creşterea dozei administrate oral de la 200 mg de două ori pe zi la 300 mg de două ori pe zi duce la creşterea expunerii (ASCτ) de 2,5 ori. Doza de întreţinere administrată pe cale orală de 200 mg (sau 100 mg la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg) determină o expunere la voriconazol comparabilă cu cea determinată de administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 3 mg/kg. O doză de întreţinere de 300 mg administrată pe cale orală (sau 150 mg la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg) determină o expunere la voriconazol comparabilă cu cea determinată de administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 4 mg/kg. Atunci când sunt administrate dozele de încărcare recomandate, intravenos sau oral, concentraţiile plasmatice apropiate de valorile stării de echilibru sunt atinse în primele 24 de ore de la administrare. În lipsa utilizării dozei de încărcare, acumularea apare după administrarea de doze repetate de două ori pe zi, concentraţiile plasmatice ale voriconazolului la starea de echilibru fiind atinse din ziua a 6-a la majoritatea subiecţilor.

Siguranţa pe termen lung a utilizării de hidroxipropilbetadex la om este limitată la 21 de zile (250 mg/kg/zi).

Absorbţie

Voriconazolul este absorbit rapid şi aproape complet după administrarea orală, concentraţiile plasmatice maxime (C_max) fiind atinse la 1-2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a voriconazolului după administrarea orală este estimată la 96%. La administrarea de doze repetate de voriconazol în timpul meselor bogate în lipide, C_max şi ASCτ se reduc cu 34% şi, respectiv, cu 24%. Absorbţia voriconazolului nu este influenţată de modificarea pH-ului gastric.

Distribuţie

Volumul de distribuţie al voriconazolului la starea de echilibru este estimat la 4,6 l/kg, sugerând distribuţia largă în ţesuturi. Legarea de proteinele plasmatice este estimată la 58%.

Probele de lichid cefalorahidian de la 8 pacienţi incluşi într-un program de tip „compassionate use” au arătat concentraţii detectabile de voriconazol la toţi pacienţii.

Metabolizare

Studiile in vitro au demonstrat că voriconazolul este metabolizat de izoenzimele CYP2C19, CYP2C9 şi CYP3A4 ale citocromului hepatic P450.

Variabilitatea interindividuală a farmacocineticii voriconazolului este mare.

Studiile in vivo au demonstrat că CYP2C19 este implicat în mod semnificativ în metabolizarea voriconazolului. Această enzimă prezintă un polimorfism genetic. De exemplu, este anticipat faptul că 15-20% din populaţia asiatică sunt metabolizatori lenţi. În cazul rasei caucaziene şi negre prevalenţa metabolizatorilor lenţi este de 3-5%. Studiile efectuate la persoane sănătoase caucaziene şi japoneze au arătat că indivizii metabolizatori lenţi prezintă în medie, o expunere (ASCτ) la voriconazol de 4 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori rapizi. Subiecţii care sunt metabolizatori rapizi heterozigoţi au, în general, o expunere la voriconazol de 2 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori rapizi.

Metabolitul principal al voriconazolului este N-oxidul, care reprezintă 72% din metaboliţii plasmatici circulanţi radiomarcaţi. Acest metabolit are o acţiune antifungică minimă şi nu contribuie la eficacitatea totală a voriconazolului.

Eliminare

Voriconazolul este eliminat prin metabolizare hepatică, mai puţin de 2% din doza administrată fiind eliminată sub formă nemodificată pe cale urinară.

După administrarea de voriconazol marcat radioactiv, aproximativ 80% din radioactivitate se regăseşte în urină după administrarea intravenoasă de doze repetate, iar după administrarea orală de doze repetate, 83% din radioactivitate se regăseşte în urină. Majoritatea radioactivităţii totale (> 94%) este eliminată în primele 96 de ore de la administrarea orală sau intravenoasă.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al voriconazolului depinde de doză şi este de aproximativ 6 ore pentru doza de 200 mg (administrată oral). Din cauza farmacocineticii non-liniare, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este util în aprecierea acumulării sau eliminării voriconazolului.

