LIPERTANCE 20 mg/10 mg/5 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

LIPERTANCE 10 mg/5 mg/5 mg comprimate filmate

[LIPERTANCE 20 mg/5 mg/5 mg comprimate filmate]

[LIPERTANCE 20 mg/10 mg/5 mg comprimate filmate]

[LIPERTANCE 20 mg/10 mg/10 mg comprimate filmate]

[LIPERTANCE 40 mg/10 mg/10 mg comprimate filmate]

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Un comprimat filmat conține atorvastatină calcică trihidrat 10,82 mg echivalent cu atorvastatină 10 mg, perindopril arginină 5 mg echivalent cu perindopril 3,40 mg și amlodipină besilat 6,94 mg echivalent cu amlodipină 5 mg.

[Un comprimat filmat conține atorvastatină calcică trihidrat 21,64 mg echivalent cu atorvastatină 20 mg, perindopril arginină 5 mg echivalent cu perindopril 3,40 mg și amlodipină besilat 6,94 mg echivalent cu amlodipină 5 mg.]

[Un comprimat filmat conține atorvastatină calcică trihidrat 21,64 mg echivalent cu atorvastatină 20 mg, perindopril arginină 10 mg echivalent cu perindopril 6,79 mg și amlodipină besilat 6,94 mg echivalent cu amlodipină 5 mg.]

[Un comprimat filmat conține atorvastatină calcică trihidrat 21,64 mg echivalent cu atorvastatină 20 mg, perindopril arginină 10 mg echivalent cu perindopril 6,79 mg și amlodipină besilat 13,87 mg echivalent cu amlodipină 10 mg.]

[Un comprimat filmat conține atorvastatină calcică trihidrat 43,28 mg echivalent cu atorvastatină 40 mg, perindopril arginină 10 mg echivalent cu perindopril 6,79 mg și amlodipină besilat 13,87 mg echivalent cu amlodipină 10 mg.]

Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 27,46 mg (conține 26,09 mg lactoză) pentru LIPERTANCE 10/5/5 mg, 54,92 mg (conține 52,17 mg lactoză) pentru LIPERTANCE 20/5/5 mg, 20/10/5 mg și 20/10/10 mg, și 109,84 mg (conține 104,35 mg lactoză) pentru LIPERTANCE 40/10/10 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat.

LIPERTANCE 10/5/5 mg: comprimate filmate de culoare galbenă, rotunde, cu diametru de 7 mm, cu o rază de curbură de 25 mm, marcate cu " " pe o față și cu " " pe cealaltă față.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

LIPERTANCE este indicat ca tratament de substituție în hipertensiunea arterială esențială și/sau boala coronariană stabilă, asociate cu hipercolesterolemie primară sau hiperlipidemie mixtă, la pacienți adulți a căror afecțiune este deja controlată cu atorvastatină, perindopril și amlodipină, administrate concomitent, în aceleași doze, dar ca produse separate.

4.2 Doze și mod de administrare

Doze

Doza uzuală este un comprimat pe zi, administrat în doză unică.

Combinația în doză fixă nu este indicată ca tratament de inițiere.

Dacă este necesară o schimbare a dozei, trebuie avută în vedere stabilirea treptată individuală a dozei fiecărei componente.

Administrarea concomitentă cu alte medicamente (vezi pct. 4.4 și 4.5)

La pacienții cărora li se administrează agenții antivirali elbasvir/grazoprevir împotriva hepatitei cu virus C sau letermovir pentru profilaxia infecției cu citomegalovirus, concomitent cu LIPERTANCE, doza de atorvastatină din LIPERTANCE nu trebuie să depășească 20 mg pe zi.

Nu se recomandă utilizarea LIPERTANCE la pacienții care iau letermovir administrat concomitent cu ciclosporină.

Insuficiență renală (vezi pct. 4.4)

LIPERTANCE poate fi administrat la pacienții cu clearance-ul creatininei ≥ 60 ml/min și nu este recomandat la pacienții cu clearance-ul creatininei < 60 ml/min. La acești pacienți se recomandă stabilirea treptată individuală a dozei fiecărei componente.

Vârstnici (vezi pct. 4.4 și 5.2)

Vârstnicii pot fi tratați cu LIPERTANCE corespunzător funcției renale.

Insuficiență hepatică (vezi pct 4.3, 4.4 și 5.2)

LIPERTANCE trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică. LIPERTANCE este contraindicat la pacienții cu afecțiuni hepatice active.

Copii și adolescenți

Siguranţa şi eficacitatea LIPERTANCE la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Prin urmare, utilizarea la copii și adolescenți nu este recomandată.

Mod de administrare

Administrare orală.

Comprimatul de LIPERTANCE trebuie administrat în doză unică zilnică, dimineața, înainte de masă.

4.3 Contraindicații

• Hipersensibilitate la substanțele active, la orice alt inhibitor al ECA, la derivați dihidropiridinici, la statine sau la oricare dintre excipienții enumeraţi la pct. 6.1;
• Afecțiuni hepatice active sau creșteri persistente și inexplicabile ale valorilor serice ale transaminazelor, care depășesc de 3 ori limita superioară a valorilor normale;
• În timpul sarcinii și alăptării și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6);
• Administrarea concomitentă cu antiviralele în doză fixă glecaprevir/pibrentasvir împotriva hepatitei cu virus C,
• Hipotensiune arterială severă;
• Șoc (inclusiv șoc cardiogen);
• Obstrucţie a tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă și stenoză aortică de grad mare);
• Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic după infarct miocardic acut;
• Antecedente de angioedem (edem Quincke) asociat cu terapia anterioară cu inhibitor al ECA;
• Angioedem ereditar sau idiopatic;
• Asociere cu medicamente care conțin aliskiren la pacienții cu diabet zaharat sau cu insuficiență renală (RFG < 60 ml/min/1,73m²) (vezi pct. 4.4 și 5.1);
• Administrare concomitentă cu terapia sacubitril/valsartan. LIPERTANCE nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze a sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.4 și 4.5);
• Tratamente extracorporale care determină contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ (vezi pct. 4.5);
• Stenoză semnificativă de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcțional (vezi pct. 4.4).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Atenționările și precauțiile speciale legate de atorvastatină, perindopril și amlodipină trebuie luate în considerare pentru LIPERTANCE.

Insuficiență hepatică

Din cauza prezenței componentei atorvastatină în LIPERTANCE, trebuie efectuate periodic teste ale funcției hepatice. La pacienții care prezintă orice semne sau simptome sugestive de disfuncție hepatică trebuie efectuate teste ale funcției hepatice. Pacienții care prezintă valori serice crescute ale transaminazelor trebuie monitorizați până la normalizarea acestor valori. În cazul în care persistă o creștere a valorilor serice ale transaminazelor de peste 3 ori față de limita superioară a valorilor normale (LSVN), se recomandă scăderea dozei de atorvastatină prin administrarea componentelor individuale sau întreruperea tratamentului cu atorvastatină (vezi pct. 4.8). LIPERTANCE trebuie administrat cu precauție la pacienții care consumă cantități substanțiale de alcool etilic și/sau au afecțiuni hepatice în antecedente.

Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu este înţeles pe deplin. Pacienţii trataţi cu LIPERTANCE, care dezvoltă icter sau creşteri marcate ale valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă administrarea LIPERTANCE şi să fie supravegheaţi medical în mod corespunzător (vezi pct. 4.8).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit iar valorile ASC sunt mai mari; dozele recomandate nu au fost stabilite. Este necesară monitorizarea atentă a pacienților tratați cu LIPERTANCE și care prezintă insuficiență hepatică severă.

Luând în considerare efectele atorvastatinei, perindoprilului și amlodipinei, LIPERTANCE este contraindicat la pacienții cu afecțiuni hepatice active sau creșteri persistente și inexplicabile ale valorilor serice ale transaminazelor, care depășesc de 3 ori limita superioară a valorilor normale. LIPERTANCE trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică și la pacienții care consumă cantități substanțiale de alcool etilic și/sau au boli hepatice în antecedente. Dacă este necesară modificarea dozei, aceasta trebuie efectuată prin modificarea treptată a dozei fiecărei componente.

Efecte asupra musculaturii scheletice

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, atorvastatina poate afecta, în situații rare, musculatura scheletică și poate determina mialgie, miozită și miopatie, care pot progresa către rabdomioliză, o afecțiune care poate pune viața în pericol, caracterizată prin creșteri marcate ale valorilor plasmatice ale creatin kinazei (CK) (> 10 ori LSVN), mioglobinemie și mioglobinurie, care pot duce la insuficiență renală.

S-au raportat foarte rar cazuri de miopatie necrozantă mediată imun (MNMI) în timpul sau după tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic prin slăbiciune persistentă a musculaturii proximale și valori plasmatice crescute ale creatin kinazei, care persistă și după întreruperea tratamentului cu statină, anticorpi anti-HMG CoA reductază pozitivi și ameliorare la tratamentul cu medicamente imunosupresoare.

