REZOLSTA 800 mg/150 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

REZOLSTA 800 mg/150 mg comprimate filmate

REZOLSTA 675 mg/150 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVA

REZOLSTA 800 mg/150 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conţine darunavir 800 mg (sub formă de etanolat) și cobicistat 150 mg.

REZOLSTA 675 mg/150 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conţine darunavir 675 mg (sub formă de etanolat) și cobicistat 150 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat).

REZOLSTA 800 mg/150 mg comprimate filmate

Comprimat cu formă ovală, de culoare roz, 23 mm x 11,5 mm, marcat cu „800” pe una dintre fețe și „TG” pe cealaltă față.

REZOLSTA 675 mg/150 mg comprimate filmate

Comprimat cu formă ovală, cu linie mediană, de culoare verde până la verde închis, 21 mm x 10 mm, marcat cu „675” pe una dintre fețe și „TG” pe cealaltă față.

Linia mediană are doar rolul doar de a facilita ruperea pentru o înghițire mai ușoară și nu de a împărți comprimatul în doze egale.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

REZOLSTA este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV-1) la adulţi,adolescenți și copii (începând cu vârsta de 6 ani, cu o greutate de cel puțin 25 de kg).

Utilizarea REZOLSTA trebuie să fie ghidată de testarea genotipului (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în tratamentul infecţiei cu HIV.

Doze

Adulți și copii și adolescenți cu o greutate de cel puțin 40 kg

Pacienții netrataţi anterior cu TAR

Doza recomandată este de un comprimat de 800 mg darunavir/150 mg cobicistat administrat o dată pe zi cu alimente.

Pacienți trataţi anterior cu TAR

Un comprimat de 800 mg darunavir/150 mg cobicistat administrat o dată pe zi cu alimente poate fi utilizat la pacienții tratați anterior cu medicamente antiretrovirale, însă fără mutaţii asociate rezistente la darunavir (MAR-DRV)* și care au niveluri plasmatice ale ARN HIV-1 < 100000 copii/ml și numărul de celule CD4 + ≥100 celule x 10⁶/l (vezi pct. 4.1).

* MAR-DRV: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Adolescenți și copii cu vârsta de 6 ani sau mai mare, cu greutatea între 25 și până la 40 kg

Copii și adolescenți netratați anterior cu TAR

Doza recomandată este de un comprimat de 675 mg darunavir/150 mg cobicistat administrat o dată pe zi, cu alimente.

Copii și adolescenți tratați anterior cu TAR

Un comprimat de 675 mg darunavir/150 mg cobicistat administrat o dată pe zi, cu alimente, poate fi administrat la pacienții tratați anterior cu medicamente antiretrovirale, însă fără mutaţii asociate rezistente la darunavir (MAR-DRV)* și care au niveluri plasmatice ale ARN HIV-1

< 100000 copii/ml și numărul de celule CD4 + ≥100 celule x 10⁶/l (vezi pct. 4.1).

* MAR-DRV: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

În toate celelalte cazuri de pacienți tratați anterior cu TAR sau în cazul în care nu este disponibilă testarea genotipului HIV-1, nu este recomandată utilizarea REZOLSTA și trebuie utilizată o altă schemă terapeutică antiretrovirală. Vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru alte medicamente antiretrovirale referitor la informații privind dozarea.

Recomandări referitoare la dozele omise

Dacă REZOLSTA nu se administrează în interval de 12 de ore de la momentul în care este administrat de obicei, pacienții trebuie instruiți să ia doza recomandată cât mai curând posibil, cu alimente. În cazul în care acest lucru este observat mai târziu de 12 de ore de la momentul în care este administrat de obicei, doza omisă nu trebuie luată, iar pacientul trebuie să continue schema de administrare obișnuită.

Dacă un pacient prezintă vărsături în decurs de 4 ore de la administrarea medicamentului, trebuie administrată o altă doză, cu alimente, cât mai curând posibil. Dacă un pacient prezintă vărsături la peste 4 ore de la administrarea medicamentului, acesta nu trebuie să-și administreze o altă doză de REZOLSTA până la următoarea oră prevăzută.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Informaţiile privind utilizarea la pacienţii vârstnici sunt limitate și, prin urmare, REZOLSTA trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu vârsta mai mare de 65 de ani (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu există date farmacocinetice privind utilizarea REZOLSTA la pacienții cu insuficiență hepatică.

Darunavir și cobicistat sunt metabolizate de sistemul hepatic. Studii separate cu darunavir/ritonavir și cobicistat sugerează că nu este recomandată ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Clasa A conform clasificării Child-Pugh) sau moderată (Clasa B conform clasificării Child-Pugh), cu toate acestea, REZOLSTA trebuie utilizat cu precauție la acești pacienți.

Nu există date cu privire la utilizarea darunavir sau cobicistat la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Insuficiența hepatică severă ar putea duce la o creștere a expunerii la darunavir și/sau cobicistat și o alterare a profilului de siguranță. Prin urmare, REZOLSTA nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Clasa C conform clasificării Child-Pugh) (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.2).

Insuficiență renală

S-a demonstrat că administrarea cobicistat reduce clearance-ul estimat al creatininei din cauza inhibării secreției tubulare a creatininei. REZOLSTA nu trebuie inițiat la pacienții cu clearance al creatininei mai mic de 70 ml/min în cazul în care pentru orice medicament administrat concomitent (de exemplu, emtricitabină, lamivudină, tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat, fosfat sau succinat) sau adefovir dipivoxil) este necesară ajustarea dozei în funcție de clearance-ul creatininei (vezi pct. 4.4, 4.8 și 5.2).

Pe baza eliminării renale foarte limitate a cobicistat și darunavir, nu sunt necesare precauții speciale sau ajustări ale dozei de REZOLSTA pentru pacienții cu insuficiență renală. Darunavir, cobicistat sau o combinație a celor două nu au fost studiate la pacienții tratați prin dializă, și, prin urmare, nu pot fi făcute recomandări pentru acești pacienți (vezi pct. 5.2).

Pentru mai multe informaţii consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat.

Copii și adolescenți

Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea durunavir în combinație cu cobicistat la copii și adolescenți cu vârsta între 3 și < 6 ani sau cu o greutate < 25 kg. Nu există încă date disponibile. Darunavir în combinație cu cobicistat nu trebuie utilizat la copii cu vârsta mai mică de 3 ani din cauza preocupărilor legate de siguranță, privind toxicitatea și mortalitatea observate la șobolani tineri cărora li s-a administrat darunavir până la vârsta de 23 până la 26 de zile (vezi pct. 5.3).

Sarcină şi postpartum

Tratamentul cu darunavir/cobicistat 800 mg/150 mg în timpul sarcinii duce la expunere redusă la darunavir (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Prin urmare, această combinație nu trebuie iniţiată în timpul sarcinii, iar în cazul femeilor care rămân gravide în timpul tratamentului cu REZOLSTA, tratamentul trebuie schimbat cu un regim alternativ (vezi pct. 4.4 şi 4.6). Darunavir/ritonavir poate fi luat în considerare ca o alternativă.

Mod de administrare

Administrare orală

Pentru a fi asigurată administrarea întregii doze de darunavir și cobicistat, comprimatul trebuie înghițit întreg.

Pacienții trebuie instruiți să îşi administreze REZOLSTA în interval de 30 de minute după masă (vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.2).

Adulți, copii și adolescenți cu greutatea de cel puțin 40 kg

Pentru pacienții care nu pot înghiți comprimatul de 800 mg/150 mg întreg, acesta poate fi împărțit în două părți cu ajutorul unui dispozitiv pentru a tăia comprimatele. Fiecare parte trebuie administrată imediat după tăiere, pentru a asigura administrarea întregii doze.

Adolescenți și copii cu vârsta de 6 ani sau mai mare, cu greutatea între 25 și până la 40 kg Pentru pacienții care nu pot înghiți comprimatul de 675 mg/150 mg întreg, comprimatul cu linie mediană poate fi împărțit cu mâna în două părți. Fiecare parte trebuie administrată imediat după divizare, pentru a asigura administrarea întregii doze.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pacienți cu insuficiență hepatică severă (Clasa C conform clasificării ChildPugh).

Administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A, cum sunt medicamentele menţionate mai jos, din cauza riscului de pierdere a efectului terapeutic (vezi pct. 4.5):

• carbamazepină, fenobarbital, fenitoină
• rifampicină
• lopinavir/ritonavir
• sunătoare (Hypericum perforatum).

Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente precum cele menţionate mai jos, din cauza riscului de reacții adverse grave și/sau care pun viața în pericol (vezi pct. 4.5):

• alfuzosin
• amiodaronă, bepridil, dronedaronă, ivabradină, chinidină, ranolazină
• astemizol, terfenadină
• colchicina, atunci când este utilizată la pacienți cu insuficiență renală și/sau hepatică (vezi pct. 4.5)
• rifampicină
• derivați de ergot (de exemplu dihidroergotamină, ergometrină, ergotamină, metilergonovină)
• cisapridă
• dapoxetină
• domperidonă
• naloxegol
• lurasidonă, pimozidă, quetiapină, sertindol (vezi pct. 4.5)
• elbasvir/grazoprevir
• triazolam, midazolam administrat oral (pentru precauții privind administrarea parenterală a midazolam vezi pct. 4.5)
• sildenafil - în cazul în care este utilizat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, avanafil
• simvastatină, lovastatină şi lomitapidă (vezi pct. 4.5)
• ticagrelor.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Se recomandă evaluarea periodică a răspunsului virusologic. În caz de lipsă sau pierdere a răspunsului virusologic, trebuie efectuate teste de rezistență.

Darunavir se leagă predominant de α₁-acid glicoproteina. Această legare de proteine este un indicator dependent de concentrație pentru saturarea legăturii. Prin urmare, nu poate fi exclusă înlocuirea proteinei prin medicamente cu legare înaltă de α₁-acid glicoproteina (vezi pct. 4.5).

Pacienții trataţi anterior cu TAR

REZOLSTA nu trebuie utilizat la pacienții tratați anterior, având una sau mai multe mutații asociate cu rezistența la darunavir (MAR-DRV) sau cu niveluri ale ARN HIV-1 ≥100000 copii/ml sau număr de celule CD4+ < 100 celule x 10⁶/L (vezi pct. 4.2).

Nu au fost studiate în această populație combinații cu regimuri de bază optimizate (OBR), altele decât ≥2 INRT. Date limitate sunt disponibile la pacientii cu alte clade de HIV-1 în afară de B (vezi pct. 5.1).

Sarcină

S-a demonstrat că tratamentul cu darunavir/cobicistat 800/150 mg în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină, duce la expunere redusă la darunavir, cu o scădere de aproximativ 90% a valorilor C_min (vezi pct. 5.2). Valorile de cobicistat scad şi este posibil să nu ofere o potenţare suficientă. Reducerea substanţială a expunerii la darunavir poate duce la eşec virusologic şi la un risc crescut de transmitere a infecţiei cu HIV de la mamă la copil. Prin urmare, această combinație nu trebuie iniţiată în timpul sarcinii, iar în cazul femeilor care rămân gravide în timpul tratamentului cu REZOLSTA, tratamentul trebuie schimbat cu un regim alternativ (vezi pct. 4.2 şi 4.6). Ca alternativă, se poate lua în considerare darunavir administrat împreună cu ritonavir în doză mică.

Vârstnici

Deoarece sunt disponibile informații limitate cu privire la utilizarea REZOLSTA la pacienți cu vârsta de 65 ani și peste, se recomandă precauție din cauza frecvenței mai mari a reducerii funcției hepatice și a bolilor concomitente sau a unui alt tratament (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Reacții cutanate severe

Pe parcursul programului de dezvoltare clinică al darunavir/ritonavir (N = 3063), au fost raportate reacții cutanate severe, care pot fi însoțite de febră și/sau creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor, la 0,4% dintre pacienți. DRESS (erupție cutanată indusă de medicament cu eozinofilie și simptome sistemice) și sindrom Stevens-Johnson au fost raportate rar (< 0,1%), iar după punerea pe piață au fost raportate necroliză epidermică toxică și pustuloză exantematoasă generalizată acută. Tratamentul cu REZOLSTA trebuie întrerupt imediat în cazul în care apar semne sau simptome de reacții cutanate severe. Acestea pot include, dar nu sunt limitate la, erupție cutanată severă sau erupție cutanată însoțită de febră, stare generală de rău, oboseală, dureri musculare sau articulare, vezicule, leziuni bucale, conjunctivită, hepatită și/sau eozinofilie.

Erupțiile cutanate au apărut mai frecvent la pacienții tratați anterior cu un regim ce conține darunavir/ritonavir + raltegravir, comparativ cu pacienții care au primit darunavir/ritonavir fără raltegravir sau raltegravir fără darunavir/ritonavir (vezi pct. 4.8).

Alergie la sulfonamidă

Darunavir conține o grupare sulfonamidică. REZOLSTA trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu alergie cunoscută la sulfonamidă.

Hepatotoxicitate

În urma tratamentului cu darunavir/ritonavir s-a raportat hepatită indusă de medicamente (de exemplu hepatită acută, hepatită citolitică). Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N = 3063), hepatita a fost raportată la 0,5% dintre pacienții care au primit tratament antiretroviral combinat cu darunavir/ritonavir. Pacienții cu disfuncție hepatică preexistentă, inclusiv hepatită B sau C cronică activă, au un risc crescut de anomalii ale funcției hepatice, inclusiv reacții adverse hepatice grave și potențial letale. În cazul tratamentului antiviral concomitent pentru hepatită B sau C, vă rugăm să consultați informațiile despre medicament pentru aceste medicamente.

Înainte de începerea tratamentului cu REZOLSTA trebuie efectuate teste de laborator corespunzătoare, iar pacienții trebuie monitorizați în timpul tratamentului. Trebuie luată în considerare monitorizarea valorilor crescute ale AST/ALT la pacienții cu hepatită cronică subiacentă, ciroză, sau la pacienții care prezintă creșteri ale transaminazelor înainte de tratament, în special în timpul primelor luni de tratament.

În cazul în care există dovezi de disfuncție hepatică nou apărută sau agravată (inclusiv o creștere semnificativă clinic a enzimelor hepatice și/sau simptome precum oboseală, anorexie, greață, icter, urină închisă la culoare, sensibilitate hepatică, hepatomegalie), tratamentul trebuie întrerupt temporar sau definitiv.

Pacienți cu comorbidităţi

Insuficiență hepatică

Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea darunavir și/sau cobicistat la pacienții cu afecţiuni hepatice subiacente severe. Prin urmare, REZOLSTA este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Din cauza creșterii concentrațiilor plasmatice de darunavir liber, REZOLSTA trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (vezi pct. 4.2, 4.3 și 5.2).

Insuficiență renală

S-a demonstrat că administrarea cobicistat reduce clearance-ul estimat al creatininei ca urmare a inhibării secreției tubulare a creatininei. Acest efect asupra creatininei serice, care duce la o scădere a clearance-ului estimat al creatininei, trebuie luat în considerare atunci când REZOLSTA este administrat la pacienții la care clearance-ul estimat al creatininei este utilizat pentru a ghida managementul lor clinic, inclusiv ajustarea dozelor de medicamente administrate concomitent. Pentru mai multe informații consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat.

Tratamentul cu REZOLSTA nu trebuie inițiat la pacienții cu clearance-ul creatininei mai mic de 70 ml/min în cazul în care pentru unul sau mai multe dintre medicamentele administrate concomitent este necesară ajustarea dozei în funcție de clearance-ul creatininei (de exemplu emtricitabină, lamivudină, tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat, fosfat sau succinat) sau adefovir dipivoxil) (vezi pct. 4.2, 4.8 și 5.2).

Nu sunt necesare precauții speciale sau ajustări ale dozelor la pacienții cu insuficiență renală. Deoarece darunavir și cobicistat se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice, este puțin probabil să fie eliminate în mod semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală (vezi pct. 4.2 și 5.2).

În prezent, nu există date suficiente pentru a stabili dacă administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil și cobicistat se asociază cu un risc mai mare de reacții adverse renale, comparativ cu regimuri de tratament care includ tenofovir disoproxil fără cobicistat.

