TRIPLIXAM 5 mg/1,25 mg/5 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Triplixam 5 mg/1,25 mg/5 mg comprimate filmate

[Triplixam 5 mg/1,25 mg/10 mg comprimate filmate]

[Triplixam 10 mg/2,5 mg/5 mg comprimate filmate]

[Triplixam 10 mg/2,5 mg/10 mg comprimate filmate]

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Un comprimat filmat conţine perindopril 3,395 mg echivalent cu perindopril arginină 5 mg, indapamidă 1,25 mg şi besilat de amlodipină 6,935 mg echivalent cu amlodipină 5 mg.

[Un comprimat filmat conţine perindopril 3,395 mg echivalent cu perindopril arginină 5 mg, indapamidă 1,25 mg şi besilat de amlodipină 13,870 mg echivalent cu amlodipină 10 mg]. [Un comprimat filmat conţine perindopril 6,790 mg echivalent cu perindopril arginină 10 mg, indapamidă 2,5 mg şi besilat de amlodipină 6,935 mg echivalent cu amlodipină 5 mg].

[Un comprimat filmat conţine perindopril 6,790 mg echivalent cu perindopril arginină 10 mg, indapamidă 2,5 mg şi besilat de amlodipină 13,870 mg echivalent cu amlodipină 10 mg].

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat.

Triplixam 5/1,25/5 mg: comprimate filmate de culoare albă, ovale, cu lungime de 9,75 mm şi lăţime de 5,16 mm, gravate cu pe o faţă şi cu pe cealaltă faţă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Triplixam este indicat ca tratament de substituție în hipertensiunea arterială esențială, la pacienți a căror afecțiune este deja controlată cu combinația în doză fixă perindopril/indapamidă și amlodipină, administrate concomitent, în aceleași doze.

4.2 Doze și mod de administrare

Doze

Un comprimat filmat de Triplixam pe zi, administrat în doză unică, de preferat dimineaţa, înainte de masă.

Combinația în doză fixă nu este indicată ca tratament de inițiere.

Dacă este necesară o schimbare a dozei, trebuie avută în vedere stabilirea treptată individuală a dozei fiecărei componente.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficiență renală (vezi pct. 4.3 și 4.4)

Tratamentul este contraindicat la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min).

Triplixam în dozele 10 mg/2,5 mg/5 mg și 10 mg/2,5 mg/10 mg este contraindicat la pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min). Se recomandă începerea tratamentului cu doze adecvate ale combinației libere.

Urmărirea medicală de rutină va include monitorizarea valorilor creatininei și potasiului.

Asocierea perindoprilului cu aliskiren este contraindicată la pacienții cu insuficiență renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m²) (vezi pct. 4.3).

Insuficiență hepatică (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.2)

Triplixam este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică severă.

Triplixam trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară spre moderată, deoarece dozele recomandate de amlodipină la acești pacienți nu au fost stabilite.

Vârstnici (vezi pct. 4.4)

Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici (vezi pct. 5.2).

Pacienții vârstnici pot fi tratați cu Triplixam corespunzător funcției renale (vezi pct. 4.3).

Copii și adolescenți

Siguranţa şi eficacitatea Triplixam la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Administrare orală.

4.3 Contraindicații

• Pacienți care efectuează ședințe de dializă
• Pacienți cu insuficiență cardiacă decompensată netratată
• Insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min)
• Insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei sub 60 ml/min), pentru dozele de Triplixam care conțin combinația perindopril/indapamidă 10 mg/2,5 mg (adică Triplixam 10 mg/2,5 mg/5 mg și Triplixam 10 mg/2,5 mg/10 mg)
• Hipersensibilitate la substanțele active, la alte sulfonamide, la derivați dihidropiridinici, la orice alt inhibitor al ECA sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1
• Antecedente de angioedem (edem Quincke) asociat cu terapia anterioară cu inhibitor al ECA (vezi pct. 4.4)
• Angioedem ereditar/idiopatic
• Al doilea și al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
• Encefalopatie hepatică
• Insuficiență hepatică severă
• Hipokaliemie
• Hipotensiune arterială severă
• Șoc, inclusiv șoc cardiogen
• Obstrucţie a tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică de grad mare)
• Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic după infarct miocardic acut
• Administrarea concomitentă cu aliskiren la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG < 60 ml/min/1,73m²) (vezi pct. 4.4 și 4.5)
• Administrarea concomitentă cu combinația în doză fixă sacubitril/valsartan. Tratamentul cu Triplixam nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze a combinației sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.4 și 4.5)
• Tratamente extracorporale care determină contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ (vezi pct. 4.5)
• Stenoză semnificativă de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcțional (vezi pct. 4.4).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Toate atenţionările legate de fiecare componentă în parte, prezentate mai jos, trebuie luate în considerare, de asemenea, la combinaţia în doză fixă Triplixam.

Atenționări speciale

Litiu

Asocierea între litiu şi combinaţia perindopril/indapamidă nu este, de obicei, recomandată (vezi pct. 4.5).

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului crește riscul de apariție a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei și de diminuare a funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist și cu monitorizarea atentă și frecventă a funcției renale, valorilor electroliților și tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.

Medicamente care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu

În general, nu se recomandă asocierea perindoprilului cu medicamente care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu (vezi pct. 4.5).

Neutropenie/agranulocitoză/trombocitopenie/anemie

La pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA a fost raportată apariţia neutropeniei/agranulocitozei, trombocitopeniei şi anemiei. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori favorizanţi, neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie administrat cu precauţie deosebită la pacienţii cu boli vasculare de colagen, la cei care urmează tratament imunosupresiv, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau la cei care au o asociere a acestor factori favorizanți, în special în cazul unei insuficienţe renale pre-existente. Unii dintre aceşti pacienţi au prezentat infecţii grave care, în câteva cazuri, nu au răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă perindoprilul este administrat la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului leucocitelor, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (cum sunt dureri în gât, febră) (vezi pct. 4.8).

Hipertensiune renovasculară

Există un risc crescut de hipotensiune arterială și insuficiență renală atunci când pacienții cu stenoză de arteră renală bilaterală sau cu stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcțional sunt tratați cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu diuretice poate reprezenta un factor contributor. Pierderea funcției renale poate apărea și doar cu modificări minime ale creatininei serice, chiar și la pacienții cu stenoză de arteră renală unilaterală.

Hipersensibilitate/Angioedem

Angioedem la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost raportat rar la pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril. Acesta poate să apară în orice moment în timpul tratamentului. În astfel de cazuri, trebuie întreruptă imediat administrarea perindoprilului şi trebuie instituită monitorizarea adecvată pentru a se asigura dispariţia completă a simptomelor înaintea externării pacientului. În cazurile în care edemul a fost localizat doar la nivelul feţei şi buzelor, afecţiunea s-a remis, în general, fără tratament, cu toate că antihistaminicele au fost utile pentru ameliorarea simptomelor.

Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. Când există o implicare a limbii, glotei sau laringelui, care poate determina obstrucţia căilor aeriene, trebuie instituită imediat terapia adecvată, ce poate include administrarea subcutanată de soluţie de epinefrină 1:1000 (0,3 ml-0,5 ml) şi/sau măsuri care să asigure permeabilitatea căilor respiratorii.

La pacienţii din rasa neagră trataţi cu inhibitori ai ECA s-a raportat o incidenţă mai mare a angioedemului, comparativ cu celelalte rase.

Pacienţii cu antecedente de angioedem, fără legătură cu terapia cu inhibitor al ECA, pot prezenta un risc crescut de angioedem în timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3).

Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri nu a existat anterior angioedem facial, iar concentraţiile plasmatice ale esterazei C₁ erau în limita valorilor normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri care au inclus tomografie abdominală, ecografie sau intervenţie chirurgicală, iar simptomele au dispărut după întreruperea administrării inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, care prezintă dureri abdominale.

Administrarea concomitentă a perindoprilului cu combinația în doză fixă sacubitril/valsartan este contraindicată din cauza riscului crescut de apariție a angioedemului (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu combinația în doză fixă sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore după administrarea ultimei doze de perindopril. Dacă tratamentul cu sacubitril/valsartan este întrerupt, terapia cu perindopril nu trebuie inițiată mai devreme de 36 ore după administrarea ultimei doze a combinației sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5). Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitorii NEP (de exemplu, racecadotril), cu inhibitorii mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și cu gliptine (de exemplu, linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină) poate duce la un risc crescut de apariție a angioedemului (de exemplu, inflamarea căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără insuficiență respiratorie) (vezi pct. 4.5). Inițierea racecadotril, a inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și a gliptinelor (de exemplu, linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină) trebuie să se efectueze cu precauție la un pacient deja tratat cu inhibitor ECA.

Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării

Au fost raportate cazuri izolate de reacţii anafilactoide susţinute, care pot pune viaţa în pericol, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare cu venin de himenoptere (albine, viespi). Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii alergici care urmează tratament de desensibilizare şi trebuie evitată utilizarea acestora la pacienţii la care se administrează imunoterapia cu venin. Cu toate acestea, la pacienţii care necesită atât tratament cu inhibitor al ECA cât şi tratament de desensibilizare, aceste reacţii pot fi evitate prin întreruperea temporară a administrării inhibitorului ECA, cu cel puţin 24 ore înainte de tratamentul de desensibilizare.

Reacţii anafilactoide în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL)

Rar, pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei cu dextran sulfat a lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) au avut reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA înaintea fiecărei afereze.

Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă

La pacienţii care efectuează şedinţe de dializă în cadrul cărora se utilizează membrane cu flux mare (de exemplu AN 69®), trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA, au fost raportate reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a unei alte clase de medicamente antihipertensive.

Aldosteronism primar

În general, pacienții cu aldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu medicamente antihipertensive care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea acestui medicament nu este recomandată.

Sarcină

Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie început în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Encefalopatie hepatică

Atunci când funcţia hepatică este afectată, diureticele tiazidice şi diureticele înrudite cu tiazidele pot determina encefalopatie hepatică ce poate evolua spre comă hepatică, în special în caz de dezechilibru electrolitic. Dacă aceasta apare, administrarea diureticului trebuie întreruptă imediat.

Fotosensibilitate

Au fost raportate cazuri de apariţie a reacţiilor de fotosensibilitate legate de tratamentul cu diuretice tiazidice sau cu diuretice înrudite cu tiazidele (vezi pct. 4.8). Dacă apar reacţii de fotosensibilitate în timpul tratamentului, acesta trebuie oprit. Dacă este absolut necesară reluarea tratamentului cu diuretic, se recomandă protejarea zonelor expuse la soare sau la radiaţiile UVA.

Precauții pentru utilizare

Funcția renală

• În cazurile de insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), tratamentul este contraindicat.
• La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei < 60 ml/min), tratamentul este contraindicat la dozele de Triplixam care conțin combinația perindopril/indapamidă 10 mg/2,5 mg (adică Triplixam 10 mg/2,5 mg/5 mg și Triplixam 10 mg/2,5 mg/10 mg).
• La anumiți pacienți hipertensivi fără leziuni renale aparente pre-existente și la care investigațiile diagnostice sanguine pentru evaluarea funcției renale arată insuficiență renală funcțională, tratamentul trebuie întrerupt și reluat, dacă este posibil, fie cu doze mai mici, fie cu o singură componentă.

Urmărirea medicală de rutină la acești pacienți va include monitorizarea frecventă a concentrațiilor potasiului și creatininei, după două săptămâni de tratament și apoi la fiecare două luni, în timpul perioadei de stabilitate terapeutică. Insuficiența renală a fost raportată în special la pacienții cu insuficiență cardiacă severă sau insuficiență renală subiacentă, inclusiv stenoză a arterei renale. De obicei, medicamentul nu este recomandat în caz de stenoză bilaterală a arterei renale sau de rinichi unic functional.

• Risc de hipotensiune arterială și/sau insuficiență renală (în caz de insuficiență cardiacă, depleție hidroelectrolitică, etc.): la pacienții a căror tensiune arterială a fost inițial scăzută, în caz de stenoză a arterei renale, insuficiență cardiacă congestivă sau ciroză cu edeme și ascită, a fost observată stimularea marcată a sistemului renină-angiotensină-aldosteron în urma tratamentului cu perindopril, în special în timpul depleției hidroelectrolitice marcate (dietă hiposodată strictă sau tratament diuretic prelungit).

Prin urmare, blocarea acestui sistem cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei poate produce o scădere bruscă a tensiunii arteriale și/sau o creștere a concentrațiilor plasmatice ale creatininei, în special după prima administrare sau în timpul primelor două săptămâni de tratament, arătând o insuficiență renală funcțională. Ocazional, apariția acesteia poate fi acută, deși în cazuri rare, iar timpul de apariție este variabil.

În astfel de cazuri, tratamentul trebuie inițiat cu doze mici, crescute progresiv. La pacienţii cu afecţiune cardiacă ischemică sau cu afecţiune cerebrovasculară, scăderea excesivă a tensiunii arteriale poate determina infarct miocardic sau accident vascular cerebral.

• Diureticele tiazidice şi cele înrudite cu tiazidele sunt pe deplin eficace numai atunci când funcţia renală este normală sau doar uşor alterată (creatininemia sub valoarea de 25 mg/ml, adică 220 μmol/l la adult). La vârstnici, valoarea creatininemiei trebuie ajustată în funcţie de vârstă, greutate şi sex. Hipovolemia, determinată de pierderea de apă şi sodiu de la începutul tratamentului cu diuretice, determină o scădere a filtrării glomerulare. Poate apărea o creştere a concentraţiilor plasmatice ale ureei şi creatininei. Această insuficienţă renală funcţională tranzitorie nu are consecinţe la persoanele cu funcţie renală normală, dar poate agrava o disfuncţie renală pre-existentă.
• Amlodipina poate fi utilizată în doze normale la pacienţii cu insuficienţă renală. Modificările concentraţiilor plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale.
• Efectul combinaţiei în doză fixă Triplixam nu a fost studiat în caz de disfuncţie renală. În insuficienţa renală, dozele de Triplixam trebuie să fie similare cu cele ale componentelor individuale administrate separat.

Hipotensiune arterială şi depleţie hidro-electrolitică

• În caz de depleţie de sodiu preexistentă (în special la persoanele cu stenoză de arteră renală) există risc de hipotensiune arterială apărută brusc. Ca urmare, trebuie monitorizate sistematic semnele clinice de depleţie de apă şi electroliţi, care pot să apară în cazul unui episod intercurent de diaree sau vărsături. La aceşti pacienţi trebuie efectuată monitorizarea regulată a concentraţiilor plasmatice ale electroliţilor.

Hipotensiunea arterială marcată poate necesita administrarea unei perfuzii intravenoase cu soluţie salină izotonă.

Hipotensiunea arterială tranzitorie nu reprezintă o contraindicaţie pentru continuarea tratamentului. După restabilirea unui volum sanguin satisfăcător şi a tensiunii arteriale, tratamentul poate fi reluat, fie cu o doză mai mică, fie doar cu una dintre substanţele active.

