ACTELSAR HCT 80 mg/25mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Actelsar HCT 40 mg/12,5 mg comprimate

Actelsar HCT 80 mg/12,5 mg comprimate

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Actelsar HCT 40 mg/12,5 mg comprimate

Fiecare comprimat conține telmisartan 40 mg și hidroclorotiazidă 12,5 mg.

Actelsar HCT 80 mg/12,5 mg comprimate

Fiecare comprimat conține telmisartan 80 mg și hidroclorotiazidă 12,5 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat.

Actelsar HCT 40 mg/12,5 mg comprimate

Comprimate ovale, biconvexe, de culoare albă sau aproape albă, cu dimensiuni de 6,55 x 13,6 mm, marcate cu “TH” pe o față.

Actelsar HCT 80 mg/12,5 mg comprimate

Comprimate în formă de capsulă, biconvexe, de culoare albă sau aproape albă, cu dimensiuni de 9,0 x 17,0 mm, marcate cu „TH 12,5” pe ambele fețe.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Tratamentul hipertensiunii arteriale esențiale.

Combinația în doză fixă Actelsar HCT (telmisartan 40 mg/hidroclorotiazidă 12,5 mg și telmisartan 80 mg/hidroclorotiazidă 12,5 mg) este indicată la adulții a căror tensiune arterială nu poate fi ținută sub control în mod adecvat prin monoterapia cu telmisartan.

4.2 Doze si mod de administrare

Doze

Actelsar HCT trebuie administrat la pacienții a căror tensiune arterială nu poate fi ținută sub control în mod adecvat prin monoterapia cu telmisartan. Înainte de trecerea la combinația în doză fixă, se recomandă stabilirea treptată a dozelor individuale pentru fiecare dintre cele două componente. Se poate realiza trecerea directă de la monoterapie la combinația fixă, dacă acest lucru este considerat adecvat din punct de vedere clinic.

• Acetalsar HCT 40 mg/12,5 mg poate fi administrat o dată pe zi la pacienții a căror tensiune arterială nu poate fi ținută sub control în mod adecvat cu telmisartan 40 mg.
• Acetalsar HCT 80 mg/12,5 mg poate fi administrat o dată pe zi la pacienții a căror tensiune arterială nu poate fi ținută sub control în mod adecvat cu telmisartan 80 mg.

De asemenea, Actelsar HCT este disponibil în concentrația de 80 mg/ 25 mg.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență renală

Experiența la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată este limitată, dar nu sugerează efecte adverse la nivel renal și nu se consideră necesară ajustarea dozei.

Se recomandă monitorizarea regulată a funcției renale (vezi pct 4.4). Datorită hidroclorotiazidei, asocierea în doză fixă este contraindicată la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.3).

Telmisartanul nu se elimină din sânge prin hemofiltrare și nu este dializabil.

Insuficiență hepatică

În cazul pacienților cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată, Actelsar HCT trebuie administrat cu prudență. În cazul telmisartanului, doza zilnică unică nu trebuie să depășească 40 mg. Actelsar HCT este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.3). Tiazidele trebuie utilizate cu precauție la pacienții cu disfuncție hepatică (vezi pct. 4.4).

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici.

Copii și adolescenți

Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea utilizării Actelsar HCT la pacienți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Administrarea Actelsar HCT la copii și adolescenți nu este recomandată.

Mod de administrare

Comprimatele Actelsar HCT se administrează pe cale orală, o dată pe zi, și trebuie înghițite întregi cu lichid. Comprimatele Actelsar HCT pot fi administrate cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicații

• Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
• Hipersensibilitate la alte substanțe derivate de sulfonamidă (deoarece hidroclorotiazida este un medicament derivat de sulfonamidă).
• Trimestrele doi și trei de sarcină (vezi pct. 4.4 și 4.6).
• Colestază și afecțiuni biliare obstructive.
• Insuficiență hepatică severă.
• Insuficiență renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min, anurie).
• Hipopotasemie refractară la tratament, hipercalcemie.

Administrarea concomitentă a Actelsar HCT cu medicamente care conțin aliskiren este contraindicată la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG<60 ml/min și 1,73 m²) (vezi pct. 4.5 și 5.1).

4.4 Atenționări si precauții speciale pentru utilizare

Sarcină

Tratamentul cu blocanți ai receptorilor angiotensinei II nu trebuie început în timpul sarcinii. Cu excepția cazului în care terapia continuă cu blocanți ai receptorilor angiotensinei II este considerată indispensabilă, pacientele care doresc să rămână gravide trebuie trecute la o terapie antihipertensivă alternativă, cu un profil de siguranță adecvat utilizării în timpul sarcinii. La diagnosticarea unei sarcini, tratamentul cu blocanți ai receptorilor angiotensinei II trebuie întrerupt imediat și, dacă este cazul, trebuie începută o terapie alternativă (vezi pct. 4.3 și 4.6).

Insuficiență hepatică

Actelsar HCT nu trebuie administrat pacienților cu colestază, afecțiuni biliare obstructive sau insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.3), deoarece telmisartan se excretă predominant în bilă. Este de așteptat ca la acești pacienți, eliminarea pe cale hepatică a telmisartanului să fie redusă.

De asemenea, Acetalsar HCT trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu disfuncție hepatică sau boală hepatică progresivă, deoarece modificările minore în echilibrul hidric sau electrolitic pot grăbi apariția comei hepatice. Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea Actelsar HCT la pacienții cu insuficiență hepatică.

Hipertensiune arterială renovasculară

Există un risc crescut de hipotensiune arterială severă și insuficiență renală în cazul pacienților cu stenoză arterială renală bilaterală sau cu stenoză a arterei renale pe rinichi unic funcțional, tratați cu medicamente care influențează sistemul renină-angiotensină-aldosteron.

Insuficiență renală și transplant renal

Actelsar HCT nu trebuie administrat la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.3). Nu există experiență privind utilizarea de telmisartan/hidroclorotiazidă la pacienții la care s-a efectuat recent transplant renal. Experiența privind administrarea telmisartan/hidroclorotiazidă la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată este limitată, prin urmare se recomandă monotorizarea periodică a concentrațiilor serice de potasiu, creatinină și acid uric. La pacienții cu insuficiență renală poate să apară azotemie asociată administrării diureticului tiazidic. Telmisartanul nu se elimină din sânge prin hemofiltrare și nu este dializabil.

Pacienți cu depleție volemică și/sau sodică

La pacienții cu volum sanguin sau natremie diminuate în urma terapiei intensive cu diuretice, regimului alimentar cu restricție de sare, diareei sau vărsăturilor, poate apărea hipotensiune arterială simptomatică. Asemenea afecțiuni, mai ales depleția volemică și/sau sodică, trebuie tratate înaintea administrării Actelsar HCT.

În cazul utilizării HCTZ, au fost observate cazuri izolate de hiponatremie asociată cu simptome neurologice (greață, dezorientare progresivă, apatie).

Blocare dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului crește riscul de apariție a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei și de diminuare a funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist și cu monitorizarea atentă și frecventă a funcției renale, valorilor electroliților și tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.

Alte afecțiuni legate de stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron

La pacienții ale căror tonus vascular și funcție renală depind în mod predominant de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă severă sau afecțiuni renale preexistente, inclusiv stenoză arterială renală), tratamentul cu medicamente care influențează acest sistem a fost asociat cu hipotensiune arterială acută, hipoazotemie, oligurie, sau rar insuficiență renală (vezi pct. 4.8).

Aldosteronism primar

În general, pacienții cu aldosteronism primar nu răspund la medicamentele antihipertensive care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. De aceea, nu se recomandă utilizarea Actelsar HCT.