Pacienții cu hemofilie

A fost raportată creșterea frecvenței hemoragiilor, inclusiv hematoame cutanate spontane și hemartroză la pacienții cu hemofilie tip A și B tratați cu IP anti HIV. La unii pacienți a fost administrat suplimentar factor VIII. În mai mult de jumătate dintre cazurile raportate, tratamentul cu IP anti HIV a fost continuat sau a fost reluat, dacă acesta fusese întrerupt. A fost sugerată o relație de cauzalitate, cu toate că mecanismul de acțiune nu a fost elucidat. Prin urmare pacienții cu hemofilie trebuie să fie informaţi cu privire la posibilitatea creșterii frecvenței hemoragiilor.

Greutate corporală şi parametri metabolici

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor lipidelor, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui anume tratament. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Osteonecroză

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală cauzată de HIV în stadiu avansat şi/sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Sindromul inflamator de reconstrucţie imună (IRIS)

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficienţă imună severă în momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţii asimptomatice sau reziduale cu germeni oportunişti, determinând stări clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod obişnuit, astfel de reacţii s-au observat în decursul primelor săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinită cauzată de citomegalovirus, infecţii micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonie cauzată de Pneumocystis jirovecii (cunoscut anterior ca Pneumocystis carinii). Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi instituit tratament când este necesar. În plus, a fost observată reactivarea herpes simplex și herpes zoster în studiile clinice cu darunavir administrat concomitent cu ritonavir în doză mică.

Au fost raportate, de asemenea, boli autoimune (cum ar fi boala Graves şi hepatita autoimună) declanșate în contextul reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat pentru debut este variabil, iar aceste evenimente pot apărea după mai multe luni de la inițierea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Interacțiuni cu alte medicamente

Au fost raportate interacțiuni medicamentoase letale sau care pun viaţa în pericol la pacienții tratați cu colchicină și inhibitori puternici ai CYP3A și glicoproteina P (vezi pct. 4.5).

REZOLSTA nu trebuie utilizat în combinație cu alt medicament antiretroviral care necesită potenţare, deoarece nu au fost stabilite recomandări cu privire la doză pentru o astfel de combinație. REZOLSTA nu trebuie utilizat concomitent cu medicamente care conțin ritonavir sau regimuri de tratament care conțin ritonavir sau cobicistat.

Spre deosebire de ritonavir, cobicistat nu este un inductor al CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 sau UGT1A1. În cazul schimbării ritonavir ca potenţator cu cobicistat, este necesară precauție în primele două săptămâni de tratament cu REZOLSTA, în special în cazul în care dozele oricăror medicamente administrate concomitent au fost titrate sau ajustate în timpul utilizării ritonavir ca potenţator.

Excipienți

REZOLSTA conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Deoarece REZOLSTA conține darunavir și cobicistat, interacțiunile identificate cu darunavir (în combinație cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică) sau cu cobicistat determină interacțiunile care pot să apară cu REZOLSTA. Studiile de interacțiune cu darunavir/cobicistat, darunavir/ritonavir și cu cobicistat au fost efectuate numai la adulți.

Medicamente care pot fi influențate de darunavir/cobicistat

Darunavir este un inhibitor al CYP3A, un inhibitor slab al CYP2D6 şi un inhibitor al P-gp. Cobicistat este un inhibitor al CYP3A bazat pe mecanism și un inhibitor slab al CYP2D6. Cobicistat inhibă transportorii glicoproteina-p (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 și OATP1B3. Nu este de așteptat ca cobicistat să inhibe CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 sau CYP2C19. Nu este de așteptat ca cobicistat să inducă CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 sau P-gp (MDR1). Administrarea concomitentă de darunavir/cobicistat cu medicamente metabolizate în principal de CYP3A sau transportate de P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 și OATP1B3 poate determina creșterea expunerii sistemice la astfel de medicamente, ceea ce poate crește sau prelungi efectul lor terapeutic și incidenţa reacțiilor adverse (vezi pct. 4.3 sau tabelul de mai jos).

REZOLSTA nu trebuie administrat concomitent cu medicamente al căror clearance depinde în mare măsură de CYP3A pentru clearance și pentru care expunerea sistemică crescută este asociată cu evenimente grave și/sau care pun viața în pericol (indice terapeutic îngust).

Administrarea concomitentă a REZOLSTA cu medicamente care au metaboliţi activi formaţi de CYP3A poate determina reducerea concentrațiilor plasmatice ale acestor metaboliţi activi, ceea ce poate duce la pierderea efectului lor terapeutic. Aceste interacţiuni sunt descrise în tabelul de interacțiuni de mai jos.

Medicamente care afectează expunerea la darunavir/cobicistat

Darunavir și cobicistat sunt metabolizate de CYP3A. Este de așteptat ca medicamentele care induc activitatea CYP3A să crească clearance-ul darunavir și cobicistat, având ca rezultat concentrații plasmatice mai mici de darunavir și cobicistat (de exemplu efavirenz, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, rifampicină, sunătoare) (vezi pct. 4.3 şi interacţiunile prezentate în tabelul de mai jos).

Administrarea concomitentă de REZOLSTA cu alte medicamente care inhibă CYP3A poate reduce clearance-ul darunavir și cobicistat şi poate avea ca rezultat concentrații plasmatice crescute de darunavir și cobicistat (de exemplu, antifungice din clasa azolilor cum este clotrimazol). Aceste interacțiuni sunt descrise în tabelul de interacțiuni de mai jos.

REZOLSTA nu trebuie utilizat concomitent cu medicamente sau regimuri de tratament care conțin ritonavir sau cobicistat. REZOLSTA nu trebuie utilizat în combinație cu componentele individuale ale REZOLSTA (darunavir sau cobicistat). REZOLSTA nu trebuie utilizat în combinație cu un alt antiretroviral care necesită potenţare, deoarece nu au fost stabilite recomandări privind dozarea pentru o astfel de combinație.

Tabelul de interacțiuni

In tabelul de mai jos sunt prezentate interacțiunile estimate între REZOLSTA și medicamente antiretrovirale și non-antiretrovirale, ce se bazează pe interacțiunile identificate cu darunavir/ritonavir, darunavir/cobicistat și cu cobicistat.

Profilul de interacțiune al darunavir este diferit, în funcţie de medicamentul folosit ca potenţator, şi anume ritonavir sau cobicistat; prin urmare pot să existe recomandări diferite pentru utilizarea darunavir cu alte medicamente administrate concomitent. În tabelul de mai jos se specifică dacă recomandările pentru REZOLSTA diferă de cele pentru darunavir potențat cu ritonavir în doză mică. Consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru PREZISTA pentru mai multe informații.

Lista de mai jos a exemplelor de interacțiuni medicamentoase din Tabelul 1 nu este exhaustivă și, prin urmare, trebuie citite informațiile fiecărui medicament administrat concomitent cu REZOLSTA, pentru detalii legate de calea de metabolizare, căile de interacțiune medicamentoasă, riscurile potențiale și acțiunile specifice care trebuie întreprinse din perspectiva administrării concomitente.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu au fost efectuate studii adecvate și bine controlate cu darunavir sau cobicistat la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidențiat efecte dăunătoare directe asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, nașterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3).

Tratamentul cu darunavir/cobicistat 800/150 mg administrat în timpul sarcinii duce la expunere redusă la darunavir (vezi pct. 5.2), care poate fi asociată cu un risc crescut de eşec al tratamentului şi un risc crescut de transmitere a infecţiei cu HIV la copil. Prin urmare, această combinație nu trebuie iniţiată în timpul sarcinii, iar în cazul femeilor care rămân gravide în timpul tratamentului cu REZOLSTA, tratamentul trebuie schimbat cu un regim alternativ (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Alăptarea

Nu se știe dacă darunavir sau cobicistat sunt excretate în laptele uman. Studiile la șobolani au demonstrat că darunavir este excretat în lapte, iar la concentrații mari (1000 mg/kg/zi) are acțiune toxică asupra puilor. Studiile la animale au demonstrat că cobicistat este excretat în lapte. Din cauza potenţialului de reacţii adverse la copiii alăptaţi, femeile trebuie instruite să nu alăpteze, dacă li se administrează tratament cu REZOLSTA.

