HIPERAVIA 1 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Hiperavia 1 mg comprimate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine rasagilină 1 mg, echivalent cu tartrat de rasagilină 1,44 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat

Comprimate de culoare albă până la aproape albă, rotunde, plate, cu margini aplatizate, marcate cu "1" pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă, având diametrul de 8,5 mm ± 0,4 mm.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Hiperavia este indicat la adulți în tratamentul bolii Parkinson idiopatică (BP), ca monoterapie (fără levodopa) sau ca adjuvant (în asociere cu levodopa) la pacienţii cu fluctuaţii de sfârşit de doză.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Doza recomandată de rasagilină este de 1 mg (un comprimat de Hiperavia) o dată pe zi, care va fi administrată cu sau fără levodopa.

Vârstnici

Nu sunt necesare modificări ale dozei la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Rasagilina este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct 4.3). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată utilizarea rasagilinei trebuie evitată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară este necesară prudenţă la iniţierea tratamentului cu rasagilină. În cazul progresiei insuficienţei hepatice de la uşoară la moderată, administrarea rasagilinei trebuie oprită (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Insuficienţă renală

Nu sunt necesare precauții speciale la pacienţii cu insuficienţă renală.

Copii şi adolescenţi

Siguranța și eficacitatea Hiperavia la copii și adolescenți nu au fost stabilite. Hiperavia nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți în indicația de boală Parkinson.

Mod de administrare

Pentru administrare orală.

Hiperavia poate fi administrat cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Administrarea concomitentă cu alţi inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) (incluzând medicamente şi remedii naturiste eliberate fără prescripţie medicală, de exemplu sunătoare) sau petidină (vezi pct. 4.5). Trebuie păstrată o pauză de cel puţin 14 zile între întreruperea administrării rasagilinei şi începerea tratamentului cu inhibitori MAO sau petidină.

Insuficienţă hepatică severă.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Administrarea concomitentă de rasagilină cu alte medicamente

Trebuie evitată administrarea concomitentă de rasagilină cu fluoxetină sau fluvoxamină (vezi pct. 4.5). Este necesară o perioadă de cel puţin cinci săptămâni între oprirea tratamentului cu fluoxetină şi iniţierea tratamentului cu rasagilină. Între întreruperea administrării rasagilinei şi iniţierea tratamentului cu fluoxetină sau fluvoxamină este necesară o pauză de cel puţin 14 zile.

Nu este recomandată administrarea concomitentă de rasagilină cu dextrometorfan sau simpatomimetice cum sunt cele prezente în decongestionantele cu administrare nazală și orală sau în medicamentele pentru tratamentul răcelilor, care conțin efedrină sau pseudoefedrină (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de rasagilină cu levodopa

Întrucât rasagilina potenţează efectele levodopa, reacţiile adverse determinate de levodopa pot fi amplificate, iar diskinezia preexistentă poate fi exacerbată. Scăderea dozei de levodopa poate ameliora această reacţie adversă.

Au existat raportări privind reacţii adverse manifestate prin hipotensiune arterială atunci când rasagilina este administrată concomitent cu levodopa. Pacienţii cu boală Parkinson sunt în mod particular vulnerabili la reacţii adverse cum este hipotensiunea arterială, din cauza tulburărilor de mers existente.

Efecte dopaminergice

Somnolență excesivă în timpul zilei (SEZ) și episoade de somn cu debut brusc (SDB)

Rasagilina poate cauza moleșeală și somnolență în timpul zilei și, ocazional, în special dacă este utilizată împreună cu alte medicamente dopaminergice – adormire în timpul activităților cotidiene. Pacienții trebuie informați despre acest lucru și trebuie să li se recomande să manifeste prudență atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje, în timpul tratamentului cu rasagilină. Pacienții care au manifestat somnolență și/sau un episod somn cu debut brusc trebuie să nu conducă vehicule și să nu folosească utilaje (vezi pct. 4.7).

