DUOKOPT 20 mg/ml+5 mg/ml

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

DUOKOPT 20 mg/ml+5 mg/ml picături oftalmice, soluţie

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conţine clorhidrat de dorzolamidă 22,25 mg , echivalent cu dorzolamidă 20 mg şi maleat de timolol 6,83 mg, echivalent cu timolol 5 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Picături oftalmice soluţie.

Soluţie limpede, incoloră până la slab gălbuie, cu un pH cuprins între 5,3 şi 5,9 şi o osmolalitate de 240-300 mOsm/kg.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

DUOKOPT este indicat în tratamentul presiunii intraoculare (PIO) crescute la pacienţii cu glaucom cu unghi deschis sau glaucom pseudoexfoliativ atunci când monoterapia cu beta-blocante cu administrare locală nu este suficientă.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Doza este de o picătură de DUOKOPT instilată la nivelul (sacului conjunctival al) ochiului (ochilor) afectat (afectaţi), de două ori pe zi.

Acest medicament este o soluţie sterilă care nu conţine niciun conservant.

Copii şi adolescenţi

Nu a fost stabilită eficacitatea administrării formulei combinate de dorzolamidă/timolol la copii cu vârsta între 0 și 18 ani. Nu a fost stabilită siguranţa administrării la copii cu vârsta între 0 și 2 ani (pentru informaţii privind siguranţa administrării la copii cu vârsta ≥ 2 ani şi < 6 ani, vezi pct. 5.1).

Mod de administrare

Dacă se utilizează un alt medicament oftalmic cu administrare locală, DUOKOPT şi acest alt medicament trebuie administrate separat, la interval de cel puţin 10 minute.

Pacienţii trebuie instruiţi să evite contactul între vârful recipientului şi ochi sau cu suprafeţele înconjurătoare.

De asemenea, pacienţii trebuie instruiţi că soluţiile oculare, în cazul manipulării necorespunzătoare, se pot contamina cu bacterii larg răspândite care determină infecţii oculare. Leziunile oculare grave şi pierderea consecutivă a vederii pot fi rezultatul utilizării de soluţii contaminate.

Pacienții trebuie instruiți după cum urmează:

Înainte de prima utilizare, asiguraţi-vă că dopul cu sigiliu este intact. Pentru a deschide recipientul deșurubați ferm dopul cu sigiliu.

1. Înaintea fiecărei utilizări, spălați-vă bine pe mâini și îndepărtați capacul de pe vârful recipientului. Evitați orice contact al vârfului recipientului cu degetele dumneavoastră.

Apăsați de câteva ori, cu recipientul răsturnat, pentru a activa mecanismul de pompare, până la apariția primei picături. Acest proces este destinat doar primei utilizări și nu este necesar pentru administrările ulterioare.

2. Plasați policele în zona de la capătul recipientului și indexul la baza acestuia. Plasați apoi degetul mijlociu în a doua zonă de la baza recipientului. Țineți recipientul în poziție răsturnată.

3. Pentru utilizare, aplecați capul ușor pe spate și poziționați vertical vârful picurător al recipientului deasupra ochiului dumneavoastră. Cu ajutorul indexului celeilalte mâini trageți ușor în jos pleoapa inferioară. Spațiul astfel creat se numește sac conjunctival inferior. Evitați contactul vârfului recipientului cu degetele sau ochii.

Pentru a aplica o picătură în sacul conjunctival inferior al ochiului (ochilor) afectat (afectați), apăsați scurt, dar ferm pe recipient. Datorită dozării automate, la fiecare pompare este eliberată exact o singură picătură.

4. Când se practică ocluzia canalului nazo-lacrimal sau închiderea pleoapelor timp de 2 minute, absorbţia sistemică este redusă. Aceasta poate determina diminuarea reacţiilor adverse sistemice şi creşterea activităţii locale.

