INTELENCE 200 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

INTELENCE 25 mg comprimate

INTELENCE 100 mg comprimate

INTELENCE 200 mg comprimate

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

INTELENCE 25 mg comprimate

Fiecare comprimat conține etravirină 25 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat conține lactoză 40 mg (sub formă de monohidrat).

Fiecare comprimat conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg), adică practic „nu conține sodiu‟.

INTELENCE 100 mg comprimate

Fiecare comprimat conține etravirină 100 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat conține lactoză 160 mg (sub formă de monohidrat).

Fiecare comprimat conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg), adică practic „nu conține sodiu‟.

INTELENCE 200 mg comprimate

Fiecare comprimat conține etravirină 200 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg), adică practic „nu conține sodiu‟.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

INTELENCE 25 mg comprimate

Comprimat

Comprimat de formă ovală, de culoare albă până la aproape albă, cu linie mediană, marcat cu „TMC” pe una dintre fețe.

Comprimatul poate fi divizat în două doze egale.

INTELENCE 100 mg comprimate

Comprimat

Comprimat de formă ovală, de culoare albă până la aproape albă, marcat cu „T125” pe una dintre fețe și „100” pe cealaltă.

INTELENCE 200 mg comprimate

Comprimat

Comprimat de formă ovală, biconvexă, de culoare albă până la aproape albă, marcat cu „T200” pe una dintre fețe.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

INTELENCE, în asociere cu un inhibitor de protează potențat și alte medicamente antiretrovirale, este indicat pentru tratamentul infecției cu virusul imunodeficienței umane de tip 1 (HIV-1), la pacienții adulți tratați anterior cu antiretrovirale și la copii și adolescenți, începând cu vârsta de 2 ani, tratați în prealabil cu antiretrovirale (vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.1).

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul trebuie inițiat de către un medic cu experiență în tratamentul infecției cu HIV.

Doze

INTELENCE trebuie întotdeauna administrat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

Adulți

Doza recomandată de etravirină pentru adulți este de 200 mg (un comprimat de 200 mg sau două comprimate de 100 mg) administrate pe cale orală de două ori pe zi, după masă (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți (cu vârsta între 2 ani și sub 18 ani)

Doza recomandată de etravirină pentru copii și adolescenți (cu vârsta între 2 ani și sub 18 ani și cu o greutate minimă de 10 kg) este în funcție de greutatea corporală (vezi tabelul de mai jos). Comprimatul(ele) de INTELENCE trebuie administrate pe cale orală, după masă (vezi pct. 5.2).

Tabelul 1: Doza recomandată de etravirină pentru copii și adolescenți cu vârsta între 2 ani și sub 18 ani

Doze omise

Dacă pacientul omite o doză de INTELENCE și realizează acest lucru în decurs de până la 6 ore față de ora la care lua în mod obișnuit doza, pacientul trebuie să ia această doză după masă, cât mai curând posibil și apoi să ia doza următoare la ora obișnuită. Dacă pacientul omite o doză și realizează acest lucru după mai mult de 6 ore față de ora la care lua în mod obișnuit doza, pacientul trebuie să nu ia doza omisă și să urmeze schema de administrare obișnuită.

Dacă un pacient prezintă vărsături în decurs de 4 ore de la administrarea medicamentului, trebuie administrată cât mai rapid o altă doză de INTELENCE, după masă. Dacă un pacient prezintă vărsături după mai mult de 4 ore de la administrarea medicamentului, nu este necesar ca pacientul să ia o altă doză până la următoarea doză programată.

Vârstnici

Sunt disponibile date limitate privind utilizarea INTELENCE la pacienții cu vârsta > 65 ani (vezi pct. 5.2), din această cauză trebuie utilizat cu precauție la această grupă de pacienți.

Insuficiență hepatică

Nu este sugerată o ajustare a dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (Clasa A sau B conform clasificării Child-Pugh); INTELENCE trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată. Farmacocinetica etravirinei nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Clasa C conform clasificării Child-Pugh). Ca urmare, INTELENCE nu este recomandat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 5.2).

Copii (cu vârsta sub 2 ani)

INTELENCE nu trebuie utilizat la copiii cu vârsta mai mică de 2 ani. Până în prezent, datele disponibile pentru copiii cu vârsta cuprinsă între 1 și 2 ani sunt descrise la pct. 4.8, pct. 5.1 și pct. 5.2 și sugerează că beneficiile nu sunt mai mari decât riscurile la această grupă de vârstă. Nu sunt disponibile date pentru copiii cu vârsta mai mică de 1 an.

Mod de administrare

Administrare pe cale orală.

Pacienții trebuie instruiți să înghită comprimatul(ele) întreg(i) cu un lichid, de exemplu cu apă. Pacienții care nu pot înghiți comprimatul(ele) întreg(i), pot dizolva comprimatul(ele) într-un pahar cu apă (vezi pct. 4.4).

Pentru instrucțiuni privind dizolvarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Administrare concomitentă cu elbasvir/grazoprevir (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

INTELENCE trebuie asociat în mod optim cu alte antiretrovirale cu activitate împotriva virusului cu care este infectat pacientul (vezi pct. 5.1).

Un răspuns virologic scăzut la etravirină a fost observat la pacienții cu tulpini virale ce conțineau 3 sau mai multe dintre următoarele mutații V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V și G190A/S (vezi pct. 5.1).

Concluziile privind relevanța anumitor mutații sau tiparul mutațiilor fac obiectul modificărilor în funcție de datele suplimentare și se recomandă ca întotdeauna să se consulte sistemul de interpretare actual pentru analiza testelor de rezistență.

Nu sunt disponibile alte date în afara celor de interacțiune medicamentoasă (vezi pct. 4.5) când etravirina este asociată cu raltegravir sau maraviroc.

Reacții cutanate și de hipersensibilitate severe

S-au raportat reacții adverse cutanate severe, în cazul utilizării etravirinei. În studiile clinice, sindromul Stevens-Johnson și eritemul polimorf au fost raportate rareori (< 0,1%). Tratamentul cu INTELENCE trebuie întrerupt dacă apare o reacție cutanată severă.

Datele clinice sunt limitate și nu poate fi exclus un risc crescut de reacții cutanate la pacienții cu antecedente de reacții cutanate asociate cu INNRT. La astfel de pacienți este necesară precauție, în special în caz de antecedente de reacție cutanată severă la medicament.