Determinarea creatin kinazei:

Concentrația plasmatică a creatin kinazei (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic intens sau în prezența oricărei alte cauze posibile de creștere a valorilor concentrațiilor plasmatice ale CK, deoarece astfel devine dificilă interpretarea rezultatelor. Dacă valorile inițiale ale concentrațiilor plasmatice ale CK sunt crescute semnificativ (> 5 ori LSVN), determinarea trebuie repetată după 5 până la 7 zile, pentru confirmarea rezutatelor.

Înainte de tratament:

Atorvastatina trebuie administrată cu precauţie la pacienţii cu factori predispozanţi la rabdomioliză. Valoarea concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK) trebuie determinată înaintea iniţierii tratamentului cu statine în următoarele situaţii:

• Insuficiență renală
• Hipotiroidism
• Antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare
• Antecedente de toxicitate musculară indusă de o statină sau de un fibrat
• Antecedente de boli hepatice şi/sau consum excesiv de alcool etilic
• La persoanele vârstnice (cu vârsta peste 70 de ani), necesitatea acestei determinări trebuie luată în considerare în funcţie de prezenţa altor factori predispozanţi la rabdomioliză
• Situaţii în care poate apărea o creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK, cum sunt interacţiuni cu alte medicamente sau alte forme de interacţiune (vezi pct. 4.5) şi grupe speciale de pacienţi, incluzând subgrupuri genetice (vezi pct. 5.2).

În aceste situaţii trebuie evaluate riscurile posibile ale tratamentului comparativ cu beneficiile urmărite, recomandându-se monitorizarea clinică a pacienţilor.

Dacă valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale CK sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN), tratamentul nu trebuie început.

În timpul tratamentului:

• Pacienţii trebuie avertizaţi să semnaleze prompt durerile musculare, crampele sau senzaţia de slăbiciune musculară, în special dacă aceste simptome sunt însoţite de stare generală de rău sau febră.
• Dacă aceste simptome apar în cursul tratamentului cu LIPERTANCE, trebuie determinate valorile concentraţiilor plasmatice ale CK. Dacă aceste valori sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN), tratamentul trebuie întrerupt.
• Dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic, chiar dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt crescute dar ≤ 5 x LSVN, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului.
• Dacă simptomele se remit şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK revin la normal, reînceperea tratamentului cu atorvastatină sau iniţierea unui tratament alternativ cu o altă statină trebuie efectuate utilizând dozele minime şi cu monitorizare strictă a pacientului.
• Tratamentul cu LIPERTANCE trebuie întrerupt dacă apare o creștere semnificativă clinic a valorilor concentrațiilor plasmatice ale CK (>10 x LSVN) sau dacă se suspectează sau se confirmă rabdomioliză.

Tratament concomitent cu alte medicamente:

Din cauza prezenței componentei atorvastatină, riscul de rabdomioliză este crescut atunci când LIPERTANCE este administrat concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a atorvastatinei, cum sunt inhibitorii puternici ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport (de exemplu, ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, letermovir şi inhibitorii de protează HIV incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, etc). De asemenea, riscul de miopatie poate creşte prin administrarea concomitentă de gemfibrozil şi alţi derivaţi de acid fibric, antivirale pentru tratamentul hepatitei cu virus C (VHC) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), eritromicină, niacină sau ezetimib. Dacă este posibil, se va lua în considerare utilizarea terapiilor alternative (care nu interacţionează) în locul acestor medicamente.

În cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu LIPERTANCE este necesară, beneficiul şi riscul unui tratament concomitent trebuie evaluate atent. La pacienţii trataţi cu medicamente care cresc concentraţia plasmatică a atorvastatinei este recomandată iniţierea tratamentului cu cea mai mică doză disponibilă de atorvastatină. În plus, în cazul administrării concomitente cu inhibitori puternici ai CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.5).

Din cauza prezenței componentei atorvastatină, LIPERTANCE nu trebuie administrat concomitent cu formulări pentru uz sistemic ale acidului fusidic sau în decurs de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienții la care utilizarea sistemică a acidului fusidic este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele cazuri letale) la pacienții la care s-au administrat acid fusidic și statine în asociere (vezi pct 4.5). Pacientul trebuie sfătuit să solicite imediat sfatul medicului dacă prezintă simptome de slăbiciune musculară, durere sau sensibilitate.

Tratamentul cu statine poate fi reluat după șapte zile de la administrarea ultimei doze de acid fusidic. În situații excepționale, în cazul în care administrarea sistemică prelungită a acidului fusidic este necesară, de exemplu, pentru tratamentul infecțiilor severe, necesitatea administrării concomitente a LIPERTANCE cu acid fusidic trebuie luată în considerare de la caz la caz și sub supraveghere medicală atentă.

Miastenia gravis, miastenie oculară:

În câteva cazuri s-a raportat că statinele induc de novo sau agravează miastenia gravis sau miastenia oculară preexistente (vezi pct. 4.8). LIPERTANCE trebuie întrerupt în cazul agravării simptomelor. S-au raportat recurențe în cazul în care s-a (re)administrat aceeași statină sau una diferită.

Boală pulmonară interstițială:

Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială au fost raportate la unele statine, în special în cazul terapiei de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele prezentate pot include dispnee, tuse neproductivă şi deteriorare a stării generale (fatigabilitate, scădere în greutate şi febră). Dacă se suspectează că pacientul a dezvoltat boală pulmonară interstiţială, tratamentul cu LIPERTANCE trebuie întrerupt.

Diabet zaharat:

Anumite dovezi sugerează că statinele, ca şi clasă de medicamente, determină creşterea glicemiei, iar la unii pacienţi aflaţi la risc crescut de declanşare a diabetului, acestea pot produce un anumit grad de hiperglicemie, fiind oportună instituirea controlului glicemic conform protocoalelor. Cu toate acestea, acest risc este depăşit de reducerea riscului vascular de către statine şi astfel nu trebuie să reprezinte un motiv de întrerupere a tratamentului cu LIPERTANCE. Pacienţii aflaţi la risc (glucoză bazală 5,6 până la 6,9 mmol/l, IMC > 30kg/m², valori crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi atât clinic cât şi biochimic, în conformitate cu ghidurile naţionale.

Glicemia trebuie monitorizată strict la pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau cu insulină, mai ales pe parcursul primei luni de tratament cu medicamente care conțin un inhibitor al ECA, cum este LIPERTANCE (vezi pct. 4.5).

Insuficiență cardiacă:

LIPERTANCE trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență cardiacă. Într-un studiu pe termen lung, controlat cu placebo, efectuat la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasa III şi IV NYHA), incidenţa raportată a edemului pulmonar a fost mai mare în grupul tratat cu amlodipină decât în grupul la care s-a administrat placebo (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece pot creşte riscul de evenimente cardiovasculare ulterioare şi de mortalitate.

Hipotensiune arterială:

Inhibitorii ECA, cum este perindopril, pot determina scăderea bruscă a tensiunii arteriale. Hipotensiunea arterială simptomatică este rară la pacienţii cu hipertensiune arterială necomplicată şi apare mai ales la pacienţii cu depleţie volemică, de exemplu în urma tratamentului diuretic, regimului alimentar hiposodat, dializei, diareei sau vărsăturilor sau la pacienţii cu hipertensiune arterială severă renin – dependentă (vezi pct 4.5 şi 4.8). Hipotensiunea arterială simptomatică a fost raportată în special la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă cu sau fără insuficienţă renală. Aceasta este posibil să apară la pacienţii trataţi cu diuretice de ansă în doze mari sau la cei cu hiponatremie sau insuficienţă renală funcţională. La pacienţii cu risc crescut de hipotensiune arterială simptomatică, începerea tratamentului şi ajustarea dozelor trebuie monitorizate atent (vezi pct. 4.8). Aceste recomandări sunt valabile şi pentru pacienţii cu angină pectorală sau cu boală cerebrovasculară, la care hipotensiunea arterială excesivă poate determina infarct miocardic sau accident cerebral vascular.

Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi, dacă este necesar, va primi perfuzie intravenoasă cu soluţie salină 9 mg/ml (0,9%). Un răspuns hipotensiv tranzitor nu reprezintă o contraindicaţie pentru dozele următoare, care pot fi administrate fără dificultate de îndată ce valorile tensionale au crescut după expansiunea volemică.

La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă care au tensiune arterială normală sau scăzută, o scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistemice poate să apară în cazul tratamentului cu perindopril. Acest efect este anticipat şi, de obicei, nu este un motiv pentru întreruperea tratamentului. Dacă hipotensiunea arterială devine simptomatică, poate fi necesară o scădere a dozei sau întreruperea tratamentului cu LIPERTANCE.