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi

Sex

Într-un studiu efectuat cu doze repetate administrate oral, C_max şi ASCτ la femei tinere sănătoase au fost cu 83% şi, respectiv, cu 113% mai mari decât în cazul bărbaţilor tineri sănătoşi (18-45 ani). În acelaşi studiu, nu s-au observat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte C_max şi ASCτ între bărbaţii vârstnici sănătoşi şi femeile vârstnice sănătoase (≥ 65 ani).

În cadrul programului clinic, nicio ajustare a dozei nu a fost făcută în funcţie de sex. Profilul de siguranţă şi concentraţiile plasmatice observate la femei şi bărbaţi au fost similare. De aceea, nu se recomandă nicio ajustare a dozei în funcţie de sex.

Vârstnici

Într-un studiu cu doze repetate administrate oral, C_max şi ASCτ la bărbaţii vârstnici sănătoşi (≥ 65 ani) au fost cu 61% şi, respectiv, cu 86% mai mari decât la bărbaţii tineri sănătoşi (18-45 ani). Nu au fost observate diferenţe semnificative în ceea ce priveşte C_max şi ASCτ între femeile vârstnice sănătoase (≥ 65 ani) şi femeile tinere sănătoase (18-45 ani).

În studiile efectuate pentru indicaţiile terapeutice nu a fost efectuată nicio ajustare a dozelor în funcţie de vârstă. A fost observată o corelaţie între concentraţiile plasmatice şi vârstă. Profilul de siguranţă al voriconazolului la pacienţii tineri şi la cei vârstnici fiind similar, nu este necesară nicio ajustare a dozelor la vârstnici (vezi pct. 4.2).

Copii şi adolescenţi

Dozele recomandate la copii şi adolescenţi au fost stabilite pe baza datelor obţinute din analiza farmacocineticii în cadrul populaţiei, la 112 copii imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi la 26 adolescenţi imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani. Doze repetate de 3, 4, 6, 7 şi 8 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi, precum şi doze repetate de 4 mg/kg, 6 mg/kg şi 200 mg administrate oral de două ori pe zi (utilizând pulbere pentru suspensie orală) au fost evaluate în cadrul a 3 studii de farmacocinetică la copii şi adolescenţi. Doze de încărcare de 6 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi, în prima zi, urmate de doze de 4 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi şi de doze de 300 mg administrate oral de două ori pe zi sub formă de comprimate au fost evaluate în cadrul unui studiu farmacocinetic la adolescenţi. A fost observată o variabilitate inter-individuală mai mare la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.

O comparaţie a datelor de farmacocinetică la copii şi adolescenţi cu cele de la adulţi a indicat că expunerea totală (ASCτ) anticipată la copii şi adolescenţi în urma administrării intravenoase a unei doze de încărcare de 9 mg/kg a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţi în urma administrării intravenoase a unei doze de încărcare de 6 mg/kg. Expunerile totale anticipate la copii şi adolescenţi în urma administrării intravenoase a dozelor de încărcare de 4 şi 8 mg/kg de două ori pe zi au fost comparabile cu cele obţinute la adulţi în urma administrării intravenoase a 3 şi 4 mg/kg de două ori pe zi. Expunerea totală anticipată la copii şi adolescenţi în urma administrării orale a dozei de întreţinere de 9 mg/kg (maximum 350 mg) de două ori pe zi a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţi în urma administrării orale a dozei de 200 mg, de două ori pe zi. Administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.

Doza de întreţinere administrată intravenos mai mare la copii şi adolescenţi faţă de adulţi, este determinată de capacitatea de eliminare mai mare la copii şi adolescenţi, datorită raportului mai mare dintre masa ficatului şi masa corporală.Totuşi, biodisponibilitatea orală poate fi limitată la copii cu malabsorbţie şi greutate corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În acest caz, se recomandă administrarea intravenoasă a voriconazolului.