Cazuri de sindroame de hipersensibilitate severe, inclusiv DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms – Erupție cutanată medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice) și TEN (Toxic Epidermal Necrolysis – Necroliză epidermică toxică), uneori letale, au fost raportate în cazul utilizării etravirinei (vezi pct. 4.8). Sindromul DRESS este caracterizat prin erupție cutanată tranzitorie, febră, eozinofilie și reacții sistemice (incluzând, însă fără a se limita la, erupție cutanată severă sau erupție cutanată tranzitorie însoțită de febră, stare generală de rău, fatigabilitate, dureri musculare sau articulare, vezicule, leziuni orale, conjunctivită, hepatită și eozinofilie). Timpul până la debutul simptomelor este, de regulă, de aproximativ 3-6 săptămâni și evoluția, în cele mai multe cazuri, este favorabilă după întreruperea tratamentului și după inițierea terapiei cu corticosteroizi.

Pacienții trebuie informați să solicite asistență medicală dacă apar erupții cutanate severe sau reacții de hipersensibilitate. Pacienții diagnosticați cu o reacție de hipersensibilitate în timpul tratamentului trebuie să întrerupă imediat administrarea INTELENCE.

Întârzierea în întreruperea tratamentului cu INTELENCE după apariția erupției cutanate severe poate provoca o reacție care să pună viața în pericol.

Pacienții care au întrerupt tratamentul din cauza reacțiilor de hipersensibilitate nu trebuie să reînceapă terapia cu INTELENCE.

Erupții cutanate tranzitorii

În contextul administrării etravirinei s-au raportat erupții cutanate tranzitorii. În cele mai multe cazuri, erupțiile cutanate tranzitorii au fost ușoare până la moderate, au apărut în a doua săptămână de tratament și au fost rare după săptămâna 4. Erupțiile cutanate tranzitorii au fost cel mai frecvent autolimitante și, în general, s-au remis în decurs de 1-2 săptămâni de tratament continuu. La prescrierea INTELENCE la femei, medicii prescriptori trebuie să aibă în vedere faptul că incidența erupțiilor cutanate tranzitorii a fost mai mare la femei (vezi pct. 4.8).

Copii și adolescenţi

Pentru copiii care nu pot înghiţi comprimatele întregi, acestea pot fi dizolvate în lichid. Acest lucru trebuie avut în vedere numai dacă este de așteptat ca copilul să ia întreaga doză din comprimat(e) dizolvat în lichid (vezi pct. 4.2 și pct. 6.6). Trebuie să se atragă atenţia copilului și persoanei care îl îngrijește că este important să administreze întreaga doză, pentru a evita o expunere prea mică și lipsa unui răspuns virusologic. În cazul în care există nesiguranța administrării la copil a întregii doze din comprimatul(ele) dizolvat în lichid, trebuie avut în vedere tratamentul cu un alt medicament antiretroviral.

Vârstnici

Experiența la pacienții vârstnici este limitată: în studiile clinice de fază III, 6 pacienți cu vârsta de 65 ani și peste și 53 pacienți cu vârsta de 56-64 ani au fost tratați cu etravirină. Tipul și incidența reacțiilor adverse la pacienți > 55 ani au fost similare cu cele de la pacienții mai tineri (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Sarcină

Din cauza expunerii crescute la etravirină în timpul sarcinii, este necesară o precauție mai mare la pacientele gravide cărora li se administrează tratament concomitent sau care au comorbidități care ar duce la creșterea expunerii la etravirină.

Pacienți cu afecțiuni concomitente

Insuficiență hepatică

Etravirina este metabolizată și eliminată în principal de către ficat și se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice. Sunt de așteptat efecte ale expunerii la fracțiunea liberă (nu a fost studiată) și de aceea se recomandă prudență la pacienții cu insuficiență hepatică moderată. Etravirina nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Clasa C conform clasificării Child-Pugh) și, ca urmare, utilizarea sa nu este recomandată la această grupă de pacienți (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Infecția concomitentă cu VHB (virusul hepatitic B) sau VHC (virusul hepatitic C)

Este necesară prudență la pacienții infectați concomitent cu virusul hepatitic B sau virusul hepatitic C, din cauza datelor limitate disponibile în prezent. Nu poate fi exclus un risc crescut potențial de creștere a enzimelor hepatice.

Greutate corporală și parametri metabolici

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creștere a greutății corporale și a concentrației lipidelor plasmatice și a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parțial asociate cu controlul asupra bolii și cu stilul de viață. În cazul creșterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creșterea greutății corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice și a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecției cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Sindromul de reactivare imunologică

La pacienții infectați cu HIV, cu imunodeficiență severă la momentul inițierii TARC, poate să apară o reacție inflamatorie în cadrul infecțiilor reziduale sau asimptomatice cu microorganisme patogene oportuniste, care poate fi cauza unor afecțiuni clinice severe sau de agravare a simptomelor. În mod caracteristic, astfel de reacții au fost observate în primele săptămâni sau luni de la inițierea TARC. Exemple relevante sunt retinita cu citomegalovirus, infecții micobacteriene generalizate și/sau localizate și pneumonia cu Pneumocystis jiroveci. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate și tratamentul instituit când este necesar.

De asemenea, a fost raportată apariția de afecțiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat față de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Osteonecroză

Deși etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indice de masă corporală crescut), cazuri de osteonecroză au fost raportate mai ales la pacienți cu boală HIV în stadiu avansat și/sau expunere de lungă durată la TARC. Pacienții trebuie atenționați să solicite consult medical dacă prezintă dureri și disconfort articular, rigiditate articulară sau dificultăți de mișcare.

Interacțiuni medicamentoase

Nu se recomandă asocierea etravirinei cu tipranavir/ritonavir, din cauza unei interacțiuni farmacocinetice marcate (scădere cu 76% a ASC a etravirinei) care ar putea afecta semnificativ răspunsul virologic la etravirină.

Nu se recomandă asocierea etravirinei cu daclatasvir, atazanavir/cobicistat sau darunavir/cobicistat (vezi pct. 4.5).

Pentru informații suplimentare privind interacțiuni medicamentoase, vezi pct. 4.5.

Intoleranța la lactoză și deficitul de lactază

INTELENCE 25 mg comprimate

Fiecare comprimat conține lactoză monohidrat 40 mg. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

INTELENCE 100 mg comprimate

Fiecare comprimat conține lactoză monohidrat 160 mg. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau malabsorbție de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Medicamente care influențează expunerea la etravirină

Etravirina este metabolizată de către CYP3A4, CYP2C9 și CYP2C19, urmată de glucuronoconjugare a metaboliților prin intermediul uridin difosfat glucuronozil transferazei (UDPGT). Medicamentele care au rol inductor asupra CYP3A4, CYP2C9 sau CYP2C19 pot crește clearance-ul etravirinei, având ca rezultat concentrații plasmatice scăzute ale etravirinei.