5. Acoperiți vârful recipientului cu capacul imediat după utilizare.

4.3 Contraindicaţii

DUOKOPT este contraindicat la pacienţii cu:

• hipersensibilitate la una sau ambele substanţe active sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
• afecţiuni cu hiperreactivitate a căilor respiratorii, incluzând astm bronşic, antecedente de astm bronşic sau boală pulmonară obstructivă cronică severă.
• bradicardie sinusală, sindrom de nod sinusal bolnav, bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular de gradul II sau III care nu sunt controlate cu pacemaker, insuficienţă cardiacă manifestă, şoc cardiogen.
• insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) sau acidoză hipercloremică

Contraindicaţiile menţionate mai sus sunt caracteristice substanţelor active utilizate separat şi nu asocierii acestora.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Efecte sistemice

Deși este aplicat topic, timololul se absoarbe sistemic. Datorită componentei beta-adrenergice, timolol, pot să apară aceleaşi tipuri de reacţii adverse cardiovasculare, pulmonare şi alte reacţii adverse observate la medicamentele blocante beta-adrenergice administrate sistemic. Incidenţa reacţiilor adverse sistemice legate de medicament după administrarea topică oftalmică este mai mică decât după administrarea sistemică. Pentru reducerea absorbţiei sistemice, vezi pct. 4.2.

Reacţii cardiovasculare/respiratorii

Afecţiuni cardiace

La pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare (cum sunt boala coronariană, angina Prinzmetal şi insuficienţa cardiacă) si hipotensiune arterială terapia cu blocante beta-adrenergice trebuie foarte atent evaluată şi trebuie avută în vedere terapia cu alte substanţe active. Pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare trebuie monitorizaţi pentru detectarea semnelor de agravare a acestor afecţiuni şi apariţia reacţiilor adverse.

Datorită efectului negativ asupra timpului de conducere, blocantele beta-adrenergice trebuie administrate cu prudenţă la pacienţii cu bloc cardiac de grad I.

Afecţiuni vasculare

Pacienţii cu afecţiuni/disfuncţii circulatorii periferice severe (cum sunt forme severe ale bolii Raynaud sau sindromului Raynaud) trebuie trataţi cu prudenţă.

Afecţiuni respiratorii

Reacţii respiratorii, inclusiv deces datorită bronhospasmului la pacienţii cu astm bronşic, au fost raportate după administrarea oftalmică a unor blocante beta-adrenergice.

DUOKOPT trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) uşoară/moderată şi numai dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscul potenţial.

Insuficienţă hepatică

Nu s-a studiat administrarea acestui medicament la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi, de aceea, trebuie utilizat cu precauţie la astfel de pacienţi.

Insuficienţă renală

Nu s-a studiat administrarea acestui medicament la pacienţii cu insuficienţă renală şi, de aceea, trebuie utilizat cu precauţie la astfel de pacienţi. Vezi pct. 4.3.

Reacţii imunologice şi de hipersensibilitate

Deși este aplicat topic, acest medicament poate fi absorbit sistemic. Dorzolamida conţine o grupare sulfonamidică, conţinută, de asemenea, în sulfonamide. Ca urmare, aceleaşi tipuri de reacţii adverse observate în cazul administrării sistemice a sulfonamidelor pot să apară în cazul administrării locale, incluzând reacţii adverse severe cum sunt sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică. Dacă apar semne ale reacţiilor adverse grave sau ale reacţiilor de hipersensibilitate, trebuie întreruptă utilizarea acestui medicament.

În cazul utilizării acestui medicament s-a observat apariţia reacţiilor adverse locale oculare similare celor observate în cazul utilizării picăturilor oftalmice care conţin clorhidrat de dorzolamidă. Dacă apar astfel de reacţii, trebuie luată în considerare întreruperea administrării DUOKOPT .