Tulburările de control al impulsurilor (TCI)

TCI pot să apară la pacienții tratați cu agoniști dopaminergici și/sau tratamente dopaminergice. Similar, după punerea pe piață, au fost raportate TCI și în cazul rasagilinei. Pacienții trebuie monitorizați în mod regulat pentru depistarea tulburărilor de control al impulsurilor. Pacienții și persoanele care au grijă de pacienți trebuie înștiințați asupra simptomelor comportamentale ale tulburărilor de control al impulsurilor care au fost observate la pacienții tratați cu rasagilină, incluzând cazuri de compulsii, ideație obsesivă, dependență patologică de jocurile de noroc, creștere a libidoului, hipersexualitate, comportament impulsiv și dependență compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra.

Melanom

Un studiu retrospectiv de cohortă a sugerat un risc posibil crescut de melanom cu utilizarea rasagilinei, în special la pacienții cu expunere cu durată mai lungă la rasagilină și/sau cu doză cumulativă mai mare de rasagilină. Orice leziune tegumentară suspectă trebuie evaluată de către un specialist. Prin urmare, pacienții trebuie sfătuiți să solicite o examinare medicală dacă apare o nouă leziune tegumentară sau dacă apare vreo modificare a unei leziuni tegumentare.

Insuficiență hepatică

Este necesară prudenţă în cazul iniţierii tratamentului cu rasagilină la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Trebuie evitată utilizarea rasagilinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. În cazul progresiei insuficienţei hepatice de la uşoară la moderată, trebuie oprită administrarea rasagilinei (vezi pct. 5.2).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Inhibitori de MAO

Este contraindicată administrarea rasagilinei concomitent cu alţi inhibitori de MAO, (incluzând medicamente şi remedii naturiste eliberate fără prescripţie medicală, de exemplu sunătoare), deoarece poate exista un risc pentru inhibarea neselectivă a MAO, care poate determina crize de hipertensiune arterială (vezi pct. 4.3).

Petidină

S-au raportat reacţii adverse grave în cazul utilizării concomitente de petidină şi inhibitori de MAO, incluzând alţi inhibitori selectivi ai MAO-B. Utilizarea concomitentă de rasagilină şi petidină este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Simpatomimetice

S-au raportat interacţiuni medicamentoase în cazul utilizării concomitente a inhibitorilor MAO cu medicamente simpatomimetice. De aceea, având în vedere acţiunea de inhibare a MAO exercitată de rasagilină, nu se recomandă administrarea concomitentă de rasagilină şi simpatomimetice, cum sunt cele conţinute în decongestionantele cu administrare nazală şi orală sau în medicamentele pentru tratamentul răcelii, care conţin efedrină sau pseudoefedrină (vezi pct. 4.4).

Dextrometorfan

Există raportări privind interacţiunile medicamentoase în cazul utilizării concomitente de dextrometorfan şi inhibitori neselectivi de MAO. De aceea, având în vedere acţiunea de inhibare a MAO exercitată de rasagilină nu este recomandată administrarea concomitentă de rasagilină şi dextrometorfan (vezi pct. 4.4).

IRSN/ISRS/antidepresive triciclice și tetraciclice

Utilizarea rasagilinei concomitent cu fluoxetina sau fluvoxamina trebuie evitată (vezi pct. 4.4).

Pentru utilizarea concomitentă de rasagilină cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) / inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei şi norepinefrinei (IRSN) în studii clinice a se vedea punctul 4.8.

S-au raportat reacţii adverse grave în cazul utilizării concomitente de ISRS, IRSN, antidepresive triciclice şi tetraciclice şi inhibitori de MAO. De aceea, având în vedere acţiunea de inhibare a MAO exercitată de rasagilină, antidepresivele trebuie administrate cu prudenţă.

Medicamente care afectează activitatea CYP1A2

Studiile in vitro privind metabolizarea au evidenţiat faptul că izoenzima 1A2 a citocromului P450 (CYP1A2) este principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea rasagilinei.

Inhibitori ai CYP1A2

Administrarea concomitentă de rasagilină şi ciprofloxacină (inhibitor al CYP1A2) creşte ASC a rasagilinei cu 83%. Administrarea concomitentă de rasagilină şi teofilină (substrat al CYP1A2) nu afectează farmacocinetica nici uneia dintre cele două substanțe active. Ca urmare, inhibitorii puternici ai CYP1A2 pot modifica concentraţia plasmatică a rasagilinei şi trebuie administraţi concomitent cu prudenţă.