Administrarea concomitentă a etravirinei și a medicamentelor care inhibă CYP3A4, CYP2C9 sau CYP2C19 poate să scadă clearance-ul etravirinei și pot determina concentrații plasmatice crescute de etravirină.

Medicamente care sunt influențate de utilizarea etravirinei

Etravirina este un inductor slab al CYP3A4. Administrarea concomitentă de etravirină cu medicamente metabolizate în principal de CYP3A4 poate determina concentrații plasmatice scăzute ale acestor medicamente, ceea ce poate reduce sau scurta efectele lor terapeutice. Etravirina este un inhibitor slab al CYP2C9 și CYP2C19. Etravirina este, de asemenea, un inhibitor slab al glicoproteinei P. Administrarea concomitentă cu medicamente metabolizate în principal de CYP2C9 sau CYP2C19 sau care sunt transportate de către glicoproteina P poate determina concentrații plasmatice crescute ale acestor medicamente, ceea ce poate crește sau prelungi efectul lor terapeutic sau poate afecta profilul evenimentelor adverse ale acestora.

În tabelul 2 sunt enumerate interacțiunile cunoscute și cele teoretice cu medicamente antiretrovirale selectate și non-antiretrovirale. Tabelul nu este atotcuprinzător.

Tabelul interacțiunilor

În tabelul 2 sunt prezentate interacțiunile între etravirină și medicamentele administrate concomitent (creșterea este indicată prin „↑”, scăderea prin „↓”, nicio modificare prin „↔”, nedeterminată prin „ND”, interval de încredere ca „IΔ).

Tabelul 2: Interacțiuni și recomandări privind doza în cazul administrării concomitente cu alte medicamente

^a Comparație pe baza unui control anamnestic. b

În studiu s-a utilizat fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg o dată pe zi.

Notă: În interacțiunile medicamentoase, au fost utilizate formulări și/sau doze diferite de etravirină, care au determinat expuneri similare și, ca urmare, interacțiunile relevante pentru o formulare sunt relevante și pentru cealaltă.

Copii și adolescenți

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea de medicamente antiretrovirale pentru tratamentul infecției cu HIV la femeile gravide și, consecutiv, pentru reducerea riscului de transmitere verticală a HIV la nou-născut, trebuie luate în considerare datele din studiile la animale, precum și experiența clinică la femeile gravide, pentru a caracteriza siguranța asupra fătului.

Transferul placentar a fost observat la femelele de șobolan gestante, dar nu se știe dacă transferul placentar de etravirină apare și la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidențiat efecte nocive directe sau indirecte asupra gestației, dezvoltării embrionare/fetale, parturiției sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Pe baza datelor din studiile la animale, este puțin probabil riscul de malformații la om. Datele clinice nu ridică probleme de siguranță, dar sunt foarte limitate.

Alăptarea

Etravirina se excretă în laptele uman.

Din cauza riscului de reacţii adverse la sugarii alăptaţi, femeile trebuie instruite să nu alăpteze în timpul tratamentului cu INTELENCE.

Se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu alăpteze pentru a evita transmiterea HIV.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date privind efectul etravirinei asupra fertilității la om. La șobolani, nu s-a observat niciun efect asupra capacității de împerechere sau fertilității în cursul tratamentului cu etravirină (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

INTELENCE are influență minoră asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Nu au fost efectuate studii privind efectele INTELENCE asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Reacții adverse cum sunt somnolență și vertij au fost raportate la pacienții tratați cu etravirină și trebuie luate în considerare în evaluarea capacității pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Cele mai frecvente (incidență ≥10%) reacții adverse de toate intensitățile, raportate pentru etravirină, au fost erupție cutanată tranzitorie, diaree, greață și cefalee. În studiile de fază III, ratele de întrerupere a tratamentului din cauza reacțiilor adverse au fost de 7,2% în cazul pacienților tratați cu etravirină. Cea mai frecventă reacție adversă care a dus la întreruperea tratamentului a fost erupția cutanată tranzitorie.

Rezumatul reacțiilor adverse sub formă de tabel

Reacțiile adverse raportate la pacienții tratați cu etravirină sunt rezumate în tabelul 3. Reacțiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme și organe (ASO) și în funcție de frecvență. În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Frecvențele sunt definite ca foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și < 1/100), rare (≥1/10000 și < 1/1000) și foarte rare (< 1/10000).

Tabelul 3: Reacții adverse observate în urma tratamentului cu etravirină administrat în studiile clinice și după punerea pe piață

a

Aceste reacții adverse au fost observate în alte studii clinice decât DUET-1 și DUET-2. b

Aceste reacții adverse au fost identificate după punerea pe piață a etravirinei.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Erupție cutanată tranzitorie

Erupția cutanată tranzitorie a fost de intensitate ușoară până la moderată, în general maculară până la maculopapulară sau eritematoasă, în majoritatea cazurilor a apărut în a doua săptămână de tratament, și a fost rară după săptămâna 4. Erupția cutanată tranzitorie a fost în majoritatea cazurilor autolimitantă și, în general, s-a remis după 1-2 săptămâni de tratament continuu (vezi pct. 4.4). Incidența erupției cutanate tranzitorii a fost mai mare la femei, comparativ cu bărbați, în brațul de tratament cu etravirină în studiile DUET (erupții cutanate tranzitorii de grad ≥2 s-au raportat la 9/60 [15,0%] dintre femei, în comparație cu 51/539 [9,5%] dintre bărbați; întreruperile tratamentului din cauza erupțiilor cutanate tranzitorii au fost raportate la 3/60 [5,0%] dintre femei, în comparație cu 10/539 [1,9%] la bărbați) (vezi pct. 4.4). Nu au fost diferențe în funcție de sex în ceea ce privește severitatea sau întreruperea tratamentului din cauza erupției cutanate tranzitorii. Datele clinice sunt limitate și nu poate fi exclus un risc crescut de reacții cutanate la pacienții cu antecedente de reacții cutanate asociate cu utilizarea INNRT (vezi pct. 4.4).

Parametri metabolici

În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creșteri ale greutății corporale, a concentrațiilor lipidelor plasmatice și a glicemiei (vezi pct. 4.4).