• Scăderea concentraţiei plasmatice de sodiu poate fi iniţial asimptomatică şi, prin urmare, este necesară determinarea periodică. Testele trebuie efectuate mai frecvent la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu ciroză (vezi pct. 4.8 şi 4.9).

Orice tratament diuretic poate produce hiponatriemie, uneori cu consecințe foarte grave. Hiponatriemia însoțită de hipovolemie poate fi responsabilă de deshidratare și hipotensiune arterială ortostatică. Pierderea concomitentă a ionilor de clor poate conduce la alcaloză metabolică compensatorie secundară: incidența și gradul acestui efect sunt ușoare.

Kaliemie

• Combinaţia în doză fixă indapamidă cu perindopril şi amlodipină nu previne apariţia hipokaliemiei, în special la pacienţii cu diabet zaharat sau la cei cu insuficienţă renală. Similar oricăror medicamente antihipertensive care conţin un diuretic, trebuie efectuată monitorizarea periodică a kaliemiei.
• La unii pacienţi cărora li se administrează inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril, a fost observată creşterea kaliemiei, inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhibă eliberarea aldosteronului. Efectul nu este de obicei semnificativ la pacienții cu funcție renală normală. Factorii de risc pentru apariţia hiperkaliemiei includ pacienţi cu insuficienţă renală, degradare a funcţiei renale, vârstnici (>70 ani), diabet zaharat, evenimente intercurente, în special deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică şi pacienţi care utilizează concomitent diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu, precum şi acei pacienţi cărora li se administrează alte medicamente asociate cu creşteri ale kaliemiei (de exemplu, heparină, cotrimoxazol, cunoscut și sub denumirea de trimetoprim/sulfametoxazol) și în special antagoniști ai aldosteronului sau blocantelor receptorilor de angiotensină. Utilizarea suplimentelor de potasiu, a diureticelor care economisesc potasiu sau a substituenţilor de sare care conţin potasiu, în special de către pacienţii cu insuficienţă renală, poate determina o creştere semnificativă a kaliemiei.

Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Diureticele care economisesc potasiu și blocantele receptorilor pentru angiotensină trebuie utilizate cu prudență la pacienții la care se administrează inhibitori ECA și este necesară monitorizarea potasemiei și a funcției renale. Dacă este necesară administrarea concomitentă a medicamentelor menţionate mai sus, administrarea trebuie efectuată cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a kaliemiei (vezi pct. 4.5).

• Depleţia de potasiu cu hipokaliemie reprezintă un risc major al utilizării diureticelor tiazidice şi al celor înrudite cu tiazidele. Hipokaliemia poate provoca tulburări musculare. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză, în special în contextul hipokaliemiei severe. Riscul apariţiei valorilor scăzute ale concentraţiilor plasmatice ale potasiului (< 3,4 mmol/l) trebuie prevenit la anumiţi pacienţi cu risc crescut, cum sunt vârstnicii şi/sau pacienţii malnutriţi, indiferent dacă utilizează sau nu medicaţie multiplă, pacienţii cu ciroză cu edeme şi ascită, pacienţii cu afecţiuni coronariene şi pacienţii cu insuficienţă cardiacă.

În aceste cazuri, hipokaliemia creşte toxicitatea cardiacă a glicozidelor cardiace şi riscul tulburărilor de ritm.

De asemenea, pacienţii cu interval QT prelungit reprezintă un grup cu risc, indiferent dacă etiologia este congenitală sau iatrogenă. Hipokaliemia, dar şi bradicardia, acţionează ca un factor favorizant pentru apariţia tulburărilor de ritm severe, în special torsada vârfurilor, care poate fi letală. În toate cazurile, este necesară determinarea mai frecventă a kaliemiei. Prima determinare a kaliemiei trebuie realizată în decursul primei săptămâni după începerea tratamentului.

Dacă se observă valori mici ale concentraţiilor plasmatice ale potasiului, este necesară corectarea acestora prin instituirea terapiei adecvate. Hipokaliemia identificată în asociere cu hipomagneziemie poate fi refractară la tratament, cu excepția cazului în care concentrația plasmatică de magneziu este corectată.

Calcemie

Diureticele tiazidice şi cele înrudite cu tiazidele pot reduce excreţia urinară a calciului şi pot determina o creştere uşoară şi tranzitorie a calcemiei. Hipercalcemia evidentă poate fi legată de existenţa unui hiperparatiroidism nediagnosticat. În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt înaintea investigării funcţiei paratiroide.

Magneziemie

S-a demonstrat că tiazidele și diureticele înrudite cu acestea, inclusiv indapamida, cresc excreția urinară de magneziu, ceea ce poate duce la hipomagneziemie (vezi pct. 4.5 și 4.8).

Hipertensiune renovasculară

Tratamentul pentru hipertensiunea renovasculară este revascularizarea. Cu toate acestea, tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei poate fi util la pacienţii cu hipertensiune renovasculară care aşteaptă intervenţia chirurgicală corectivă sau atunci când intervenţia chirurgicală nu este posibilă. Dacă Triplixam este prescris pacienţilor cu stenoză a arterei renale cunoscută sau suspectată, tratamentul trebuie iniţiat în spital, cu o doză mică, iar funcţia renală şi kaliemia trebuie monitorizate, deoarece unii pacienţi au manifestat insuficienţă renală, reversibilă la întreruperea tratamentului.

Tuse

Tusea seacă a fost raportată în cazul utilizării de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei. Tusea este caracterizată prin persistenţă şi prin dispariţie la întreruperea tratamentului. La apariţia acestui simptom trebuie luată în considerare etiologia iatrogenă. Dacă este preferată, cu toate acestea, administrarea de inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei, poate fi luată în considerare continuarea tratamentului.

Aterosleroză

Riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale există la toţi pacienţii, dar se recomandă precauţie specială în cazul pacienţilor cu afecţiune cardiacă ischemică sau cu insuficienţă circulatorie cerebrală, cu iniţierea tratamentului cu o doză mică.

Criza hipertensivă

Siguranţa şi eficacitatea amlodipinei în criza hipertensivă nu au fost stabilite.

Insuficienţă cardiacă/insuficienţă cardiacă severă

Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie.

Într-un studiu de lungă durată, controlat placebo, efectuat la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasa III şi IV NYHA), incidenţa raportată a edemului pulmonar a fost mai mare în grupul tratat cu amlodipină decât în grupul la care s-a administrat placebo. Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece pot creşte riscul de evenimente cardiovasculare ulterioare şi de mortalitate.

La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă (clasa IV), tratamentul trebuie început sub supraveghere medicală, cu o doză iniţială mică. Tratamentul cu beta-blocante nu trebuie întrerupt la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă coronariană: inhibitorul ECA trebuie adăugat la beta-blocant.

Stenoză aortică sau mitrală/cardiomiopatie hipertrofică

Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii cu obstrucţie a căii de ejecţie a ventriculului stâng.

Pacienţi cu diabet zaharat

La pacienţii cu diabet zaharat insulino-dependent (tendinţă spontană de creştere a kaliemiei), tratamentul trebuie început sub supraveghere medicală şi cu o doză iniţială mică.

Glicemia trebuie monitorizată strict la pacienţii cu diabet zaharat trataţi anterior cu antidiabetice orale sau cu insulină, mai ales pe parcursul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA.

Monitorizarea glicemiei este importantă la pacienţii cu diabet zaharat, mai ales atunci când kaliemia este mică.

Diferenţe etnice

Similar altor inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, perindoprilul este aparent mai puţin eficace în reducerea tensiunii arteriale la populaţia aparţinând rasei negre comparativ cu celelalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a hiporeninemiei la populaţia hipertensivă de rasă neagră.