Stenoză de valvă aortică și valvă mitrală:

Similar altor medicamente ce conțin inhibitori ECA, cum este perindopril, LIPERTANCE trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu stenoză de valvă mitrală sau cu stenoză aortică semnificativă dar care nu este de grad mare. LIPERTANCE este contraindicat la pacienții cu obstrucție severă la nivelul tractului de ejecție al ventriculului stâng.

Transplant renal:

Nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea de perindopril arginină la pacienţii cu transplant renal recent.

Hipertensiune renovasculară:

Există un risc crescut de hipotensiune arterială si insuficiență renală atunci când pacienții cu stenoză de arteră renală bilaterală sau cu stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcțional sunt tratați cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu diuretice poate reprezenta un factor contributor. Pierderea funcției renale poate apărea și doar cu modificări minime ale creatininei serice, chiar și la pacienții cu stenoză de arteră renală unilaterală.

Insuficiență renală:

LIPERTANCE poate fi administrat la pacienții cu clearence-ul creatininei ≥ 60 ml/min și nu este recomandat la pacienții cu clearence-ul creatininei < 60 ml/min (insuficiență renală moderată spre severă). La acești pacienți este recomandată stabilirea treptată individuală a dozei fiecărei componente. Monitorizarea de rutină a potasiului şi creatininei reprezintă o parte a practicii medicale normale pentru aceşti pacienţi (vezi pct 4.8).

La pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, hipotensiunea arterială ce poate să apară după iniţierea tratamentului cu inhibitori ai ECA, cum este perindopril, poate duce la anumite alte afectări ale funcţiei renale. Insuficienţa renală acută, de obicei reversibilă, a fost raportată în această situaţie.

La unii pacienţi cu stenoză de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic, care au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, s-a observat o creştere a uremiei şi creatininemiei, de obicei reversibilă după întreruperea tratamentului. Aceasta este, în special, probabilă la pacienţi cu insuficienţă renală. Dacă hipertensiunea renovasculară este, de asemenea, prezentă, există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală.

Unii pacienţi hipertensivi fără boală renovasculară pre-existentă aparentă au dezvoltat o creştere a uremiei şi creatininemiei, de obicei minoră şi tranzitorie, în special când perindopril a fost administrat concomitent cu un diuretic. Această situaţie este mai posibil să apară la pacienţi cu insuficienţă renală pre-existentă. Reducerea dozei şi/sau întreruperea diureticului şi/sau a administrării de LIPERTANCE poate fi necesară.

Amlodipina poate fi utilizată în doze normale la pacienţii cu insuficienţă renală. Modificările concentraţiilor plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale. Amlodipina nu este dializabilă.

Efectul combinaţiei în doză fixă LIPERTANCE nu a fost studiat în caz de disfuncţie renală. În insuficienţa renală, dozele de LIPERTANCE trebuie să fie similare cu cele ale componentelor individuale administrate separat.

Pacienți care efectuează şedinţe de hemodializă:

Reacţii anafilactoide au fost raportate la pacienţi care efectuează şedinţe de dializă, atunci când se utilizează membrane cu flux mare şi care sunt trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a unei alte clase de medicamente antihipertensive.

Hipersensibilitate/Angioedem:

Angioedemul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril (vezi pct 4.8). Acesta poate apărea în orice moment în timpul tratamentului. În astfel de cazuri, LIPERTANCE trebuie întrerupt imediat şi trebuie iniţiată monitorizare adecvată până la dispariţia completă a simptomelor. În acele situaţii când edemul a fost limitat la faţă şi buze, acesta s-a rezolvat, în general, fără tratament, cu toate că antihistaminicele s-au dovedit a fi utile în ameliorarea simptomelor.

Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. Când există o implicare a limbii, glotei sau laringelui, ce poate determina obstrucţia căilor aeriene, terapia de urgenţă trebuie administrată imediat. Aceasta poate include administrarea de adrenalină şi/sau intubaţie traheală. Pacientul trebuie atent supravegheat medical până când se obţine regresia completă şi susţinută a simptomelor.

Pacienţii cu istoric de angioedem fără legătură cu terapia cu inhibitori ai ECA pot prezenta un risc crescut de angioedem în condiţiile tratamentului cu LIPERTANCE (vezi pct 4.3).

Angioedemul intestinal a fost raportat în cazuri rare la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au acuzat dureri abdominale, cu sau fără greaţă sau vărsături; în unele cazuri nu a existat angioedem facial anterior iar valorile esterazei C-1 erau normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri ce au inclus tomografia abdominală, ecografia sau proceduri chirurgicale, iar simptomele au dispărut după întreruperea inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial al pacienţilor trataţi cu LIPERTANCE care acuză dureri abdominale.

Asocierea perindoprilului cu combinația sacubitril/valsartan este contraindicată din cauza riscului crescut de apariție a angioedemului (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu combinația sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore după administrarea ultimei doze de perindopril. Dacă tratamentul cu sacubitril/valsartan este întrerupt, terapia cu perindopril nu trebuie inițiată mai devreme de 36 ore după administrarea ultimei doze a combinației sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5). Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitorii NEP (de exemplu, racecadotril), cu inhibitorii mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și cu gliptine (de exemplu, linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină) poate duce la un risc crescut de apariție a angioedemului (de exemplu, inflamarea căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără insuficiență respiratorie) (vezi pct. 4.5). Inițierea racecadotril, a inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și a gliptinelor (de exemplu, linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină) trebuie să se efectueze cu precauție la un pacient deja tratat cu inhibitor ECA.

Reacții anafilactoide în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL):

Rar, pacienţii tratați cu inhibitori ai ECA în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) cu dextran sulfat au prezentat reacţii anafilactoide care pun viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitor al ECA înaintea fiecărei afereze.

Reacții anafilactoide în timpul desensibilizării:

Pacienţii tratați cu medicamente care conțin inhibitori ai ECA, cum este LIPERTANCE, în cursul tratamentului de desensibilizare (de exemplu, hymenoptera venom), au prezentat reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi, aceste reacţii au fost evitate când tratamentul cu inhibitor al ECA a fost întrerupt temporar, dar au reapărut la reluarea inadecvată a tratamentului.

Neutropenie/Agranulocitoză/Trombocitopenie/Anemie:

La pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA a fost raportată apariţia neutropeniei/agranulocitozei, trombocitopeniei şi anemiei. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori favorizanţi, neutropenia apare rar. LIPERTANCE trebuie administrat cu precauţie deosebită la pacienţii cu boli vasculare de colagen, la cei care urmează tratament imunosupresiv, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau la cei care au o asociere a acestor factori favorizanți, în special în cazul unei insuficienţe renale pre-existente. Unii dintre aceşti pacienţi au prezentat infecţii grave care, în câteva cazuri, nu au răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă LIPERTANCE este administrat la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului leucocitelor, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (cum sunt dureri în gât, febră).

Rasă:

Inhibitorii ECA determină o frecvenţă mai mare a angioedemului la pacienţii din rasa neagră decât la cei din celelalte rase.

LIPERTANCE, care conține inhibitorul ECA perindopril, poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la populaţia din rasa neagră decât la populaţia din celelalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a hiporeninemiei la populaţia hipertensivă de rasă neagră.

Tuse:

Tusea a fost raportată la utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi dispare la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de terapia cu inhibitori ai ECA poate fi considerată ca parte a diagnosticului diferenţial al tusei la pacienții tratați cu LIPERTANCE.

Intervenţii chirugicale/Anestezie:

La pacienţii ce urmează să li se efectueze intervenţii chirurgicale importante sau în cursul anesteziei cu medicamente ce pot produce hipotensiune arterială, LIPERTANCE poate bloca formarea angiotensinei II, secundar eliberării compensatorii de renină. Tratamentul trebuie întrerupt cu o zi înaintea intervenţiei chirurgicale. Dacă apare hipotensiune arterială şi se consideră că este cauzată de acest mecanism, aceasta poate fi corectată prin expansiune volemică.