Reacții anafilactice

În timp ce utilizează beta-blocante, pacienţii cu antecedente de atopie sau antecedente de reacţii anafilactice severe la diverşi alergeni pot fi mai reactivi la stimularea repetată accidentală cu astfel de alergeni si pot să nu prezinte răspuns terapeutic la dozele uzuale de adrenalină utilizate în tratamentul reacţiilor anafilactice.

Tratament concomitent

Efecte suplimentare ale inhibării anhidrazei carbonice

Tratamentul cu inhibitori ai anhidrazei carbonice cu administrare orală a fost asociat cu urolitiază, ca rezultat al tulburărilor echilibrului acido-bazic, în special la pacienţii cu antecedente de litiază renală. Deşi nu s-au observat tulburări ale echilibrului acido-bazic în cazul utilizării dorzolamidă/timolol (formularea cu conservant), urolitiaza a fost raportată rar. Deoarece DUOKOPT conţine un inhibitor al anhidrazei carbonice care este absorbit sistemic, pacienţii cu antecedente de litiază renală pot avea un risc crescut de apariţie a urolitiazei în timpul utilizării acestui medicament.

Alte medicamente beta-blocante

Efectul asupra presiunii intraoculare sau efectele cunoscute ale blocantelor beta-adrenergice sistemice pot creşte când timolol este administrat la pacienţi care primesc deja un medicament blocant betaadrenergic sistemic. Răspunsul acestor pacienţi la tratament trebuie atent monitorizat. Administrarea topică a două medicamente blocante beta-adrenergice nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă de dorzolamidă şi inhibitori ai anhidrazei carbonice cu administrare orală nu este recomandată.

Întreruperea tratamentului

Similar beta-blocantelor sistemice, dacă este necesară întreruperea administrării oftalmice a timololului la pacienţii cu boală coronariană, tratamentul trebuie întrerupt treptat.

Efecte suplimentare ale blocării receptorilor beta-adrenergici

Hipoglicemie/diabet zaharat:

Medicamentele blocante beta-adrenergice trebuie administrate cu prudenţă la pacienţii cu hipoglicemie spontană sau la cei cu diabet zaharat instabil, deoarece blocantele beta-adrenergice pot masca semnele şi simptomele de hipoglicemie acută.

Blocantele beta-adrenergice pot, de asemenea, masca semnele de hipertiroidism. Întreruperea bruscă a tratamentului cu blocante beta-adrenergice poate precipita agravarea simptomelor.

Anestezia din timpul procedurilor chirurgicale

Medicamentele oftalmice blocante beta-adrenergice pot bloca efectele sistemice ale agoniştilor beta-adrenergici de exemplu ale adrenalinei. Medicii anestezişti trebuie informaţi dacă pacienţii se află sub tratament cu timolol.

Tratamentul cu blocante beta-adrenergice poate agrava simptomele miasteniei gravis.

Efecte oculare

Abordarea terapeutică a pacienţilor cu formă acută a glaucomului cu unghi închis necesită intervenţii terapeutice suplimentare, pe lângă administrarea medicamentelor care scad presiunea intraoculară. Nu s-a studiat administrarea acestui medicament la pacienţii cu formă acută a glaucomului cu unghi închis.

La pacienţii cu defecte corneene cronice preexistente şi/sau antecedente de intervenţii chirurgicale intraoculare s-au raportat edem cornean şi decompensare corneană ireversibilă în timpul utilizării dorzolamidei. Pacienţii cu un număr mic de celule endoteliale prezintă un risc crescut de apariţie a edemului cornean. Se recomandă prudenţă când se prescrie DUOKOPT la acest grup de pacienţi.

Decolare coroidală

La administrarea de terapii de suprimare a producerii umorii apoase (de exemplu timolol, acetazolamidă) după efectuarea procedurilor de filtrare s-a raportat decolare coroidiană.

Afecțiuni corneene

Medicamentele oftalmice blocante beta-adrenergice pot induce xeroftalmie. Pacienţii cu afecţiuni corneene trebuie trataţi cu prudenţă.

