CEFUROXIMA ARENA 250 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

CEFUROXIMĂ ARENA 250 mg capsule

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

O capsulă conţine cefuroximă 250 mg sub formă de cefuroximă axetil 301 mg.

Excipienți cu efect cunoscut: p-hidroxibenzoat de metil, p-hidroxibenzoat de n-propil

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsule

Capsule gelatinoase tari, nr. 0, cu capul de culoare albastru opac și corpul de culoare alb opac, care conţin pulbere de culoare albă până la aproape albă

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Cefuroximă este indicat la adulţi, adolescenţi şi copii începând cu vârsta de 6 ani pentru tratamentul infecţiilor enumerate mai jos (vezi pct. 4.4 şi 5.1)

 Amigdalite şi faringite streptococice acute.

 Sinuzită bacteriană acută

 Otită medie acută.

 Exacerbări acute ale bronşitei cronice.

 Cistită.

 Pielonefrită.

 Infecţii necomplicate ale pielii şi ale ţesuturilor moi.

 Tratamentul bolii Lyme în stadiile incipiente .

Trebuie avute în vedere ghidurile terapeutice în vigoare cu privire la utilizarea adecvată a antibioticelor.

4.2 Doze și mod de administrare

Doze

Durata obişnuită a terapiei este de şapte zile (poate varia de la cinci la zece zile)

Tabelul 1. Adulţi, adolescenţi şi copii (cu vârsta ≥ 6 ani şi greutatea peste 40 kg)

Copii cu vârsta mai mică de 6 ani:

Capsulele de Cefuroxima nu sunt adecvate pentru utilizare la copii cu vârsta mai mică de 6 ani. Pentru pacienţii din această grupă de vârstă, se recomandă utilizarea altei forme farmaceutice adecvate vârstei. Nu există experienţă la copiii cu vârsta mai mică de 3 luni.

Insuficienţă renală

Siguranţa şi eficacitatea cefuroximei axetil nu au fost stabilite la pacienţii cu insuficienţă renală. Cefuroxima este excretată în principal de către rinichi. La pacienţii cu insuficienţă renală semnificativă se recomandă reducerea dozei de cefuroximă, pentru a compensa excreţia mai lentă. Dializa elimină eficient cefuroxima.

Tabelul 5. Doze de Cefuroximă recomandate la pacienţii cu insuficienţă renală

Insuficienţă hepatică

Nu sunt disponibile date referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Deoarece cefuroxima este eliminată în principal pe cale renală, nu este de aşteptat ca prezenţa disfuncţiei hepatice să influenţeze farmacocinetica cefuroximei.

Mod de administrare

Administrare orală

Capsulele de Cefuroximă trebuie administrate după masă, pentru a asigura absorbţia optimă. Capsulele de Cefuroximă nu trebuie desfăcute şi, de aceea, această formă farmaceutică nu este potrivită pentru tratamentul pacienţilor care nu pot înghiţi capsule. La copii se poate utiliza Cefuroximă sub o formă farmaceutică adecvată vârstei.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la cefuroximă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1. Pacienţi cu hipersensibilitate cunoscută la antibiotice din clasa cefalosporinelor.

Antecedente de hipersensibilitate severă (de exemplu, reacţii anafilactice) la orice tip de medicament antibacterian betalactamic (peniciline, monobactami şi carbapenemi).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Reacţii de hipersensibilitate

Se recomandă precauţie specială la pacienţii care au prezentat reacţii alergice la peniciline sau la alte antibiotice beta-lactamice, deoarece există risc de sensibilitate încrucişată. Similar celorlalte antibiotice beta-lactamice, au fost raportate cazuri de reacţii de hipersensibilitate severe, ocazional letale. În cazul apariţiei reacţiilor de hipersensibilitate severe, tratamentul cu cefuroximă trebuie întrerupt imediat şi trebuie aplicate măsurile de urgenţă adecvate.

Înainte de începerea tratamentului, trebuie să se stabilească dacă pacientul are antecedente de reacţii de hipersensibilitate severe la cefuroximă, la alte cefalosporine sau la oricare alt tip de antibiotic betalactamic. Cefuroxima trebuie administrată cu precauţie la pacienţii cu antecedente de reacţii de hipersensibilitate non-severe la alte antibiotice beta-lactamice.