Hiperkaliemie:

La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril, s-au observat creşteri ale kaliemiei, inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhibă eliberarea aldosteronului. Efectul nu este de obicei semnificativ la pacienții cu funcție renală normală. Factorii de risc pentru apariţia hiperkaliemiei includ insuficienţa renală, alterarea funcţiei renale, vârsta (>70 ani), diabetul zaharat, evenimente intercurente, în special deshidratarea, decompensarea cardiacă acută, acidoza metabolică şi utilizarea concomitentă a diureticelor care economisesc potasiul (spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), a suplimentelor de potasiu sau a substituenţilor de sare ce conţin potasiu; sau pacienţi care utilizează alte medicamente asociate cu creşterea kaliemiei (de exemplu heparina, co-trimoxazol cunoscut și sub denumirea trimetoprim/sulfametoxazol) și în special antagoniști ai aldosteronului sau blocantelor receptorilor de angiotensină. Utilizarea suplimentelor de potasiu, a diureticelor care economisesc potasiu sau a substituenţilor de sare ce conţin potasiu, în special la pacienţii cu insuficienţă renală, poate duce la o creştere semnificativă a kaliemiei. Hiperkaliemia poate produce aritmii grave, uneori letale. Diureticele care economisesc potasiu și blocantele receptorilor pentru angiotensină trebuie utilizate cu prudență la pacienții la care se administrează inhibitori ECA și este necesară monitorizarea potasemiei și a funcției renale. Dacă utilizarea concomitentă a medicamentelor de mai sus cu LIPERTANCE este considerată justificată, aceasta trebuie făcută cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a kaliemiei (vezi pct.4.5).

Asocierea cu litiu:

Asocierea între litiu şi medicamente care conțin perindopril, cum este LIPERTANCE, nu este în general recomandată (vezi pct. 4.5).

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului crește riscul de apariție a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei și de diminuare a funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist și cu monitorizarea atentă și frecventă a funcției renale, valorilor electroliților și tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.

Aldosteronism primar:

În general, pacienții cu aldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu medicamente antihipertensive care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea acestui medicament nu este recomandată.

Excipienți:

Lactoză: pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Natriemie:

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23mg) per comprimat, adică practic ”nu conține sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Datele provenite din studii clinice au evidențiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensinăaldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvență mai mare a reacțiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia și diminuarea funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acționează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.1).

Nu s-au efectuat studii de interacțiune între LIPERTANCE și alte medicamente, cu toate că separat au fost realizate studii cu atorvastatină, perindopril și amlodipină. Rezultatele acestor studii sunt prezentate mai jos.

Medicamente care cresc riscul de angioedem:

Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată, deoarece poate crește riscul de apariție a angioedemului (vezi pct 4.3 și 4.4). Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze de perindopril. Terapia cu perindopril nu trebuie inițiată mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu racecadotril, cu inhibitorii mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și cu gliptine (de exemplu, linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină) poate duce la un risc crescut de apariție a angioedemului (vezi pct.4.4).

Medicamente care determină hiperkaliemie:

Deși potasiul seric rămâne de obicei în limite normale, la anumiți pacienți tratați cu LIPERTANCE poate apărea hiperkaliemie. Unele medicamente sau clase terapeutice pot creşte riscul de apariţie a hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, triamteren sau amilorid), inhibitori ai ECA, antagonişti ai receptorilor de angiotensină II, AINS, heparine, medicamente imunosupresoare cum sunt ciclosporina sau tacrolimus, trimetoprim și cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) deoarece trimetoprimul este cunoscut că acționează ca un diuretic care economisește potasiul, cum ar fi amiloridul. Asocierea acestor medicamente creşte riscul de hiperkaliemie. Prin urmare, utilizarea concomitentă a LIPERTANCE cu medicamentele de mai sus, nu este recomandată. Dacă utilizarea concomitentă este considerată justificată, aceasta trebuie făcută cu precauție și cu monitorizarea frecventă a kaliemiei.

Administrări concomitente contraindicate (vezi pct. 4.3):

Administrări concomitente nerecomandate (vezi pct. 4.4):

^a kaliemiei și creatininemiei.

Administrarea de LIPERTANCE, care conține amlodipină, împreună cu grepfrut sau suc de grepfrut nu este recomandată deoarece biodisponibilitatea poate fi crescută la unii pacienţi, ceea ce determină o creştere a efectului de scădere a tensiunii arteriale.

Administrări concomitente care necesită prudenţă deosebită:

Componentă Interacțiuni cunoscute cu Interacțiuni cu alte medicamente

următoarele medicamente

Componentă Interacțiuni cunoscute cu Interacțiuni cu alte medicamente

următoarele medicamente

^a funcţiei renale, inclusiv de insuficienţă renală acută şi creştere a potasemiei, mai ales la pacienţii cu afectare renală pre-existentă. Asocierea dintre LIPERTANCE și A.I.N.S. trebuie administrată cu prudenţă, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi trebuie avută în vedere monitorizarea funcţiei renale după iniţierea terapiei asociate şi periodic după aceea.

Administrări concomitente care trebuie luate în considerare:

Tabelul 1. Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei

Creșterea este indicată prin “↑” iar descreșterea prin “↓”

& Datele exprimate ca modificare de x-ori reprezintă raportul simplu între valorile obţinute în cazul administrării concomitente şi valorile obţinute în cazul administrării atorvastatinei în monoterapie (de exemplu 1-ori = nicio modificare). Datele exprimate ca modificări procentuale (%) reprezintă diferenţa procentuală (%) relativă comparativ cu administrarea de atorvastatină în monoterapie (de exemplu 0% = nicio modificare).

# Vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru relevanţa clinică.

^* Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4. De asemenea, consumul unui pahar cu 240 ml de suc de grepfrut a determinat o descreştere a ASC a metabolitului orto-hidroxilic activ

cu 20,4%. Cantităţi crescute de suc de grepfrut (peste 1,2 l zilnic, timp de 5 zile) au determinat creşterea de 2,5 ori a ASC a atorvastatinei şi de 1,3 ori a ASC a inhibitorilor activi ai HMG-CoA reductazei (atorvastatină şi metaboliţi).

^**Raportul se bazează pe o singură probă prelevată la 8-16 ore de la administrarea dozei.

^ Activitatea echivalentă a atorvastatinei totale

Tabelul 2. Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent

Creşterea este indicată prin “↑”, descreşterea prin “↓”

&Datele exprimate ca modificări procentuale (%) reprezintă diferenţa procentuală (%) comparativ cu administrarea atorvastatinei în monoterapie (de exemplu 0% = nicio modificare)

^*Administrarea concomitentă de doze repetate de atorvastatină şi fenazonă nu a determinat efecte detectabile sau a determinat puţine efecte detectabile asupra clearance-ului fenazonei.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

LIPERTANCE este contraindicat în timpul sarcinii și alăptării (vezi pct. 4.3).

Femei aflate la vârsta fertilă

Pe parcursul tratamentului cu LIPERTANCE, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode de contracepție adecvate (vezi pct. 4.3).

Sarcină:

Atorvastatină

Siguranţa administrării la gravide nu a fost determinată. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la gravide. Au fost înregistrate raportări rare de anomalii congenitale după expunerea intrauterină la inhibitori de HMG-CoA reductază. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Tratamentul cu atorvastatină în timpul sarcinii poate reduce valorile fetale ale mevalonatului, care este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi astfel întreruperea de rutină a medicamentelor hipolipemiante pe parcursul sarcinii ar trebui să aibă un impact scăzut asupra riscurilor pe termen lung asociate hipercolesterolemiei primare.

Ca urmare a acestor considerente, atorvastatina nu trebuie utilizată la gravide, femei care încearcă să rămână gravide sau care cred că sunt gravide. Tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt în timpul sarcinii sau până la confimarea faptului că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3).

Perindopril

Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină. Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.3). Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate, ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA în timpul primului trimestru de sarcină, nu sunt concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o creştere ușoară a acestui risc. Pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute la tratamente antihipertensive alternative, cu un profil de siguranţă dovedit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, se iniţiază terapia alternativă.

La om, este cunoscut faptul că expunerea la terapia cu inhibitori ai ECA în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină induce fetotoxicitate (reducerea funcţiei renale, oligohidramnios, întârzierea osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la inhibitori ai ECA s-a produs începând cu trimestrul al doilea de sarcină, se recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.

Sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie monitorizaţi strict pentru hipotensiune arterială (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Amlodipină

Siguranţa amlodipinei asupra sarcinii la om nu a fost stabilită. În studiile la animale, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a fost observată la doze mari (vezi pct. 5.3).

Alăptare:

Atorvastatină

Nu este cunoscut dacă atorvastatina sau metaboliţi săi se excretă în laptele uman. La şobolani, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt similare concentraţiilor din lapte (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialului de apariţie a reacţiilor adverse grave, femeile care utilizează atorvastatină nu trebuie să îşi alăpteze sugarii. Atorvastatina este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Perindopril

Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, nu este recomandată administrarea de perindopril şi sunt de preferat tratamente alternative, cu profile de siguranţă mai bine stabilite pentru utilizare în timpul alăptării, în special în cazul alăptării unui nou-născut sau a unui sugar născut prematur.

Amlodipină

Amlodipina se excretă în laptele uman. Procentul transferat sugarului din doza utilizată de mamă a fost estimat la un interval interquartilă de 3 - 7%, cu un maximum de 15%. Efectul amlodipinei asupra sugarilor nu este cunoscut.