Similar utilizării altor medicamente antiglaucomatoase, la unii pacienţi s-a raportat diminuarea responsivităţii la maleatul de timolol administrat oftalmic după tratament de lungă durată. Cu toate acestea, în studiile clinice în care 164 pacienţi au fost urmăriţi timp de cel puţin trei ani, nu s-au observat diferenţe semnificative între valorile medii ale presiunii intraoculare după stabilizarea iniţială a acestora.

Utilizarea lentilelor de contact

Administrarea acestui medicament nu a fost studiată la pacienţii care poartă lentile de contact.

Sportivi

Utilizarea DUOKOPT poate determina rezultate pozitiv în cadrul testelor antidoping.

Copii şi adolescenţi

Vezi pct. 5.1.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii specifice cu DUOKOPT privind interacţiunile medicamentoase.

În cadrul unui studiu clinic, s-a utilizat combinația de dozolamidă și timolol împreună cu următoarele medicamente cu administrare sistemică fără a se evidenţia semne ale interacţiunilor adverse: inhibitori ai ECA, blocante ale canalelor de calciu, diuretice, antiinflamatoare nesteroidiene incluzând acid acetilsalicilic, şi hormoni (de exemplu estrogen, insulină, tiroxină).

Există potenţialul de apariţie a efectelor aditive rezultând hipotensiune arterială şi/sau bradicardie accentuată când soluţia oftalmică de blocante beta-adrenergice este administrată concomitent cu blocante ale canalelor de calciu, medicamente care epuizează depozitele de catecolamine sau medicamente blocante beta-adrenergice, antiaritmice (incluzând amiodaronă), glicozide digitalice, parasimpatomimetice, guanetidină, narcotice şi inhibitori ai monoaminoxidazei (MAO).

În timpul tratamentului asociat dintre inhibitori ai CYP2D6 (de exemplu chinidină, fluoxetină, paroxetină) şi timolol s-a raportat un efect de potenţare a blocadei beta-adrenergice sistemice (de exemplu scăderea frecvenţei cardiace, depresie).

Deşi formularea combinată dorzolamidă/ timolol cu conservant administrată în monoterapie are un efect uşor sau nu are niciun efect asupra dimensiunii pupilei, ocazional s-a raportat midriază ca rezultat al utilizării oftalmice concomitente a blocantelor beta-adrenergice şi adrenalinei (epinefrinei).

Beta-blocantele pot accentua efectul de scădere a glicemiei al medicamentelor antidiabetice.

Medicamentele blocante beta-adrenergice cu administrare orală pot determina exacerbarea hipertensiunii arteriale de rebound care poate să apară ca urmare a întreruperii tratamentului cu clonidină.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

DUOKOPT nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Dorzolamidă

Nu sunt disponibile date clinice adecvate privind sarcinile expuse. La iepure, administrarea dorzolamidei a determinat efecte teratogene la doze maternotoxice (vezi pct. 5.3).

Timolol

Nu sunt disponibile date adecvate privind utilizarea timololului la femeile gravide. Timololul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar. Pentru reducerea absorbţiei sistemice, vezi pct. 4.2.

Studiile epidemiologice nu au evidenţiat efecte teratogene, dar au arătat un risc de retard al creşterii intrauterine când blocantele beta-adrenergice sunt administrate pe cale orală. În plus, semnele şi simptomele blocării beta-adrenergice (cum sunt bradicardie, hipotensiune arterială, disfuncţie respiratorie şi hipoglicemie) au fost observate la nou-născuţi când blocantele beta-adrenergice au fost administrate până în momentul naşterii. În cazul administrării acestui medicament până în momentul naşterii, nou-născutul trebuie monitorizat cu atenţie în timpul primelor zile de viaţă.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă dorzolamida este excretată în laptele uman. La femelele de şobolan care alăptează cărora li s-a administrat dorzolamidă au fost observate scăderi ale greutăţii corporale la pui.