Inductori ai CYP1A2

Există un risc de scădere a concentraţiei plasmatice de rasagilină la fumători, prin inducerea enzimei de metabolizare CYP1A2.

Alte izoenzime ale citocromului P450

Studiile in vitro au evidenţiat faptul că rasagilina, la o concentraţie de 1 μg/ml (echivalent cu o concentraţie de 160 ori mai mare decât media C_max~5,9-8,5 ng/ml, la pacienţi cu boală Parkinson după administrarea repetată a dozei de rasagilină 1 mg), nu inhibă izoenzimele citocromului P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 şi CYP4A. Aceste rezultate indică faptul că este puţin probabil ca rasagilina, la concentraţii terapeutice, să producă orice interferenţă semnificativă clinic cu substratul enzimelor (vezi pct. 5.3).

Levodopa și alte medicamente utilizate în tratamentul bolii Parkinson

La pacienții cu boală Parkinson cărora li s-a administrat rasagilină ca terapie adjuvantă la tratamentul cronic cu levodopa, nu au existat efecte clinice semnificative ale tratamentului cu levodopa asupra clearance-ului rasagilinei.

Administrarea concomitentă de rasagilină şi entacaponă creşte cu 28% clearance-ul rasagilinei administrată pe cale orală.

Interacțiuni tiramină/rasagilină

Rezultatele a cinci studii cu tiramină (la voluntari şi pacienţi cu boala Parkinson), împreună cu rezultatele privind monitorizarea în ambulator a tensiunii arteriale după ingestia de alimente (la 464 pacienţi trataţi cu doza de rasagilină 0,5 sau 1 mg pe zi sau la care s-a administrat placebo, ca terapie adjuvantă la cea cu levodopa, timp de 6 luni fără restricţie de tiramină) şi faptul că nu sunt raportări privind interacţiunea tiramină/rasagilină în studiile clinice efectuate fără restricţii de tiramină, evidenţiază faptul că rasagilina poate fi utilizată în siguranţă, fără dietă cu restricţie de tiramină.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Datele provenite din utilizarea rasagilinei la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea rasagilinei în timpul sarcinii.

Alăptarea

Date non-clinice indică faptul că rasagilina inhibă secreţia de prolactină, putând astfel să inhibe lactaţia. La om, nu se cunoaste dacă rasagilina se excretă în laptele matern. Este necesară prudenţă în cazul administrării rasagilinei mamelor care alăptează.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date privind efectele rasagilinei asupra fertilității la om. Datele non-clinice indică faptul că rasagilina nu are efecte asupra fertilității.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

La pacienții care manifestă somnolență/episoade de somn cu debut brusc, rasagilina poate avea o influență majoră asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Pacienţii trebuie avertizaţi despre riscul de a folosi utilaje şi conduce vehicule, până când sunt absolut siguri că rasagilina nu le afectează această capacitate.

Pacienții aflați sub tratament cu rasagilină și care prezintă somnolență și/sau episoade de somn cu debut brusc trebuie informați să nu conducă vehicule și să nu se angajeze în activități în cadrul cărora afectarea vigilenței poate crea riscuri de vătămare gravă sau deces pentru ei înșiși sau pentru alte persoane (de exemplu folosirea de utilaje) până când nu au dobândit suficientă experiență pentru a determina dacă administrarea rasagilinei și a altor medicamente dopaminergice le afectează sau nu capacitatea mentală și/sau motorie.

Dacă prezintă somnolență crescută sau episoade de adormire în timpul activităților cotidiene nou apărute (de exemplu în timpul vizionării emisiunilor de televiziune, călătoriei ca pasager într-un vehicul etc.), în orice moment din timpul tratamentului, pacienții nu trebuie să conducă vehicule sau să participe la activități care pot fi periculoase.

Pacienții nu trebuie să conducă vehicule, să folosească utilaje sau să lucreze la înălțime în timpul tratamentului dacă au manifestat anterior somnolență și/sau au adormit fără niciun semn de atenționare, înainte de a utiliza rasagilină.