Angioedem intestinal

Angioedemul intestinal a fost raportat la pacienții tratați cu blocanți ai receptorilor angiotensinei II (vezi pct. 4.8). Acești pacienți au prezentat dureri abdominale, greață, vărsături și diaree. Simptomele s-au remis după întreruperea tratamentului cu blocanți ai receptorilor angiotensinei II. Dacă se diagnostichează angioedemul intestinal, trebuie întreruptă administrarea de telmisartan/ hidroclorotiazidă și trebuie inițiată monitorizarea adecvată, până la remisia completă a simptomelor.

Stenoză aortică și mitrală, cardiomiopatie obstructivă hipertrofică

Similar altor medicamente vasodilatatoare, este necesară precauție deosebită în cazul pacienților cu stenoză aortică sau mitrală sau cu cardiomiopatie obstructivă hipertrofică.

Efecte metabolice și endocrine

Terapia cu tiazide poate afecta toleranța la glucoză la pacienții cu diabet zaharat aflați sub tratament cu insulină sau antidiabetice și telmisartan, putând apărea hipoglicemie. De aceea, la acești pacienți trebuie luată în considerare monitorizarea glicemiei; poate fi necesară ajustarea dozelor de insulină sau de antidiabetice. În timpul terapiei cu tiazidă, diabetul zaharat latent poate deveni manifest.

Creșterea colesterolemiei și a concentrației serice de trigliceride au fost asociate cu terapia cu diuretic tiazidic; totuși, la o doză de 12,5 mg tiazidă conținută în Actelsar HCT au fost raportate efecte minime sau absente. La unii pacienți aflați sub tratament cu tiazidă poate apărea hiperuricemie sau gută.

Dezechilibru electrolitic

Ca în cazul oricărui pacient tratat cu diuretice, trebuie realizată determinarea electroliților serici la intervale adecvate.

Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot determina dezechilibru hidric sau electrolitic (inclusiv hipopotasemie, hiponatremie și alcaloză hipocloremică). Semnele dezechilibrului hidric sau electrolitic sunt xerostomie, oboseală musculară, hipotensiune arterială, oligurie, tahicardie și tulburări gastrointestinale cum sunt greață sau vărsături (vezi pct. 4.8).

• Hipopotasemie

Deși apariția hipopotasemiei este posibilă în timpul utilizării diureticelor tiazidice, administrarea în asociere cu telmisartan poate reduce hipopotasemia indusă de diuretice. Riscul de hipopotasemie este mai mare la pacienții cu ciroză hepatică, la pacienții cu diureză rapidă, la cei cu aport oral inadecvat de electroliți și la cei tratați concomitent cu corticosteroizi sau hormon adrenocorticotropic (ACTH) (vezi pct. 4.5).

• Hiperpotasemie

În mod contrar, poate apărea hiperpotasemie ca urmare a antagonismului dintre receptorul angiotensinei II (AT1) și substanța activă telmisartan din compoziția Actelsar HCT. Deși nu a fost raportată hiperpotasemie semnificativă din punct de vedere clinic asociată cu utilizarea Actelsar HCT, factorii de risc pentru apariția hiperpotasemiei includ insuficiență renală și/sau insuficiență cardiacă și diabet zaharat. Diureticele care economisesc potasiul, suplimentele care conțin potasiu sau înlocuitorii de sare pe bază de potasiu trebuie utilizate cu precauție concomitent cu Actelsar HCT (vezi pct. 4.5).

• Alcaloză hipocloremică

Deficitul de clor este în general ușor și, de obicei, nu necesită tratament.

• Hipercalcemie

Tiazidele pot diminua excreția urinară de calciu și pot cauza o creștere ușoară și intermitentă a calcemiei, în absența unor afecțiuni diagnosticate ale metabolismului calciului. Hipercalcemia marcantă poate să indice un hiperparatiroidism asimptomatic. Utilizarea tiazidelor trebuie întreruptă înainte de efectuarea unor teste ale funcției hepatice.

• Hipomagneziemie

S-a dovedit că tiazidele cresc excreția urinară a magneziului, ceea ce poate determina hipomagneziemie (vezi pct. 4.5).

Diferențe etnice

Similar tutoror celorlalți blocanți ai receptorului angiotensinei II, telmisartan pare a fi mai puțin eficient în scăderea tensiunii arteriale la pacienții aparținând rasei negre, comparativ cu cei aparținând altor rase. Acest fapt este determinat probabil de prevalența mai mare a concentrațiilor de renină reduse la populația aparținând rasei negre hipertensivă.

Cardiopatie ischemică

Ca în cazul oricărui medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacienții cu cardiopatie ischemică sau boală cardiovasculară ischemică poate determina infarct miocardic sau accident vascular cerebral.

Atenționări generale

Reacțiile de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă pot apărea la pacienți cu sau fără antecedente de alergie sau astm bronșic, dar sunt mai probabile la cei cu antecedente. A fost raportată exacerbarea sau activarea lupusului eritematos sistemic, asociată utilizării diureticelor tiazidice, inclusiv hidroclorotiazidă. Au fost semnalate cazuri de reacții de fotosensibilitate corelate cu utilizarea diureticelor tiazidice (vezi pct. 4.8). Dacă în timpul tratamentului apar reacții de fotosensibilitate, se recomandă întreruperea tratamentului. Dacă este considerată necesară re-administrarea diureticului, se recomandă protejarea zonelor expuse la soare sau la raze UVA artificiale.

Efuziune coroidiană, miopatie acută sau glaucom cu unghi închis

Hidroclorotiazida, o sulfonamidă, poate determina o reacție idiosincrazică, având ca rezultat efuziune coroidiană cu defect de câmp vizual, miopatie acută tranzitorie și glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ acuitate vizuală diminuată cu debut acut sau durere oculară și apar în general în decurs de câteva săptămâni de la începerea administrării de telmisartan/hidroclorotiazidă. Netratat, glaucomul acut cu unghi închis poate duce la pierderea permanentă a vederii. Prima măsură terapeutică constă în oprirea imediată a administrării hidroclorotiazidei. În cazul în care presiunea intraoculară rămâne necontrolată, pot fi necesare intervenții medicale sau chirurgicale prompte. Factorii de risc pentru glaucomul acut cu unghi închis pot include istoric familial de alergie la sulfonamidă sau la penicilină.

Cancer cutanat de tip non-melanom

A fost observat un risc crescut de cancer cutanat de tip non-melanom (non-melanoma skin cancer – NMSC) [carcinom cu celule bazale (BCC) și carcinom cu celule scuamoase (SCC)] asociat cu expunerea la creșterea dozei cumulative de hidroclorotiazidă (HCTZ) în două studii epidemiologice bazate pe Registrul național de cancer din Danemarca (vezi pct. 4.8). Efectele de fotosensibilizare ale HCTZ ar putea constitui un mecanism posibil pentru NMSC.

Pacienții tratați cu HCTZ trebuie să fie informați cu privire la riscul de NMSC și să li se recomande să își examineze regulat pielea pentru depistarea oricăror leziuni noi și să raporteze imediat orice leziuni cutanate suspecte. Pentru a minimiza riscul de cancer cutanat, pacienților trebuie să li se recomande posibilele măsuri preventive, cum ar fi expunerea limitată la lumina solară și la razele UV și, în cazul expunerii, utilizarea unei protecții adecvate. Leziunile cutanate suspecte trebuie examinate imediat, examinarea putând include investigații histologice și biopsii. De asemenea, poate fi necesară reconsiderarea utilizării HCTZ la pacienții diagnosticați anterior cu NMSC (vezi și pct. 4.8).

Toxicitate respiratorie acută

După administrarea de hidroclorotiazidă au fost raportate cazuri grave foarte rare de toxicitate respiratorie acută, inclusiv sindrom de detresă respiratorie acută (ARDS). Edemele pulmonare apar de obicei în decurs de câteva minute până la câteva ore de la administrarea de hidroclorotiazidă. La debut, simptomele includ dispnee, febră, deteriorare pulmonară și hipotensiune. Dacă se suspectează diagnosticul de ARDS, trebuie retras Actelsar HCT și trebuie administrat tratament adecvat. Hidroclorotiazida este contraindicată la pacienți cu ARDS anterior în urma administrării de hidroclorotiazidă.