Blocantele beta-adrenergice se excretă în laptele matern. Cu toate acestea, la dozele terapeutice de timolol administrat sub formă de picături oftalmice, este puţin probabil să fie prezente în laptele matern cantităţi suficiente care să producă simptome clinice de blocare beta-adrenergică la sugar. Pentru reducerea absorbţiei sistemice, vezi pct. 4.2. În cazul în care tratamentul cu DUOKOPT este necesar, alăptarea nu este recomandată.

Fertilitatea

Sunt disponibile date pentru fiecare substanță activă dar nu pentru combinația în doză fixă de clorhidrat de dorzolamidă și maleat de timolol. Cu toate acestea, la dozele terapeutice ale acestui medicament administrat sub formă de picături oftalmice, nu sunt de așteptat efecte asupra fertilității.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. DUOKOPT are un efect minor asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje: similar altor medicamente cu administrare oculară, instilarea de picături oftalmice poate produce tulburarea tranzitorie a vederii. Până la dispariția acesteia, pacienții nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Într-un studiu clinic pentru formularea combinată dorzolamidă/timolol, reacţiile adverse observate au fost concordante cu cele care au fost raportate anterior în cazul utilizării clorhidrat de dorzolamidă şi/sau maleat de timolol.

În timpul studiilor clinice, 1035 pacienţi au fost trataţi cu dozolamidă/timolol. Aproximativ 2,4% din totalul pacienţilor au întrerupt tratamentul cu dorzolamidă/timolol din cauza reacţiilor adverse locale oculare; aproximativ 1,2% din totalul pacienţilor au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse locale sugestive pentru reacţii alergice sau de hipersensibilitate (cum sunt inflamaţia pleoapei şi conjunctivita).

Într-un studiu comparativ, dublu-orb, cu doze repetate, s-a demonstrate că formularea dorzolamidă/timolol are un profil de siguranţă similar formulării clorhidrat de dorzolamidă şi/sau maleat de timolol.

Similar altor medicamente oftalmice administrate local, timololul se absoarbe în circulaţia sistemică. Aceasta poate determina reacţii adverse similare cu cele observate la medicamentele blocante beta-adrenergice cu administrare sistemică. Incidenţa reacţiilor adverse sistemice după administrarea locală oftalmică este mai mică decât cea după administrarea sistemică.

Următoarele reacţii adverse au fost raportate în cazul utilizării formulării dorzolamidă/timolol sau a uneia dintre substanţele active din componenţa sa, fie în timpul studiilor clinice, fie după punerea pe piaţă a medicamentului:

[Foarte frecvente: (≥1/10), Frecvente: (≥1/100 şi < 1/10), Mai puţin frecvente: (≥1/1000 şi < 1/100), Rare: (≥1/10000 şi < 1/1000), cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile)]

*Aceste reacţii adverse au fost observate si în cazul utilizării formulării clorhidrat de dorzolamidă şi/sau maleat de timolol, după punerea pe piaţă a medicamentului.

**Reacţii adverse suplimentare au fost observate în cazul administrării oftalmice a blocantelor betaadrenergice şi este posibil să apară şi în cazul administrării dorzolamidă/timolol.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

La om, nu sunt disponibile date referitoare la supradozajul prin ingestie accidentală sau intenţionată a formulării combinate clorhidrat de dorzolamidă şi/sau maleat de timolol sau a formulării dorzolamidă/timolol.

Simptome

S-au raportat cazuri de supradozaj din neatenţie cu soluţie oftalmică care conţine maleat de timolol care a determinat efecte sistemice similare celor observate în cazul utilizării sistemice a blocantelor beta-adrenergice, precum ameţeli, cefalee, dispnee, bradicardie, bronhospasm şi stop cardiac. Cele mai frecvente semne şi simptome care pot să apară în cazul supradozajului cu dorzolamidă sunt dezechilibru electrolitic, apariţia unei stări de acidoză şi, posibil, efecte la nivelul sistemului nervos central.