Reacţie Jarisch-Herxheimer

Reacţia Jarisch-Herxheimer a fost observată după tratamentul cu cefuroximă axetil pentru boala Lyme. Aceasta este rezultatul direct al activităţii bactericide a cefuroximei axetil asupra bacteriei care cauzează boala Lyme, spirocheta Borrelia burgdorferi. Pacienţilor trebuie să li ofere asigurări că această reacţie este o consecinţă frecventă şi, de regulă, auto-limitantă a terapiei cu antibiotice în boala Lyme (vezi pct. 4.8).

Dezvoltarea microorganismelor non-susceptibile la tratament

Similar altor antibiotice, utilizarea cefuroximei axetil poate determina dezvoltarea excesivă a microorganismelor de tip Candida. Utilizarea prelungită poate determina şi dezvoltarea excesivă a altor microorganisme non-susceptibile la tratament (de exemplu, enterococi şi Clostridium difficile), fapt care poate impune întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Cazuri de colită pseudomembranoasă asociată antibioterapiei au fost raportate în cazul tratamentului cu aproape toate substanţele antibacteriene, inclusiv cefuroxima, şi aceasta poate avea grade diferite de severitate, de la uşoară până la forme care pot pune viaţa în pericol. Acest diagnostic trebuie avut în vedere la pacienţii cu diaree apărută în timpul sau după administrarea de cefuroximă (vezi punctul 4.8). Trebuie luată în considerare întreruperea terapiei cu cefuroximă şi administrarea tratamentului specific pentru Clostridium difficile. Nu trebuie administrate medicamente care inhibă peristaltismul intestinal (vezi pct. 4.8).

Interferenţa cu investigaţiile diagnostice

Pozitivarea rezultatelor testului Coombs, asociată utilizării cefuroximei, poate interfera cu testele de compatibilitate sanguină (vezi punctul 4.8).

Deoarece în cazul testului cu fericianură pot apărea rezultate fals negative, se recomandă să se utilizeze fie metoda glucozo-oxidazei, fie cea cu hexochinază pentru determinarea valorilor concentraţiei glucozei din sânge/plasmă la pacienţii trataţi cu cefuroximă axetil.

Deoarece conţine p-hidroxibenzoat de metil şi p-hidroxibenzoat de n-propil, Cefuroximă poate determina reacţii alergice, chiar întârziate.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Medicamentele care reduc aciditatea gastrică pot determina reducerea biodisponibilităţii cefuroximei axetil, comparativ cu perioada de repaus alimentar, şi tind să anuleze efectul de absorbţie postprandială crescută.

Cefuroxima axetil poate avea efecte asupra microflorei intestinale, determinând reabsorbţie scăzută a estrogenului şi eficacitate redusă a contraceptivelor orale combinate.

Cefuroxima se excretă prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. Utilizarea concomitentă a probenecidului nu este recomandată. Administrarea concomitentă a probenecidului determină creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice maxime, a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp şi a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare ale cefuroximei.

Utilizarea concomitentă cu anticoagulantele orale poate determina creşterea valorilor INR.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Datele provenite din utilizarea cefuroximei la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte nocive în ceea ce priveşte sarcina, dezvoltarea embrionară sau fetală, naşterea sau dezvoltarea postnatală. Cefuroxima trebuie prescrisă la femeile gravide numai dacă beneficiile depăşesc riscurile.

Alăptarea

Cefuroxima se excretă în cantităţi mici în laptele uman. Nu se aşteaptă să apară reacţii adverse în cazul administrării dozelor terapeutice, deşi nu se poate exclude riscul de apariţie a diareei şi infecţiilor fungice la nivelul mucoaselor. Este posibil să fie necesară întreruperea alăptării din cauza acestor efecte. Trebuie avută în vedere posibilitatea sensibilizării. Cefuroxima trebuie administrată în timpul alăptării numai după ce medicul curant evaluează raportul beneficiu/risc.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date referitoare la efectele cefuroximei axetil asupra fertilităţii la om. Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale nu au demonstrat efecte asupra fertilităţii.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii referitoare la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, deoarece acest medicament poate provoca ameţeli, pacienţii trebuie avertizaţi să fie precauţi atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje.