Pacienții trebuie avertizați despre posibilele efecte cumulative ale medicamentelor sedative, ale alcoolului sau ale altor medicamente deprimante ale sistemului nervos central (de exemplu benzodiazepine, antipsihotice, antidepresive) în cazul administrării în asociere cu rasagilină sau atunci când sunt administrate concomitent medicamente care determină creșterea concentrației plasmatice de rasagilină [de exemplu ciprofloxacină (vezi pct. 4.4)].

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

În studiile clinice efectuate la pacienți cu boala Parkinson, reacțiile adverse cel mai frecvent raportate au fost: cefalee, depresie, vertij și stare gripală (gripă și rinită) atunci când medicamentul a fost administrat în monoterapie; dischinezie, hipotensiune arterială ortostatică, cădere, dureri abdominale, greață și vărsături, precum și xerostomie, când medicamentul a fost administrat ca terapie adjuvantă la tratamentul cu levodopa; dureri musculo-scheletice, cum sunt durerile de spate și de gât, și artralgie, în ambele scheme de tratament. Aceste reacții adverse nu au fost asociate cu o creștere a ratei de întrerupere a tratamentului.

Listă sub formă de tabel a reacțiilor adverse

Reacţiile adverse sunt enumerate mai jos în Tabelele 1 și 2 în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe și de frecvență, utilizând următoarele convenţii: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Monoterapie

Lista sub formă de tabel care urmează include reacțiile adverse care au fost raportate cu incidență mai mare în studiile placebo - controlate, la pacienți care au fost tratați cu rasagilină 1 mg pe zi.

Terapie adjuvantă

Lista sub formă de tabel care urmează include reacții adverse care au fost raportate cu incidență mai mare în studiile placebo - controlate la pacienții care au fost tratați cu rasagilină 1 mg pe zi.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Hipotensiune arterială ortostatică

În studiile în regim orb, controlate cu placebo a fost raportată hipotensiune arterială ortostatică severă la un subiect (0,3%) în grupul de tratament cu rasagilină (studii privind terapia adjuvantă) și la niciun subiect în grupul administrarea de placebo. Datele din studiile clinice mai indică și faptul că hipotensiunea arterială ortostatică apare cel mai frecvent în primele două luni de tratament cu rasagilină și tinde să scadă în timp.

Hipertensiune arterială

Rasagilina inhibă selectiv MAO-B și nu este asociată cu creșterea sensibilității la tiramină la doza indicată (1 mg/zi). În studiile în regim orb, controlate cu placebo (privind monoterapia și terapia adjuvantă) nu a fost raportată hipertensiune arterială severă la niciun subiect din grupul de tratament cu rasagilină. În perioada de după punerea pe piață, la pacienții tratați cu rasagilină s-au raportat cazuri de creștere a tensiunii arteriale, inclusiv cazuri rare, grave, de criză hipertensivă, asociat cu ingerarea unui număr necunoscut de alimente bogate în tiramină. În perioada după punerea pe piață a existat un singur caz de creștere a tensiunii arteriale la un pacient care a utilizat vasoconstrictorul clorhidrat de tetrahidrozolină cu administrare oftalmică, în timpul tratamentului cu rasagilină.

Tulburările de control al impulsurilor

A fost raportat un caz de hipersexualitate în studiul privind monoterapia, controlat cu placebo. Au fost raportate următoarele tulburări în timpul expunerii din perioada de după punerea pe piață, cu frecvență necunoscută: compulsii, efectuare compulsivă de cumpărături, dermatilomanie, sindrom de dereglare a dopaminei, tulburări de control al impulsurilor, comportament impulsiv, cleptomanie, furt, ideație obsesivă, tulburare obsesiv-compulsivă, stereotipie, apetit exacerbat pentru jocuri de noroc, dependență patologică de jocurile de noroc, creștere a libidoului, hipersexualitate, tulburări psihosexuale, comportament sexual inadecvat. Jumătate din cazurile de TCI raportate au fost evaluate ca fiind grave. Dintre cazurile raportate, numai cazurile unice nu se recuperaseră la momentul la care au fost raportate.

Somnolență excesivă în timpul zilei (SEZ) și episoade de somn cu debut brusc (SDB)

Somnolența excesivă în timpul zilei (hipersomnie, letargie, sedare, episoade de somn, somnolență, debut brusc al somnului) poate să apară în cazul pacienților tratați cu agoniști dopaminergici și/sau alte tratamente dopaminergice. După punerea pe piață, a fost raportată somnolență excesivă în timpul zilei similară, în cazul rasagilinei.