Sindrom de reactivare imună

La pacienții infectați cu HIV cu imunodeficiență severă la inițierea terapiei antiretrovirale combinate, poate să apară o reacție inflamatorie la infecții oportuniste asimptomatice sau reziduale (TARC). De asemenea, a fost raportată apariția de afecțiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat față de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Osteonecroză

S-au raportat cazuri de osteonecroză, în special la pacienți cu factori de risc generali cunoscuți, boală HIV în stadiu avansat și expunere de lungă durată la tratamentul antiretroviral. Frecvența acesteia este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți (cu vârsta între 1 an și sub 18 ani)

Evaluarea siguranţei la copii și adolescenţi se bazează pe două studii cu un singur braţ de tratament. PIANO (TMC125-C213) este un studiu de fază II efectuat la 101 pacienţi copii și adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6 ani și sub 18 ani, cu infecţie HIV-1, tratați cu antiretrovirale, cărora li s-a administrat INTELENCE în asociere cu alte antiretrovirale. TMC125-C234/IMPAACT P1090 este un studiu de fază I/II, efectuat la 26 de pacienţi copii, cu vârsta cuprinsă între 1 an și sub 6 ani cu infecţie HIV-1, tratați cu antiretrovirale, cărora li s-a administrat INTELENCE în asociere cu alte antiretrovirale (vezi pct. 5.1).

În studiile PIANO și TMC125-C234/IMPAACT P1090, frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse la pacienții copii și adolescenți au fost comparabile cu cele observate la adulți. În studiul PIANO, erupțiile cutanate tranzitorii s-au raportat mai frecvent la subiecții de sex feminin decât la cei de sex masculin (erupții cutanate tranzitorii de grad ≥2 s-au raportat la 13/64 [20,3%] dintre subiecții de sex feminin în comparație cu 2/37 [5,4%] la subiecții de sex masculin); întreruperile tratamentului din cauza erupțiilor cutanate tranzitorii s-au raportat la 4/64 [6,3%] dintre subiecții de sex feminin în comparație cu 0/37 [0%] la subiecții de sex masculin) (vezi pct. 4.4). În majoritatea cazurilor, erupțiile cutanate tranzitorii au fost ușoare spre moderate, de tip maculopapular și au apărut în a doua săptămână de tratament. Erupțiile cutanate tranzitorii au fost cel mai frecvent autolimitante și, în general, s-au remis în decurs de 1 săptămână de tratament continuu.

Într-un studiu retrospectiv, de cohortă, desfășurat după punerea pe piață, studiu care urmărea să fundamenteze profilul de siguranță pe termen lung al etravirinei la copiii și adolescenții infectați cu HIV 1 cărora li s-a administrat etravirină împreună cu alte antiretrovirale HIV 1 (N = 182), incidența sindromului Stevens-Johnson raportat a fost mai mare mai mare (1% ) comparativ cu studiile clinice desfășurate la pacienți adulți (< 0,1%).

Alte grupe speciale de pacienți

Pacienți infectați concomitent cu virusul hepatitic B și/sau hepatitic C

În analiza coroborată pentru DUET-1 și DUET-2, incidența evenimentelor adverse hepatice a avut tendința să fie mai mare la subiecții infectați concomitent tratați cu etravirină, comparativ cu subiecții infectați concomitent din grupul placebo. INTELENCE trebuie utilizat cu prudență la acești pacienți (vezi, de asemenea, pct. 4.4 și 5.2).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu există date referitoare la simptomele supradozajului cu etravirină, dar este posibil ca cele mai frecvente reacții adverse la etravirină, de exemplu, erupții cutanate tranzitorii, diaree, greață și cefalee să fie cele mai frecvente simptome observate. Nu există antidot specific pentru supradozajul cu etravirină. Tratamentul supradozajului cu INTELENCE constă în măsuri generale de susținere incluzând monitorizarea semnelor vitale și observarea stării clinice a pacientului. Deoarece etravirina este legată în proporție mare de proteinele plasmatice, este puțin probabil ca dializa să aibă ca rezultat îndepărtarea unei cantități semnificative din substanța activă.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antivirale de uz sistemic, inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei, codul ATC: J05AG04.

Mecanism de acțiune

Etravirina este un INNRT al virusului de tip 1 al imunodeficienței umane (HIV-1). Etravirina se leagă direct de revers transcriptază (RT) și blochează ADN polimeraza ARN- și ADN-dependentă, prin dezagregarea centrului catalitic al enzimei.

Activitate antivirală in vitro

Etravirina este activă împotriva virusului HIV-1 de tip sălbatic în liniile de celule T și în celulele răspunsului imun primar cu valori mediane ale CE₅₀ cuprinse între 0,9 și 5,5 nM. Etravirina a demonstrat activitate împotriva izolatelor primare de HIV-1 grup M (subtipurile A, B, C, D, E, F și G) și HIV-1 grup O, cu valori ale CE₅₀ cuprinse între 0,3 și 1,7 nM, respectiv între 11,5 și 21,7 nM. Deși etravirina este a demonstrat activitate in vitro împotriva tipului sălbatic de HIV-2 cu valori mediane ale CE₅₀ cuprinse între 5,7 și 7,2 M, tratamentul infecției cu HIV-2 cu etravirină nu este recomandat în absența datelor clinice. Etravirina își menține acțiunea împotriva tulpinilor de HIV-1 rezistente la inhibitorii nucleozidici ai revers transcriptazei și/sau inhibitorii de protează. În plus, etravirina demonstrează o modificare a CE₅₀ ≤3 ori față de 60% dintre cele 6171 izolate clinice rezistente la INNRT.

Rezistență

Eficacitatea etravirinei în relație cu rezistența la INNRT la momentul inițial a fost analizată în principal cu etravirina administrată în asociere cu darunavir/ritonavir (DUET-1 și DUET-2). Inhibitorii de protează potențați, cum sunt darunavir/ritonavir, arată o limită mai mare a rezistenței în comparație cu alte clase de antiretrovirale. Valorile critice pentru reducerea eficacității etravirinei (> 2 mutații asociate cu etravirina la momentul inițial, vezi secțiunea rezultate clinice) sunt valabile atunci când etravirina este administrată în asociere cu un inhibitor de protează potențat. Această valoare critică ar putea fi mai mică în terapia combinată antiretrovirală care nu conține un inhibitor de protează potențat.

În studiile clinice de fază III DUET-1 și DUET-2, mutațiile care au apărut cel mai frecvent la pacienții cu eșec virologic la regimurile de tratament care includeau etravirină au fost V108I, V179F, V179I, Y181C și Y181I, ce au apărut, de regulă, pe fundalul altor mutații multiple asociate cu rezistența (MAR) la INNRT. În toate celelalte studii clinice efectuate cu etravirină la pacienții infectați cu HIV- 1, următoarele mutații au apărut cel mai frecvent: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C și H221Y.

Rezistență încrucișată

După eșecul virologic al unui regim de tratament care conține etravirină, nu se recomandă tratamentul pacienților cu efavirenz și/sau nevirapină.