Excipient(ți)

Sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Litiu

În timpul administrării concomitente de litiu cu inhibiori ai enzimei de conversie a angiotensinei au fost semnalate creșteri reversibile ale concentrațiilor serice de litiu și toxicitate. Au fost raportate, de asemenea, cazuri rare asociate cu utilizarea blocanților receptorului angiotensinei II (inclusiv telmisartan/hidroclorotiazidă). Nu se recomandă administrarea concomitentă de litiu și Actelsar HCT (vezi pct. 4.4). Dacă această administrarea concomitentă este indispensabilă, se recomandă monitorizarea atentă a concentrațiilor serice de litiu.

Medicamente asociate cu pierdere de potasiu și hipopotasemie (de exemplu diuretice kaliuretice, laxative, corticosteroizi, ACTH, amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G, acid salicilic și derivate)

În cazul prescrierii acestor substanțe concomitent cu combinația hidroclorotiazidă-telmisartan, se recomandă monotorizarea concentrațiilor plasmatice de potasiu. Aceste medicamente pot accentua efectul hidroclorotiazidei asupra potasemiei (vezi pct. 4.4).

Substanțe de contrast pe bază de iod

În cazul deshidratării cauzate de diuretice, există un risc crescut de insuficiență renală funcțională acută, mai ales în timpul utilizării unor doze crescute de substanțe de contrast pe bază de iod. Se recomandă rehidratarea înainte de administrarea substanței pe bază de iod.

Medicamente care pot crește potasemia sau induc hiperpotasemie (de exemplu inhibitori ai ECA, diuretice care economisesc potasiu, suplimente care conțin potasiu, înlocuitori de sare pe bază de potasiu, ciclosporină sau alte medicamente cum este heparina sodică).

În cazul prescrierii acestor substanțe concomitent cu combinația hidroclorotiazidă-telmisartan, se recomandă monitorizarea concentrațiilor plasmatice de potasiu. Conform experienței privind utilizarea altor medicamente care inhibă sistemul renină-angiotensină, această administrare concomitentă poate determina creșterea potasemiei, prin urmare nefiind recomandată (vezi pct. 4.4).

Medicamente influențate de modificările potasemiei

Se recomandă monitorizarea potasemiei și efectuarea periodică a ECG în cazul administrării Actelsar HCT concomitent cu medicamente al căror efect este influențat de modificări ale potasemiei (de exemplu glicozide digitalice, antiaritmice) și cu următoarele medicamente care determină torsada vârfurilor (incluzând unele antiaritmice), hipopotasemia fiind un factor predispozant pentru torsada vârfurilor.

• antiaritmice de clasa Ia (de exemplu chinidină, hidrochinidină, disopiramidă)
• antiaritmice de clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă)
• unele antipsihotice (de exemplu tioridazină, clorpromazină, levomepromazină, trifluopenazină, ciamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă, haloperidol, droperidol)
• altele (de exemplu bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină IV, halofrantrin, mizolastin, pentamidină, sparfloxacină, terfenadină, vincamină IV)

Glicozide digitalice

Hipopotasemia indusă de tiazidă sau hipomagneziemia favorizează declanșarea aritmiilor cardiace induse de digitalice (vezi pct. 4.4).

Digoxina

Atunci când telmisartan se administrează concomitent cu digoxină, se observă o creștere a valorii mediane a concentrației plasmatice maxime de digoxină (49 %) și a concentrației plasmatice minime (20%). Atunci când se inițiază, ajustează sau întrerupe tratamentul cu telmisartan, trebuie monitorizate concentrațiile plasmatice de digoxină, pentru a menține nivelul terapeutic în limită.

Alte medicamente antihipertensive

Telmisartan poate crește efectul hipotensiv al altor antihipertensive.

Datele provenite din studii clinice au evidențiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensinăaldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvență mai mare a reacțiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia și diminuarea funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acționează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.1).

Antidiabetice (cu administrare orală sau insulină)

Pot fi necesare ajustări ale dozelor medicamentelor antidiabetice (vezi pct. 4.4).

Metformină

Metformina trebuie utilizată cu precauție: risc de acidoză lactică, determinat de o posibilă insuficiență renală indusă de hidroclorotiazidă.

Rășini de tip colestiramină și colestipol

Absorbția hidroclorotiazidei este afectată de prezența rășinilor schimbătoare de anioni.

Antiinflamatoare non-steroidinene (AINS)

AINS (de exemplu acid acetilsalicilic în doze terapeutice antiinflamatoare, inhibitori de COX-2 și AINS neselective) pot reduce efectele diuretice, natriuretice și antihipertensive ale diureticelor tiazidice și efectele antihipertensive ale blocanților receptorului angiotensinei II.

La unii pacienți cu funcție renală compromisă (de exemplu pacienți deshidratați sau pacienți vârstnici cu funcție renală compromisă), administrarea concomitentă de blocanți ai receptorului angiotensinei II cu inhibitori de ciclooxigenază poate agrava deteriorarea funcției renale, putând duce inclusiv până la insuficiență renală acută, în general reversibilă. Prin urmare, administrarea concomitentă trebuie efectuată cu precauție, în special la vârstnici. Pacienții trebuie hidratați în mod adecvat și trebuie luată în considerare monitorizarea funcției renale după începerea terapiei concomitente și, în mod regulat, în perioada următoare.

În cadrul unui studiu, administrarea concomitentă de telmisartan cu ramipril a determinat o creștere de până la 2,5 ori a ASC0-24 și C_max pentru ramipril și ramiprilat. Relevanța clinică a acestei observații nu este cunoscută.

Amine presoare (de exemplu noradrenalină)

Efectul aminelor presoare poate fi diminuat.

Relaxante nedepolarizante ale musculaturii scheletice (de exemplu tubocurarină)

Hidroclorotiazida poate crește efectul relaxantelor nedepolarizante ale musculaturii scheletice.

Medicamente utilizate în terapia gutei (de exemplu probenecid, sulfinpirazonă și alopurinol)

Deoarece hidroclorotiazida poate crește concentrația serică de acid uric, pot fi necesare ajustări ale dozelor medicamentelor uricozurice. Poate fi necesară creșterea dozei de probenecid sau sulfinpirazonă. Administrarea concomitentă a tiazidei poate crește incidența reacțiilor de hipersensibilitate la alopurinol.

Săruri de calciu

Diureticele tiazidice pot crește calcemia, ca urmare a excreției diminuate a calciului. Dacă se impune prescrierea suplimentelor care conțin calciu sau a medicamentelor care economisesc calciul (de exemplu terapie cu vitamina D), trebuie monitorizată calcemia, iar doza de calciu trebuie ajustată corespunzător.

Beta-blocante și diazoxid

Efectul hiperglicemiant al beta-blocantelor și diazoxidului poate fi accentuat de tiazide.

Medicamentele anticolinergice (de exemplu atropină, biperiden) - pot crește biodisponibilitatea diureticelor tiazidice, prin scăderea motilității gastrointestinale și a vitezei golirii gastrice.

Amantadină

Tiazidele pot crește riscul de evenimente adverse cauzate de amantadină.

Medicamente citotoxice (de exemplu ciclofosfamidă, metotrexat)

Tiazidele pot reduce excreția pe cale renală a medicamentelor citotoxice, potențând efectele lor mielosupresoare.