La om, sunt disponibile informaţii limitate referitoare la supradozajul prin ingestie accidentală sau intenţionată a clorhidratului de dorzolamidă. În cazul ingestiei, s-a raportat apariţia somnolenţei. În cazul administrării locale s-au raportat următoarele: greaţă, ameţeli, cefalee, fatigabilitate, vise anormale şi disfagie.

Tratament

Tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere. Trebuie monitorizate valorile concentraţiilor electroliţilor serici (în special potasiul) şi cele ale pH-ului sanguin. Studiile au evidenţiat că timololul nu este uşor dializabil.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antiglaucomatoase şi miotice, medicamente beta-blocante, combinaţii ale timololului, codul ATC: S01ED51

Mecanism de acţiune

DUOKOPT conţine două substanţe active: clorhidrat de dorzolamidă şi maleat de timolol. Fiecare dintre aceste componente determină scăderea presiunii intraoculare crescute prin diminuarea secreţiei umorii apoase, dar realizează aceasta prin mecanisme de acţiune diferite.

La om, clorhidratul de dorzolamidă este un inhibitor puternic al anhidrazei carbonice de tip II. Inhibarea anhidrazei carbonice de la nivelul proceselor ciliare ale ochiului determină scăderea secreţiei umorii apoase, probabil prin încetinirea formării ionilor de bicarbonat cu reducerea ulterioară a transportului de sodiu şi fluid. Maleatul de timolol este un blocant neselectiv al receptorilor beta- adrenergici. Mecanismul de acţiune precis al maleatului de timolol prin care determină scăderea presiunii intraoculare nu este pe deplin stabilit în acest moment, deşi un studiu cu fluoresceină şi studii de tomografie indică faptul că acţiunea predominantă poate fi legată de reducerea formării umorii apoase. Cu toate acestea, în unele studii s-a observat, de asemenea, o uşoară creştere a facilitării drenării umorii apoase. Asocierea acestor două substanţe active are ca efect reducerea suplimentară a presiunii intraoculare (PIO) comparativ cu efectul administrării fiecărui component în monoterapie.

După administrare locală, DUOKOPT reduce presiunea intraoculară crescută, asociată sau nu glaucomului. Presiunea intraoculară crescută este un factor de risc major implicat în patogeneza leziunilor nervului optic şi a limitării câmpului vizual din cauza glaucomului.

Acest medicament reduce presiunea intraoculară fără a determina reacţiile adverse care apar frecvent în cazul administrării mioticelor cum ar fi hemeralopia, spasmul de acomodare şi mioza.

DUOKOPT se prezintă sub formă de picături oftalmice fără conservanți, soluție ambalată într-un recipient multidoză dotat cu pompă.

Efecte farmacodinamice

Efecte clinice

S-au efectuat studii clinice cu durata de până la 15 luni pentru a se compara efectul de reducere a PIO al formulării combinate clorhidrat de dorzolamidă şi/sau maleat de timolol administrată de două ori pe zi (dimineaţa şi seara) cu efectele administrării de timolol 0,5% în monoterapie şi în asociere cu dorzolamidă 2% la pacienţi cu glaucom sau hipertensiune intraoculară, în cazul cărora, în cadrul studiilor, s-a considerat ca fiind adecvată terapia asociată. Aceasta a inclus atât pacienţi netrataţi, cât şi pacienţi cu afecţiune insuficient controlată în urma administrării de timolol în monoterapie. Înainte de includerea în studiu, majoritatea pacienţilor au fost trataţi cu un blocant beta-adrenergic cu administrare locală în monoterapie. Într-o analiză a studiilor combinate, efectul de reducere a PIO al formulării combinate clorhidrat de dorzolamidă şi/sau maleat de timolol administrată de două ori pe zi a fost mai puternic decât cel al monoterapiei atât cu dorzolamidă 2%, administrată de trei ori pe zi, cât şi cu timolol 0,5% administrat de două ori pe zi. Efectul de reducere a PIO al formulării cu conservant de dorzolamidă și timolol administrată de două ori pe zi a fost echivalent cu cel al tratamentului concomitent cu dorzolamidă administrată de două ori pe zi, şi timolol administrat de două ori pe zi. Efectul de reducere a PIO al formulării cu conservant de dorzolamidă și timolol administrată de două ori pe zi a fost demonstrat prin măsurători la diferite intervale de timp pe parcursul zilei, iar acest efect s-a menţinut în cazul administrării de lungă durată.