Fertilitate:

Atorvastatină

În studii efectuate la animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculilor sau femelelor (vezi pct. 5.3).

Perindopril

Nu au existat efecte asupra performanţei de reproducere sau a fertilităţii.

Amlodipină

La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolani s-au observat reacţii adverse asupra fertilităţii la masculi (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele LIPERTANCE asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

• Atorvastatina are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Perindopril nu influenţează direct capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, dar la unii pacienţi pot să apară reacţii individuale din cauza scăderii tensiunii arteriale, în special la începutul tratamentului sau în asociere cu alte tratamente antihipertensive.
• Amlodipina poate avea influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Dacă pacienţii manifestă ameţeli, cefalee, fatigabilitate sau greaţă, capacitatea lor de reacţie poate fi afectată.

În acest caz, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată la pacienții care iau LIPERTANCE. Se recomandă precauţie, în special la începutul tratamentului.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă:

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent după administrarea separată a atorvastatinei, perindoprilului şi amlodipinei sunt: nazofaringită, hipersensibilitate, hiperglicemie, cefalee, durere faringolaringeală, epistaxis, constipație, flatulență, dispepsie, ameţeli, diaree, modificări ale tranzitului intestinal, mialgie, artralgie, dureri ale extremităților, spasme musculare, tumefieri articulare, umflare a gleznelor, durere lombară, valori anormale ale testelor funcţiei hepatice, concentraţii plasmatice crescute ale creatin kinazei, somnolenţă, amțeală, palpitaţii, eritem facial tranzitoriu, dispnee, dureri abdominale, edem, fatigabilitate, parestezie, tulburări de vedere, diplopie, tinitus, vertij, hipotensiune arterială, tuse, dispnee, vărsături, disgeuzie, erupţie cutanată tranzitorie, prurit, astenie.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel:

Următoarele reacţii adverse au fost observate în timpul tratamentului cu atorvastatină, perindoprilul şi amlodipină, şi clasificate după clasificarea MedDRA și după frecvenţă, astfel:

Foarte frecvente (≥1/10); Frecvente (≥1/100 şi <1/10); Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi ≤1/100); Rare (≥1/10000 şi ≤1/1000); Foarte rare (≤1/10000); Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

* Frecvenţa calculată din studiile clinice pentru evenimentele adverse detectate în urma raportărilor spontane **În majoritatea cazurilor, împreună cu colestază

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, la pacienţii cărora li s-a administrat atorvastatină au fost raportate creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor. De obicei, acestea au fost uşoare, tranzitorii şi nu au necesitat întreruperea tratamentului. Creşteri semnificative clinic (>3 ori limita superioară a valorilor normale) ale valorilor serice ale transaminazelor au apărut la 0,8% dintre pacienţii cărora li s-a administrat atorvastatină. Aceste creşteri au fost dependente de doză şi au fost reversibile la toţi pacienţii.

În cadrul studiilor clinice, similar altor inhibitori de HMG-CoA-reductază, la 2,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat atorvastatină a apărut creşterea de 3 ori mai mare faţă de limita superioară a valorilor normale a concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK). La 0,4% dintre pacienţii cărora li s-a administrat atorvastatină, creşterea a fost de peste 10 ori faţă de limita superioară a valorilor normale (vezi pct. 4.4).

La unele statine s-au raportat următoarele evenimente adverse:

• Disfuncţii sexuale.
• Depresie.
• Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul de lungă durată

(vezi pct. 4.4).

• Diabet zaharat: Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemie bazală ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arterială).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Nu există informaţii în ceea ce priveşte supradozajul cu LIPERTANCE la om.

Atorvastatină:

Simptome și abordare terapeutică

Nu există tratament specific în cazul supradozajului cu atorvastatină. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere a funcţiilor vitale. Trebuie monitorizate testele hepatice şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK. Din cauza legării în proporţie mare a atorvastatinei de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca hemodializa să determine o creştere semnificativă a clearance-ului atorvastatinei.

Perindopril:

Simptome:

Simptomele asociate cu supradozajul inhibitorilor ECA pot fi hipotensiune arterială, şoc circulator, tulburări electrolitice, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeală, anxietate şi tuse.

Abordare terapeutică:

Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în administrarea perfuzabilă intravenoasă de ser fiziologic 9 mg/ml (0,9%). Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în poziţie de şoc. Dacă este disponibil, poate fi luat în considerare tratamentul cu angiotensină II în perfuzie şi/sau administrare intravenoasă de catecolamine. Perindoprilul poate fi îndepărtat din circulaţia sistemică prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Utilizarea unui stimulator cardiac extern este indicată pentru bradicardia rezistentă la tratament. Semnele vitale, nivelul electroliţilor plasmatici şi concentraţia de creatinină trebuie monitorizate continuu.

Amlodipină:

Experienţa privind supradozajul intenţional la om este limitată.

Simptome:

Datele disponibile sugerează că supradozajul sever poate determina vasodilataţie periferică excesivă şi, posibil, tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiune arterială sistemică marcată şi probabil prelungită, inclusiv şoc cu final letal.

Edemul pulmonar non-cardiogen a fost raportat rar ca o consecință a supradozajului cu amlodipină, care se poate manifesta cu un debut întârziat (24-48 ore după ingestie) și necesită suport ventilator. Măsurile de resuscitare precoce (inclusiv supraîncărcarea cu lichide) pentru a meține perfuzia și debitul cardiac pot fi factori precipitanți.

Abordare terapeutică:

Hipotensiunea arterială semnificativă clinic din cauza supradozajului cu amlodipină necesită monitorizare cardiovasculară, inclusiv monitorizarea frecventă a funcţiei respiratorii şi cardiace, ridicarea membrelor inferioare ale pacientului şi supravegherea volumului circulant şi a excreţiei urinare.

Dacă nu există contraindicaţii, un vasoconstrictor poate fi util pentru refacerea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale. Perfuzia cu gluconat de calciu poate fi benefică pentru înlăturarea efectelor blocării canalelor de calciu. În unele cazuri, lavajul gastric poate fi util. La voluntarii sănătoşi s-a demonstrat că utilizarea cărbunelui la cel mult 2 ore după administrarea a 10 mg amlodipină reduce rata de absorbţie a amlodipinei. Deoarece amlodipina se leagă puternic de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie utilă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente modificatoare ale profilului lipidic în combinație cu alte medicamente.

Codul ATC: C10BX11

Mecanism de acţiune:

Atorvastatină

Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv, al HMG-CoA-reductazei, enzimă care controlează viteza de transformare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A în mevalonat, precursor al sterolilor, inclusiv al colesterolului. În ficat, trigliceridele şi colesterolul sunt încorporate în lipoproteine cu densitate foarte mică (VLDL) şi eliberate în plasmă, pentru a fi distribuite în ţesuturile periferice. Lipoproteinele cu densitate mică (LDL) rezultă din VLDL şi sunt apoi catabolizate, în principal, prin intermediul receptorilor cu înaltă afinitate pentru LDL (receptor LDL).

Perindopril

Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) care transformă angiotensina I în angiotensină II. Enzima de conversie sau kinaza este o exopeptidază care permite conversia angiotensinei I în angiotensină vasoconstrictoare II dar produce şi degradarea bradikininei, o substanţă vasodilatatoare, în heptapeptidă inactivă. Inhibarea ECA determină o reducere a angiotensinei II din plasmă, care conduce la creşterea activităţii reninei plasmatice (prin inhibarea feedback-ului negativ al eliberării de renină) şi scade secreţia de aldosteron. Deoarece ECA inactivează bradikinina, inhibarea ECA determină, de asemenea, creşterea activităţii sistemului kinină-kalikreină circulant şi local (şi astfel activarea sistemului prostaglandinelor). Este posibil ca acest mecanism să contribuie la acţiunea inhibitorilor ECA de scădere a tensiunii arteriale şi este responsabil parţial pentru anumite reacţii adverse (de exemplu, tuse). Perindoprilul acţionează prin metabolitul său activ, perindoprilat. In vitro, ceilalţi metaboliţi nu prezintă inhibarea activităţii ECA.

Amlodipină

Amlodipina este un inhibitor al influxului ionilor de calciu din grupa dihidropiridinelor (blocant lent al canalelor sau antagonist al ionilor de calciu) şi inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu la nivelul musculaturii netede cardiace şi vasculare.

Efecte farmacodinamice:

Atorvastatină

Atorvastatina scade concentraţia de colesterol şi lipoproteine din plasmă prin inhibarea HMG-CoAreductazei şi, consecutiv, a sintezei colesterolului în ficat şi măreşte numărul receptorilor LDL din membrana celulară hepatică, astfel încât se accelerează captarea şi catabolizarea LDL.