Pe baza proprietăților farmacologice ale acestora, este de așteptat ca următoarele medicamente să potențeze efectele hipotensive ale tuturor antihipertensivelor, inclusiv telmisartan: baclofen, amifostină. De asemenea, hipotensiunea arterială ortostatică poate fi agravată de alcool, barbiturice, narcotice sau antidepresive.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Utilizarea de blocanți ai receptorilor angiotensinei II nu este recomandată în primul trimestru de sarcină

(vezi pct. 4.4). Utilizarea blocanților receptorilor angiotensinei II în al doilea și al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Datele provenite din utilizarea Actelsar HCT la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate ca urmare a expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) în timpul primului trimestru de sarcină nu sunt concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o ușoară creștere a riscului. Având în vedere că nu există date epidemiologice cu privire la riscul asociat blocanților receptorului angiotensinei II, pot exista riscuri similare în cadrul acestei clase de medicamente. Cu excepția cazului în care terapia continuă cu blocanți ai receptorului angiotensinei II este considerată esențială, pacientele care intenționează să rămână gravide trebuie trecute la o terapie antihipertensivă alternativă, cu profil de siguranță adecvat utilizării în timpul sarcinii. După diagnosticarea unei sarcini, tratamentul cu blocanți ai receptorului angiotensinei II trebuie oprit imediat și, dacă este considerat adecvat, trebuie începută o terapie alternativă.

Este cunoscut faptul că expunerea la blocanți ai receptorului angiotensinei II în timpul trimestrelor doi și trei de sarcină are efecte foxice asupra fătului (funcție renală diminuată, oligohidramnios, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). În cazul expunerii la blocanți ai receptorului angiotensinei II începând cu al doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea prin ecografie a funcției renale și craniului.

Sugarii ale căror mame au utilizat blocanți ai receptorului angiotensinei II trebuie monitorizați îndeaproape pentru hipotensiune arterială (vezi pct. 4.3 și 4.3).

Datele provenite din utilizarea hidroclorotiazidei în timpul sarcinii și în special în timpul primului trimestru sunt limitate. Studiile la animale nu sunt suficiente. Hidroclorotiazida traversează bariera placentară. Conform mecanismului farmacologic de acțiune a hidroclorotiazidei, utilizarea acesteia în cursul trimestrelor doi și trei ale sarcinii poate compromite perfuzarea feto-placentară, cauzând efecte asupra fătului și nou-născutului de tip icter, dezechilibru electrolitic și trombocitopenie. Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în caz de edem gestațional, hipertensiune arterială gestațională sau preeclampsie, din cauza riscului diminuării volumului plasmatic și hipoperfuzării placentare, fără efecte benefice asupra evoluției bolii. Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în tratamentul hipertensiunii esențiale la femeile gravide, decât în situații exceptionale, când nu se pot utiliza tratamente alternative.

Alăptarea

Deoarece nu există informații privind utilizarea telmisartanului în timpul alăptării, Actelsar HCT nu este recomandat, fiind preferabile tratamente alternative cu profil de siguranță mai adecvat utilizării în timpul alăptării, în special în cazul alăptării nou-născutului și sugarului născut prematur.

Hidroclorotiazida se excretează în laptele uman. În doze mari, tiazidele determină diureză intensă și pot inhiba producerea de lapte. Nu se recomandă utilizarea hidroclorotiazidei în timpul alăptării. În cazul utilizării hidroclorotiazidei în timpul alăptării, se recomandă doze cât mai mici posibil.

Fertilitatea

Nu au fost efectuate studii privind fertilitatea la om cu asocierea în doză fixă sau cu fiecare component administrat separat.

În cazul studiilor preclinice nu s-au observat efecte ale telmisartanului și hidroclorotiazidei asupra fertilității masculine și feminine.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Actelsar HCT poate avea influență asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În cazul administrării unui tratament antihipertensiv, cum este Actelsar HCT, pot să apară ocazional amețeală, sincopă sau vertij.

Dacă pacienții manifestă aceste evenimente adverse, trebuie să evite activitățile potențial periculoase, cum sunt conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Cea mai frecvent reportată reacție adversă este amețeala. Rar, poate apărea angioedem sever (≥ 1/10000 până la < 1/1000).

În cadrul unui studiu clinic randomizat, controlat, care a inclus 1471 de pacienți tratați cu asocierea de telmisartan și hidroclorotiazidă (835), respectiv monoterapie cu telmisartan (636), incidența totală a reacțiilor adverse raportate în timpul utilizării telmisartan/hidroclorotiazidă a fost comparabilă cu cea raportată în timpul monoterapiei cu telmisartan.

Lista tabelară a reacțiilor adverse

Reacțiile adverse raportate în toate studiile clinice și care apar cel mai frecvent (p ≤ 0,05) la utilizarea telmisartan în asociere cu hidroclorotiazidă, comparativ cu placebo, sunt enumerate mai jos, în funcție de aparate, sisteme și organe. În timpul tratamentului cu Actelsar HCT pot să apară reacțiile adverse semnalate la utilizarea fiecărei componente administrate în monoterapie, deși nu au fost observate în studiile clinice. Reacțiile adverse raportate anterior cu una dintre componentele individuale pot fi reacții adverse potențiale la Actelsar HCT, chiar dacă nu au fost observate în studiile clinice efectuate cu acest medicament.

Reacțiile adverse au fost clasificate în funcție de frecvență, după următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1 000 și <1/100), rare (≥1/10 000 și <1/1 000), foarte rare (<1/10 000), și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecarui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt enumerate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 1: Lista reacțiilor adverse (MedDRA) în format tabelar, provenită din studii controlate cu placebo și din experiența ulterioară punerii pe piață a medicamentului

1 Pe baza experienței post-autorizare

2 Vezi subpunctele de mai jos pentru informații suplimentare a Reacțiile adverse au apărut cu aceeași frecvență atât la pacienții tratați cu telmisartan, cât și la cei tratați cu placebo. Incidența generală a reacțiilor adverse raportate în cazul administrării telmisartanului (41,4%) a fost de obicei comparabilă cu placebo (43,9%), în studii controlate cu placebo. Lista de mai sus a reacțiilor adverse a fost întocmită pe baza tuturor studiilor clinice la pacienți tratați pentru hipertensiune arterială cu telmisartan sau la pacienți cu vârsta de 50 de ani sau peste care prezentau risc crescut de apariție a evenimentelor cardiovasculare.

Descrierea unor reacții adverse selectate

Disfuncție hepatică/afecțiuni hepatice

Majoritatea cazurilor de disfuncție hepatică /afecțiuni hepatice din cadrul experienței de după punerea pe piață a telmisartanului au apărut la pacienții japonezi. Pacienții japonezi prezintă un risc crescut pentru astfel de reacții adverse.

Sepsis

In cadrul studiului PRoFESS a fost observată o incidență crescută a sepsisului la administrarea telmisartanului, comparativ cu placebo. Acest eveniment ar putea fi întămplător sau poate fi legat de un mecanism necunoscut până în prezent (vezi pct. 5.1).

Boală pulmonară interstițială

În cadrul experienței de după punerea pe piață, au fost semnalate cazuri de boală pulmonară interstițială, în asociere temporală cu administrarea de telmisartan. Cu toate acestea, nu s-a stabilit o relație de cauzalitate.

Cancer cutanat de tip non-melanom

Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a fost observată o asociere între HCTZ și NMSC dependentă de doza cumulativă (vezi și pct. 4.4 și 5.1).

Au fost raportate cazuri de angioedem intestinal după utilizarea blocanților receptorilor angiotensinei II (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului risc/beneficiu al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată, prin intermediul sistemului național de raportare astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Datele privind supradozajul cu telmisartan la om sunt limitate. Nu a fost stabilită măsura în care hidroclorotiazida este hemodializabilă.

Simptome

Cele mai evidente manifestări ale supradozajului cu telmisartan au fost hipotensiune arterială și tahicardie; au fost semnalate de asemenea bradicardie, amețeli, vărsături, creștere a creatininemiei și insuficiență renală acută. Supradozajul cu hidroclorotiazidă este asociat cu depleție electrolitică (hipopotasemie, hipocloremie) și hipovolemie, ca urmare a diurezei excesive. Cele mai frecvente semne și simptome ale supradozajului sunt greața și somnolența. Hipopotasemia poate determina spasme musculare și/sau poate accentua aritmia asociată utilizării concomitente a glicozidelor digitalice sau a unor anumite antiaritmice.