Eficacitate și siguranță clinică

Pacienți adulți care au fost tratați anterior

Studii pivot

Datele privind eficacitatea etravirinei au la bază datele rezultate la 48 săptămâni din două studii clinice de fază III, DUET-1 și DUET-2. Aceste studii au avut un design identic și în fiecare studiu s-a observat o eficacitate similară a etravirinei. Rezultatele de mai jos sunt datele coroborate din cele două studii.

Caracteristicile studiilor

• Protocol: studii randomizate (1:1), dublu orb, placebo-controlate.
• Tratament: etravirină față de placebo, suplimentar unui tratament de fond (TF) care cuprinde darunavir/ritonavir (DRV/rtv), IN(t)RT selectate de investigator și opțional enfuvirtidă (ENF).
• Criterii de includere majore:
• încărcare virală plasmatică HIV-1 > 5000 copii ARN HIV-1/ml la screening
• 1 sau mai multe mutații asociate cu rezistența (MAR) la INNRT la screening sau de la analiza genotipică anterioară (de exemplu rezistență arhivată)
• 3 sau mai multe mutații IP primare la screening
• aflat în regim stabil de tratament antiretroviral de cel puțin 8 săptămâni.
• Stratificare: randomizarea a fost stratificată prin utilizarea intenționată a ENF în TF, utilizarea anterioară de darunavir și screeningul încărcăturii virale.
• Răspunsul virologic a fost definit ca atingerea unei încărcături virale nedetectabile (< 50 copii ARN HIV-1/ml).

Rezumatul rezultatelor de eficacitate

Tabelul 4: Date agregate la 48 săptămâni din DUET-1 și DUET-2

a

Atribuite conform algoritmului TLOVR (TLOVR=Time to Loss of Virologic Response, timpul până la pierderea răspunsului virologic) b

Non-completarea este atribuită ca eșec (NC=F). c

Diferențele de tratament au la bază mediile celor mai mici pătrate dintr-un model ANCOVA ce cuprinde factorii de stratificare. Valoarea p < 0,0001 pentru scăderea medie a ARN HIV-1; valoarea-p=0,0006 pentru media modificărilor în numărul de celule CD4. d

Interval de încredere în jurul diferențelor observate în rata răspunsurilor; valoarea p < 0,0001 din modelul de regresie logistică, ce cuprinde și factorii de stratificare. e

Interval de încredere în jurul diferențelor observate ale ratelor de răspuns; valoarea p = 0,0408. f

Interval de încredere în jurul diferențelor observate în rata de răspuns; valoarea p din testul CMH pentru controlul factorilor de stratificare = 0,0199 pentru de novo, și < 0,0001 pentru cei non de novo.

Deoarece a existat o interacțiune semnificativă între tratament și ENF, analiza principală a fost efectuată pentru 2 straturi ENF (pacienți care au reutilizat sau nu ENF față de pacienți utilizând ENF de novo). Rezultatele la 48 săptămâni din cadrul analizei coroborate pentru studiile DUET-1 și DUET-2 au demonstrat faptul că brațul de tratament cu etravirină a fost superior brațului placebo indiferent dacă ENF a fost utilizat de novo (p = 0,0199) sau nu (p < 0,0001). Rezultatele acestei analize (cu date la 48 săptămâni) în funcție de stratificarea ENF sunt prezentate în tabelul 4.

Un număr semnificativ mai mic de pacienți din brațul de tratament cu etravirină a atins un criteriu final de evaluare (boală definitorie pentru SIDA și/sau deces) în comparație cu brațul placebo (p=0,0408).

O analiză de subgrup a răspunsului virologic (definit ca încărcătură virală < 50 copii ARN HIV-1/ml) la săptămâna 48 în funcție de valoarea inițială a încărcării virale și de numărul inițial de celule CD4 (date coroborate din studiile DUET) este prezentată în tabelul 5.

Tabelul 5: Date coroborate din DUET-1 și DUET-2

Notă: Atribuite după algoritmul TLOVR (TLOVR=timpul până la pierderea răspunsului virologic)

Genotipul sau fenotipul inițial și analiza rezultatelor virologice

În DUET-1 și DUET-2, prezența la momentul inițial a 3 sau mai multe din următoarele mutații: V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A și G190S (MAR la etravirină) a fost asociată cu un răspuns virologic scăzut la etravirină (vezi tabelul 6). Aceste mutații individuale au apărut în prezența altor MAR la INNRT. Mutația V179F nu a fost niciodată prezentă fără a fi însoțită de mutația Y181C.

Concluziile privind relevanța mutațiilor particulare sau tiparelor de mutații fac obiectul modificărilor în funcție de datele suplimentare și se recomandă ca întotdeauna să se consulte sistemele de interpretare actuală pentru analiza rezultatului testelor de rezistență.

Tabelul 6: Proporția de subiecți cu < 50 copii/ml ARN HIV-1 la săptămâna 48 în funcție de numărul inițial de MAR la etravirină în populația fără eșec virusologic, din studiile coroborate DUET-1 și DUET-2

* MAR la etravirină = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S

Notă: tuturor pacienților din studiile clinice DUET li s-a administrat un tratament de fond constând din darunavir/rtv, INRT selectate de investigator și, opțional, enfuvirtidă.

Prezența numai a K103N, care a fost mutația INNRT cu cea mai mare prevalență în DUET-1 și DUET-2 la momentul inițial, nu a fost identificată ca o mutație asociată cu rezistența la etravirină. În plus, prezența numai a acestei mutații nu a afectat răspunsul în brațul de tratament cu etravirină. Sunt necesare date suplimentare pentru a putea trage concluzii referitoare la influența K103N când se asociază alte mutații INNRT.

Datele din studiile DUET sugerează că valoarea inițială a modificărilor CE₅₀ la etravirină a fost un factor predictiv al rezultatului virologic, cu răspunsuri scăzând gradat, observate peste FC 3 și FC 13. Aceste subgrupuri FC au la bază populații selecționate de pacienți în studiile DUET-1 și DUET-2 și nu se intenționează să reprezinte valori critice definitorii de sensibilitate clinică pentru etravirină.

Studii exploratorii comparative cu inhibitori de protează la pacienții netratați anterior cu inhibitori de protează (studiul clinic TMC 125-C227)

TMC125-C227 a fost un studiu clinic explorator, randomizat, controlat activ, deschis, care a investigat eficacitatea și siguranța etravirinei într-o schemă de tratament care nu este aprobată în indicația curentă. În studiul TMC125, etravirina (N = 59) a fost administrată cu 2 INRT selectate de investigator (de exemplu fără IP potențat de ritonavir) și comparat cu o asociere selectată de investigator, formată dintr-un IP cu 2 INRT (N = 57). Populația inclusă în studiu a cuprins pacienți netratați anterior cu IP și pacienți tratați cu INNRT cu dovezi de rezistență la INNRT.