Atorvastatina scade sinteza de LDL şi numărul particulelor de LDL. Atorvastatina produce o creştere marcată şi continuă a activităţii receptorilor LDL, cuplată cu o modificare favorabilă a calităţii particulelor LDL circulante. Atorvastatina este eficace în scăderea LDL-colesterolului la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă, pacienţi care, în mod normal, nu răspund la medicamente hipolipemiante.

Perindopril

Hipertensiune arterială:

Perindoprilul este activ în toate stadiile hipertensiunii arteriale: uşoară, moderată sau severă; se observă o scădere a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice atât în clinostatism, cât şi în ortostatism.

Perindoprilul scade rezistenţa vasculară periferică, determinând scăderea tensiunii arteriale. În consecinţă, creşte fluxul sanguin periferic dar nu are efect asupra frecvenţei cardiace.

De regulă, fluxul sanguin renal creşte, în timp ce rata de filtrare glomerulară (RFG) este de obicei neschimbată.

Insuficiență cardiacă:

Perindoprilul reduce travaliul cardiac prin reducerea presarcinii şi postsarcinii.

Amlodipină

Mecanismul acţiunii antihipertensive a amlodipinei se datorează unui efect de relaxare directă asupra mușchiului neted vascular. Mecanismul precis prin care amlodipina ameliorează angina nu a fost complet determinat, dar amlodipina reduce sarcina ischemică totală prin următoarele două acţiuni:

1) Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, astfel, reduce rezistenţa periferică totală (postsarcină) a activităţii cardiace. Deoarece frecvenţa cardiacă rămâne stabilă, această reducere a postsarcinii scade consumul energetic al miocardului şi necesităţile de oxigen.

2) Mecanismul de acţiune a amlodipinei implică probabil şi dilatarea arterelor coronare mari şi a arteriolelor coronare, atât în zonele normale, cât şi în cele ischemice. Această dilatare creşte cantitatea de oxigen eliberat la nivel miocardic la pacienţii cu spasm coronarian (angină Prinzmetal sau angină vasospastică).

Eficacitate şi siguranţă clinică:

LIPERTANCE nu a fost studiat din punct de vedere al morbidităţii şi mortalităţii.

Atorvastatină

În studiile efectuate cu doze diferite, atorvastatina a redus concentraţia plasmatică a colesterolului total (30%-46%), LDL-colesterolului (41%-61%), apolipoproteinei B (34%-50%) şi trigliceridelor (14%- 33%) şi a determinat creşteri variabile ale concentraţiilor plasmatice ale HDL-colesterolului şi apolipoproteinei A1. Aceste rezultate sunt concludente la pacienţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, forme non-ereditare de hipercolesterolemie şi hiperlipidemie mixtă, incluzând pacienţii cu diabet zaharat non-insulinodependent.

S-a demonstrat că scăderea valorilor C-total, LDL-C şi apolipoproteinei B reduce riscul de apariţie a evenimentelor cardiovasculare şi a mortalităţii cardiovasculare.

Hipercolesterolemie familială homozigotă

Într-un studiu deschis, multicentric, de tip “compassionate use”, cu o durată de 8 săptămâni şi cu o fază de extensie opţională cu o durată variabilă, au fost înrolaţi 335 de pacienţi, dintre care 89 au fost identificaţi ca fiind pacienţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. La aceşti 89 de pacienţi scăderea medie procentuală a LDL-C a fost de 20%. Atorvastatina a fost administrată în doze de până la 80 mg pe zi.

Prevenția bolii cardiovasculare

ASCOT (Studiul AngloScandinav al Obiectivelor Finale Cardiace) este un studiu internațional randomizat cu un design factorial 2x2. ASCOT a urmărit să compare efectele tratamentului cu două antihipertensive la 19257 pacienți (Braţul de Scădere a Hipertensiunii Arteriale – ASCOT-BSHA) și efectele adăugării de atorvastatină 10 mg, controlat cu placebo, la 10.305 pacienți (Braţul de Scădere a Lipidelor – ASCOT-BSL) asupra evenimentelor coronariene letale și non-letale.

Aceste efecte ale atorvastatinei asupra evenimentele coronariene fatale și non-fatale au fost evaluate la pacienții hipertensivi cu vârsta între 40-79 ani fără infarct miocardic în antecedente sau tratament pentru angină pectorală, cu niveluri ale CT ≤ 6.5 mmol/l (251 mg/dl). Toţi pacienţii au avut cel puţin 3 factori de risc cardiovascular pre-definiţi: sex masculin, vârsta ≥ 55 de ani, fumat, diabet zaharat, antecedente de boală coronariană la o rudă de gradul întâi, valori ale raportului colesterol total CT: HDL-colesterol >6, boală vasculară periferică, hipertrofie ventriculară stângă, eveniment cerebrovascular în antecedente, anormalităţi ECG specifice, proteinurie/albuminurie.

Pacienţii au fost trataţi cu terapie antihipertensivă fie cu amlodipină fie cu atenolol. Pentru a atinge obiectivele controlului tensiunii arteriale (< 140/90 mmHg la pacienții non-diabetici, < 130/80 mmHg la pacienții cu diabet zaharat), s-a putut adaăuga perindopril la pacienții din grupul cu amlodipină și bendroflumetiazidă la pacienții din grupul cu atenolol.

Pacienţii au fost trataţi cu terapie antihipertensivă (schemă de administrare bazată fie pe amlodipină, fie pe atenolol) şi li s-a administrat fie atorvastatină 10 mg zilnic (n=5168), fie placebo (n=5137). Asocierea de atorvastatină și amlodipină a demonstrat o reducere semnificativă al infarctului miocardic, în cadrul obiectivulului primar de evenimente coronariene fatale și non-fatale, de 53% (95%CI [0.31; 0.69], p<0.0001) comparativ cu brațul placebo + amlodipină și cu 39% (95%CI [0.08; 0.59], p<0.016) comparativ cu brațul atorvastatină + atenolol.

În subgrupul pacienților din brațul ASCOT-BSL, definit într-o analiză post-hoc, tratați concomitent cu atorvastatină, perindopril și amlodipină (n=1814), s-a observat o reducere cu 38% a infarctului miocardic în cadrul evenimentelor coronariene letale și non-letale (95%CI [0.36; 1.08]) comparativ cu atorvastatină, atenolol și bendroflumetiazidă (n=1978). S-a observat deasemenea o reducere cu 24% a evenimentelor cardiovasculare totale și a procedurilor (95%CI [0.59;0.97]), reducerea cu 31% a evenimentelor coronariene totale (95%CI [0.48;1.00]) și reducerea seminificativă cu 50% a accidentelor cerebrale letale și non-letale (95%CI [0.29;0.86]), cu 39% a cazurilor de infarct miocardic non-letal, evenimente coronariene letale și procedurilor de revascularizare coronariană (95% IÎ (0.38;0.97]) și cu 42% a cazurilor de mortalitate cardiovasculară, infarct miocardic și accident vascular cerebral (95% IÎ [0.40;0.85]).

Perindopril

Hipertensiune arterială:

Efectul antihipertensiv este maxim între 4 şi 6 ore după administrarea unei doze unice şi se menţine peste 24 ore: efectul antihipertensiv înainte de doza următoare este de 87-100% din efectul maxim.

Scăderea tensiunii arteriale este rapidă. La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii arteriale este atinsă într-o lună şi este menţinută fără risc de tahifilaxie.

Întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound.

Perindopril scade hipertrofia ventriculară stângă.

S-a demonstrat că, la om, perindoprilul are efect vasodilatator. Ameliorează elasticitatea arterelor mari şi scade raportul medie:lumen din arterele mici.

Terapia adjuvantă cu un diuretic tiazidic determină un efect sinergic aditiv. Asocierea dintre un inhibitor ECA şi o tiazidă scade, de asemenea, riscul de hipokaliemie indus de tratamentul diuretic.

Pacienți cu boală coronariană stabilă:

Studiul EUROPA a fost un studiu clinic multicentric, internaţional, randomizat, dublu-orb, placebocontrolat pe o durată de 4 ani.

În studiu au fost incluşi 12218 pacienţi cu vârstă peste 18 ani, randomizaţi, trataţi cu perindopril terţbutilamină 8 mg (echivalent cu perindopril arginină 10 mg) ( n=6110) sau cu placebo (n=6108). Studiul populaţional a evidenţiat boală coronariană fără nici un simptom clinic de insuficienţă cardiacă. În general, 90% dintre pacienţi au avut în antecedente un infarct miocardic şi/sau revascularizare coronariană. Majoritatea pacienţilor au primit medicaţia de studiu alături de terapia convenţională incluzând antiagregante plachetare, hipolipemiante şi beta-blocante.