Tratament

Telmisartanul nu este îndepărtat prin hemofiltrare și nu este dializabil. Pacientul trebuie monitorizat strict, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic și de susținere a funcțiilor vitale. Abordarea terapeutică a supradozajului depinde de intevalul de timp scurs de la ingestie și de severitatea simptomelor. Măsurile sugerate includ inducerea emezei și/sau lavajul gastric. Administrarea de cărbune activat poate fi utilă în tratamentul supradozajului. Se recomandă monitorizarea electroliților serici și a creatininemiei. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie așezat în poziție supină și trebuie administrate rapid sare și substituenți volemici.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: blocanți ai receptorilor angiotensinei II (BRA) și diuretice, cod ATC : C09DA07

Actelsar HCT este o asociere dintre un blocant al receptorului angiotensinei II, telmisartan, și un diuretic tiazidic, hidroclorotiazidă. Combinația acestor substanțe active are un efect antihipertensiv sporit, reducând tensiunea arterială mai mult decât oricare dintre componente administrate separat. Actelsar HCT administrat în doză zilnică unică produce scăderi eficiente și treptate ale tensiunii arteriale, în limitele dozelor terapeutice.

Mecanism de acțiune

Atunci când este administrat oral, telmisartan este un blocant eficient și specific al receptorului de subtip 1 (AT1) al angiotensinei II. Telmisartan îndepărtează angiotensina II de pe situsul de legare cu afinitate foarte mare de la nivelul receptorului de subtip AT1, responsabil pentru activitatea cunoscută a angiotensinei. Telmisartan nu are activitate agonistă parțială la nivelul receptorului AT1. Telmisartan se leagă în mod selectiv la receptorul AT1. Legarea este de lungă durată. Telmisartan nu prezintă afinitate pentru alți receptori, inclusiv AT2 și alți receptori AT mai puțin caracterizați. Rolul funcțional al acestor receptori nu este cunoscut, la fel și efectul unei suprastimulări asupra acestora de către angiotensina II, a cărei concentrație plasmatică este crescută de telmisartan. Telmisartan scade concentrațiile plasmatice ale aldosteronului. Telmisartan nu inhibă renina plasmatică umană și nu blochează canalele ionice. Telmisartan nu inhibă enzima de conversie a angiotensinei (kininaza II), care degradează, de asemenea, bradikinina. De aceea, nu este de așteptat să potențeze evenimentele adverse mediate de bradikinină.

O doză de telmisartan 80 mg administrată la voluntarii sănătoși inhibă apoape complet creșterea tensiunii arteriale indusă de angiotensina II. Efectul inhibitor este menținut pe o perioadă de 24 de ore, fiind măsurabil până la 48 de ore.

Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul efectului antihipertensiv al diureticelor tiazidice nu este pe deplin cunoscut. Tiazidele influențează mecanismele reabsorbției electrolitice la nivelul tubilor renali, crescând direct excreția de sodiu și clor, în cantități aproximativ egale. Acțiunea diuretică a hidroclorotiazidei determină reducerea volumului plasmatic, crește activitatea reninei plasmatice, crește secreția de aldosteron, crescând în consecință pierderea urinară de potasiu și bicarbonat și reducând concentrația serică a potasiului. Administrarea în asociere cu telmisartan tinde să inverseze pierderea de potasiu asociată cu aceste diuretice, probabil prin blocarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron. În cazul hidroclorotiazidei, debutul diurezei are loc în 2 ore, iar efectul maxim se obține la circa 4 ore, acțiunea persistând aproximativ 6-12 ore.

Efecte farmacodinamice

Tratamentul hipertensiunii arteriale esențiale

După prima doză de telmisartan, activitatea antihipertensivă devine evidentă treptat, pe parcursul a 3 ore. Reducerea maximă a tensiunii arteriale este atinsă, în general, la 4-8 săptămâni de la începerea tratamentului și se menține pe parcursul terapiei pe termen lung. Monitorizarea tensiunii arteriale în ambulator a arătat că efectul antihipertensiv persistă constant pe durata a 24 de ore de la administrare, inclusiv în ultimele 4 ore înainte de administrarea următoarei doze. Acest lucru a fost confirmat prin măsurători la momentul efectului maxim și imediat înaintea administrării următoarei doze (prin concentrații plasmatice maxime aflate constant peste 80%, după administrarea unor doze de telmisartan 40 mg și 80 mg, în studii clinice controlate).

La pacienții hipertensivi, telmisartan reduce tensiunea sistolică, dar și pe cea diastolică, fără a modifica pulsul. Eficacitatea antihipertensivă a telmisartanului este comparabilă cu cea a substanțelor active reprezentative din alte clase de antihipertensive (demonstrată în studii clinice care au comparat telmisartan cu amlodipină, atenolol, enalapril, hidroclorotiazidă și lisinopril).

La întreruperea bruscă a tratamentului cu telmisartan, tensiunea arterială revine treptat, pe o perioadă de câtea zile, la valorile anterioare tratamentului, fără evidențierea hipertensiunii arteriale de rebound. Incidența tusei uscate a fost semnificativ mai mică la pacienții tratați cu telmisartan, decât la cei tratați cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, în studiile clinice care au comparat direct efectele celor două terapii antihipertensive.

Eficacitate și siguranță clinică

Prevenția cardiovasculară

Studiul ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a comparat efectele telmisartanului, ramiprilului și ale asocierii dintre telmisartan și ramipril asupra evenimentelor cardiovasculare la 25 620 pacienți, cu vârsta de 55 ani sau peste, cu antecedente de boală ischemică coronariană, accident vascular cerebral, accident vascular cerebral ischemic tranzitor, afecțiuni arteriale periferice sau diabet zaharat de tip II cu afectare diagnosticată a organelor țintă (de exemplu retinopatie, hipertrofie ventriculară stângă, macro- sau microalbuminurie), care reprezintă grupa de populație cu risc pentru evenimentele cardiovasculare.

Pacienții au fost randomizați într-unul dintre următoarele trei grupuri de tratament: telmisartan 80 mg (n = 8 542), ramipril 10 mg (n = 8 576) sau asocierea dintre telmisartan 80 mg și ramipril 10 mg (n = 8 502) și au fost urmăriți, în medie, timp de 4,5 ani.

S-a arătat că telmisartanul are un efect similar ramiprilului, în ceea ce privește reducerea criteriului de evaluare principal compus constând din deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficiență cardiacă congestivă. Incidența criteriului de evaluare principal a fost similară la grupul tratat cu telmisartan (16,7%) și cu ramipril (16,5%). Indicele de risc pentru telmisartan, comparativ cu ramipril, a fost de 1,01 (97,5 % IÎ 0,93 – 1,10, p (noninferioritate) = 0,0019 la o margine de 1,13).

Rata mortalității de toate cauzele a fost de 11,6% la pacienți tratați cu telmisartan și, respectiv, de 11,8% la cei tratați cu ramipril.

Rezultatele privind criteriile de evaluare secundare prestabilite prin protocol au arătat că telmisartanul are o eficacitate similară cu a ramiprilului, în ceea ce privește decesul de cauză cardiovasculară, infarctul miocardic neletal și accidentul vascular cerebral neletal [0,99 (97,5 % IÎ 0,90 – 1,08, p (noninferioritate) = 0,0004)], care au constituit criteriul de evaluare principal în studiul de referință HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), care a investigat efectul ramiprilului comparativ cu placebo.