În săptămâna 12, răspunsul virologic a fost mai mare în brațul de control cu IP (-2,2 log₁₀ copii/ml față de valoarea inițială; n = 53), comparativ cu brațul cu etravirină (-1,4 log₁₀ copii/ml față de valoarea inițială; n = 40). Această diferență între brațele de tratament a fost semnificativă statistic.

Pe baza acestor rezultate ale studiilor clinice, etravirina nu este recomandată pentru utilizare în asociere numai cu IN(t)RT la pacienții care au prezentat eșec virologic în cursul unei scheme de tratament cu INNRT și IN(t)RT.

Copii și adolescenți

Pacienți copii și adolescenți tratați anterior (cu vârsta între 6 ani și sub 18 ani)

PIANO este un studiu de fază II, cu un singur braț de tratament care a evaluat farmacocinetica, siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea etravirinei la 101 pacienți copii și adolescenți cu vârsta între 6 ani și sub 18 ani și cu greutate corporală minimă de 16 kg, cu infecție HIV-1, tratați anterior cu antiretrovirale. Studiul a înrolat pacienți care urmau un tratament stabil cu antiretrovirale, dar care înregistrau eșec virologic, cu o încărcătură virală plasmatică confirmată ARN HIV-1 ≥500 copii/ml. La selecție trebuia să se cunoască sensibilitatea virusului la etravirină.

Valorile plasmatice mediane inițiale ale ARN HIV-1 erau de 3,9 log₁₀ copii/ml, iar valoarea inițială mediană a numărului de celule CD4 era de 385 x 10⁶ celule/l.

Tabelul 7: Răspunsurile virologice (ITT - TLOVR), modificarea față de valorile inițiale exprimate în încărcătură virală log₁₀ (NC = F), precum și modificarea față de valoarea inițială a proporției și a numărului de celule CD4 (NC = F) în săptămâna 24 în studiile TMC125-C213 și studiile DUET agregate

N = număr de subiecți cu date;

ⁿ = număr de observații.

În săptămâna 48, 53,5% dintre toți pacienții copii și adolescenți aveau o încărcătură virală nedetectabilă confirmată, ARN HIV-1 < 50 copii/ml, în concordanță cu algoritmul TLOVR. Procentul de pacienți copii și adolescenți cu ARN HIV-1 < 400 copii/ml a fost de 63,4%. Modificarea medie a valorilor plasmatice ale ARN HIV-1 de la momentul inițial la săptămâna 48 a fost de -1,53 log₁₀ copii/ml, iar creșterea medie a numărului de celule CD4 față de momentul inițial a fost de 156 x 10⁶ celule/l.

Copii trataţi anterior (cu vârsta cuprinsă între 1 an și sub 6 ani)

TMC125-C234/IMPAACT P1090 este un studiu de fază I/II care evaluează farmacocinetica, siguranţa, tolerabilitatea și eficacitatea INTELENCE la 20 de pacienţi copii cu infecţie HIV-1, trataţi anterior cu antiretrovirale, cu vârsta cuprinsă între 2 ani și sub 6 ani (cohorta I), și la 6 pacienţi copii cu infecţie HIV-1, trataţi anterior cu antiretrovirale, cu vârsta cuprinsă între 1 an și sub 2 ani (cohorta II). Niciun pacient nu a fost înrolat în cohorta III (≥2 luni < 1 an). Studiul a înrolat pacienţi care urmau un tratament stabil cu antiretrovirale, dar care înregistrau eșec virologic de cel puţin 8 săptămâni sau care au întrerupt tratamentul de cel puţin 4 săptămâni, cu antecedente de eșec virusologic în timpul tratamentului cu antiretrovirale, cu o încărcătură virală plasmatică confirmată ARN HIV-1 mai mare de 1000 copii/ml și fără dovada unei rezistențe fenotipice la etravirină, la screening.

Tabelul 8 prezintă pe scurt rezultatele răspunsului virologic pentru studiul TMC125-C234/IMPAACT P1090.

Tabelul 8: Răspunsuri virologice (Evidenţiere* ITT-FDA) în săptămâna 48 în studiul TMC125- C234/IMPAACT P1090

N=numărul de subiecți per grup de tratament.

* Intenţia de tratament – Evidenţiere abordată de FDA

Analizele de subgrup au arătat că pentru subiecţii cu vârsta cuprinsă între 2 ani și sub 6 ani, răspunsul virusologic [ARN HIV < 400 copii/ml] a fost de 100,0% [6/6] pentru subiecţii cărora li s-a administrat comprimatul întreg de etravirină, 100% [4/4] pentru subiecţii cărora li s-a administrat o asociere de etravirină dizolvată în lichid și un comprimat întreg de etravirină și 60% [6/10] pentru subiecţii cărora li s-a administrat etravirină dizolvată în lichid. Dintre cei 4 subiecţi care nu au avut un răspuns virusologic și cărora li s-a administrat etravirină dizolvată în lichid, 3 au avut un eșec virusologic și probleme de aderenţă la tratament, și unul a întrerupt tratamentul înainte de săptămâna 48, din motive de siguranţă.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu INTELENCE la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în infecția cu virusul imunodeficienței umane, conform deciziei privind Planurile de Investigație Pediatrică (PIP), în indicația aprobată (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Sarcină și postpartum

Într-un studiu în care s-a analizat administrarea etravirinei (200 mg de două ori pe zi) în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, desfășurat la 15 femei gravide în al doilea și al treilea trimestru de sarcină și postpartum s-a demonstrat că expunerea la etravirina totală a fost în general mai mare în timpul sarcinii, comparativ cu postpartum, iar fracțiunea liberă a etravirinei a fost mai mică (vezi pct. 5.2). Nu au existat date de siguranță noi, relevante clinic la mame sau la nou-născuții din acest studiu.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Proprietățile farmacocinetice ale etravirinei au fost evaluate la subiecți adulți sănătoși și la pacienți adulți și copii și adolescenți infectați cu HIV-1 și care au fost tratați. Expunerea la etravirină a fost mai mică (35-50%) la pacienții infectați cu HIV-1 decât la subiecții sănătoși.

Tabelul 9: Estimarea farmacocineticii populaționale pentru etravirină 200 mg de două ori pe zi la subiecți adulți cu infecție HIV-1 (date integrate din studiile de Fază III, la săptămâna 48)*

*

Toți subiecții cu infecție HIV-1 înrolați în studiile clinice de Fază III erau tratați cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi ca parte a tratamentului de fond. Așadar, estimările parametrilor farmacocinetici prezentate în tabel justifică reducerile parametrilor farmacocinetici ai etravirinei ca urmare a administrării asociate de etravirină cu darunavir/ritonavir.