Intervenţie chirurgicală/anestezie

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei pot determina hipotensiune arterială în caz de anestezie, mai ales dacă anestezicul administrat este un medicament cu potenţial de scădere a tensiunii arteriale. Prin urmare, se recomandă ca tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei cu durată lungă de acţiune, cum este perindoprilul, să fie întrerupt, dacă este posibil, cu o zi înainte de intervenţia chirurgicală.

Insuficienţă hepatică

Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu este înţeles pe deplin. Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, care dezvoltă icter sau creşteri marcate ale valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă administrarea inhibitorilor ECA şi să fie supravegheaţi medical în mod corespunzător (vezi pct. 4.8).

La pacienţii cu funcţia hepatică alterată, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit iar valorile ASC sunt mai mari; dozele recomandate nu au fost stabilite. Prin urmare, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat cu cele mai mici doze ale intervalului de doze şi se recomandă precauţie, atât la începutul tratamentului, cât şi la creşterea dozelor. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă sunt necesare titrarea lentă a dozelor şi monitorizarea atentă.

Efectul combinaţiei în doză fixă Triplixam nu a fost studiat în caz de disfuncţie hepatică. Luând în considerare efectele fiecărei componente individuale a acestei combinaţii, Triplixam este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, şi se recomandă precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată.

Acid uric

Pacienţii cu hiperuricemie prezintă o tendinţă crescută de apariţie a atacurilor de gută.

Vârstnici

Funcţia renală şi kaliemia trebuie evaluate înaintea începerii tratamentului. Doza iniţială este ajustată ulterior în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale, în special în cazurile de depleţie hidroelectrolitică, pentru a evita apariţia bruscă a hipotensiunii arteriale.

La vârstnici, creşterea dozei de amlodipină trebuie efectuată cu precauţie (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Excipienți

Natriemie

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”.

Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom cu unghi închis secundar

Sulfonamidele sau derivații de sulfonamidă sunt medicamente ce pot provoca o reacție idiosincratică, manifestată prin efuziune coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie tranzitorie și glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ debutul acut al scăderii acuității vizuale sau durere oculară și apar de obicei în decurs de câteva ore până la câteva săptămâni de la inițierea medicamentului. Netratat, glaucomul acut cu unghi închis poate duce la pierderea permanentă a vederii. Tratamentul primar este întreruperea administrării medicamentului cât mai rapid posibil. Tratamente medicale sau chirurgicale prompte pot fi luate în considerare în cazul în care presiunea intraoculară rămâne necontrolată. Factorii de risc pentru dezvoltarea glaucomului acut cu unghi închis pot include un istoric de alergie la sulfonamide sau peniciline.

Sportivi

Sportivii trebuie atenţionaţi că acest medicament conţine o substanţă activă care poate determina pozitivarea testelor antidoping.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului reninăangiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).

Medicamente care cresc riscul de angioedem:

Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu combinația sacubitril/valsartan este contraindicată, deoarece poate crește riscul de apariție a angioedemului (vezi pct 4.3 și 4.4). Tratamentul cu combinația sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze de perindopril. Terapia cu perindopril nu trebuie inițiată mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze a combinației sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu racecadotril, cu inhibitorii mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și cu gliptine (de exemplu, linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină) poate duce la un risc crescut de apariție a angioedemului (vezi pct.4.4).

Medicamente care pot determina hiperkaliemie:

Deși potasiul seric rămâne de obicei în limite normale, la anumiți pacienți tratați cu Triplixam poate apărea hiperkaliemie. Anumite medicamente sau clase terapeutice pot creşte apariţia hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, triamteren sau amilorid), inhibitori ai ECA, antagonişti ai receptorilor de angiotensină II, AINS, heparine, medicamente imunosupresoare cum sunt ciclosporina sau tacrolimus, trimetoprim și co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) deoarece trimetoprimul este cunoscut că acționează ca un diuretic care economisește potasiul, cum ar fi amiloridul. Asocierea acestor medicamente creşte riscul de hiperkaliemie. Prin urmare, utilizarea concomitentă a Triplixam cu medicamentele de mai sus, nu este recomandată. Dacă utilizarea concomitentă este considerată justificată, aceasta trebuie făcută cu precauție și cu monitorizarea frecventă a kaliemiei.

Administrări concomitente contraindicate (vezi pct. 4.3):

Aliskiren: la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, risc de hiperkaliemie, agravare a funcţiei renale şi creştere a mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare.

Tratamente extracorporale: tratamente extracorporale care determină contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ, cum sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane cu flux mare (de exemplu, membrane de poliacrilonitril), precum și afereza cu dextran sulfat a lipoproteinelor cu densitate mică, din cauza riscului crescut de apariție a reacțiilor anafilactoide (vezi pct. 4.3). Dacă astfel de tratamente sunt necesare, trebuie luată în considerare utilizarea altor tipuri de membrane de dializă sau a altor clase de medicamente antihipertensive.

Administrări concomitente nerecomandate:

Administrări concomitente care necesită prudenţă deosebită:

Din cauza efectelor fiecărei componente a combinaţiei în doză fixă asupra sarcinii şi alăptării, Triplixam nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină. Triplixam este contraindicat în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină.

Triplixam nu este recomandat în timpul alăptării. Decizia de întrerupere a alăptării sau de întrerupere a tratamentului cu Triplixam trebuie luată ţinând cont de importanţa acestui tratament pentru mamă.

Sarcină

Perindopril:

Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate, ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA în timpul primului trimestru de sarcină, nu sunt concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o creştere ușoară a acestui risc. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute la tratamente antihipertensive alternative, cu un profil de siguranţă dovedit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, se iniţiază terapia alternativă.

La om, este cunoscut faptul că expunerea la terapia cu inhibitori ai ECA în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină induce fetotoxicitate (reducerea funcţiei renale, oligohidramnios, întârzierea osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).

Dacă expunerea la inhibitori ai ECA s-a produs începând cu trimestrul al doilea de sarcină, se recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.

Sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie monitorizaţi strict pentru hipotensiune arterială (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Indapamidă:

Datele provenite din utilizarea indapamidei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puţin de 300 de rezultate obţinute din sarcini). Expunerea prelungită la diuretice tiazidice în timpul trimestrului al treilea de sarcină poate reduce volumul plasmatic matern, precum şi fluxul sanguin uteroplacentar, ceea ce poate determina ischemie feto-placentară şi întârzierea creşterii. În plus, după expunerea în apropierea termenului s-au raportat cazuri rare de hipoglicemie şi trombocitopenie la nounăscuţi.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Amlodipină:

Siguranţa amlodipinei asupra sarcinii la om nu a fost stabilită.

În studiile la animale, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a fost observată la doze mari (vezi pct. 5.3).

Alăptare

Triplixam nu este recomandat în timpul alăptării.

Perindopril:

Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, nu este recomandată administrarea de perindopril şi sunt de preferat tratamente alternative, cu profile de siguranţă mai bine stabilite pentru utilizare în timpul alăptării, în special în cazul alăptării unui nounăscut sau a unui sugar născut prematur.

Indapamidă:

Există informaţii insuficiente cu privire la excreţia indapamidei/metaboliţilor acesteia în laptele uman. Poate să apară hipersensibilitate la medicamente derivate din sulfonamide şi hipokaliemie. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Indapamida este strâns înrudită cu diureticele tiazidice care au fost asociate, în cazul administrării în timpul alăptării, cu reducerea sau chiar supresia lactaţiei.