Într-un studiu dublu-orb, paralel, controlat activ terapeutic, efectuat la 261 pacienţi cu presiune intraoculară crescută ≥ 22 mm Hg la unul sau la ambii ochi, formularea dorzolamidă/timolol a avut un efect de reducere a PIO echivalent cu cel exercitat de formularea combinate clorhidrat de dorzolamidă şi/sau maleat de timolol. Profilul de siguranţă al formulării dorzolamidă/timolol este similar cu al formulării combinate clorhidrat de dorzolamidă şi/sau maleat de timolol.

Copii şi adolescenţi

A fost efectuat un studiu clinic controlat cu durata de 3 luni, având ca criteriu final principal evaluarea siguranţei administrării soluţiei oftalmice de clorhidrat de dorzolamidă 2% la copii cu vârsa sub 6 ani. În cadrul acestui studiu, 30 pacienţi cu vârsta mai mică de 6 ani şi mai mare sau egală cu 2 ani, a căror PIO nu a fost controlată corespunzător prin administrarea de dorzolamidă sau timolol în monoterapie, au fost trataţi cu formularea combinate clorhidrat de dorzolamidă şi/sau maleat de timolol în cadrul unei faze deschise. Eficacitatea la aceşti pacienţi nu a fost stabilită. În cadrul acestui grup mic de pacienţi, administrarea formulării combinate clorhidrat de dorzolamidă şi/sau maleat de timolol de două ori pe zi a fost, în general, bine tolerată, un număr de 19 pacienţi finalizând perioada de tratament şi 11 pacienţi întrerupând tratamentul din motive chirurgicale, schimbare a medicaţiei sau alte motive.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Clorhidrat de dorzolamidă

Spre deosebire de administrarea orală a inhibitorilor anhidrazei carbonice, administrarea locală a clorhidratului de dorzolamidă permite substanţei active să îşi exercite efectele direct la nivelul ochiului, în condiţiile administrării unor doze substanţial mai mici şi, prin urmare, ale unei expuneri sistemice mai reduse. În studiile clinice, aceasta a avut ca rezultat o scădere a PIO fără a asocia tulburări ale echilibrului acido-bazic sau electrolitice caracteristice administrării orale a inhibitorilor de anhidrază carbonică.

Când este administrată local, dorzolamida ajunge în circulaţia sistemică. Pentru a evalua potenţialul de inhibare sistemică a anhidrazei carbonice după administrare locală, s-au determinat concentraţiile eritrocitară şi plasmatică ale substanţei active şi metaboliţilor săi şi inhibarea activităţii anhidrazei carbonice eritrocitare. După administrare repetată, dorzolamida se acumulează în eritrocite ca rezultat al legării selective de AC-II în timp ce se se menţin concentraţii plasmatice foarte mici ale formei libere a substanţei active. În urma metabolizării substanţei active rezultă un singur metabolit, N-desetil, care inhibă AC-II mai puţin puternic decât forma nemodificată a substanţei active, dar inhibă, de asemenea, o izoenzimă mai puţin activă (AC-I). Metabolitul se acumulează în eritrocite unde se leagă în principal de AC-I. Dorzolamida se leagă moderat de proteinele plasmatice (aproximativ 33%). Dorzolamida este eliminată, în principal, în urină sub formă nemodificată; de asemenea, metabolitul este excretat în urină. După încetarea administrării, dorzolamida este eliminată din eritrocite în mod non-linear, rezultând iniţial o scădere rapidă a concentraţiei substanţei active, urmată de o fază de eliminare mai lentă caracterizată printr-un timp de înjumătăţire de aproximativ 4 luni.