4.8 Reacții adverse

Cele mai frecvente reacţii adverse sunt dezvoltarea excesivă a microorganismelor de tip Candida, eozinofilia, cefaleea, ameţelile, tulburările gastro-intestinale şi creşterea tranzitorie a valorilor serice ale enzimelor hepatice.

Categoriile de frecvenţă alocate reacţiilor adverse prezentate în continuare reprezintă estimări, deoarece pentru majoritatea reacţiilor (de exemplu, cele provenite din studiile controlate placebo) nu sunt disponibile date adecvate pentru calcularea incidenţei. În plus, incidenţa reacţiilor adverse asociate cefuroximei axetil poate varia în funcţie de indicaţia clinică.

Datele provenite din studiile clinice ample au fost utilizate pentru a determina frecvenţa reacţiilor adverse de la foarte frecvente la rare. Frecvenţele alocate celorlalte reacţii adverse rămase (cele cu frecvenţă <1/10000) au fost determinate în principal folosind date provenite din experienţa de după punerea pe piaţă şi se referă mai degrabă la rata de raportare decât la frecvenţa reală. Nu au fost disponibile date din studiile clinice controlate placebo. În cazul în care incidenţa a fost calculată folosind date provenite din studii clinice, acestea s-au bazat pe date corelate cu terapia medicamentoasă (evaluate de investigator). În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Reacţiile adverse asociate tratamentului, indiferent de grad, sunt enumerate în continuare conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe, şi în funcţie de frecvenţă şi de grad de severitate. Următoarea convenţie a fost utilizată pentru clasificarea frecvenţei: foarte frecvente ≥ 1/10; frecvente ≥ 1/100 şi < 1/10, mai puţin frecvente ≥ 1/1000 şi < 1/100; rare ≥ 1/10000 şi < 1/1000; foarte rare < 1/10000 şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Copii şi adolescenţi

Profilul de siguranţă al cefuroximei axetil la copii şi adolescenţi este concordant cu profilul observat la adulţi.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Supradozajul poate induce sechele neurologice, incluzând encefalopatie, convulsii şi comă. Simptomele supradozajului pot apărea în cazul în care nu se reduce adecvat doza la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Concentraţiile plasmatice ale cefuroximei pot fi reduse prin hemodializă şi dializă peritoneală.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: {grupa}, codul ATC: {codul} <încă nealocat>

Grupa farmacoterapeutică: antibiotice pentru administrare sistemică, cefalosporine de generaţia a doua, codul ATC: J01DC02

Mecanism de acţiune

Cefuroxima axetil este hidrolizată de esteraze la antibioticul activ, cefuroximă. Cefuroxima inhibă sinteza peretelui bacterian, după legarea de proteinele de legare a penicilinei (PLP). Astfel se întrerupe biosinteza peretelui celular (de peptidoglican), fapt care determină liza şi apoptoza celulelor bacteriene.

Mecanism de rezistenţă

Rezistenţa bacteriană la cefuroximă poate fi determinată de unul sau mai multe dintre următoarele mecanisme:

 hidroliza de către beta-lactamaze, incluzând (dar nu limitându-se la) beta-lactamazele cu spectru extins (BLSE) şi enzimele Amp-C, a căror expresie ar putea fi indusă sau inhibată stabil la anumite specii bacteriene aerobe Gram-negativ;

 afinitate redusă a proteinelor de legare a penicilinei pentru cefuroximă;

 lipsa de permeabilitate a membranei externe, care restricţionează accesul cefuroximei la nivelul proteinelor de legare a penicilinei în cazul bacteriilor Gram-negativ;

 pompele bacteriene de eflux.

Este de aşteptat ca microorganismele care au dobândit rezistenţă la alte cefalosporine administrate injectabil să fie rezistente la cefuroximă.

În funcţie de mecanismul de rezistenţă, microorganismele cu rezistenţă dobândită la penicilină pot prezenta sensibilitate scăzută sau rezistenţă la cefuroximă.