Amlodipină:

Amlodipina se excretă în laptele uman. Procentul transferat sugarului din doza utilizată de mamă a fost estimat la un interval interquartilă de 3 – 7%, cu un maximum de 15%. Efectul amlodipinei asupra sugarilor nu este cunoscut.

Fertilitate

Comune perindoprilului şi indapamidei:

Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere nu au evidenţiat niciun efect asupra fertilităţii la şobolani de ambele sexe (vezi pct. 5.3). Nu se anticipează niciun efect asupra fertilității la om.

Amlodipină:

La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolani s-au observat reacţii adverse asupra fertilităţii la masculi (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele Triplixam asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Perindoprilul şi indapamida nu au nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje dar, la unii pacienţi, pot să apară reacţii individuale legate de scăderea tensiunii arteriale. Amlodipina poate avea influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Dacă pacienţii manifestă ameţeli, cefalee, fatigabilitate sau greaţă, capacitatea lor de reacţie poate fi afectată.

În acest caz, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată. Se recomandă precauţie, în special la începutul tratamentului

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent după administrarea separată a perindoprilului, indapamidei şi amlodipinei sunt: hipokaliemie, ameţeli, cefalee, parestezii, somnolenţă, disgeuzie, tulburări de vedere, diplopie, tinitus, vertij, palpitaţii, eritem facial tranzitoriu, hipotensiune arterială (şi efecte aflate în raport cu hipotensiunea arterială), tuse, dispnee, tulburări gastro-intestinale (dureri abdominale, constipaţie, diaree, dispepsie, greață, vărsături, modificări ale tranzitului intestinal), prurit, erupţie cutanată tranzitorie, erupţie maculopapulară, crampe musculare, umflare a gleznelor, astenie, edem, fatigabilitate.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Următoarele reacţii adverse au fost observate în timpul tratamentului cu perindopril, indapamidă sau amlodipină şi clasificate după frecvenţă, astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi ≤1/100); rare (≥1/10000 şi ≤1/1000); foarte rare (≤1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

* Frecvenţa calculată din studiile clinice pentru evenimentele adverse detectate în urma raportărilor spontane

Descrierea reacțiilor adverse selectate:

În timpul studiilor de fază II și III care au comparat indapamida 1,5 mg și 2,5 mg, analiza concentrației plasmatice a potasiului a arătat un efect dependent de doză al indapamidei:

• Indapamidă 1,5 mg: Concentraţia plasmatică a potasiului <3,4 mmol/l a fost observată la 10% dintre pacienți și o concentraţie plasmatică a potasiului <3,2 mmol/l a fost observată la 4% dintre pacienți, după

4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament, scăderea medie a concentraţiei plasmatice a potasiului a fost de 0,23 mmol/l.

• Indapamidă 2,5 mg: Concentraţia plasmatică a potasiului <3,4 mmol/l a fost observată la 25% dintre pacienți și o concentraţie plasmatică a potasiului <3,2 mmol/l a fost observată la 10% dintre pacienți, după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament, scăderea medie a concentraţiei plasmatice a potasiului a fost de 0,41 mmol/l.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Nu există informaţii în ceea ce priveşte supradozajul cu Triplixam la om.

Pentru combinaţia perindopril/indapamidă

Simptome

Cea mai frecventă reacţie adversă în caz de supradozaj este hipotensiunea arterială, uneori asociată cu greaţă, vărsături, crampe, ameţeli, somnolenţă, confuzie mentală, oligurie care poate progresa către anurie (determinată de hipovolemie). Pot să apară tulburări hidroelectrolitice (hiponatriemie, hipokaliemie).

Tratament

Primele măsuri terapeutice constau în eliminarea rapidă a medicamentului ingerat prin lavaj gastric şi/sau administrare de cărbune activat, urmate de restabilirea echilibrului hidroelectrolitic într-o unitate medicală specializată, până la normalizare.

În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale marcate, aceasta poate fi tratată prin aşezarea pacientului în supinaţie, având capul sub nivelul corpului. Dacă este necesar, se va administra soluţie salină izotonă în perfuzie intravenoasă sau se poate utiliza oricare altă metodă de expansiune volemică.

Perindoprilatul, forma activă a perindoprilului, poate fi dializat (vezi pct. 5.2).

Pentru amlodipină

Experienţa privind supradozajul intenţional la om este limitată.

Simptome

Datele disponibile sugerează că supradozajul sever poate determina vasodilataţie periferică excesivă şi, posibil, tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiune arterială sistemică marcată şi probabil prelungită, inclusiv şoc cu final letal.

Edemul pulmonar non-cardiogen a fost raportat rar ca o consecință a supradozajului cu amlodipină, care se poate manifesta cu un debut întârziat (24-48 ore după ingestie) și necesită suport ventilator. Măsurile de resuscitare precoce (inclusiv supraîncărcarea cu lichide) pentru a meține perfuzia și debitul cardiac pot fi factori precipitanți.

Tratament

Hipotensiunea arterială semnificativă clinic din cauza supradozajului cu amlodipină necesită monitorizare cardiovasculară, inclusiv monitorizarea frecventă a funcţiei respiratorii şi cardiace, ridicarea membrelor inferioare ale pacientului şi supravegherea volumului circulant şi a excreţiei urinare.

Dacă nu există contraindicaţii, un vasoconstrictor poate fi util pentru refacerea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale. Perfuzia cu gluconat de calciu poate fi benefică pentru înlăturarea efectelor blocării canalelor de calciu.

În unele cazuri, lavajul gastric poate fi util. La voluntarii sănătoşi s-a demonstrat că utilizarea cărbunelui la cel mult 2 ore după administrarea a 10 mg amlodipină reduce rata de absorbţie a amlodipinei. Deoarece amlodipina se leagă puternic de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie utilă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA, alte combinaţii. Inhibitori ai ECA, blocante ale canalelor de calciu și diuretice. Codul ATC: C09BX01

Triplixam este o combinaţie de trei substanţe active cu proprietăţi antihipertensive, cu mecanisme de acţiune complementare pentru controlul tensiunii arteriale la pacienţii cu hipertensiune arterială. Sarea de perindopril arginină este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei, indapamida este un diuretic clorosulfamidic, iar amlodipina este un inhibitor al influxului de ioni de calciu aparţinând grupei dihidropiridinelor.

Proprietăţile farmacologice ale Triplixam derivă din cele ale fiecărei componente luată separate. În plus, combinaţia perindopril/indapamidă produce un efect antihipertensiv sinergic aditiv al celor două substanţe active.

Mecanism de acţiune

Perindopril:

Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor al ECA), enzima care transformă angiotensina I în angiotensină II, o substanţă vasoconstrictoare; în plus, enzima stimulează secreţia de aldosteron de către corticala suprarenală şi degradarea bradikininei, o substanţă vasodilatatoare, în heptapeptide inactive.

Consecinţele sunt:

• reducerea secreţiei de aldosteron,
• creşterea activităţii reninei plasmatice, deoarece aldosteronul nu mai exercită feed-back negativ,
• scăderea rezistenţei periferice totale, cu acţiune preferenţială asupra patului vascular de la nivel muscular şi renal, fără depleţie hidrosalină concomitentă sau tahicardie reflexă, în cazul tratamentului cronic.

Acţiunea antihipertensivă a perindoprilului apare, de asemenea, la pacienţii cu valori mici sau normale ale reninemiei.

Perindoprilul acţionează prin intermediul metabolitului său activ, perindoprilat. Ceilalţi metaboliţi sunt inactivi.

Perindoprilul reduce activitatea cardiacă:

• prin efect vasodilatator asupra venelor, determinat probabil de modificări ale metabolismului prostaglandinelor: scăderea presarcinii,
• prin scăderea rezistenţei periferice totale: scăderea postsarcinii.