În cazul în care dorzolamida se administrează oral pentru a simula expunerea sistemică maximă după administrarea oftalmică locală de lungă durată, starea de echilibru este atinsă în decurs de 13 săptămâni. La starea de echilibru, nu a existat practic substanţă activă sub formă liberă în plasmă; inhibarea AC la nivel eritrocitar a fost mai slabă decât s-a anticipat ca fiind necesară pentru apariţia unui efect farmacologic la nivel renal sau respirator. Rezultate farmacocinetice similare s-au observat după administrarea locală repetată a clorhidratului de dorzolamidă. Cu toate acestea, unii pacienţi vârstnici cu insuficienţă renală (Clcr estimat la 30 - 60 ml/min) au prezentat concentraţii eritrocitare mai mari ale metabolitului, dar nu au prezentat modificări semnificative în ceea ce priveşte inhibarea anhidrazei carbonice şi nici reacţii adverse sistemice semnificative care pot să fie atribuite acestei observaţii.

Maleat de timolol

Într-un studiu de evaluare a concentraţiei plasmatice a substanţei active la 6 subiecţi, s-a determinat expunerea sistemică la timolol după administrarea locală de două ori pe zi a soluţiei oftalmice de maleat de timolol 0,5%. Valorile medii ale concentraţiei plasmatice maxime au fost de 0,46 ng/ml după administrarea de dimineaţă şi de 0,35 ng/ml după administrarea de după-amiază.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Profilul de siguranţă al administrării oftalmice şi sistemice a ambelor substanţe active componente este bine stabilit.

Dorzolamidă

La iepuri cărora li s-au administrat doze maternotoxice de dorzolamidă asociată cu acidoză metabolică, au fost observate malformaţii ale corpilor vertebrali.

Timolol

Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat efecte teratogene.

Mai mult decât atât, nu s-au observat reacţii adverse oculare la animalele cărora li s-au administrat local soluţii oftalmice de clorhidrat de dorzolamidă şi maleat de timolol sau în cazul administrării concomitente a acestora. Studiile in vitro şi in vivo efectuate cu fiecare dintre substanţele active componente nu au evidenţiat potenţial mutagen al acestora. Ca urmare, nu se anticipează vreun factor de risc semnificativ la om în ceea ce priveşte siguranţa administrării de doze terapeutice de DUOKOPT.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Hidroxietilceluloză

Manitol (E 421)

Citrat de sodiu (E331)

Hidroxid de sodiu (E524) pentru ajustarea pH-ului

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

După prima deschidere a recipientului: 2 luni.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon multidoză (PEÎD) echipat cu pompă și sistem de picurare, închisă cu capac cu sigiliu, conținând 5 ml (cel puțin 125 de picături dorzolamidă/timolol) sau 10 ml (cel puțin 250 de picături dorzolamidă/timolol).

Mărimi de ambalaj:

1 cutie cu un flacon de 5 ml.

1 cutie cu un flacon de 10 ml.

1 cutie cu 3 flacoane de 5 ml.

3 cutii cu câte un flacon de 5 ml ambalat în folie.

1 cutie cu 2 flacoane de 10 ml.

2 cutii cu câte un flacon de 10 ml ambalat în folie.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Laboratoires THEA

12, rue Louis Blériot – 63017 Clermont-Ferrand Cedex 2

Franta

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

12977/2020/01-06

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: August 2014

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Februarie 2020

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Ianuarie 2026

11. DOZIMETRIE

Nu este cazul

12. INSTRUCŢIUNI PRIVIND PREPARAREA MEDICAMENTELOR

RADIOFARMACEUTICE

Nu este cazul