Au fost raportate cazuri de pacienți tratați cu rasagilină și alte medicamente dopaminergice care au adormit în timpul implicării în activități cotidiene. Deși mulți dintre acești pacienți au raportat somnolență în timpul tratamentului cu rasagilină în asociere cu alte medicamente dopaminergice, unii nu au perceput semnele de atenționare, cum ar fi moleșeală excesivă, și au considerat că erau vigilenți imediat înainte de eveniment.

Unele dintre aceste evenimente au fost raportate la mai mult de 1 an după inițierea tratamentului.

Halucinații

Boala Parkinson este asociată cu simptome de halucinație și confuzie. În perioada de după punerea pe piață a medicamentului aceste simptome au fost observate și la pacienți cu boală Parkinson tratați cu rasagilină.

Sindrom serotoninergic

Studiile clinice cu rasagilină nu au permis utilizarea concomitentă a fluoxetinei sau fluvoxaminei și rasagilinei, însă următoarele medicamente antidepresive, în dozele corespunzătoare au fost permise în aceste studii: amitriptilină ≤ 50 mg pe zi, trazodonă ≤ 100 mg pe zi, citalopram ≤ 20 mg pe zi, sertralină ≤ 100 mg pe zi și paroxetină ≤ 30 mg pe zi (vezi pct. 4.5).

În perioada de după punerea pe piață, la pacienții tratați cu antidepresive, meperidină, tramadol, metadonă sau propoxifen concomitent cu rasagilină au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic care poate pune viața în pericol, asociat cu agitație, confuzie, rigiditate, febră și mioclonii.

Melanom malign

Incidența melanomului cutanat în studiile clinice controlate cu placebo a fost de 2/380 (0,5%) în grupul de tratament cu rasagilină 1 mg ca tratament adjuvant la tratamentul cu levodopa, față de incidența de 1/388 (0,3%) în grupul cu placebo. Au fost raportate cazuri suplimentare de melanom malign în perioada de după punerea pe piață. Aceste cazuri au fost considerate grave în toate rapoartele.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Simptome

Simptomele raportate ca urmare a supradozajului cu rasagilină în doze ce au variat de la 3 mg la 100 mg au inclus hipomanie, criză hipertensivă şi sindrom serotoninergic.

Supradozajul poate fi asociat cu o inhibare semnificativă a MAO-A şi MAO-B. Într-un studiu cu doză unică, voluntarii sănătoşi au fost trataţi cu 20 mg pe zi şi într-un studiu cu durata de zece zile voluntarii sănătoşi au fost trataţi cu doza de 10 mg pe zi. Reacţiile adverse au fost uşoare sau moderate şi nu au fost legate de administrarea de rasagilină. Într-un studiu cu doze crescătoare, la pacienţi trataţi cronic cu levodopa cărora li s-au administrat doza de rasagilină 10 mg pe zi, s-au raportat reacţii adverse cardiovasculare (incluzând hipertensiunea arterială şi hipotensiunea arterială ortostatică) care s-au remis după întreruperea tratamentului. Aceste simptome se aseamănă cu cele observate în cazul inhibitorilor neselectivi de MAO.

Abordare terapeutică

Nu există un antidot specific. În caz de supradozaj, pacienţii trebuie monitorizaţi şi este necesară instituirea unui tratament simptomatic şi de susţinere corespunzător.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antiparkinsoniene, inhibitori de monoaminooxidază-B, codul ATC: N04BD02.

Mecanism de acţiune

S-a demonstrat că rasagilina este un inhibitor potent, ireversibil, selectiv de MAO-B, care poate produce o creştere a concentraţiei extracelulare de dopamină la nivelul corpilor striaţi. Concentraţia crescută de dopamină şi creşterea ulterioară a activităţii dopaminergice pare a media efectele benefice ale rasagilinei observate pe modele de disfuncţii motorii dopaminergice.

1-Aminoindan este un metabolit activ principal, care nu este un inhibitor al MAO-B.