Pentru a evita transmiterea infecției cu HIV la sugar, se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date privind efectul darunavir sau cobicistat asupra fertilității. Nu a fost observat niciun efect asupra capacității de împerechere sau fertilității la animale (vezi pct. 5.3). Pe baza studiilor la animale, nu este de așteptat niciun efect asupra fertilității în cazul tratamentului cu REZOLSTA.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

REZOLSTA ar putea să aibă o influenţă minoră asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Au fost raportate amețeli la unii pacienți în timpul tratamentului cu regimuri care conțin darunavir administrat cu cobicistat și trebuie avut în vedere acest lucru atunci când se ia în considerare capacitatea unui pacient de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Profilul general de siguranță al REZOLSTA se bazează pe date disponibile din studiile clinice cu darunavir potenţat cu cobicistat sau cu ritonavir, studiile cu cobicistat și pe date obținute după punerea pe piață a darunavir/ritonavir.

Deoarece REZOLSTA conține darunavir și cobicistat, sunt de așteptat reacții adverse asociate cu fiecare dintre substanţele active individuale.

Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate în datele coroborate ale studiului clinic de fază III GS-US- 216-0130 și în brațul de tratament cu REZOLSTA al studiului de fază III TMC114FD2HTX3001 au fost diaree (23%), greață (17%), erupție cutanată tranzitorie (13%) și cefalee (10%). Reacțiile adverse grave raportate au inclus diabet zaharat, hipersensibilitate (la medicament), sindrom inflamator de reconstrucţie imună, erupţie cutanată tranzitorie, sindrom Stevens-Johnson și vărsături. Toate aceste reacţii adverse grave au apărut la un subiect (0,1%), cu excepţia erupţiei cutanate tranzitorii care a apărut la 4 subiecţi (0,6%).

Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate în timpul programului de dezvoltare clinică darunavir/ritonavir și raportate spontan sunt diaree, greață, erupții cutanate tranzitorii, cefalee și vărsături. Reacțiile adverse grave cel mai frecvent raportate sunt insuficiență renală acută, infarct miocardic, sindrom inflamator de reconstrucţie imună, trombocitopenie, osteonecroză, diaree, hepatită și pirexie.

În analiza efectuată la 96 săptămâni, profilul de siguranță al darunavir/ritonavir 800/100 mg administrat o dată pe zi la subiecții netratați anterior a fost similar cu cel observat cu darunavir/ritonavir 600/100 mg administrat de două ori pe zi la pacienții tratați anterior, o excepție fiind senzația de greață care a fost observată mai frecvent la subiecții netratați anterior. Senzația de greață de intensitate ușoară a determinat acest rezultat.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Reacţiile adverse sunt enumerate mai jos, în Tabelul 2, în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe și în funcție de frecvență. În cadrul fiecărei categorii de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Categoriile de frecvență sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și < 1/100), rare (≥1/10000 și < 1/1000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

* Aceste reacţii adverse nu au fost raportate în studiile clinice cu darunavir/cobicistat, dar au fost raportate în cazul tratamentului cu darunavir/ritonavir şi se pot aştepta şi în cazul administrării darunavir/cobicistat.

# Luând în considerare și datele referitoare la DRV/COBI/emtricitabină/tenofovir alafenamidă din studiul clinic, sindromul Stevens-Johnson a apărut cu o frecvenţă rară (la 1 din 2551 de subiecți), ceea ce corespunde datelor din programul de studii clinice DRV/rtv (vezi Reacţii cutanate severe de la pct. 4.4).

§

Reacție adversă observată ulterior punerii pe piață. Conform ghidului privind Rezumatul caracteristicilor produsului (Revizuirea nr. 2, septembrie 2009), frecvența acestei reacții adverse observate în experiența ulterioară punerii pe piață a fost stabilită aplicând „Regula de 3”.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Erupţie cutanată tranzitorie

În studiile clinice efectuate cu darunavir/ritonavir și darunavir/cobicistat, erupțiile cutanate tranzitorii au fost în mare parte ușoare până la moderate, au apărut adesea în primele patru săptămâni de tratament și s-au remis odată cu continuarea tratamentului (vezi pct. 4.4). Datele coroborate dintr-un studiu clinic cu un singur braț care a investigat administrarea darunavir 800 mg o dată pe zi în asociere cu 150 mg cobicistat o dată pe zi și alte antiretrovirale și dintr-un braț din cadrul unui studiu în care au fost administrate REZOLSTA 800/150 mg o dată pe zi și alte antiretrovirale au arătat că 1,9% dintre pacienți au întrerupt tratamentul din cauza erupției cutanate tranzitorii.

Parametri metabolici

În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, ale valorilor lipidelor plasmatice şi ale glicemiei (vezi pct. 4.4).

Anomalii musculoscheletice

La utilizarea inhibitorilor de protează HIV, în special în asociere cu INRT, au fost raportate creșterea nivelului de CPK, mialgie, miozită și, rareori, rabdomioliză.

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienții cu factori de risc general recunoscuți, boală HIV în stadiu avansat sau expunere pe termen lung la tratamentul antiretroviral combinat (TARC). Nu se cunoaşte frecvența acestor cazuri (vezi pct. 4.4).

Sindrom inflamator de reconstrucţie imună

La pacienții infectați cu HIV, cu imonodeficit sever la momentul inițierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacție inflamatorie la infecțiile asimptomatice sau reziduale cu patogeni oportunişti. Au fost raportate, de asemenea, boli autoimune (precum boala Graves şi hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat până la debut este variabil și aceste evenimente pot să apară după mai multe luni de la inițierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Hemoragii la pacienții cu hemofilie

Au fost raportate cazuri de hemoragie spontană la pacienții cu hemofilie tratați cu inhibitori de protează (vezi pct. 4.4).

Scăderea clearance-ului estimat al creatininei

S-a demonstrat că administrarea cobicistat reduce clearance-ul estimat al creatininei din cauza inhibării secreției tubulare a creatininei. Creșterea creatininei serice din cauza efectului inhibitor al cobicistat nu depășește în general 0,4 mg/dl.

Efectul cobicistat asupra creatininei serice a fost investigat într-un studiu de fază I la subiecții cu funcție renală normală (RFGe ≥80 ml/min, n = 12) și insuficiență renală ușoară până la moderată (RFGe: 50-79 ml/min, n = 18). Modificarea ratei de filtrare glomerulară estimată calculată prin metoda Cockcroft-Gault (RFGe_CG) față de valoarea inițială a fost observată în interval de 7 zile de la începerea tratamentului cu cobicistat 150 mg la subiecții cu funcție renală normală (- 9,9 ± 13,1 ml/min) și insuficiență renală ușoară până la moderată (-11,9 ± 7,0 ml/min). Aceste scăderi ale RFGe_CG au fost reversibile după întreruperea cobicistat și nu au influențat rata reală de filtrare glomerulară, determinată prin clearance-ul medicamentului de testare iohexol.

În studiul de fază III cu un singur braț (GS-US-216-130), a fost înregistrată scăderea RFGe_CG în săptămâna 2, care a rămas stabilă până în săptămâna 48. Modificarea valorii medii a RFGe_CG față de valoarea inițială a fost de -9,6 ml/min în săptămâna 2 și -9,6 ml/min în săptămâna 48. În brațul de tratament cu REZOLSTA din cadrul studiului de fază 3 TMC114FD2HTX3001, modificarea valorii medii a RFGe_CG față de valoarea inițială a fost de -11,1 ml/min în săptămâna 48, iar modificarea valorii medii a RFGe_{cistatina C} față de valoarea inițială a fost de +2,9 ml/min/1,73 m² în săptămâna 48.

Pentru mai multe informații consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat.

Copii și adolescenți

Siguranța administrării darunavir în combinație cu cobicistat a fost evaluată în studiul clinic GS-US- 216-0128 la adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și până la 18 ani, cu o greutate de cel puțin 40 kg, cu supresie virologică (cohorta 1; N = 7) și la copii cu vârsta cuprinsă între 6 și până la 12 ani, cu o greutate de cel puțin 25 kg (cohorta 2; N = 8). Analizele de siguranță din cadrul acestui studiu, efectuat la un număr limitat de subiecți adolescenți și copii cu vârsta de cel puțin 6 ani, nu au identificat noi preocupări legate de siguranță comparativ cu profilul de siguranță cunoscut la subiecții adulți.