Studiile efectuate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă au arătat:

• o scădere a presiunilor de umplere la nivelul ventriculului stâng şi ventriculului drept,
• o scădere a rezistenţei periferice totale,
• o creştere a debitului cardiac şi o îmbunătăţire a indexului cardiac,
• o creştere a fluxului sanguin regional la nivel muscular.

Rezultatele testelor de efort au evidenţiat, de asemenea, îmbunătăţiri.

Indapamidă:

Indapamida este un derivat de sulfonamidă cu un inel indolic, înrudită farmacologic cu grupul diureticelor tiazidice. Indapamida inhibă reabsorbţia sodiului în segmentul cortical de diluţie. Creşte excreţia urinară a sodiului şi clorului şi, într-o măsură mai mică, excreţia potasiului şi magneziului, crescând astfel excreţia urinară şi având un efect antihipertensiv.

Amlodipină:

Amlodipina este un inhibitor al influxului ionilor de calciu din grupa dihidropiridinelor (blocant lent al canalelor sau antagonist al ionilor de calciu) şi inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu la nivelul musculaturii netede cardiace şi vasculare.

Efecte farmacodinamice

Perindopril/indapamidă:

La pacienţii hipertensivi, indiferent de vârstă, combinaţia perindopril/indapamidă exercită un efect antihipertensiv dependent de doză, atât asupra tensiunii arteriale sistolice, cât şi diastolice, în ortostatism sau clinostatism. În timpul studiilor clinice, administrarea concomitentă a perindoprilului şi indapamidei a produs efectele sinergice aditive ale celor două substanţe active administrate separat.

Perindopril:

Perindoprilul acţionează în toate stadiile hipertensiunii arteriale: uşoară până la moderată sau severă. Scăderea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice este observată atât în clinostatism, cât şi în ortostatism. Efectul antihipertensiv este maxim între 4 şi 6 ore după administrarea unei doze unice şi se menţine peste 24 ore.

Există un grad mare de blocare reziduală a enzimei de conversie a angiotensinei la 24 ore, de aproximativ 80%.

La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii arteriale este atinsă după o lună şi este menţinută fără risc de tahifilaxie.

Întreruperea tratamentului nu are efect de rebound asupra hipertensiunii arteriale.

Perindoprilul are proprietăţi vasodilatatoare şi restabileşte elasticitatea trunchiurilor arterelor principale, corectează modificările histomorfometrice la nivelul arterelor de rezistenţă şi produce o reducere a hipertrofiei ventriculare stângi.

Dacă este necesară, asocierea unui diuretic tiazidic determină un efect sinergic aditiv.

Asocierea dintre un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei şi un diuretic tiazidic scade riscul de hipokaliemie determinat de administrarea diureticului în monoterapie.

Indapamidă:

Indapamida, administrată în monoterapie, are un efect antihipertensiv care durează 24 ore. Acest efect apare la doze la care proprietăţile diuretice sunt minime.

Acţiunea sa antihipertensivă este proporţională cu îmbunătăţirea complianţei arteriale şi cu scăderea rezistenţei vasculare periferice totale şi arteriolare.

Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă.

În cazul în care sunt depăşite dozele recomandate de diuretice tiazidice sau de diuretice cu proprietăţi farmacologice asemănătoare tiazidelor, efectul de scădere a tensiunii arteriale atinge un platou, în timp ce riscul de reacţii adverse continuă să crească. Dacă tratamentul nu este eficace, nu trebuie crescute dozele.

Mai mult, s-a demonstrat faptul că, la pacienţii hipertensivi, administrarea de indapamidă pe termen scurt, mediu şi lung:

• nu are efect asupra metabolismului lipidic: trigiceride, LDL-colesterol şi HDL-colesterol
• nu are efect asupra metabolismului glucidic, chiar şi la pacienţii cu diabet zaharat şi hipertensiune arterială.

Amlodipină:

Mecanismul acţiunii antihipertensive a amlodipinei se datorează unui efect de relaxare directă asupra muschiului neted vascular. Mecanismul precis prin care amlodipina ameliorează angina nu a fost complet determinat, dar amlodipina reduce sarcina ischemică totală prin următoarele două acţiuni:

• Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, astfel, reduce rezistenţa periferică totală (postsarcină) a activităţii cardiace. Deoarece frecvenţa cardiacă rămâne stabilă, această reducere a postsarcinii scade consumul energetic al miocardului şi necesităţile de oxigen.

• Mecanismul de acţiune a amlodipinei implică probabil şi dilatarea arterelor coronare mari şi a arteriolelor coronare, atât în zonele normale, cât şi în cele ischemice. Această dilatare creşte cantitatea de oxigen eliberat la nivel miocardic la pacienţii cu spasm coronarian (angină Prinzmetal sau angină vasospastică).

La pacienţi cu hipertensiune arterială, o doză zilnică unică reduce semnificativ tensiunea arterială, atât în clinostatism, cât şi în ortostatism, pe o perioadă de 24 de ore. Datorită instalării treptate a acţiunii, hipotensiunea arterială acută nu reprezintă o caracteristică a administrării amlodipinei.

Amlodipina nu a fost asociată cu niciun efect metabolic advers sau cu modificări ale profilului lipidelor plasmatice şi este indicată pentru utilizarea la pacienţi cu astm bronşic, diabet zaharat şi gută.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Triplixam nu a fost studiat din punct de vedere al morbidităţii şi mortalităţii.

Perindopril/indapamidă:

PICXEL, un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat activ, a evaluat prin ecocardiografie efectul combinaţiei perindopril/indapamidă asupra HVS, comparativ cu enalaprilul, administrat în monoterapie.

În studiul PICXEL, pacienţii hipertensivi cu HVS (definită prin indicele de masă al ventriculului stâng (IMVS) > 120 g/m² la bărbaţi şi > 100 g/m² la femei) au fost randomizaţi fie în grupul de tratament cu perindopril terţ-butilamină 2 mg (echivalent cu perindopril arginină 2,5 mg)/indapamidă 0,625 mg, fie în grupul de tratament cu enalapril 10 mg o dată pe zi, pe parcursul unui an de tratament. Doza a fost ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale, până la administrarea unei doze de perindopril terţbutilamină 8 mg (echivalent cu perindopril arginină 10 mg) şi indapamidă 2,5 mg sau enalapril 40 mg, o dată pe zi. Doar la 34% dintre pacienţi s-a menţinut administrarea unei doze de perindopril terţbutilamină 2 mg (echivalent cu perindopril arginină 2,5 mg)/indapamidă 0,625 mg (comparativ cu 20% la care s-a menţinut administrarea unei doze de enalapril 10 mg).

La sfârşitul tratamentului, IMVS a scăzut semnificativ, mai mult în grupul de tratament cu perindopril/indapamidă (-10,1 g/m²), comparativ cu grupul de tratament cu enalapril (-1,1 g/m²), la toţi pacienţii randomizaţi. Diferenţa între grupuri privind modificarea IMVS a fost de -8,3 (95% IÎ (-11,5;- 5,0), p < 0,0001).

Un efect mai bun asupra IMVS a fost obţinut cu dozele mai mari de perindopril/indapamidă, comparativ cu dozele de perindopril/indapamidă 2,5 mg/0,625 mg şi perindopril/indapamidă 5 mg/1,25 mg. În privinţa tensiunii arteriale, diferenţele medii estimate între grupuri, la populaţia randomizată, au fost de -5,8 mmHg (95% IÎ (-7,9;-3,7), p < 0,0001) pentru tensiunea arterială sistolică şi de

-2,3 mmHg (95% IÎ (-3,6;-0,9), p=0,0004) pentru tensiunea arterială diastolică, în favoarea grupului de tratament cu perindopril/indapamidă.