Observație: Valoarea EC50 mediană ajustată de legare la proteine pentru celule MT4 infectate cu HIV-1/IIIB in vitro = 4 ng/ml.

Absorbție

Deoarece nu este disponibilă o formă farmaceutică de etravirină cu administrare intravenoasă, biodisponibilitatea absolută a etravirinei este necunoscută. După administrarea orală cu alimente, concentrația plasmatică maximă de etravirină este atinsă în general în decurs de 4 ore.

La subiecții sănătoși, absorbția etravirinei nu este afectată de administrarea orală concomitentă de ranitidină sau omeprazol, medicamente care cresc pH-ul gastric.

Efectul alimentelor asupra absorbției

Expunerea sistemică (ASC) la etravirină a scăzut cu aproximativ 50% când etravirina a fost administrată în condiții de repaus alimentar, în comparație cu administrarea după o masă. Ca urmare, INTELENCE trebuie administrat după masă.

Distribuție

In vitro, etravirina este legată în proporție de 99,9% de proteinele plasmatice, în principal de albumină (99,6%) și ・₁-glicoproteina acidă (97,66%-99,02%). Distribuția etravirinei în alte compartimente decât plasma (de exemplu lichidul cefalorahidian, secreții genitale) nu a fost evaluată la om.

Metabolizare

Studiile in vitro cu microzomi hepatici umani (MHU) indică metabolizarea oxidativă a etravirinei în principal pe calea sistemului enzimatic al citocromului P450 (CYP3A) și, într-o măsură mai mică, pe calea familiei CYP2C, urmată de glucuronoconjugare.

Eliminare

După administrarea unei doze de etravirină marcată radioactiv cu ¹⁴C, 93,7% și 1,2% din doza de ¹⁴C-etravirină administrată a fost regăsită în materiile fecale, respectiv în urină. Etravirina nemodificată regăsită în materiile fecale a reprezentat între 81,2% și 86,4% din doza administrată. Etravirina nemodificată din materiile fecale este probabil medicamentul neabsorbit. Etravirina nemodificată nu a fost detectată în urină. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al etravirinei a fost de aproximativ 30-40 ore.

Grupe speciale de pacienți

Copii și adolescenți (cu vârsta între 1 an și sub 18 ani)

Farmacocinetica etravirinei administrată la 122 de pacienți copii și adolescenți cu infecție HIV-1, tratați anterior, cu vârsta între 1 an și sub 18 ani șa demonstrat că dozele administrate pe baza greutății corporale au dus la o expunere la etravirină comparabilă cu cea observată la adulții tratați cu etravirină 200 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.2 și 5.2). Estimările farmacocineticii populaționale pentru ASC_{12 ore} și C_{0 ore} ale etravirinei sunt prezentate pe scurt în tabelul de mai jos.

Tabelul 10: Parametri farmacocinetici pentru etravirină la pacienţii copii și adolescenţi, cu infecţie HIV-1, trataţi anterior, cu vârsta între 1 an și sub 18 ani [TMC125- C234/IMPAACT P1090 (analiza la 48 de săptămâni, farmacocinetică intensivă) și PIANO (analiza la 48 de săptămâni, populaţie farmacocinetică)

^a Un subiect din Cohorta II a avut concentraţii de etravirină înainte de administrare sub limita de detecţie, la vizita intensivă de evaluare a farmacocineticii.

Vârstnici

Analiza farmacocineticii populaționale la pacienții infectați cu HIV a arătat că farmacocinetica etravirinei nu este considerabil diferită în cadrul grupelor de vârstă (18 până la 77 ani) studiate, cu 6 subiecți având vârsta de 65 ani și peste (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Sex

Nu au fost observate diferențe semnificative între subiecții de sex masculin și cei de sex feminin în ceea ce privește profilul farmacocinetic. Un număr limitat de subiecți de sex feminin a fost inclus în aceste studii.

Rasă

Analiza farmacocineticii populaționale la pacienți infectați cu HIV nu a arătat nicio diferență aparentă în expunerea la etravirină între subiecții de rasă caucaziană, hispanici sau de culoare. Farmacocinetica la alte rase nu a fost evaluată suficient.

Insuficiență hepatică

Etravirina este metabolizată și eliminată în principal prin ficat. Într-un studiu care a comparat 8 pacienți cu insuficiență hepatică ușoară (Clasa A conform clasificării Child-Pugh) cu 8 subiecți corespunzători de control și 8 pacienți cu insuficiență hepatică moderată (Clasa B conform clasificării Child-Pugh) cu 8 subiecți de control, dispoziția farmacocinetică a dozelor repetate de etravirină nu a fost modificată la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată. Cu toate acestea, nu au fost evaluate concentrațiile fracțiunii libere. Este de așteptat ca expunerea la fracțiunea liberă a etravirinei să fie crescută. Nu se sugerează ajustarea dozelor, dar se recomandă prudență la pacienții cu insuficiență hepatică moderată. INTELENCE nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Clasa C conform clasificării Child-Pugh) și, ca urmare, nu este recomandat (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Infecție concomitentă cu virusul hepatitic B și/sau hepatitic C

Analiza farmacocinetică populațională a pacienților din studiile DUET-1 și DUET-2 a arătat un clearance redus (putând determina o expunere crescută și alterarea profilului de siguranță) pentru etravirină la pacienții infectați cu HIV-1 și infecție concomitentă cu virusul hepatitic B și/sau hepatitic C. Având în vedere datele limitate disponibile la pacienți infectați concomitent cu virus hepatitic B și/sau C, sunt necesare precauții speciale la administrarea INTELENCE la acești pacienți

(vezi pct. 4.4 și 4.8).

Insuficiență renală

Farmacocinetica etravirinei nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență renală. Rezultatele unui studiu de echilibru al masei cu etravirină marcată radioactiv cu ¹⁴C au arătat că < 1,2% din doza de etravirină administrată este excretată în urină. Medicamentul nemodificat nu a fost decelat în urină, astfel încât impactul insuficienței renale asupra eliminării etravirinei se așteaptă să fie minim. Deoarece etravirina este legată în proporție mare de proteinele plasmatice, este puțin probabil că va fi îndepărtată în mod semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală (vezi pct. 4.2).