Alte categorii speciale de pacienţi

Pacienți infectați concomitent cu virusul hepatitic B și/sau virusul hepatitic C

Sunt disponibile informații limitate cu privire la utilizarea REZOLSTA la pacienții co-infectați cu virusul hepatitic B și/sau virusul hepatitic C. Din cei 1968 de pacienți tratați anterior cu darunavir, administrat concomitent cu ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi, 236 de pacienți prezentau infecție concomitentă cu virusul hepatitic B sau C. Pacienții cu infecție concomitentă au prezentat o probabilitate mai mare de a avea creșteri ale valorilor transaminazelor hepatice la momentul iniţial și în urma tratamentului comparativ cu cei fără hepatită virală cronică (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

La om, experiența supradozajului acut cu REZOLSTA sau darunavir în combinație cu cobicistat este limitată. Au fost administrate la voluntari sănătoși doze unice de până la 3200 mg darunavir sub formă de soluție orală și de până la 1600 mg sub formă de comprimat de darunavir în asociere cu ritonavir, fără efecte simptomatice nedorite.

Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu REZOLSTA. Tratamentul supradozajului constă în măsuri generale de susținere, inclusiv monitorizarea semnelor vitale și a stării clinice a pacientului.

Deoarece darunavir și cobicistat se leagă în mare măsură de proteinele plasmatice, este puțin probabil ca dializa să fie benefică în îndepărtarea semnificativă a substanței active.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, antivirale pentru tratamentul infecției cu HIV, codul ATC: J05AR14.

Mecanism de acțiune

Darunavir este un inhibitor al dimerizării și al activității catalitice a proteazei HIV-1 (K_D

4.5 x 10-12M). Inhibă selectiv scindarea poliproteinelor HIV codate Gag-Pol în celulele infectate de virus, prevenind astfel formarea de particule virale infecţioase mature.

Cobicistat este un inhibitor pe bază de mecanism al citocromului P450 din subfamilia CYP3A. Inhibarea metabolizării mediate de CYP3A de către cobicistat crește expunerea sistemică a substraturilor CYP3A la medicamente cum este darunavir, pentru care biodisponibilitatea este limitată și timpul de înjumătățire este scurtat datorită metabolizării dependente de CYP3A.

Activitatea antivirală in vitro

Darunavir exercită activitate împotriva tulpinilor de laborator și a izolatelor clinice de HIV-1 și a tulpinilor de laborator de HIV-2 în linii de celule T cu infecție acută, celulelor mononucleare umane din sângele periferic și a monocitelor/macrofagelor umane, cu valori mediane ale CE₅₀ variind între 1,2 - 8,5 nM (0,7-5,0 ng/ml). Darunavir a demonstrat activitate antiretrovirală in vitro împotriva unui spectru larg de izolate primare de HIV-1 din grupul M (A, B, C, D, E, F, G) şi din grupul O, cu valori ale CE₅₀ variind de la < 0,1 la 4,3 nM. Aceste valori ale CE₅₀ sunt mult sub intervalul concentrațiilor toxice celulare 50%, variind între 87 µM şi > 100 µM.

Cobicistat nu are activitate antivirală detectabilă împotriva HIV-1 și nu antagonizează efectul antiviral al darunavir.

Rezistența

Selecția in vitro a virusului rezistent la darunavir din tipul HIV-1 sălbatic a fost de lungă durată (> 3 ani). Virusurile selectate nu au fost capabile să crească în prezența unor concentrații de darunavir de peste 400 nM. Virusurile selectate în aceste condiții și demonstrând sensibilitate scăzută la darunavir (interval: 23-50 ori) au prezentat 2 până la 4 substituții de aminoacizi în gena proteazei. Susceptibilitatea scăzută la darunavir a virusurilor emergente în experimentul de selecție nu a putut fi explicată prin apariția acestor mutații de protează.

Profilul de rezistență al REZOLSTA depinde de darunavir. Cobicistat nu selectează nicio mutație de rezistență la HIV, din cauza lipsei sale de activitate antivirală. Profilul de rezistență al REZOLSTA este susținut de două studii de fază III efectuate cu darunavir/ritonavir la pacienți netratați anterior (ARTEMIS) și tratați anterior (ODIN) și analiza datelor la 48 săptămâni în studiul GS-US-216-130 la pacienți netratați anterior și pacienți tratați anterior.

Au fost observate rate scăzute de dezvoltare a rezistenței virusului HIV-1 la pacienții netratați anterior cu TAR, tratați pentru prima dată cu REZOLSTA sau darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi în asociere cu alte TAR, și la pacienții tratați anterior cu TAR fără MAR la darunavir care au primit REZOLSTA sau darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi în asociere cu alte TAR. Tabelul 3 de mai jos prezintă dezvoltarea mutațiilor de protează HIV-1 și pierderea susceptibilității la IP anti HIV prin eșecuri virologice în final în studiile GS-US-216-130, ARTEMIS și ODIN.

a

Eșecuri virologice selectate pentru testarea rezistenței au fost definite ca: niciodată suprimată: ARN HIV-1 < 1 log10 față de momentul inițial și ≥50 copii/ml în săptămâna 8, confirmat la următoarea vizită; de rebound: ARN HIV-1 < 50 copii/ml, urmată de ARN HIV-1 ≥400 copii/ml sau confirmat > 1 log10 creștere a ARN HIV-1 de la nadir; intreruperi cu ARN HIV-1 ≥400 copii/ml la ultima vizită b

Eşecuri virologice bazat pe TPRV non algoritm cenzurat VF b eșecurile răspunsului virusologic (ARN HIV-1 > 50 copii/ml) c

IAS Statele Unite ale Americii d

În GS-US-216-130 de bază fenotipul nu a fost disponibil

Rezistența încrucișată

În eșecurile virologice din studiul GS - US - 216 - 130 nu a fost observată rezistența încrucișată cu alt IP anti-HIV. Consultați tabelul de mai sus pentru informații referitoare la ARTEMIS și ODIN.

Date clinice

Efectul antiretroviral al REZOLSTA se datorează componentei darunavir. Activitatea cobicistat ca potenţator farmacocinetic al darunavir a fost demonstrată în studii farmacocinetice. În aceste studii farmacocinetice, expunerea la 800 mg darunavir potenţat cu cobicistat 150 mg a fost în concordanță cu cea observată în cazul potenţarii cu ritonavir 100 mg. Darunavir ca și componentă a REZOLSTA este bioechivalent cu darunavir 800 mg o dată pe zi în asociere cu cobicistat 150 mg o dată pe zi, administrate concomitent ca un singur medicament (vezi pct. 5.2).

Eficacitatea REZOLSTA o dată pe zi a fost demonstrată prin analiza datelor la 48 de săptămâni din studiul GS-US-216-130 la pacienți netratați și tratați anterior cu TAR, studiul TMC114FD2HTX3001 la pacienți netratați anterior cu TAR și din două studii de fază III ARTEMIS și ODIN efectuate cu darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi la pacienți netratați și respectiv tratați anterior cu TAR.

Descrierea studiilor clinice cu REZOLSTA la adulți

Eficacitatea darunavir 800 mg o dată pe zi, administrat concomitent cu 150 mg cobicistat o dată pe zi la pacienți netratați și tratați anterior cu TAR

GS-US-216-130 este un studiu deschis, de fază III, cu un singur braț, ce a evaluat farmacocinetica, siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea darunavir cu cobicistat la 313 pacienți adulți infectați cu HIV-1

(295 pacienți netratați anterior și 18 pacienți tratați anterior). Acești pacienți au primit darunavir 800 mg o dată pe zi în asociere cu cobicistat 150 mg o dată pe zi, cu un regim de tratament de fond selectat de investigator format din 2 INRT active.

Pacienți infectați cu HIV-1 care au fost eligibili pentru acest studiu au prezentat un genotip de screening care nu prezintă MAR la darunavir și nivelurile plasmatice ARN HIV-1 ≥1000 copii/ml. Tabelul 4 de mai jos prezintă datele de eficacitate din analiza la 48 săptămâni în studiul GS-US-216- 130:

a

Imputări conform algoritmului TLOVR b

Ultima observație efectuată anterior imputării

Eficacitatea combinației cu doză fixă de darunavir/cobicistat 800/150 mg administrate o dată pe zi la pacienții netratați anterior cu TAR

TMC114FD2HTX3001 este un studiu de fază 3 randomizat, controlat activ, în regim dublu-orb, de evaluare a eficacității și a siguranței darunavir/cobicistat/emtricitabină/tenofovir alafenamidă comparativ cu combinația în doză fixă darunavir/cobicistat + emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil. În brațul de tratament cu combinația în doză fixă de darunavir/cobicistat, au fost tratați 363 de pacienți adulți infectați cu HIV-1, netratați anterior.