Studiul ADVANCE a fost un studiu multicentric, internaţional, randomizat, cu design 2x2 factorial, al cărui obiectiv a fost să determine beneficiile reducerii tensiunii arteriale cu combinaţia fixă perindopril/indapamidă comparativ cu placebo, în plus față de terapia standard curentă (evaluare dubluorb), precum şi beneficiile strategiei de control intensiv al glicemiei cu gliclazidă MR (valoarea ţintă a HbA1c < 6,5%) comparativ cu controlul standard al glicemiei (design PROBE [Prospective Randomised Open study with Blinded Evaluation]), asupra evenimentelor majore macrovasculare şi microvasculare la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2.

Criteriul de evaluare finală principal a fost compus din evenimente majore macrovasculare (deces cardiovascular, infarct miocardic non-letal, accident vascular cerebral non-letal) şi microvasculare (nefropatie nou-apărută sau agravată şi tulburări oculare).

În total, 11.140 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 (valori medii: vârsta=66 ani, IMC=28 kg/m², durata diabetului=8 ani, HbA1c=7,5% şi TAS/TAD=145/81 mmHg) au fost incluşi în studiu. Dintre aceştia, 83% aveau hipertensiune arterială, 32% şi 10% aveau antecedente de boală macrovasculară şi, respectiv, microvasculară, iar 27% aveau microalbuminurie. Terapiile concomitente au inclus medicamente pentru scăderea TA (75%), medicamente hipolipemiante (35%, în special statine 28%), aspirină sau alte antiagregante plachetare (47%).

După o perioadă de includere de 6 săptămâni, în care au urmat tratament deschis cu combinaţia perindopril/indapamidă şi tratament uzual pentru scăderea glicemiei, pacienţii au fost randomizaţi să primească placebo (n=5.571) sau tratament bazat pe combinaţia perindopril/indapamidă (n=5.569). După o perioadă medie de urmărire de 4,3 ani, tratamentul cu perindopril/indapamidă a demonstrat o reducere semnificativă a riscului relativ cu 9% în ceea ce priveşte criteriul de evaluare finală principal (95% IÎ [0,828;0,996], p=0,041. Acest beneficiu a constat în reducerea semnificativă a riscului relativ cu 14% în privinţa mortalităţii totale (95% IÎ [0,75;0,98], p=0,025), cu 18% în ceea ce priveşte decesul cardiovascular (95% IÎ [0,68 ;0,98], p=0,027) şi cu 21% în ceea ce priveşte evenimentele renale (95% IÎ [0,74;0,86], p<0,001), în grupul care a primit perindopril/indapamidă comparativ cu grupul placebo. În subgrupul de interes al pacienţilor cu hipertensiune arterială s-a înregistrat o reducere a riscului relativ cu 9% în privinţa rezultatului primar compus din evenimente majore macrovasculare şi microvasculare, pentru grupul tratat cu perindopril /indapamidă comparativ cu grupul placebo (95% IÎ [0,82;1,00], p=0,052).

S-a înregistrat, de asemenea, o reducere semnificativă a riscului relativ cu 16% în ceea ce priveşte mortalitatea totală (95% IÎ [0,73;0,97], p=0,019), cu 20% în privinţa decesului cardiovascular (95% IÎ [0,66;0,97], p=0,023) şi cu 20% în ceea ce priveşte evenimentele renale totale (95% IÎ [0,73;0,87], p<0,001), în grupul de tratament cu perindopril/indapamidă comparativ cu grupul placebo. Beneficiile tratamentului pentru reducerea TA au fost independente de cele observate cu strategia de control intensiv al glicemiei.

Amlodipină:

Un studiu dublu-orb randomizat, pentru investigarea morbidităţii şi mortalităţii, denumit Studiul privind Prevenirea Ischemiei Miocardice Acute prin Tratament Antihipertensiv şi Hipolipemiant (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT), a fost efectuat pentru a compara medicamente mai noi, şi anume amlodipină 2,5-10 mg/zi (blocant al canalelor de calciu) sau lisinopril 10-40 mg/zi (inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei) ca tratamente de primă linie, cu un diuretic tiazidic, clortalidonă 12,5-25 mg/zi, în hipertensiunea arterială uşoară şi moderată.

A fost randomizat un număr total de 33.357 pacienţi hipertensivi cu vârsta de 55 ani sau mai mare, urmăriţi pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au prezentat cel puţin un factor de risc suplimentar pentru boala coronariană: infarct miocardic sau accident vascular cerebral în antecedente (> 6 luni anterior înrolării în studiu) sau altă boală cardiovasculară aterosclerotică documentată (un total de 51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), HDL-colesterol < 35 mg/dL (11,6%), hipertrofie ventriculară stângă diagnosticată electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), statut de fumător în momentul înrolării (21,9%).

Criteriul de evaluare finală principal al studiului a fost combinat, incluzând boală coronariană letală sau infarct miocardic non-letal. Între grupul tratat cu amlodipină şi cel tratat cu clortalidonă nu au existat diferenţe semnificative privind criteriul de evaluare finală principal: RR (risc relativ) 0,98, IÎ (interval de încredere) 95% [0,90-1,07], p=0,65. În ceea ce priveşte criteriile de evaluare secundare, incidenţa insuficienţei cardiace (parte componentă a criteriului de evaluare cardiovascular combinat) a fost semnificativ mai mare în grupul cu amlodipină comparativ cu grupul cu clortalidonă (10,2% comparativ cu 7,7%; RR 1,38; IÎ 95% [1,25-1,52]; p<0,001). Cu toate acestea, nu au existat diferenţe semnificative privind mortalitatea de orice cauză între grupul tratat cu amlodipină şi cel tratat cu clortalidonă: RR 0,96; IÎ 95% [0,89-1,02]; p=0,20.

Date din studii clinice privind blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA): Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuat de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON- D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Copii şi adolescenţi:

Nu sunt disponibile date privind utilizarea Triplixam la copii şi adolescenţi.

Agenţia Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Triplixam la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în hipertensiune arterială (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Triplixam:

Administrarea concomitentă a combinaţiei perindopril/indapamidă şi amlodipinei nu modifică proprietăţile farmacocinetice ale acestora comparativ cu administrarea separată.

Perindopril:

Absorbţie şi biodisponibilitate

Perindoprilul se absoarbe rapid după administrare orală şi atinge concentraţia plasmatică maximă în decurs de 1 oră (perindoprilul este un promedicament, iar perindoprilatul este metabolitul activ). Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este egal cu 1 oră. Deoarece ingestia de alimente scade conversia la perindoprilat, prin urmare şi biodisponibilitatea, sarea perindopril arginină trebuie administrată oral, în doză unică zilnică, dimineaţa, înainte de masă.

Distribuţie

Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul nelegat. Legarea de proteinele plasmatice a perindoprilatului este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei, dar este dependentă de concentraţie.

Metabolizare

Perindoprilul este un promedicament. Douăzeci şi şapte de procente din doza de perindopril administrată ajung în fluxul sanguin sub formă de metabolit activ, perindoprilat. Pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul mai are cinci metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă a perindoprilatului este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore.

Eliminare

Perindoprilatul este eliminat pe cale urinară, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fracţiunii libere este de aproximativ 17 ore, atingând starea de echilibru în decurs de 4 zile.

Linearitate/non-linearitate

S-a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi expunerea plasmatică.