Principalele criterii de evaluare a eficacităţii au fost mortalitatea cardiovasculară, infarctul miocardic nonfatal şi/sau stop cardiac resuscitat cu succes. Tratamentul cu perindopril terţ-butilamină 8 mg (echivalent cu perindopril arginină 10 mg) o dată pe zi a determinat o reducere absolută semnificativă a evenimentelor cu 1,9% ( reducere relativă a riscului cu 20%, (95% IÎ [ 9,4; 28,6] - p<0,001).

La pacienţii cu istoric de infarct miocardic şi/sau revascularizare s-a observat o reducere absolută de 2,2% corespunzătoare unei reduceri relative a riscului (RRR) de 22,4% (95%IÎ [12,0; 31,6] – p<0,001) în apariţia evenimentelor în comparaţie cu placebo.

Altele: Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în ascociere cu ramipril) și VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA și a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET a fost un studiu efectuat la pacienții cu antecedente de afecțiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoțite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidențiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale și/sau cardiovasculare sau asupra mortalității, în timp de s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută și/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietățile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alți inhibitori ai ECA și blocanți ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienți cu diabet zaharat de tip 2, care au utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și afecțiune renală cronică, afecțiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariție a evenimentelor adverse. Decesul și accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliksiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse și evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială și afectarea funcției renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Amlodipină:

La pacienţii cu hipertensiune arterială, administrarea amlodipinei în doză unică zilnică determină scăderea semnificativă clinic a tensiunii arteriale în clino- şi ortostatism, pe parcursul a 24 de ore. Datorită instalării lente a acţiunii, administrarea amlodipinei nu determină hipotensiune arterială acută.

La pacienţii cu angină pectorală, administrarea amlodipinei în doză unică zilnică creşte durata totală a efortului fizic, durata de timp până la apariţia episodului de durere anginoasă, timpul până la apariţia unei subdenivelări de 1 mm a segmentului ST şi scade atât frecvenţa episoadelor de durere anginoasă, cât şi necesarul de nitroglicerină.

Administrarea amlodipinei nu a fost asociată cu reacţii adverse metabolice sau modificări ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale lipidelor; ca urmare, poate fi utilizată la pacienţi cu astm bronşic, diabet zaharat şi gută.

Utilizare la pacienţii cu boală coronariană

Eficacitatea amlodipinei în prevenirea evenimentelor clinice la pacienţii cu boală coronariană a fost evaluată într-un studiu independent, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a înrolat 1997 de pacienţi: Compararea amlodipinei cu enalaprilul în limitarea apariţiei trombozelor – CAMELOT. 663 dintre

cauză cardiovasculară. La aceşti pacienţi, administrarea amlodipinei a fost asociată cu creşterea incidenţei edemului pulmonar.

Tratament de prevenţie a infarctului miocardic (ALLHAT)

Un studiu dublu-orb, randomizat, pentru investigarea morbidităţii-mortalităţii, denumit Studiul privind Prevenirea Infarctului Miocardic Acut prin Tratament Antihipertensiv şi Hipolipemiant (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) a fost efectuat pentru a compara tratamentul cu medicamente noi, şi anume amlodipina 2,5-10 mg pe zi (blocant al canalelor de calciu) sau lisinoprilul 10-40 mg pe zi (inhibitor al ECA) ca tratamente de primă intenţie, cu administrarea unui diuretic tiazidic, clortalidona 12,5-25 mg pe zi, în hipertensiunea arterială uşoară şi moderată.

A fost randomizat un număr total de 33357 de pacienţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta peste 55 de ani, urmăriţi pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au prezentat cel puţin un factor de risc adiţional pentru boala coronariană: infarct miocardic sau accident vascular cerebral în antecedente (> 6 luni înaintea înrolării în studiu) sau altă boală cardiovasculară aterosclerotică confirmată (un total de 51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), valoarea HDL colesterol< 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie ventriculară stângă diagnosticată electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), statut de fumător în momentul includerii în studiu (21,9%). Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost unul combinat, incluzând boală coronariană cu evoluţie letală sau infarct miocardic non-letal. Între grupul tratat cu amlodipină şi cel la care s-a administrat clortalidonă nu au fost diferenţe semnificative privind criteriul final principal de evaluare: RR (risc relativ) 0,98 cu IÎ (interval de încredere) 95% [0,90-1,07], p=0,65. Dintre criteriile finale secundare de evaluare, incidenţa insuficienţei cardiace (componentă a unui criteriu final de evaluare, cardiovascular combinat) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu amlodipină comparativ cu grupul tratat cu clortalidonă (10,2% comparativ cu 7,7%, RR 1,38 cu IÎ 95% [1,25-1,52], p<0,001). Cu toate acestea, nu au fost înregistrate diferenţe privind mortalitatea de orice cauză între grupul tratat cu amlodipină şi cel la care s-a administrat clortalidonă: RR 0,96 cu IÎ 95% [0,89-1,02], p=0,20.

Copii şi adolescenţi

Nu sunt disponibile date privind utilizarea LIPERTANCE la copii şi adolescenţi.

Agenţia Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu LIPERTANCE la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în hipertensiune arterială (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Într-un studiu de interacţiune medicamentoasă la subiecţi sănătoşi, administrarea concomitentă de atorvastatină 40 mg, perindopril arginină 10 mg şi amlodipină 10 mg a determinat o creştere de 23% a ASC a atorvastatinei, care nu este semnificativă clinic. Concentraţia maximă de perindopril a fost crescută cu aproximativ 19%, dar farmacocinetica perindoprilatului, metabolitul activ, nu a fost afectată. Gradul de absorbţie a amlodipinei atunci când este administrată concomitent cu atorvastatina şi perindopril nu a fost diferită semnificativ de gradul de absorbţie a amlodipinei atunci când este administrată în monoterapie.

Atorvastatină:

Absobție

După administrarea orală, atorvastatina este absorbită rapid, concentraţia plasmatică maximă (C_max) fiind atinsă în decurs de 1 până la 2 ore. Absorbţia creşte proporţional cu doza de atorvastatină. După administrarea orală, comprimatele filmate de atorvastatină au o biodisponibilitate de 95 până la 99%, comparativ cu soluţiile orale. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ 12%, iar disponibilitatea sistemică a activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 30%. Disponibilitatea sistemică mică este atribuită clearance-ului presistemic la nivelul mucoasei gastrointestinale şi/sau metabolizării la nivelul primului pasaj hepatic.

Distribuţie

Volumul de distribuţie mediu al atorvastatinei este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leagă în procent de minimum 98% de proteinele plasmatice.

Metabolizare

Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A4 în derivaţi orto- şi para-hidroxilaţi şi diferiţi metaboliţi de beta-oxidare. Aparte de alte căi metabolice, aceşti produşi sunt apoi metabolizaţi prin glucuronoconjugare. In vitro, activitatea inhibitorie a HMG-CoA-reductazei de către metaboliţii orto- şi para-hidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie a HMG- CoA-reductazei la nivel circulator este atribuită metaboliţilor activi.

Eliminare

Atorvastatina este eliminată, în principal, prin bilă după metabolizarea hepatică şi/sau extrahepatică. Cu toate acestea, atorvastatina nu pare a fi supusă unui circuit enterohepatic semnificativ. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică al activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 20 până la 30 de ore, datorită contribuţiei metaboliţilor activi.

Atorvastatina este substrat al transportorilor hepatici, polipeptidului de transport al anionilor organici 1B1 (OATP1B1) și transportorului 1B3 (OATP1B3). Metaboliții atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1. Atorvastatina este de asemenea identificată ca substrat al transportorilor de eflux ai glicoproteinei P (gp-P) și proteina de rezistență la cancerul mamar (BCRP), care pot limita absorbția intestinală și clearance-ul biliar al atorvastatinei.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici: La persoanele vârstnice sănătoase, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt mai mari decât la tineri, dar efectul asupra lipidelor este comparabil cu cel observat la pacienţii mai tineri.

Sex: Concentraţiile atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt diferite la femei (valori cu aproximativ 20% mai mari pentru C_max şi cu 10% mai mici pentru ASC) comparativ cu bărbaţii. Aceste diferenţe nu au semnificaţie clinică. Nu există diferenţe clinic semnificative în ceea ce priveşte efectul asupra lipidelor, la bărbaţi şi femei.

Insuficiență renală: Afecţiunile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau efectele hipolipemiante ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi.

Insuficiență hepatică: Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt crescute marcat (C_max de aproximativ 16 ori, ASC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu afecţiuni hepatice cronice generate de alcoolism (clasa B în clasificarea Child-Pugh).

Polimorfism SLOC1B1: Captarea hepatică a inhibitorilor de HMG-CoA reductază, incluzând atorvastatina, implică transportorul OATP1B1. La pacienţii cu polimorfism SLOC1B1, există un risc de expunere crescută la atorvastatină, care poate duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4). Polimorfismul genelor care codifică OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o expunere (ASC) la atorvastatină de 2,4 ori mai mare decât la persoanele fără acest genotip variant (c.521TT). De asemenea, la aceşti pacienţi, este posibilă o insuficienţă genetică a captării hepatice a atorvastatinei. Consecinţele posibile asupra eficacităţii sunt necunoscute.