Pacienții infectați cu HIV-1 care au fost eligibili pentru acest studiu aveau un nivel plasmatic al ARN HIV-1 ≥1000 copii/ml. Tabelul 5 de mai jos prezintă datele de eficacitate obținute prin analizele efectuate la de 48 săptămâni referitoare la brațul de tratament cu darunavir/cobicistat din studiul TMC114FD2HTX3001:

a

Imputări conform algoritmului Snapshot. b

Necompletarea studiului este considerată eșec: pacienților care întrerup prematur studiul li s-a atribuit o variație egală cu 0

Descrierea studiilor clinice cu darunavir/ritonavir la adulți

Eficacitatea darunavir 800 mg o dată pe zi administrat concomitent cu 100 mg ritonavir o dată pe zi la pacienții netratați anterior cu TAR

Eficacitatea darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi se bazează pe analiza datelor la 192 de săptămâni într-un studiu randomizat, controlat, de fază III, în regim deschis, studiul ARTEMIS la pacienți infectați cu HIV-1 netratați anterior cu TAR ce a comparat darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi cu lopinavir/ritonavir 800/200 mg pe zi (administrat de două ori pe zi sau în regim o dată pe zi). Ambele brațe au utilizat un regim de tratament de fond fix constând din fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg o dată pe zi și emtricitabină 200 mg o dată pe zi.

Tabelul 6 de mai jos prezintă datele de eficacitate obținute prin analizele efectuate la de 48 săptămâni și 96 săptămâni în studiul ARTEMIS:

a

Date pe baza analizei la săptămâna 48 b

Date pe baza analizei la săptămâna 96 c

Imputări conform algoritmului TLOVR d

Pe baza aproximării normale a diferenței în % de răspuns e

Necompletarea studiului este considerată eșec: pacienților care întrerup prematur studiul li s-a atribuit o variație egală cu 0

Non-inferioritatea răspunsului virologic la tratamentul darunavir/ritonavir, definită ca procentul de pacienți cu nivel plasmatic al ARN HIV-1 < 50 copii/ml, a fost demonstrată în analiza efectuată 48 săptămâni (la limita de non-inferioritate predefinită de 12%) atât pentru populația IntentToTreat (ITT), cât și Per Protocol (PP). Aceste rezultate au fost confirmate în analiza datelor la 96 de săptămâni de tratament în studiul ARTEMIS. Aceste rezultate au fost susținute la 192 săptămâni de tratament în studiul ARTEMIS.

Eficacitatea darunavir 800 mg o dată pe zi administrat concomitent cu 100 mg ritonavir o dată pe zi la pacienții tratați anterior cu TAR

ODIN este un studiu de fază III, randomizat, deschis, ce a comparat darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi, la pacienții infectați cu HIV-1 tratați anterior cu TAR, la care testul genotipului pentru rezistență efectuat la screening nu a evidențiat MAR la darunavir (de exemplu, V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) și un nivel ARN HIV-1 la screening > 1000 copii/ml. Analiza de eficacitate se bazează pe rezultatele obținute după 48 de săptămâni de tratament (vezi Tabelul 7 de mai jos). Ambele brațe au utilizat un regim de tratament de fond optimizat (OBR) cu ≥2 INRT.

a

Imputări conform algoritmului TLOVR b

Pe baza aproximării normale a diferenței în % de răspuns c

Clade A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF și CRF06_CPX d

Diferențe în medie e

Ultima observație efectuată anterior imputării

La 48 de săptămâni, răspunsul virusologic, definit ca procentul de pacienți cu nivel ARN HIV-1 plasmatic < 50 copii/ml sub tratament cu darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi, a fost noninferior (la limita de non-inferioritate predefinită de 12%) comparativ cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi pentru populațiile ITT și OP.

REZOLSTA nu trebuie utilizat la pacienții care prezintă una sau mai multe mutații asociate rezistenței la darunavir (MAR-DRV) sau niveluri ale ARN HIV-1 ≥100000 copii/ml sau numărul de celule CD4 + < 100 celule x 10⁶/l (vezi pct. 4.2 și 4.4). Sunt disponibile date limitate referitoare la pacienții cu alte clades HIV-1 în afară de B.

Copii și adolescenți

Farmacocinetica, siguranța și activitatea antivirală a darunavir și cobicistat, la dozele și formulele aprobate ca medicamente separate și în asociere cu alte medicamente antiretrovirale au fost evaluate într-un studiu deschis (GS-US-216-0128) la adolescenți (cohorta 1, n = 7) și la copii (cohorta 2, n = 8) infectați cu HIV-1, cu supresie virologică, cu vârsta cuprinsă între 6 și până la 18 ani și cu o greutate de cel puțin 25 kg.

Participanților adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și până la 18 ani li s-au administrat darunavir 800 mg și cobicistat 150 mg (administrate sub formă de comprimate separate) și cel puțin 2 INRT, o dată pe zi. Copiilor cu vârsta cuprinsă între 6 și până la 12 ani și cu greutatea de cel puțin 25 kg li s-au administrat darunavir (600, 675 sau 800 mg, în funcție de greutate) și cobicistat 150 mg (administrate sub formă de comprimate separate) și cel puțin 2 INRT, o dată pe zi.

Tabelul 8 de mai jos prezintă principalele criterii finale de evaluare legate de activitatea antivirală pentru aceste două cohorte.

a

Fără considerații (date observate). b

Cohorta 1 = adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și până la 18 ani, cu o greutate de cel puțin 40 kg c

Cohorta 2 = copii cu vârsta cuprinsă între 6 și până la 12 ani, cu o greutate de cel puțin 25 kg

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu REZOLSTA la unul sau mai multe subgrupuri de copii și adolescenți în tratamentul infecției cu HIV-1.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Într-un studiu de biodisponibilitate ce a comparat REZOLSTA și darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi în condiții de echilibru la subiecții sănătoși s-a demonstrat că expunerea la darunavir este comparabilă.

Bioechivalența între REZOLSTA și darunavir/cobicistat administrate concomitent ca medicamente separate a fost stabilită pentru 800/150 mg după masă și în condiții de repaus alimentar și pentru 675/150 mg, după masă, la subiecți sănătoși.

Absorbție

Darunavir

Biodisponibilitatea orală absolută a unei doze unice de 600 mg darunavir administrată în monoterapie este de aproximativ 37%.

Darunavir a fost absorbit rapid după administrarea orală a REZOLSTA la voluntarii sănătoși. Concentrația plasmatică maximă de darunavir în prezența cobicistat se realizează în general în interval de 3- 4,5 ore. După administrarea orală a REZOLSTA la voluntarii sănătoși, au fost înregistrate concentrații plasmatice maxime de cobicistat timp de 2 până la 5 ore după administrarea dozei de cobicistat.

Atunci când este administrat cu alimente, expunerea relativă la darunavir este de 1,7 ori mai mare în comparație cu administrarea fără hrană. Prin urmare, comprimatele de REZOLSTA trebuie luate cu alimente. Tipul de alimente nu influențează expunerea la REZOLSTA.

Distribuție

Darunavir

Darunavir se leagă de proteinele plasmatice în proporție de aproximativ 95%. Darunavir se leagă în principal de α1-acid glicoproteina plasmatică.

După administrarea intravenoasă, volumul de distribuție al darunavir în monoterapie a fost de 88,1 ± 59,0 L (media ± DS) și a crescut la 131 ± 49,9 L (media ± DS) în prezența a 100 mg ritonavir de două ori pe zi.

Cobicistat

Cobicistat se leagă în proporție de 97 - 98% de proteinele plasmatice umane, iar raportul mediu dintre concentrația plasmatică și cea sanguină a fost de aproximativ 2.