Expunerile la voriconazol la majoritatea pacienţilor adolescenţi au fost comparabile cu cele de la adulţi, în cazul administrării aceloraşi doze. Totuşi, au fost observate expuneri mai mici la voriconazol în cazul unor adolescenţi cu vârstă mică, cu greutate corporală mică în comparaţie cu adulţii. Probabil că în cazul acestor subiecţi, metabolizarea voriconazolului este mai apropiată de a copiilor decât de a adulţilor. Pe baza analizei farmacocineticii în cadrul populaţiei reiese că la adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani, cu greutate coporală mai mică de 50 kg, trebuie administrate dozele pentru copii (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă renală

La pacienţii cu funcţie renală normală, profilul farmacicinetic al hidroxipropilbetadex, o componentă a formei farmaceutice perfuzabile a voriconazolului, are o durată scurtă a timpului de înjumătăţire plasmatică de 102 ore, şi nu demonstrează acumulare după administrarea de doze zilnice repetate. La subiecţii sănătoşi şi la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la severă, majoritatea (> 85%) dintro doză de 8 g de hidroxipropilbetadex este eliminată prin urină. La subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi severă, valorile timpului de înjumătăţire plasmatică au fost crescute peste valorile normale de aproximativ două, patru şi respectiv şase ori. La aceşti pacienţi perfuziile repetate pot duce la acumularea de hidroxipropilbetadex până la atingerea stării de echilibru. Hidroxipropilbetadex este eliminat prin hemodializă cu un clearance de 37,5 ± 24 ml/min.

Insuficienţă hepatică

După administrarea orală a unei doze unice (200 mg), ASC a fost cu 233% mai mare la subiecţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), în comparaţie cu subiecţii cu funcţie hepatică normală. Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice nu a fost influenţată de disfuncţia hepatică.

Într-un studiu cu doze repetate administrate oral, ASCτ a fost similară la subiecţii cu ciroză hepatică moderată (Child-Pugh B) trataţi cu doze de întreţinere de 100 mg de două ori pe zi şi la cei cu funcţie hepatică normală trataţi cu doze de 200 mg de două ori pe zi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind pacienţii cu ciroză hepatică severă (Child-Pugh C) (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studiile de toxicitate cu doze repetate de voriconazol demonstrează că organul ţintă este ficatul. Hepatoxicitatea se produce la expuneri plasmatice similare celor obţinute la dozele terapeutice la om, la fel ca la alte antifungice. La şobolan, şoarece şi câine, voriconazolul induce şi modificări adrenale minime. Studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, genotoxicitate sau potenţial carcinogen nu au relevat un risc special pentru om.

În cadrul studiilor privind evaluarea toxicităţii asupra funcţiei de reproducere, voriconazolul a demonstrat teratogenitate la şobolan şi embriotoxicitate la iepure la expunere sistemică similară celei obţinute la om la doze terapeutice. În studiile de dezvoltare pre- şi postnatală efectuate la şobolan, la expuneri mai mici decât cele obţinute la om după dozele terapeutice, voriconazolul a prelungit durata gestaţiei şi travaliul şi a indus distocie, cu mortalitate maternă consecutivă şi reducerea ratei de supravieţuire perinatală a puilor. Efectele asupra parturiţiei sunt probabil mediate de mecanisme specifice speciilor, implicând diminuarea concentraţiilor plasmatice de estradiol, fiind concordante cu cele observate în cazul altor medicamente antifungice de tip azol. Administrarea voriconazolului nu a indus modificări ale fertilităţii la şobolani masculi şi femele, la expuneri similare cu cele obţinute la om la doze terapeutice.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Hidroxipropilbetadex

Clorură de sodiu

Acid clorhidric 1 N (pentru ajustarea pH-ului)

6.2 Incompatibilităţi

Voriconazol Zentiva 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă nu trebuie perfuzat prin aceeaşi linie sau canulă cu alte soluţii perfuzabile. Punga trebuie verificată pentru a verifica faptul că perfuzia cu Voriconazol Zentiva 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă este terminată. După terminarea perfuziei cu Voriconazol Zentiva 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă, linia poate fi utilizată pentru administrarea altor soluţii perfuzabile.