Studiul TRANSCEND a randomizat pacienți care nu tolerează IECA, după criterii de includere similare cu studiul ONTARGET, în grupurile de tratament cu telmisartan 80 mg (n=2954) sau cu administrare de placebo (n=2972), ambele fiind adăugate medicației de bază. Durata medie de urmărire a studiului a fost de 4 ani și 8 luni. Nu s-a demonstrat nicio diferență semnificativ statistic privind incidența criteriului de evaluare principal compus (deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficiență cardiacă congestivă) - 15,7% la grupul tratat cu telmisartan și 17.0% la grupul la care s-a administrat placebo, cu un indice de risc de 0,92 (95 % IÎ 0,.81 – 1,05, p = 0,22). S-a dovedit un beneficiu în favoarea telmisartan, față de placebo, în ceea ce privește criteriile de evaluare secundare compuse prespecificate prin protocol, constând din decesul de cauză cardiovasculară, infarctul miocardic neletal și accidentul vascular cerebral neletal [0,87 (95% IÎ 0,76 – 1,00, p = 0,048)]. Nu s-a dovedit niciun beneficiu privind mortalitatea cardiovasculară (indice de hazard 1,03, 95% IÎ 0,85 – 1,24).

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/ Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) și VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA și a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienții cu antecedente de afecțiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoțite de dovezi ale afectării de organ. Pentru informații mai detaliate, vezi mai sus la subtitlul „Prevenția cardiovasculară”.

VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidențiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale și/sau cardiovasculare sau asupra mortalității, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, insuficiență renală acută și/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietățile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alți inhibitori ai ECA și blocanți ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienți cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și afecțiune renală cronică, afecțiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariție a evenimentelor adverse. Decesul de cauză cardiovasculară și accidentul vascular cerebral au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse și evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială și afectare a funcției renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

La pacienții tratați cu telmisartan, tusea și angioedemul au fost raportate mai puțin frecvent, iar hipotensiunea arterială mai frecvent, comparativ cu pacienții tratați cu ramipril.

Combinația dintre telmisartan și ramipril nu a adus beneficii suplimentare față de monoterapia cu telmisartan sau cu ramipril. Mortalitatea cardiovasculară și mortalitatea de toate cauzele au fost numeric mai mari în grupul de tratament cu combinația. În plus, incidența raportărilor de hiperkaliemie, insuficiență renală, hipotensiune arterială și sincopă a fost mai mare la grupul tratat cu combinația. Prin urmare, nu este recomandată administrarea asocierii dintre telmisartan și ramipril la acest grup de populație.

În cadrul studiului “Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes” (PRoFESS) efectuat la pacienți cu vârsta de 50 de ani și peste, cu AVC recent, a fost observată o incidență crescută a sepsisului pentru telmisartan, comparativ cu placebo, și anume 0,70% comparativ cu 0,49 % [RR 1,43 (interval de încredere 95% 1,00-2,06)]; incidența sepsisului letal a fost crescută la pacienții tratați cu telmisartan (0,33%), comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (0,16%) [RR 1,43 (interval de încredere 95% de 1,14-3,76)]. Incidența crescută de sepsis asociată utilizării telmisartan poate fi întamplătoare sau legată de un mecanism necunoscut la momentul actual.

Studiile epidemiologice au demonstrat că tratamentul pe termen lung cu hidroclorotiazidă reduce riscul mortalității cardiovasculare și morbidității.

În prezent nu se cunosc efectele combinației în doză fixă telmisartan/HCT asupra mortalității cardiovasculare și morbidității.

Cancer cutanat de tip non-melanom

Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a fost observată o asociere între HCTZ și NMSC, dependentă de doza cumulativă. Un studiu a inclus o populație care a constat din 71 533 de cazuri de BCC și din 8 629 de cazuri de SCC, corespunzând unei populații de control de 1 430 833 și respectiv 172 462. Dozele mari de HCTZ (≥ 50 000 mg cumulativ) au fost asociate cu un RR ajustat de 1,29 (IÎ 95%: 1,23-1,35) pentru BCC și de 3,98 (IÎ 95%: 3,68-4,31) pentru SCC. A fost observată o relație clară doză cumulativă-răspuns, atât pentru BCC, cât și pentru SCC. Un alt studiu a indicat o posibilă asociere între cancerul de buză (SCC) și expunerea la HCTZ: 633 de cazuri de cancer de buză au corespuns unei populații de control de 63 067, folosind o strategie de eșantionare din grupul expus riscului. A fost demonstrată o relație clară doză cumulativă-răspuns, cu un RR de 2,1 (IÎ 95%: 1,7-2,6) care a crescut la un RR de 3,9 (3,0-4,9) pentru doze mari (~25 000 mg) și RR de 7,7 (5,7-10,5) pentru doza cumulativă cea mai mare (~100 000 mg) (vezi și pct. 4.4).

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu telmisartan hidroclorotiazidă la toate subgrupele de copii și adolescenți în hipertensiunea arterială (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

La subiecții sănătoși, administrarea concomitentă de hidroclorotiazidă și telmisartan nu pare să modifice farmacocinetica niciuneia dintre componente.

Absorbție

Telmisartan : după administrarea pe cale orală, concentrațiile maxime de telmisartan sunt atinse în 0,5-1,5 ore. Biodisponibilitatea absolută a dozelor de telmisartan 40 mg și 160 mg a fost de 42%, respectiv de 58%. Alimentele reduc ușor biodisponibilitatea telmisartanului, cu o reducere a ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) de aproximativ 6% în cazul administrării unei doze de 40 mg și de aproximativ 19% în cazul administrării unei doze de 160 mg. La 3 ore după administrare, concentrațiile plasmatice sunt similare atunci când telmisartan este administrat în condiții de repaus alimentar sau cu alimente. Nu este de așteptat ca această mică reducere a ASC să producă o diminuare a eficacității terapeutice. Telmisartan nu se acumulează în proporție semnificativă în plasmă după administrări repetate.

Hidroclorotiazidă : după administrarea pe cale orală de telmisartan/hidroclorotiazidă, concentrațiile maxime de hidroclorotiazidă sunt atinse în aproximativ 1,0-3,0 ore. Pe baza excreției renale cumulative a hidroclorotiazidei, biodisponibilitatea absolută a fost de aproximativ 60%.

Distribuție

Telmisartan se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice (>99.5 %), în special de albumină și alfa 1 glicoproteina acidă. Volumul aparent de distribuție al telmisartanului este aproximativ 500 de litri, indicând legare suplimentară la nivel tisular.

Hidroclorotiazida este legată în plasmă în proporție de 64%, iar volumul său aparent de distribuție este de 0,8±0,3 l/kg.

Metabolizare

Telmisartan este metabolizat prin conjugare, cu formarea de acil-glucuronoconjugat inactiv din punct de vedere farmacologic. Glucuronoconjugatul compusului inițial este singurul metabolit identificat la om. După administrarea unei doze unice de telmisartan marcată cu izotop ¹⁴C, metabolitul glucuronoconjugat reprezintă aproximativ 11% din cantitatea de substanță marcată radioactiv măsurată în plasmă. Izoenzimele citocromului P450 nu sunt implicate în metabolizarea telmisartanului.

La om, hidroclorotiazida nu este metabolizată.

Eliminarea

Telmisartan : după administrarea pe cale intravenoasă sau orală de telmisartan marcat cu izotop ¹⁴C, cea mai mare parte din doza administrată (>97%) a fost eliminată în materiile fecale, prin bilă. În urină au fost regăsite cantități nesemnificative. Clearance-ul plasmatic total al telmisartanului administrat oral este >1 500 ml/min. Timpul de înjumătățire plasmatică terminal prin de eliminare a fost >20 ore.

Hidroclorotiazida este excretată aproape în totalitate sub formă nemodificată, în urină. Aproximativ 60% din doza administrată oral este eliminată în decurs de 48 de ore. Eliminarea pe cale renală este de aproximativ 250-300 ml/min. Timpul de înjumătățire plasmatică terminal prin eliminare al hidroclorotiazidei este de 10-15 ore.

Liniaritate/Non-liniaritate

Telmisartan: farmacocinetica telmisartanului administrat oral nu este liniară în cazul administrării dozelor cuprinse între 20 și 160 mg, cu creșteri mai mari decât proporționale ale concentrației plasmatice (C_max și ASC), în cazul creșterii progresive a dozelor. După administrări repetate, telmisartanul nu se acumulează semnificativ în plasmă.

Hidroclorotiazida prezintă farmacocinetică liniară.