Valori critice pentru cefuroximă axetil

Valorile critice ale CIM (concentraţia inhibitorie minimă) stabilite de EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) sunt după cum urmează:

S=sensibil, R=rezistent

Sensibilitatea microorganismelor

Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia în funcţie de regiunea geografică şi de timp pentru speciile selectate şi sunt necesare informaţii locale referitoare la rezistenţă, mai ales în cazul tratamentului unor infecţii severe. După caz, se va solicita opinia experţilor în cazul în care prevalenţa locală a rezistenţei pune sub semnul întrebării oportunitatea utilizării cefuroximei axetil, cel puţin în cazul anumitor tipuri de infecţii.

De regulă, cefuroxima este activă in vitro împotriva următoarelor tipuri de microorganisme.

Specii frecvent sensibile

Microorganisme aerobe Gram-pozitiv:

Staphylococcus aureus (meticilino-sensibil)*

Streptococcus pyogenes

Streptococcus agalactiae

Microorganisme aerobe Gram-negativ:

Haemophilus influenzae

Haemophilus parainfluenzae

Moraxella catarrhalis

Spirochete:

Borrelia burgdorferi

Microorganisme în cazul cărora rezistenţa ar putea reprezenta o problemă

Microorganisme aerobe Gram-pozitiv:

Streptococcus pneumoniae

Microorganisme aerobe Gram-negativ:

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Proteus spp. (altele cu excepţia P. vulgaris)

Providencia spp.

Microorganisme anaerobe Gram-pozitiv:

Peptostreptococcus spp.

Propionibacterium spp.

Microorganisme anaerobe Gram-negativ:

Fusobacterium spp.

Bacteroides spp.

Microorganisme cu rezistenţă inerentă

Microorganisme aerobe Gram-pozitiv:

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium

Microorganisme aerobe Gram-negativ:

Acinetobacter spp.

Campylobacter spp.

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens

Microorganisme anaerobe Gram-negativ:

Bacteroides fragilis

Altele:

Chlamydia spp.

Mycoplasma spp.

Legionella spp.

*Toate speciile de S. Aureus meticilino-rezistente sunt rezistente şi la cefuroximă.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Absorbţie

După administrarea orală, cefuroxima axetil este absorbită din tractul gastrointestinal şi hidrolizată rapid la nivelul mucoasei intestinale şi sângelui, eliberând cefuroximă în circulaţie. Administrarea imediat după masă permite absorbţia optimă.

După administrarea de cefuroximă axetil sub formă de comprimate, concentraţiile plasmatice maxime (2,9 μg/ml pentru o doză de 125 mg, 4,4 μg/ml pentru o doză de 250 mg, 7,7 μg/ml pentru o doză de 500 mg şi 13,6 μg/ml pentru o doză de 1000 mg) se obţin la aproximativ 2,4 ore după administrarea împreună cu alimente. Rata de absorbţie a cefuroximei administrate sub formă de suspensie este redusă, comparativ cu administrarea sub formă de comprimate, ducând la obţinerea unor valori mai mici ale concentraţiilor plasmatice maxime, după o perioadă mai mare de timp de la administrare şi la reducereabiodisponibilităţii sistemice (reducere de 4 - 17%). Suspensia orală care conţine cefuroximă axetil nu a fost bioechivalentă cu comprimatele care conţin cefuroximă axetil în cazul testelor efectuate la adulţi sănătoşi şi, de aceea, aceste forme farmaceutice nu sunt interşanjabile pe baza unui calcul miligram-per-miligram (vezi punctul 4.2). Farmacocinetica cefuroximei este liniară în intervalul de doze terapeutice administrate oral cuprinse între 125 şi 1000 mg. Nu s-a produs acumularea cefuroximei după administrarea orală de doze repetate cuprinse între 250 şi 500 mg.

Distribuţie

S-a constatat că legarea de proteine plasmatice se face în proporţie de 33 - 50%, în funcţie de metoda folosită. După administrarea unei doze unice de cefuroximă axetil 500 mg sub formă de comprimate, la 12 voluntari sănătoşi, volumul de distribuţie observat a fost de 50 l (CV%=28%). Concentraţii ale cefuroximei mai mari decât valorile inhibitorii minime pentru microorganismele patogene frecvent întâlnite pot fi obţinute în ţesuturile de la nivelul amigdalelor, sinusurilor, în mucoasa bronşică, os, lichid pleural, lichid articular, lichid sinovial, lichid interstiţial, bilă, spută şi în umoarea apoasă. Cefuroxima traversează bariera hematoencefalică în cazul inflamaţiei meningelui.