Preparate perfuzabile de sânge şi perfuzia cu soluţii concentrate de electroliţi de scurtă durată: înainte de iniţierea terapiei cu voriconazol trebuie corectate perturbările electrolitice cum sunt: hipopotasemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia (vezi pct. 4.2 şi 4.4) Voriconazol Zentiva 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă nu trebuie administrat simultan cu nici un preparat perfuzabil de sânge sau orice perfuzie cu soluţii concentrate de electroliţi de scurtă durată, chiar dacă se utilizează dispozitive de perfuzare separate.

Nutriţie parenterală totală

Perfuzia cu suplimente nutritive totale (SNT) nu este necesar să fie întreruptă când se administrează cu Voriconazol Zentiva 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă, dar trebuie utilizate dispozitive de perfuzare separate. În cazul perfuziei printr-un cateter cu lumen multiplu, SNT trebuie administrate printr-o intrare diferită de cea utilizată pentru Voriconazol Zentiva 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă. Voriconazol Zentiva 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă nu trebuie diluat cu soluţie perfuzabilă intravenoasă de bicarbonat de sodiu 4,2%. Nu se cunoaşte compatibilitatea cu alte concentraţii.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

Flaconul sigilat: 3 ani.

Stabilitatea chimică şi fizică a medicamentului reconstituit şi diluat a fost demonstrată pentru o perioadă de 72 de ore, la temperaturi de 15-25°C şi la temperaturi de 2-8ºC.

Din punct de vedere microbiologic, odată reconstituit şi diluat, medicamentul trebuie administrat imediat. Dacă nu este administrat imediat, perioada şi condiţiile de păstrare sunt responsabilitatea utilizatorului, şi în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore la temperaturi de 2°-8°C (în frigider), cu excepţia cazului în care reconstituirea s-a făcut în condiţii aseptice controlate şi validate.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Înainte de reconstituire acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Pentru condiţiile de păstrare după reconstituirea medicamentului, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Fiecare cutie conţine 1 flacon.

Flacon din sticlă transparentă de tip I, cu capacitatea de 25 ml, prevăzut cu dop de culoare gri din cauciuc clorobutilic cu capac din aluminiu şi sigiliu din plastic de culoare roşie.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Pulberea se reconstituie cu 19 ml apă pentru preparate injectabile sau cu 19 ml soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), rezultând un volum extractibil de 20 ml de concentrat limpede, care conţine voriconazol 10 mg /ml. Flaconul de Voriconazol Zentiva 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă trebuie aruncat dacă vidul creat nu permite pătrunderea solventului în flacon. Se recomandă utilizarea unei seringi standard cu capacitatea de 20 ml (neautomată), pentru a asigura introducerea unei cantităţi precise (19 ml) de apă pentru preparate injectabile sau de soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu (9 mg/ml [0,9%]). Acest medicament este pentru o singură administrare şi orice soluţie nefolosită trebuie aruncată. Trebuie folosite doar soluţiile cu aspect limpede şi fără particule.

Pentru administrare, volumul necesar de concentrat reconstituit se adaugă la soluţia perfuzabilă compatibilă recomandată (detalii în tabelul de mai jos), pentru a obţine o soluţie finală de voriconazol de 0,5-5 mg/ml.

Volumul de concentrat (10 mg/ml) de Voriconazol Zentiva 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă necesar:

Soluţia reconstituită poate fi diluată cu:

Soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%)

Soluţie perfuzabilă compusă de lactat de sodiu

Soluţie Ringer-lactat perfuzabilă şi glucoză 5%

Soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,45% şi glucoză 5%

Soluţie perfuzabilă de glucoză 5%

Glucoză 5% în soluţie perfuzabilă de clorură de potasiu 20 mEq

Soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,45%

Soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9% şi glucoză 5%

Nu se cunoaşte compatibilitatea voriconazolului cu alţi solvenţi în afară de cei prezentaţi mai sus sau la pct. 6.2.

Mai multe informaţii pentru profesioniștii din domeniul sănătăţii sunt oferite la sfârșitul prospectului pentru pacient.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Zentiva, k.s.

U Kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Praga 10, Republica Cehă

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

13486/2020/01

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări – Mai 2016

Reînnoirea autorizației - Septembrie 2020

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Aprilie 2025