Metabolizare

Darunavir

Experimentele in vitro cu microzomi hepatici umani (MHU) au indicat că darunavir suferă în principal o metabolizare oxidativă. Darunavir este metabolizat extensiv de sistemul hepatic CYP și aproape în exclusivitate de izoenzima CYP3A4. Un studiu cu darunavir marcat cu ¹⁴C la voluntari sănătoși a arătat că majoritatea radioactivității din plasmă după o singură administrare de darunavir 400/100 mg cu ritonavir a fost determinată de substanța activă. La om au fost identificați cel puțin 3 metaboliți oxidativi ai darunavir; activitatea înregistrată a fost de cel puțin 10 ori mai mică decât activitatea darunavir împotriva tipului sălbatic de HIV.

Cobicistat

Cobicistat este metabolizat prin oxidare mediată prin intermediul CYP3A (major) - și CYP2D6 (minor) și nu suferă glucuronidare. După administrarea orală a cobicistat ¹⁴C, 99% din radioactivitatea circulantă din plasmă a fost sub formă de cobicistat nemodificat. Niveluri scăzute de metaboliți au fost observate în urină și fecale și nu contribuie la activitatea cobicistat de inhibare a CYP3A.

Eliminare

Darunavir

După administrarea unei doze de darunavir ¹⁴C cu ritonavir 400/100 mg, aproximativ 79,5% și 13,9% din doza administrată de darunavir ¹⁴C se regăsește în fecale și urină, respectiv. Darunavir nemodificat a reprezentat aproximativ 41,2% și 7,7% din doza administrată în fecale și respectiv urină. Timpul de înjumătățire de eliminare al darunavir a fost de aproximativ 15 ore atunci cand a fost administrat în combinație cu ritonavir.

Clearance-ul intravenos al darunavir în monoterapie (150 mg) și în prezența unei doze mici de ritonavir a fost de 32,8 L/h și respectiv 5,9 L/h.

Cobicistat

După administrarea orală a cobicistat ¹⁴C, 86% și 8,2% din doză a fost regăsită în fecale, respectiv urină. Timpul median de înjumătățire plasmatică a cobicistat după administrarea de REZOLSTA este de aproximativ 3-4 ore.

Grupe speciale de pacienţi

Copii și adolescenți

Datele farmacocinetice disponibile pentru diferitele componente ale REZOLSTA indică faptul că nu au existat diferențe de expunere la darunavir sau cobicistat relevante din punct de vedere clinic, între adulți și adolescenți sau copii cu o greutate de cel puțin 25 kg, după o administrare unică de DRV/COBI ca medicamente separate, la pacienții cu HIV-1 (vezi Tabelul 9 de mai jos).

%CV=coeficient de variație; N=număr de participanți; ASC0-24h= aria sub curba concentrației în funcție de timp pe un interval de administrare de 24 de ore; C_max=concentrația maximă plasmatică; C_0h=concentrația plasmatică anterioară dozei; COBI=cobicistat; DRV=darunavir; HIV-1= virusul imunodeficienței umane de tip 1.

^a Colectată ca ASC_0h: concentrația anterioară dozei (0 ore) a fost utilizată ca surogat pentru concentrația la 24 de ore în scopul estimării ASC0-24h

^b N=59

^c Derivat din modelarea farmacocineticii populaționale

^d N=5

Vârstnici

Darunavir

În această populație sunt disponibile informații limitate. Analiza populației de farmacocinetică la pacienții infectați cu HIV a arătat că farmacocinetica darunavir nu diferă considerabil în intervalul de vârstă (18 - 75 de ani) evaluat la pacienții infectați cu HIV (n = 12, vârsta ≥65 ani) (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, au fost disponibile doar date limitate la pacienții cu vârsta peste 65 de ani.

Cobicistat

Farmacocinetica cobicistat nu a fost evaluată complet la persoanele în vârstă (vârsta de 65 de ani și peste).

Gen

Darunavir

Analiza farmacocinetică populațională a arătat o expunere ușor crescută la darunavir (16,8%) la femeile infectate cu HIV, comparativ cu bărbații. Această diferență nu este relevantă clinic.

Cobicistat

Nu au fost identificate diferențe farmacocinetice relevante clinic datorate genului pentru cobicistat.

Insuficiența renală

REZOLSTA nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală.

Darunavir

Rezultatele unui studiu de echilibru ce a evaluat darunavir ¹⁴C cu ritonavir, au arătat că aproximativ 7,7% din doza de darunavir administrată este excretată în urină sub formă nemodificată.

Cu toate că darunavir nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală, analiza farmacocinetică populațională a arătat că farmacocinetica darunavir nu a fost afectată semnificativ la pacienții infectați cu HIV și având insuficiență renală moderată (ClCr între 30-60 ml/min, n = 20) (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Cobicistat

Un studiu ce a evaluat farmacocinetica cobicistat a fost efectuat la subiecți neinfectați cu HIV-1, având insuficiență renală severă (clearance-ul estimat al creatininei sub 30 ml/min). Nu au fost observate diferențe semnificative în ceea ce privește farmacocinetica cobicistat între subiecții cu insuficiență renală severă și subiecții sănătoși, în concordanță cu clearance-ul renal scăzut al cobicistat.

Insuficiență hepatică

REZOLSTA nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică.

Darunavir

Darunavir este metabolizat și eliminat în principal de către ficat. Într-un studiu în care au fost administrate doze multiple de darunavir/ritonavir (600/100 mg) de două ori pe zi, s-a demonstrat că concentrațiile plasmatice totale de darunavir la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A Child-Pugh, n = 8) și moderată (clasa B Child-Pugh, n = 8) au fost comparabile cu cele ale subiecților sănătoși. Cu toate acestea, concentrațiile de darunavir nelegat au fost cu aproximativ 55% (clasa A ChildPugh) și respectiv 100% (Clasa B Child-Pugh) mai mari. Relevanța clinică a acestei creșteri este necunoscută, prin urmare, darunavir/ritonavir trebuie utilizat cu precauție. Efectul insuficienței hepatice severe asupra farmacocineticii darunavirului nu a fost studiat (vezi pct. 4.2, 4.3 și 4.4).

Cobicistat

Cobicistat este metabolizat și eliminat în principal de către ficat. A fost efectuat un studiu ce a evaluat farmacocinetica cobicistat lasubiecți fără infecție HIV-1 și având insuficiență hepatică moderată (Clasa B Child-Pugh). Nu au fost observate diferențe semnificative clinic în ceea ce privește farmacocinetica cobicistat între subiecții cu insuficiență renală moderată și subiecții sănătoși. Nu este necesară ajustarea dozei de REZOLSTA la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată. Nu a fost studiat efectul insuficienței hepatice severe (clasa C Child-Pugh) asupra farmacocineticii cobicistat.

Infecția concomitentă cu virusul hepatitic B și/sau virusul hepatitic C

Nu sunt disponibile suficiente date farmacocinetice din studiile clinice pentru a determina efectul infecției cu virusului hepatitic B și/sau C asupra farmacocineticii darunavir și cobicistat (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Sarcină şi postpartum

Tratamentul cu darunavir/cobicistat 800/150 mg o dată pe zi administrat în timpul sarcinii duce la expunere redusă la darunavir. La femeile care au primit REZOLSTA în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, valorile medii intra-individuale ale C_max, ASC_24h și C_min ale darunavir total au fost mai mici cu 49%, 56% și respectiv cu 92% mai mici, în raport cu postpartum; în al treilea trimestru de sarcină, valorile C_max, ASC_24h și C_min ale darunavir total au fost cu 37%, 50% și respectiv 89% mai mici, în raport cu postpartum. Fracțiunea nelegată a fost, de asemenea, substanţial redusă, inclusiv scăderi de aproximativ 90% ale valorilor C_min. Principala cauză a acestor expuneri scăzute este o reducere marcantă a expunerii la cobicistat ca urmare a inducţiei enzimatice asociată sarcinii (vezi Tabelul 10).

Expunerea la cobicistat a fost mai redusă în timpul sarcinii, ceea ce este posibil să ducă la o potenţare sub nivelul optim a darunavir. În al doilea trimestru de sarcină, valorile C_max, ASC_24h și C_min ale cobicistat au fost cu 50%, 63% și respectiv cu 83% mai mici, în raport cu postpartum. În al treilea trimestru de sarcină, valorile C_max, ASC_24h și C_min ale cobicistat au fost cu 27%, 49% și, respectiv cu 83%, mai mici, în raport cu postpartum.

5.3 Date preclinice de siguranţa

Darunavir

Au fost efectuate studii toxicologice la animale utilizând expuneri până la nivelurile de expunere clinică atinse cu darunavir în monoterapie, la șoarece, șobolan și câine, și în asociere cu ritonavir la șobolani și câini.