Perindopril:

Absorbţie

După administrare orală, perindoprilul este absorbit rapid iar concentraţia plasmatică maximă este atinsă într-o oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru perindopril este egal cu 1 oră.

Metabolizare

Perindoprilul este un promedicament. 27% din doza de perindopril administrat ajunge în curentul sanguin ca metabolit activ, perindoprilat. În plus, pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul are alţi 5 metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă de perindoprilat este atinsă după 3-4 ore.

Ingestia de alimente scade conversia în perindoprilat şi prin urmare scade şi biodisponibilitatea, prin urmare, perindoprilul–sare de arginină trebuie administrat pe cale orală, în doză unică, dimineaţa, înainte de masă.

Linearitate

S-a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi concentraţia sa plasmatică.

Distribuţie

Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea perindoprilatului de proteinele plasmatice este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei, dar este dependentă de concentraţie.

Eliminare

Perindoprilatul este eliminat prin urină, iar timpul de înjumătăţire plasmatică al fracţiunii nelegate este de aproximativ 17 ore, rezultând starea de echilibru după 4 zile.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici: Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici, şi de asemenea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau insuficienţă renală.

Insuficiență renală: Este de dorit ca ajustarea dozei în insuficienţa renală să se facă în funcţie de gradul de afectare renală (clearance al creatininei).

Clearance-ul perindoprilatului prin dializă este de 70 ml/min.

Pacienți cu ciroză hepatică: Farmacocinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al moleculei parentale este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat formată nu este redusă şi prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Amlodipină:

Absorbție

După administrarea orală de doze terapeutice, amlodipina este bine absorbită şi atinge concentraţia plasmatică maximă după 6-12 ore. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată ca fiind între 64 şi 80%. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este afectată de consumul de alimente.

Distribuție

Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au demonstrat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice.

Metabolizare și eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este aproximativ 35-50 ore şi este în concordanţă cu administrarea unei doze unice zilnice. Amlodipina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic, rezultând metaboliţi inactivi. În urină se excretă 10% sub formă de substanţă nemetabolizată şi 60% sub formă de metaboliţi.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență hepatică: Datele privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate. Pacienţii cu insuficienţă hepatică au un clearance al amlodipinei scăzut, ceea ce determină un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare mai lung şi o creştere a ASC de aproximativ 40-60%.

Vârstnici: Timpul în care este atinsă concentraţia plasmatică maximă de amlodipină este similar la vârstnici şi tineri. La vârstnici, clearance-ul amlodipinei are tendinţa de a fi scăzut, rezultând creşteri ale ASC (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, creşterile ASC şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică au fost cele aşteptate pentru grupa de vârstă studiată.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Nu s-au realizat studii pre-clinice cu LIPERTANCE.

Atorvastatină:

Studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere și efectul asupra fertilității: Conform dovezilor din studiile experimentale efectuate la animale, inhibitorii de HMG-CoA pot afecta dezvoltarea embrionilor şi fetuşilor. La şobolan, iepure şi câine, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii şi nu a avut efect teratogen. cu toate acestea, la doze toxice materne s-a observat toxicitate fetală la şobolan şi iepure. Dezvoltarea puilor de şobolan a fost întarziată şi supravieţuirea post natală a fost redusă, pe parcursul expunerii femelelor la doze crescute de atorvastatină. A fost dovedit transferul placentar la şobolan. La şobolan, concentraţiile plasmatice de atorvastatină sunt similare cu cele din lapte. La om, nu este cunoscut dacă atorvastatina sau metaboliţii săi se excretă în lapte.

Carcinogenitate, mutagenitate: Într-o baterie de 4 teste in vitro şi o determinare in vivo, atorvastatina nu a manifestat potential mutagen şi clastogen. Atorvastatina nu a fost carcinogenă la şobolani dar, la şoareci, doze crescute (care au determinat ASC0-24h de 6-11 ori mai mare decât cea atinsă la om la doza maximă recomandată) au determinat adenoame hepatocelulare la masculi şi carcinoame hepatocelulare la femele.

Perindopril:

Toxicitate cronică: În studiile de toxicitate orală după doze repetate (şobolan şi maimuţă), organul ţintă a fost rinichiul, cu afectare reversibilă.

Studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere și efectul asupra fertilității: Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (şobolan, şoarece, iepure şi maimuţă) nu au arătat semne de embriotoxicitate sau teratogenitate. Cu toate acestea, inhibitorii de enzimă de conversie a angiotensinei, ca şi clasă terapeutică, au arătat că determină reacţii adverse asupra dezvoltării fetale tardive, determinând moarte fetală şi afecţiuni congenitale la rozătoare şi iepure: leziuni renale şi o creştere a mortalităţii peri- şi postnatale. Fertilitatea nu a fost afectată la şobolanii de ambele sexe.

Carcinogenitate, mutagenitate: Nu s-au observat efecte mutagenice în studiile in vitro sau in vivo. Nu s-au observat efecte carcinogene în studiile pe termen lung la şobolan şi şoarece.

Amlodipină:

Studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere: Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat întârzierea momentului naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/kg.

Influența asupra fertilității: La şobolanii cărora li s-a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul femelelor, înainte de împerechere) în doze de 10 mg/kg/ zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m²) nu a fost observată afectarea fertilităţii. Într-un alt studiu efectuat la şobolani, în cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină timp de 30 zile, la o doză comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s-au înregistrat concentraţii plasmatice scăzute ale hormonului foliculostimulant şi testosteronului şi, de asemenea, scăderi ale densităţii spermei şi ale numărului de spermatozoizi maturi şi celule Sertoli.

Carcinogenitate, mutagenitate: La şobolanii şi şoarecii cărora li s-a administrat amlodipină pe cale orală timp de doi ani, în doze zilnice de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene. Cea mai mare doză administrată (la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om de 10 mg, iar la şobolani o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m²) a fost apropriată de doza maximă tolerată pentru şoareci, dar nu şi cu doza maximă tolerată la şobolani.

Studiile de mutagenitate nu au pus în evidenţă efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel cromozomial.

*Raportat la pacienţi cu greutate de 50 kg

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu:

Lactoză monohidrat

Carbonat de calciu (E170)

Hidroxipropilceluloză (E463)

Amidonglicolat de sodiu (tip A)

Celuloză microcristalină (E460)

Maltodextrină

Stearat de magneziu (E470b)

Film:

Glicerol (E422)

Hipromeloză (E464)

Macrogol 6000

Stearat de magneziu (E470b)

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

Pentru flaconul cu 100 comprimate filmate, stabilitatea pentru utilizare este de 100 de zile de la prima deschidere a flaconului din polietilenă de înaltă densitate.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Flacon din polipropilenă: Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură pentru păstrare.

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (toate concentrațiile exceptând 40/10/10 mg): Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură pentru păstrare.

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (concentrația 40/10/10 mg): A se păstra la temperaturi sub 30°C.

A se păstra flaconul bine închis pentru a fi ferit de umiditate.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

10 comprimate filmate ambalate în flacon de polipropilenă prevăzut cu capac din polietilenă de joasă densitate (numai pentru concentrația de 10/5/5 mg). Flaconul cu comprimate de 10/5/5 mg este prevăzut cu reductor de flux din polietilenă de joasă densitate.

28 comprimate filmate ambalate în flacon din polipropilenă prevăzut cu capac din polietilenă de joasă densitate. Capacul din polietilenă de joasă densitate conține desicant. Flaconul cu comprimate de 10/5/5 mg este prevăzut cu reductor de flux din polietilenă de joasă densitate.

30 comprimate filmate ambalate în flacon de polipropilenă prevăzut cu capac din polietilenă de joasă densitate. Capacul din polietilenă de joasă densitate conține desicant. Flaconul cu comprimate de 10/5/5 mg este prevăzut cu reductor de flux din polietilenă de joasă densitate.

100 comprimate filmate ambalate în flacon din polietilenă de înaltă densitate prevăzut cu capac din polipropilenă. Capacul conține desicant. Flaconul conține capsule cu desicant.

Cutie cu 10, 28, 30, 84 (3 flacoane a câte 28 comprimate), 90 (3 flacoane a câte 30 comprimate) sau 100 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Les Laboratoires Servier

50, rue Carnot

92284 Suresnes Cedex

Franţa

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

13328/2020/01-06

13329/2020/01-05

13330/2020/01-05

13331/2020/01-05

13332/2020/01-05

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Ianuarie 2016

Data ultimei reînnoiri a autorizației: Iulie 2020

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Ianuarie 2024