Eficacitate clinică şi siguranţă

Eficacitatea rasagilinei a fost stabilită în trei studii: ca monoterapie în studiul I şi ca terapie adjuvantă asociată levodopei în studiile II şi III.

Monoterapie

În studiul I, au fost randomizaţi 404 pacienţi pentru a li se administra placebo (138 pacienţi), rasagilină 1 mg pe zi (134 pacienţi) sau rasagilină 2 mg pe zi (132 pacienţi) şi au fost trataţi timp de 26 săptămâni, fără să existe un comparator activ.

În acest studiu, parametrul principal de eficacitate a constat în modificarea faţă de momentul de începere al tratamentului a scorului total pe Scala de evaluare unificată a bolii Parkinson (Unified Parkinson’s Disease rating Scale - UPDRS, părţile I-III). Diferenţa între modificările medii de la momentul iniţial până la săptămâna 26/încheiere (LOCF, Last observation Carried Forward – Ultima observaţie efectuată) a fost semnificativă statistic (UPDRS, părţile I-III: pentru rasagilină 1 mg, comparativ cu placebo -4,2, IÎ 95% [- 5,7, -2,7]; p<0,0001; pentru rasagilină 2 mg, comparativ cu placebo –3,6, IÎ 95% [-5,0, -2,1]; p<0,0001, UPDRS Motor, partea II: pentru rasagilină 1 mg, comparativ cu placebo –2,7, IÎ 95% [-3,87, -1,55], p<0,0001; pentru rasagilină 2 mg, comparativ cu placebo –1,68, IÎ 95% [-2,85, - 0,51], p=0,0050. Efectul a fost evident, totuşi amplitudinea acestuia a fost modestă la populaţia de pacienţi cu boală uşoară. S-a observat un efect benefic şi semnificativ în ceea ce priveşte calitatea vieţii (aşa cum s-a evaluat conform scalei PD-QUALIF).

Terapie adjuvantă

În studiul II pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra placebo (229 pacienţi) sau rasagilină 1 mg pe zi (231 pacienţi) sau inhibitor de catecol-O-metil transferază (COMT), entacaponă 200 mg concomitent cu schema terapeutică pentru levodopa (LD)/inhibitor de decarboxilază (227 pacienţi) şi au fost trataţi timp de 18 săptămâni. În studiul III pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra placebo (159 pacienţi), rasagilină 0,5 mg pe zi (164 pacienţi) sau rasagilină 1 mg pe zi (149 pacienţi), şi au fost trataţi timp de 26 săptămâni.

În ambele studii, parametrul principal de eficacitate a fost modificarea faţă de momentul de începere al tratamentului a numărului mediu de ore care au fost petrecute în stare “OFF în cursul zilei (determinate pe baza unui jurnal pe 24 ore, completat în ambulator timp de 3 zile înainte de fiecare vizită de evaluare).

În studiul II, diferenţa medie între numărul orelor petrecute în stare „OFF”, comparativ cu placebo a fost

• 0,78 ore, IÎ 95% [-1,18, -0,39], p<0,0001. Scăderea medie totală zilnică a timpului OFF a fost similară în grupul tratat cu entacaponă (-0,80 ore, IÎ 95% [-1,20, -0,41], p<0,0001) comparativ cu cea observată în grupul tratat cu rasagilină 1 mg. În studiul III, media diferenţelor comparativ cu placebo a fost –0,94 ore, IÎ 95% [-1,36, -0,51], p<0,0001. A existat, de asemenea, o ameliorare semnificativă statistic faţă de placebo în grupul tratat cu rasagilină 0,5 mg, dar amplitudinea ameliorării a fost mai mică. Consistenţa rezultatelor privind criteriul final principal de eficacitate a fost confirmată printr-o baterie suplimentară de modele statistice şi a fost demonstrată pe trei cohorte (ITT, per protocol şi persoane care au finalizat studiul).