În cadrul studiilor de toxicitate a dozei repetate la șoarece, șobolan și câine, au fost observate doar efecte limitate ale tratamentului cu darunavir. La rozătoare, organele țintă identificate au fost sistemul hematopoietic, sistemul de coagulare a sângelui, ficatului și tiroida. A fost observată o scădere variabilă, dar limitată, a parametrilor globulelor roșii din sânge și creșterea timpului parțial de tromboplastină activată.

Au fost observate modificări hepatice (hipertrofia hepatocitelor, vacuolizare, creșterea enzimelor hepatice) și tiroidiene (hipertrofie foliculară). La șobolan, asocierea darunavir cu ritonavir a dus la o mică creștere a efectului asupra parametrilor hematiilor, ficatului și tiroidei și o incidență crescută a fibrozei insulelor pancreatice (numai la șobolanii masculi), comparativ cu tratamentul cu darunavir în monoterapie. La câine, nu au fost identificate probleme majore de toxicitate și nu au fost identificate organe țintă în cazul expunerilor echivalente cu expunerea clinică la doza recomandată.

Într-un studiu efectuat la șobolan, numărul de corpuri luteale și implantări a scăzut în prezența toxicității materne. Cu toate acestea, nu au existat efecte asupra capacității de împerechere sau fertilității în cazul administrării darunavir în doze de până la 1000 mg/kg/zi și niveluri de expunere inferioare celor umane (ASC 0,5 ori) la doza clinică recomandată. La aceleași doze, nu au fost înregistrate efecte teratogene cu darunavir la șobolan și iepure tratați în monoterapie, nici la șoarece tratat în asociere cu ritonavir. Nivelurile de expunere au fost mai mici decât cele realizate cu doza clinică recomandată la oameni. Într-o evaluare a dezvoltării pre-și postnatale la șobolan, darunavir cu și fără ritonavir a determinat reducerea tranzitorie a creșterii în greutate a puilor înainte de înțărcare și a fost înregistrată o ușoară întârziere în deschiderea ochilor și urechilor. Darunavir în asociere cu ritonavir a determinat reducerea numărului de pui care răspund prin tresărire în ziua a 15-a de alăptare și o reducere a supraviețuirii puilor în timpul alăptării.

Aceste efecte pot fi secundare expunerii puilor la substanța activă prin intermediul laptelui și/sau toxicității materne. Nu a fost înregistrată afectarea funcțiilor după înțărcare cu darunavir în monoterapie sau în asociere cu ritonavir. La șobolanii tineri care au primit darunavir până la 2326 de zile, s-a observat mortalitate crescută și convulsii la unele animale. Expunerea în plasmă, ficat și creier a fost considerabil mai mare decât la șobolanii adulți, după doze comparabile în mg/kg administrate între zilele 5 și 11 de vârstă. După ziua 23 de viață, expunerea a fost comparabilă cu cea la șobolanii adulți. Expunerea crescută a fost cauzată, cel puțin parțial, de imaturitatea enzimelor care metabolizează medicamentul la animalele tinere. Nu au fost înregistrate decese legate de tratament la șobolanii tineri la care s-au administrat 1000 mg/kg darunavir (doză unică) în ziua 26 de vârstă sau 500 mg/kg (doze repetate) din ziua 23 până în ziua 50 de vârstă, iar expunerile și profilul de toxicitate au fost comparabile cu cele observate la șobolanii adulți.

Din cauza incertitudinilor privind rata de dezvoltare a barierei hematoencefalice umane și a enzimelor hepatice, REZOLSTA nu trebuie utilizat la copii sub vârsta de 3 ani.

Darunavir a fost evaluat pentru potențialul carcinogen prin administrare prin gavaj oral la șoarece și șobolan până la 104 săptămâni. La șoarece au fost administrate doze zilnice de 150, 450 și 1000 mg/kg, iar la șobolan doze de 50, 150 și 500 mg/kg. Au fost observate creșteri legate de doză ale incidenței adenoamelor și carcinoamelor hepatocelulare la masculi și femele din ambele specii. La șobolanii masculi au fost observate adenoame cu celule foliculare tiroidiene. Administrarea de darunavir nu a produs o creștere semnificativă statistic a incidenței niciunui alt neoplasm benign sau malign la șoarece sau șobolan. Se consideră că tumorile hepatocelulare și tumorile tiroidiene observate la rozătoare au o relevanță limitată la om. Administrarea repetată de darunavir la șobolan a provocat inducția enzimelor microzomale hepatice și creșterea eliminării hormonului tiroidian, ceea ce predispune șobolanii, însă nu și oamenii, la neoplasme tiroidiene. La cele mai mari doze testate, expunerile sistemice (pe baza ASC) la darunavir au fost între 0,4 și 0,7 ori (șoareci) și 0,7 și 1 ori (șobolani), față de cele observate la om la dozele terapeutice recomandate.

După administrarea timp de doi ani a darunavir la expuneri la nivel similar sau inferior expunerii la om, au fost observate modificări renale la șoarece (nefroză) și șobolan (nefropatie cronică progresivă).

Darunavir nu a fost mutagen sau genotoxic într-o serie de teste in vitro și in vivo, incluzând mutații bacteriene inverse (Ames), aberații cromozomiale în limfocitele umane și testul micronucleilor in vivo la șoarece.

Cobicistat

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale de toxicitate după doze repetate, genotoxicitatea și toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltare. Nu au observate efecte teratogene în studiile de toxicitate asupra dezvoltării șobolanilor și iepurilor. La șobolan, au fost observate modificări de osificare ale coloanei vertebrale și sternului la fetuși la o doză care a produs toxicitate maternă semnificativă.

Studii ex vivo la iepure și in vivo la câine sugerează că cobicistat are un potențial redus pentru prelungirea intervalului QT, și poate prelungi ușor intervalul PR și reduce funcția ventriculului stâng la concentrații medii de cel puțin 10 ori mai mari decât expunerea la om în cazul dozei zilnice recomandate de 150 mg.

Un studiu de carcinogenitate efectuat pe termen lung cu cobicistat la șobolan a arătat potențialul carcinogen specific pentru această specie, considerat ca fiind fără relevanță pentru oameni. Un studiu de carcinogenitate efectuat pe termen lung la șoarece nu a evidențiat un potențial carcinogen.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

REZOLSTA 800 mg/150 mg comprimate

Nucleul comprimatului

Hipromeloză

Dioxid de siliciu coloidal

Celuloză microcristalină silicifiată

Crospovidonă

Stearat de magneziu

Filmul comprimatului

Alcool polivinilic - parțial hidrolizat

Macrogol/polietilen glicol

Dioxid de titan (E 171)

Talc

Oxid roşu de fer (E 172)

Oxid negru de fer (E 172)

REZOLSTA 675 mg/150 mg comprimate

Nucleul comprimatului

Dioxid de siliciu coloidal

Celuloză microcristalină

Croscamerloză sodică

Stearat de magneziu

Filmul comprimatului

Oxid galben de fer (E 172)

Oxid negru de fer (E 172)

Macrogol/polietilen glicol

Alcool polivinilic - parțial hidrolizat

Talc

Dioxid de titan (E 171)

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

REZOLSTA 800 mg/150 mg comprimate filmate

3 ani

6 săptămâni după deschiderea flaconului.

REZOLSTA 675 mg/150 mg comprimate filmate

3 ani

8 săptămâni după deschiderea flaconului.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

REZOLSTA 800 mg/150 mg comprimate filmate

Flacon alb, din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD), care conține 30 comprimate, prevăzut cu sistem de închidere din polipropilenă (PP) securizat pentru copii, sigiliu obţinut prin inducţie.

Mărimea ambalajului: un flacon.

REZOLSTA 675 mg/150 mg comprimate filmate

Flacon alb, din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD), care conține 30 comprimate, prevăzut cu sistem de închidere din polipropilenă (PP) securizat pentru copii, sigiliu obţinut prin inducţie.

Mărimea ambalajului: un flacon.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

800 mg/150 mg REZOLSTA: EU/1/14/967/001

675 mg/150 mg REZOLSTA: EU/1/14/967/002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 19 noiembrie 2014

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 31 iulie 2019

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.