Metabolizare

Cefuroxima nu este metabolizată.

Eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică este cuprins între 1 şi 1,5 ore. Cefuroxima este excretată prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. Clearance-ul renal este cuprins în intervalul 125 - 148 ml/min/1,73m2.

Grupe speciale de pacienţi

Sex

Nu s-au observat diferenţe în ceea ce priveşte farmacocinetica cefuroximei între bărbaţi şi femei.

Vârstnici

Nu este necesară precauţie specială la pacienţii vârstnici cu funcţie renală normală pentru doze care nu depăşesc doza maximă uzuală de 1 g pe zi. Pacienţii vârstnici au o probabilitate mai mare de reducere a funcţiei renale; de aceea, doza trebuie ajustată în conformitate cu funcţia renală la pacienţii vârstnici (vezi punctul 4.2).

Copii şi adolescenţi

La sugarii mai mari (vârsta >3 luni), la copii şi adolescenţi, farmacocinetica cefuroximei este similară celei observate la adulţi.

Nu există date provenite din studiile clinice referitoare la administrarea cefuroximei axetil la copii cu vârsta sub 3 luni.

Insuficienţă renală

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea cefuroximei axetil la pacienţi cu insuficienţă renală. Cefuroxima se excretă în principal pe cale renală. De aceea, ca în cazul celorlalte antibiotice similare, la pacienţii cu insuficienţă renală semnificativă (de exemplu, C1cr <30 ml/minut) se recomandă reducerea dozei de cefuroximă, pentru a compensa excreţia mai lentă a acesteia (vezi punctul 4.2). Cefuroxima este eliminată eficient prin dializă.

Insuficienţă hepatică

Nu sunt disponibile date provenite de la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Deoarece cefuroxima este eliminată în principal pe cale renală, nu se aşteaptă ca disfuncţia hepatică să influenţeze farmacocinetica cefuroximei.

Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie

Pentru cefalosporine, s-a demonstrat că cel mai important parametru de farmacocineticăfarmacodinamie corelat cu eficacitatea in vivo este proporţia din intervalul de administrare (%T) în care concentraţia nelegată se menţine peste concentraţia inhibitorie minimă (CIM) a cefuroximei pentru speciile ţintă selectate (%T>CIM).

5.3 Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării. Nu s-au efectuat studii privind carcinogenitatea; cu toate acestea, dovezile existente nu indică potenţial carcinogen.

Activitatea gama glutamil transpeptidazei în urina de şobolan este inhibată de o serie de cefalosporine, însă nivelul de inhibare este mai mic în cazul cefuroximei. Acest aspect ar putea fi relevant pentru interferenţa cu testele paraclinice la om.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Conţinutul capsulei

Celuloză microcristalină PH 102

Talc

Stearat de magneziu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Învelişul capsulei

Corp:

Dioxid de siliciu

Lauril sulfat de sodiu

Acid acetic glacial

Glicerol

Dioxid de titan (E 171)

Gelatină p-Hidroxibenzoat de metil (E 218) p-Hidroxibenzoat de n-propil (E 216)

Cap:

Dioxid de siliciu

Lauril sulfat de sodiu

Acid acetic glacial

Glicerol

Dioxid de titan (E 171)

Brilliant Blue (E 133)

Eritrozină (E 127)

Gelatină p-Hidroxibenzoat de metil (E 218) p-Hidroxibenzoat de n-propil (E 216)

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 capsule.

Cutie cu 100 blistere din PVC/Al a câte 10 capsule.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerințe speciale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

ARENA GROUP S.A.

Str. Ştefan Mihăileanu, nr. 31, sector 2, Bucureşti, cod 024022, România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

11920/2019/01-02

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data ultimei reînnoiri a autorizației: Iunie 2019

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Iunie 2019

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu/<și pe site-ul {numele Agenției SM (link)}>.