Parametrul secundar de eficacitate include evaluarea globală a ameliorărilor făcută de către examinator, scorurile subscalei Activităţi ale vieţii zilnice (Activities of Daily Living - ADL) în timpul perioadei OFF şi UPDRS motor în perioada ON. Rasagilina a determinat un beneficiu semnificativ statistic comparativ cu placebo.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Rasagilina este absorbită rapid, concentraţia plasmatică maximă (C_max) atingându-se în aproximativ 0,5 ore. Biodisponibilitatea absolută a unei doze unice de rasagilină este de aproximativ 36%. Alimentele nu afectează T_max al rasagilinei, deşi C_max şi expunerea (ASC) sunt scăzute cu aproximativ 60%, respectiv 20%, când medicamentul este administrat împreună cu alimente bogate în lipide. Deoarece ASC nu este substanţial afectată, rasagilina poate fi administrată cu sau fără alimente.

Distribuţie

Volumul mediu de distribuţie după o doză unică de rasagilină administrată intravenos este 243 l. După administrarea pe cale orală a unei doze unice de rasagilină marcată cu ¹⁴C, legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 60 până la 70%.

Metabolizare

Rasagilina este metabolizată aproape complet la nivel hepatic, înainte de a fi excretată. Metabolizarea rasagilinei se desfăşoară pe două căi principale: N-dezalchilare şi/sau hidroxilare până la formarea de 1aminoindan, 3-hidroxi-N-propargil-1 aminoindan şi 3-hidroxi-1-aminoindan. Studiile in vitro evidenţiază faptul că amândouă căile de metabolizare ale rasagilinei sunt dependente de sistemul citocromului P450, CYP1A2 fiind izoenzima principală implicată în metabolizarea rasagilinei. S-a constatat faptul că atât conjugarea rasagilinei cât și a metaboliţilor acesteia este o cale principală de eliminare.

Studiile ex vivo și in vitro demonstrează că rasagilina nu este nici inhibitor și nici inductor al enzimelor majore ale CYP450 (vezi pct. 4.5).

Eliminare

După administrarea pe cale orală a rasagilinei marcate cu ¹⁴C, eliminarea se face în principal pe cale urinară (62,6%) şi secundar prin materiile fecale (21,8%), cu o eliminare totală de 84,4% din doză întro perioadă de 38 zile. Mai puţin de 1% din doza de rasagilină se excretă prin urină ca medicament nemodificat.

Liniaritate/non-liniaritate

Farmacocinetica rasagilinei este liniară la doze peste 0,5-2 mg la pacienții cu boală Parkinson. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 0,6-2 ore.

Insuficienţă hepatică

La pacienții cu insuficienţă hepatică uşoară, ASC şi C_max au fost crescute cu 80%, respectiv cu 38%. La pacienții cu insuficienţă hepatică moderată, ASC şi C_max au fost crescute cu 568%, respectiv cu 83% (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă renală

Caracteristicile farmacocineticii rasagilinei la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50-80 ml/min) şi moderată (clearance-ul creatininei 30-49 ml/min) sunt similare cu cele ale subiecţilor sănătoşi.

Vârstnici

Vârsta are o influență minoră asupra farmacocineticii rasagilinei la vârstnici (> 65 ani) (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere și dezvoltării.

Rasagilina nu a prezentat potenţial genotoxic in vivo şi pe o serie de sisteme in vitro în care s-au folosit bacterii sau hepatocite. În prezenţa activării metaboliţilor, rasagilina a indus o creştere a aberaţiilor cromozomiale la concentraţii cu citotoxicitate excesivă, care nu este realizabilă în condiţiile utilizării clinice.

Rasagilina nu a fost carcinogenă la şobolan în cazul expunerii sistemice de 84-339 ori expunerea plasmatică aşteptată la om, în cazul administrării dozei de 1 mg pe zi. La şoarece, s-a observat creşterea incidenţei adenoamelor combinate bronhiolar/alveolar şi/sau a carcinoamelor, la expuneri sistemice de 144-213 ori expunerea plasmatică aşteptată la om în cazul administrării dozei de 1 mg pe zi.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Celuloză microcristalină (E460)

Amidon de porumb pregelatinizat

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Acid malic (E296)

Acid stearic 50 (E570)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30°C.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din OPA-Al-PVC/Al în ambalaje cu 7, 10, 28, 30, 100, 112 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Terapia SA

Str. Fabricii nr. 124, Cluj Napoca, România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

14116/2021/01-06

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări - Mai 2016

Data reînnoirii autorizaţiei – Septembrie 2021

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Aprilie 2023