Grupe speciale de pacienţi

• Vârstnici: Eliminarea perindoprilatului este redusă la vârstnici, precum şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau renală.
• Insuficienţă renală: Ajustarea dozei este necesară în caz de insuficienţă renală şi se va face în funcţie de gradul afectării (clearance-ul creatininei).
• În caz de dializă: clearance-ul perindoprilatului este de 70 ml/min.
• Pacienţi cu ciroză: Cinetica perindoprilului este modificată, clearance-ul hepatic al substanţei nemodificate este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat formată nu este redusă şi, prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Indapamidă:

Absorbţie

Indapamida este complet şi rapid absorbită din tractul digestiv.

La om, concentraţia plasmatică maximă este atinsă după aproximativ o oră după administrarea orală a medicamentului.

Distribuţie

Legarea de proteinele plasmatice este de 79%.

Metabolizare şi eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins între 14-24 ore (cu o medie de 18 ore). Administrarea repetată nu determină acumularea medicamentului.

Eliminarea este în principal pe cale urinară (70% din doză) şi prin materiile fecale (22%), sub formă de metaboliţi inactivi.

Grupe special de pacienţi

Farmacocinetica nu este modificată la pacienţii cu insuficienţă renală.

Amlodipină:

Absorbţie şi biodisponibilitate

După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită, cu concentraţii plasmatice maxime între 6-12 ore după administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată între 64 şi 80%.

Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influenţată de alimente.

Distribuţie

Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au indicat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice.

Metabolizare

Amlodipina este metabolizată extensiv la nivel hepatic în metaboliţi inactivi şi excretată pe cale urinară în proporţie de 10% ca amlodipină nemodificată şi 60% sub formă de metaboliţi.

Eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 de ore şi corespunde unei doze zilnice unice.

Grupe speciale de pacienţi

• Utilizarea la vârstnici: timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime de amlodipină este similar la vârstnici şi la tineri. Clearance-ul amlodipinei tinde să fie scăzut, având ca rezultat creşteri ale ASC şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii vârstnici. Creşterile ASC şi timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă au fost cele anticipate pentru categoria de vârstă studiată.
• Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică: sunt disponibile date clinice foarte limitate privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Clearance-ul amlodipinei este mai scăzut la pacienţii cu insuficienţă hepatică, având ca rezultat un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare prelungit şi o creştere de aproximativ 40-60% a ASC.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Perindopril:

În studiile de toxicitate după administrarea orală de doze repetate (şobolan şi maimuţă), organul ţintă a fost rinichiul, cu afectare reversibilă.

În studiile in vitro sau in vivo nu s-au observat efecte mutagene.

Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (şobolan, şoarece, iepure şi maimuţă) nu au arătat semne de embriotoxicitate sau teratogenitate. Cu toate acestea, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, ca şi clasă terapeutică, au arătat că determină reacţii adverse asupra dezvoltării tardive a fetuşilor, determinând moartea fetuşilor şi malformaţii congenitale la rozătoare şi iepuri: s-au observat leziuni renale şi o creştere a mortalităţii peri- şi postnatale. Fertilitatea nu a fost afectată la masculii sau femelele de şobolan.

La şobolan şi şoarece, în studiile de lungă durată, nu s-au observat efecte carcinogene .

Indapamidă:

Cele mai mari doze administrate oral la diverse specii de animale (de 40 - 8000 ori mai mari decât doza terapeutică) au evidenţiat o exacerbare a proprietăţilor diuretice ale indapamidei. Principalele simptome ale intoxicaţiei în timpul studiilor de toxicitate acută cu indapamidă administrată intravenos sau intraperitoneal au fost legate de acţiunea farmacologică a indapamidei, şi anume bradipnee şi vasodilataţie periferică.

Testele privind proprietăţile mutagene şi carcinogene ale indapamidei au fost negative.

Studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere nu au evidențiat efect embriotoxic sau teratogen la șobolan, șoarece și iepure.

Fertilitatea nu a fost afectată la masculii sau femelele de şobolan.

Perindopril/indapamidă:

Combinaţia perindopril/indapamidă prezintă o toxicitate uşor crescută comparativ cu fiecare substanţă activă în parte. La şobolan, manifestările renale nu par să fie potenţate. Cu toate acestea, combinaţia produce toxicitate gastro-intestinală la câine, iar la şobolan, efectul toxic asupra mamei pare să fie crescut (comparativ cu perindoprilul).

Cu toate acestea, aceste reacţii adverse apar la doze mult mai mari decât cele terapeutice.

Studiile preclinice efectuate pentru perindopril şi indapamidă administrate separate nu au evidenţiat potenţial genotoxic, carcinogen sau teratogen.

Amlodipină:

Studiile privind funcţia de reproducere la şobolani şi şoareci au evidenţiat întârzirea naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea supravieţuirii puilor, la doze de aproximativ 50 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/kg.

La şobolanii trataţi cu amlodipină (masculi trataţi 64 zile şi femele tratate 14 zile anterior împerecherii) la doze de până la 10 mg/kg şi zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om de 10 mg, exprimată în mg/m²) nu s-a evidenţiat niciun efect asupra fertilităţii. Într-un alt studiu efectuat la şobolani, în care masculii au primit amlodipină besilat timp de 30 zile, în doze comparabile cu doza la om exprimată în mg/kg, s-a observat scăderea concentraţiei plasmatice a hormonului de stimulare foliculară şi a testosteronului, precum şi scăderi ale densităţii spermei, ale numărului de spermatozoizi maturi şi ale celulelor Sertoli.

La şobolanii şi şoarecii trataţi cu amlodipină pe cale orală timp de doi ani, la concentraţii echivalente cu o doză zilnică de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene. Cea mai mare doză (la şoareci, similară cu, iar la şobolani de două ori mai mare* decât doza zilnică maximă recomandată la om de 10 mg, exprimată în mg/m²) a fost apropiată de doza maximă tolerată la şoareci, dar nu şi de doza maximă tolerată la şobolani.

Studiile de mutagenitate nu au evidenţiat efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau cromozomilor. *Raportat la pacienţi cu greutatea de 50 kg

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu:

Calciu carbonat amidon format din: carbonat de calciu 90%, amidon de porumb pregelatinizat 10% Celuloză microcristalină (E460)

Croscarmeloză sodică (E468)

Stearat de magneziu (E572)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Amidon pregelatinizat

Film:

Glicerol (E422)

Hipromeloză 6mPa.s (E464)

Macrogol 6000

Stearat de magneziu (E572)

Dioxid de titan (E171)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

Pentru flaconul cu 28 și 30 comprimate filmate, stabilitatea pentru utilizare este de 30 de zile de la prima deschidere a flaconului.

Pentru flaconul cu 100 comprimate filmate, stabilitatea pentru utilizare este de 100 de zile de la prima deschidere a flaconului.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

10, 28 sau 30 comprimate filmate ambalate în flacon de polipropilenă prevăzut cu reductor de flux din polietilenă de joasă densitate şi capac din polietilenă de joasă densitate ce conține desicant.

100 comprimate filmate ambalate în flacon din polietilenă de înaltă densitate prevăzut cu capac din polipropilenă ce conține desicant.

Cutie cu 10, 28, 30, 60 (2 flacoane a 30 comprimate), 84 (3 flacoane a 28 comprimate), 90 (3 flacoane a 30 comprimate), 100, 120 comprimate (4 flacoane a 30 comprimate), 500 comprimate (5 flacoane a 100 comprimate).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Les Laboratoires Servier

50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex

Franţa

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

11958/2019/01-09

11959/2019/01-09

11960/2019/01-09

11961/2019/01-09

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Mai 2014

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iunie 2019

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

August 2023