Alte categorii speciale de pacienți

Vârstnici

Farmacocinetica telmisartanului nu diferă la vârstnici față de pacienții mai tineri.

Sex

Concentrațiile plasmatice ale telmisartanului sunt în general de 2-3 ori mai mari la femei, decât la bărbați. Cu toate acestea, în cadrul studiilor clinice nu au fost semnalate creșteri semnificative ale tensiunii arteriale sau ale incidenței hipotensiunii arteriale ortostatice la femei. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor. A existat o tendință de creștere a concentrațiilor plasmatice de hidroclorotiazidă la femei, comparativ cu bărbații. Această tendință de creștere nu este considerată ca fiind relevantă din punct de vedere clinic.

Insuficiență renală

La pacienții cu insuficiență renală care efectuează dializă au fost observate concentrații plasmatice mai scăzute. Telmisartanul se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice la subiecții cu insuficiență renală și nu poate fi eliminat prin dializă. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare nu este modificat la pacienții cu afectare renală. La pacienții cu disfuncție renală, eliminarea hidroclorotiazidei este redusă. Întrun studiu tipic efectuat la pacienți cu un clearance mediu al creatininei de 90 ml/min, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al hidroclorotiazidei a fost redus. La pacienții cu insuficiență renală în stadiul terminal, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 34 de ore.

Insuficiență hepatică

Studiile farmacocinetice realizate la pacienții cu insuficiență hepatică au indicat o creștere a biodisponibilității absolute de până la 100%. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este nemodificat la pacienții cu insuficiență hepatică.

5.3 Date preclinice de siguranță

În cadrul studiilor preclinice de siguranță privind administrarea combinației de telmisartan și hidroclorotiazidă la șobolani și câini normotensivi, administrarea unor doze care determină o expunere comparabilă celei determinate de dozele situate în intervalul terapeutic clinic nu a furnizat observații suplimentare față de administrarea individuală a fiecărei substanțe. Datele toxicologice obținute nu par a fi relevante pentru utilizarea la om.

Observațiile toxicologice, cunoscute de asemenea din studiile preclinice cu privire la inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei și blocanții receptorului angiotensinei II au fost: reducerea parametrilor eritrocitari (număr de eritrocite, valoarea hemoglobinei, hematocrit), modificări ale hemodinamicii renale (creștere a concentrațiilor serice ale ureei și creatininei), creștere a activității reninei plasmatice, hipertrofie/hiperplazie a celulelor juxtaglomerurale și leziuni la nivelul mucoasei gastrice. Leziunile gastrice au putut fi prevenite/ameliorate prin administrarea suplimentară de sare pe cale orală și gruparea animalelor. La câine s-a observat dilatare tubulară și atrofie. Se consideră că aceste modificări sunt determinate de activitatea farmacologică a telmisartanului.

Nu au fost observate efecte ale telmisartanului asupra fertilității masculine sau feminine.

Deși nu există dovezi clare ale unui efect teratogen, în cazul administrării de doze toxice de telmisartan au fost semnalate efecte asupra dezvoltării postnatale, cum ar fi greutate redusă și întârziere în deschiderea ochilor.

Nu s-au evidențiat mutagenicitate, activitate clastogenă relevantă in vitro și carcinogenitate la șobolan și șoarece, asociate telmisartanului. Studiile cu privire la hidroclorotiazidă au indicat în mod echivoc efecte genotoxice sau carcinogene la unele modele experimentale.

Pentru potețialul fetotoxic al combinației telmisartan/hidroclorotiazidă, vezi pct. 4.6.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Stearat de magneziu (E470b)

Hidroxid de potasiu

Meglumină

Povidonă

Amidon glicolat de sodiu (tip A)

Celuloză microcristalină

Manitol (E421)

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

Pentru blistere din Al/Al și flacoane din PEÎD:

2 ani.

Pentru blistere din Al/PVC-PVDC :

1 an.

6.4 Precautii speciale pentru păstrare

Blistere din Al/Al și flacoane din PEÎD:

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Blistere din Al/PVC-PVDC :

A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Blister din Al/Al, blister din Al/PVC-PVDC și flacoane din PEÎD, cu dop din PEJD, prevăzut cu recipient din PEÎD care conține desicant pe bază de dioxid de siliciu.

Blister din Al/Al : 14, 28, 30, 56, 84, 90 și 98 comprimate

Actelsar HCT 40 mg/12,5 mg comprimate

Blister din Al/PVC-PVDC: 28, 56, 84, 90 și 98 comprimate

Actelsar HCT 80 mg/12,5 mg comprimate

Blister din Al/PVC-PVDC: 14, 28, 56, 84, 90 și 98 comprimate

Flacon pentru comprimate : 30, 90 și 250 comprimate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Nu este cazul.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Actavis Group PTC ehf.

Dalshraun 1

220 Hafnarfjörður

Islanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Actelsar HCT 40 mg/12,5 mg comprimate

EU/1/13/817/043

EU/1/13/817/001

EU/1/13/817/042

EU/1/13/817/002

EU/1/13/817/003

EU/1/13/817/004

EU/1/13/817/005

EU/1/13/817/006

EU/1/13/817/007

EU/1/13/817/008

EU/1/13/817/009

EU/1/13/817/010

EU/1/13/817/011

EU/1/13/817/012

EU/1/13/817/013

Actelsar HCT 80 mg/12,5 mg comprimate

EU/1/13/817/014

EU/1/13/817/015

EU/1/13/817/044

EU/1/13/817/016

EU/1/13/817/017

EU/1/13/817/018

EU/1/13/817/019

EU/1/13/817/020

EU/1/13/817/021

EU/1/13/817/022

EU/1/13/817/023

EU/1/13/817/024

EU/1/13/817/025

EU/1/13/817/026

EU/1/13/817/027

EU/1/13/817/028

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 13 martie 2013

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 15 decembrie 2017

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate cu privire la acest produs medicamentos sunt disponibile pe website-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Actelsar HCT 80 mg/25 mg comprimate

2. 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conține telmisartan 80 mg și hidroclorotiazidă 25 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat.

Comprimatele de Actelsar HCT 80 mg/25 mg sunt ovale, biconvexe, de culoare albă sau aproape albă, cu dimensiuni de 9,0 x 17,0 mm, marcate cu “TH” pe o față și “25” pe cealaltă față.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Tratamentul hipertensiunii arteriale esențiale.

Combinația în doză fixă Actelsar HCT (telmisartan 80 mg/hidroclorotiazidă 25 mg) este indicată la adulții a căror tensiune arterială nu poate fi ținută sub control în mod adecvat cu Acetalsar HCT 80 mg/12,5 mg (telmisartan 80 mg/hidroclorotiazidă 12,5 mg) sau adulților care au fost stabilizați în prealabil cu telmisartan și hidroclorotiazidă, administrate separat.

4.2 Doze si mod de administrare

Doze

Actelsar HCT trebuie administrat la pacienți a căror tensiune arterială nu poate fi ținută sub control în mod adecvat prin monoterapia cu telmisartan. Înainte de trecerea la combinația în doză fixă, se recomandă stabilirea treptată a dozelor individuale pentru fiecare dintre cele două componente. Se poate realiza trecerea directă de la monoterapie la combinația fixă, dacă acest lucru este considerat adecvat din punct de vedere clinic.

• Acetalsar HCT 80 mg/25 mg poate fi administrat o dată pe zi la pacienții a căror tensiune arterială nu poate fi ținută sub control în mod adecvat cu telmisartan 80 mg/12,5 mg sau pacienților care au fost stabilizați în prealabil cu telmisartan și hidroclorotiazidă, administrate separat.

De asemenea, Actelsar HCT este disponibil în concentrațiile de 40 mg/12.5 mg și 80 mg/12.5 mg.

Grupe speciale de pacienți:

Insuficiență renală

Experiența la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată este limitată, dar nu sugerează efecte adverse la nivel renal și nu se consideră necesară ajustarea dozei.