Sarcină și postpartum

Studiul TMC114HIV3015 a analizat administrarea etravirinei 200 mg de două ori pe zi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale la 15 femei gravide în al doilea și al treilea trimestru de sarcină și postpartum. Expunerea la etravirina totală după administrarea dozei de 200 mg de două ori pe zi ca parte a unui regim antiretroviral a fost, în general, mai mare în timpul sarcinii, comparativ cu postpartum (vezi tabelul 11). Diferențele au fost mai puțin pronunțate în cazul expunerii la fracțiunea liberă a etravirinei.

La femeile tratate cu etravirină 200 mg de două ori pe zi, valorile medii observate pentru C_max, ASC_{12 ore} și C_min au fost mai mari în timpul sarcinii, comparativ cu postpartum. Valorile medii ale acestor parametri analizați la femeile în al doilea și al treilea trimestru de sarcină au fost comparabile.

Tabelul 11: Rezultatele farmacocinetice ale etravirinei totale după administrarea de etravirină 200 mg de două ori pe zi ca parte a unui regim antiretroviral, în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, al 3-lea trimestru de sarcină și postpartum

^a n = 9 for ASC_{12 ore}

Fiecare subiect a servit la propriul său control, precum și printr-o comparație intra-individuală s-a demonstrat ca valorile C_min, C_max și ASC_{12 ore} ale etravirinei totale au fost de 1,2, 1,4 și respectiv 1,4 ori mai mari, în al doilea trimestru de sarcină, comparativ cu postpartum, și de 1,1, 1,4 și respectiv 1,2 ori mai mari, în al treilea trimestru de sarcină, comparativ cu postpartum.

5.3 Date preclinice de siguranță

Studiile privind toxicitatea etravirinei la animale au fost efectuate la șoareci, șobolani, iepuri și câini. La șoareci, organele țintă identificate au fost ficatul și sistemul hemostatic. Cardiomiopatia hemoragică a fost observată numai la șoarecii masculi și a fost considerată secundară coagulopatiei severe mediată pe calea vitaminei K. La șobolan, organele țintă identificate au fost ficatul, tiroida și sistemul hemostatic. Expunerea la șoareci a fost echivalentă cu expunerea la om, în timp ce la șobolani valoarea înregistrată a fost sub expunerea clinică la doza recomandată. La câine, s-au observat modificări la nivelul ficatului și colecistului la expuneri de aproximativ 8 ori mai mari decât expunerea la om, observată la doza recomandată (200 mg de două ori pe zi).

Într-un studiu efectuat la șobolani, nu s-au constatat efecte asupra capacității de împerechere sau fertilității la niveluri de expunere echivalente cu cele de la om la doza clinică recomandată. Nu s-au constatat efecte teratogene ale etravirinei la șobolani și iepuri la expuneri echivalente cu cele observate la om la doza clinică recomandată. Etravirina nu a avut niciun efect asupra dezvoltării puilor în cursul alăptării sau după înțărcare la expuneri materne echivalente cu cele observate la doza clinică recomandată.

Etravirina nu a avut efecte carcinogene la șobolani și șoarecii masculi. A fost observată o creștere a incidenței adenoamelor și carcinoamelor hepatocelulare la femelele de șoareci. Rezultatele hepatocelulare observate în cazul femelelor de șoareci sunt considerate în general specifice rozătoarelor, asociate cu inducerea enzimelor hepatice, și au o relevanță limitată la om. La cele mai mari doze testate, expunerile sistemice (pe baza ASC) la etravirină au fost de 0,6 ori (șoareci) și între 0,2 și 0,7 ori (șobolani) mai mari, comparativ cu cele observate la om la doza terapeutică recomandată (200 mg de două ori pe zi).

Studii in vitro și in vivo cu etravirină nu au pus în evidență un potențial mutagen.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

INTELENCE 25 mg comprimate

Hipromeloză

Celuloză microcristalină

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

Lactoză monohidrat

INTELENCE 100 mg comprimate

Hipromeloză

Celuloză microcristalină

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

Lactoză monohidrat

INTELENCE 200 mg comprimate

Hipromeloză

Celuloză microcristalină silicifiată

Celuloză microcristalină

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

INTELENCE 25 mg comprimate

2 ani.

8 săptămâni după deschiderea flaconului.

INTELENCE 100 mg comprimate

2 ani.

INTELENCE 200 mg comprimate

2 ani.

6 săptămâni după deschiderea flaconului.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra în flaconul original și a se păstra flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate. A nu se îndepărta plicurile cu desicant.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

INTELENCE 25 mg comprimate

Flaconul este din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) și conține 120 comprimate și 2 pliculețe cu desicant, prevăzut cu capac din polipropilenă (PP) cu sistem de închidere securizat pentru copii. Fiecare cutie conține un flacon.

INTELENCE 100 mg comprimate

Flaconul este din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) și conține 120 comprimate și 3 pliculețe cu desicant, prevăzut cu capac din polipropilenă (PP) cu sistem de închidere securizat pentru copii. Fiecare cutie conține un flacon.

INTELENCE 200 mg comprimate

Flaconul este din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) și conține 60 comprimate și 3 pliculețe cu desicant, prevăzut cu capac din polipropilenă (PP) cu sistem de închidere securizat pentru copii. Fiecare cutie conține un flacon.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Pacienții care nu pot înghiți comprimatul(ele) întreg(i) pot dizolva comprimatul(ele) într-un pahar cu apă. Pacientul trebuie instruit să procedeze după cum urmează:

• comprimatul(ele) trebuie introdus(e) în 5 ml (1 linguriță) de apă, sau într-o cantitate suficientă de lichid astfel încât medicamentul să fie acoperit,
• se amestecă bine până când apa va avea un aspect lăptos,
• dacă se dorește, se mai poate adăuga apă sau alternativ suc de portocale sau lapte (pacienții nu trebuie să introducă comprimatele în suc de portocale sau lapte fără a adăuga mai întâi apă),
• se va bea imediat,
• paharul se va clăti de câteva ori cu apă, suc de portocale sau lapte și de fiecare dată se va înghiți întreg conținutul rezultat în urma clătirii pentru a se asigura administrarea completă a dozei de către pacient.

Comprimatul(ele) de INTELENCE dizolvat în lichid trebuie administrat înainte de alte medicamente antiretrovirale sub formă de lichid care pot necesita a fi administrate concomitent.

Pacientul și persoana care îl îngrijește trebuie instruiţi să se adreseze medicului prescriptor dacă nu poate înghiţi întreaga doză din comprimatul dizolvat în lichid (vezi pct. 4.4).

Trebuie evitată utilizarea băuturilor calde (> 40°C) sau a celor carbogazoase.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

25 mg: EU/1/08/468/003

100 mg: EU/1/08/468/001

200 mg: EU/1/08/468/002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 28 august 2008

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 23 august 2018

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu/.