Se recomandă monitorizarea regulată a funcției renale (vezi pct 4.4). Datorită hidroclorotiazidei, asocierea în doză fixă este contraindicată la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.3).

Telmisartanul nu se elimină din sânge prin hemofiltrare și nu este dializabil.

Insuficiență hepatică

În cazul pacienților cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată, Actelsar HCT trebuie administrat cu prudență. În cazul telmisartanului, doza zilnică unică nu trebuie să depășească 40 mg. Actelsar HCT este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.3). Tiazidele trebuie utilizate cu precauție la pacienții cu disfuncție hepatică (vezi pct. 4.4).

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici.

Copii și adolescenți

Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea utilizării Actelsar HCT la pacienți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Administrarea Actelsar HCT la copii și adolescenți nu este recomandată.

Mod de administrare

Comprimatele Actelsar HCT se administrează pe cale orală, o dată pe zi, și trebuie înghițite întregi cu lichid. Comprimatele Actelsar HCT pot fi administrate cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicații

• Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
• Hipersensibilitate la alte substanțe derivate de sulfonamidă (deoarece hidroclorotiazida este un medicament derivat de sulfonamidă).
• Trimestrele doi și trei de sarcină (vezi pct. 4.4 și 4.6).
• Colestază și afecțiuni biliare obstructive.
• Insuficiență hepatică severă.
• Insuficiență renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min, anurie).
• Hipopotasemie refractară la tratament, hipercalcemie.

Administrarea concomitentă a Actelsar HCT cu medicamente care conțin aliskiren este contraindicată la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG<60 ml/min și 1,73 m²) (vezi pct. 4.5 și 5.1).

4.4 Atenționări si precauții speciale pentru utilizare

Sarcină

Tratamentul cu blocanți ai receptorilor angiotensinei II nu trebuie început în timpul sarcinii. Cu excepția cazului în care terapia continuă cu blocanți ai receptorului angiotensinei II este considerată indispensabilă, pacientele care doresc să rămână gravide trebuie trecute la o terapie antihipertensivă alternativă, cu un profil de siguranță adecvat utilizării în timpul sarcinii. La diagnosticarea unei sarcini, tratamentul cu blocanți ai receptorului angiotensinei II trebuie întrerupt imediat și, dacă este cazul, trebuie începută o terapie alternativă (vezi pct. 4.3 și 4.6).

Insuficiență hepatică

Actelsar HCT nu trebuie administrat pacienților cu colestază, afecțiuni biliare obstructive sau insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.3), deoarece telmisartan se excretă predominant în bilă. Este de așteptat ca la acești pacienți, eliminarea pe cale hepatică a telmisartanului să fie redusă.

De asemenea, Acetalsar HCT trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu disfuncție hepatică sau boală hepatică progresivă, deoarece modificările minore în echilibrul hidric sau electrolitic pot grăbi apariția comei hepatice. Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea Actelsar HCT la pacienții cu insuficiență hepatică.

Hipertensiune arterială renovasculară

Există un risc crescut de hipotensiune arterială severă și insuficiență renală în cazul pacienților cu stenoză arterială renală bilaterală sau cu stenoză a arterei renale pe rinichi unic funcțional, tratați cu medicamente care influențează sistemul renină-angiotensină-aldosteron.

Insuficiență renală și transplant renal

Actelsar HCT nu trebuie administrat la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) (vezi pct. 4.3). Nu există experiență privind utilizarea de telmisartan/hidroclorotiazidă la pacienții la care s-a efectuat recent transplant renal. Experiența privind administrarea telmisartan/hidroclorotiazidă la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată este limitată, prin urmare se recomandă monotorizarea periodică a concentrațiilor serice de potasiu, creatinină și acid uric. La pacienții cu insuficiență renală poate să apară azotemie asociată administrării diureticului tiazidic.

Telmisartanul nu se elimină din sânge prin hemofiltrare și nu este dializabil.

Pacienți cu depleție volemică și/sau sodică

La pacienții cu volum sanguin sau natremie diminuate în urma terapiei intensive cu diuretice, regimului alimentar cu restricție de sare, diareei sau vărsăturilor, poate apărea hipotensiune arterială simptomatică. Asemenea afecțiuni, mai ales depleția volemică și/sau sodică, trebuie tratate înaintea administrării Actelsar HCT.

În cazul utilizării HCTZ, au fost observate cazuri izolate de hiponatremie asociată cu simptome neurologice (greață, dezorientare progresivă, apatie).

Blocare dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului crește riscul de apariție a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei și de diminuare a funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist și cu monitorizarea atentă și frecventă a funcției renale, valorilor electroliților și tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.

Alte afecțiuni legate de stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron

La pacienții ale căror tonus vascular și funcție renală depind în mod predominant de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă severă sau afecțiuni renale preexistente, inclusiv stenoză arterială renală), tratamentul cu medicamente care influențează acest sistem a fost asociat cu hipotensiune acută, hipoazotemie, oligurie, sau rar insuficiență renală (vezi pct. 4.8).

Aldoseronism primar

În general, pacienții cu aldosteronism primar nu răspund la medicamentele antihipertensive care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. De aceea, nu se recomandă utilizarea Actelsar HCT.

Angioedem intestinal

Angioedemul intestinal a fost raportat la pacienții tratați cu blocanți ai receptorilor angiotensinei II (vezi pct. 4.8). Acești pacienți au prezentat dureri abdominale, greață, vărsături și diaree. Simptomele s-au remis după întreruperea tratamentului cu blocanți ai receptorilor angiotensinei II. Dacă se diagnostichează angioedemul intestinal, trebuie întreruptă administrarea de telmisartan/ hidroclorotiazidă și trebuie inițiată monitorizarea adecvată, până la remisia completă a simptomelor.

Stenoză aortică și mitrală, cardiomiopatie obstructivă hipertrofică

Similar altor medicamente vasodilatatoare, este necesară precauție deosebită în cazul pacienților cu stenoză aortică sau mitrală sau cu cardiomiopatie obstructivă hipertrofică.

Efecte metabolice și endocrine

Terapia cu tiazide poate afecta toleranța la glucoză la pacienții cu diabet zaharat aflați sub tratament cu insulină sau antidiabetice și telmisartan, putând apărea hipoglicemie. De aceea, la acești pacienți trebuie luată în considerare monitorizarea glicemiei; poate fi necesară ajustarea dozelor de insulină sau de antidiabetice. În timpul terapiei cu tiazidă, diabetul zaharat latent poate deveni manifest.

Creșterea colesterolemiei și a concentrației serice de trigliceride au fost asociate cu terapia cu diuretic tiazidic; totuși, la o doză de 12,5 mg tiazidă conținută în Actelsar HCT au fost raportate efecte minime sau absente. La unii pacienți aflați sub tratament cu tiazidă poate apărea hiperuricemie sau gută.

Dezechilibru electrolitic

Ca în cazul oricărui pacient tratat cu diuretice, trebuie realizată determinarea electroliților serici la intervale adecvate.

Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot determina dezechilibru hidric sau electrolitic (inclusiv hipopotasemie, hiponatremie și alcaloză hipocloremică). Semnele dezechilibrului hidric sau electrolitic sunt xerostomie, oboseală musculară, hipotensiune arterială, oligurie, tahicardie și tulburări gastrointestinale cum sunt greață sau vărsături (vezi pct. 4.8).

• Hipopotasemie

Deși apariția hipopotasemiei este posibilă în timpul utilizării diureticelor tiazidice, administrarea în asociere cu telmisartan poate reduce hipopotasemia indusă de diuretice. Riscul de hipopotasemie este mai mare la pacienții cu ciroză hepatică, la pacienții cu diureză rapidă, la cei cu aport oral inadecvat de electroliți și la cei tratați concomitent cu corticosteroizi sau hormon adrenocorticotropic (ACTH) (vezi pct. 4.5).

• Hiperpotasemie

În mod contrar, poate apărea hiperpotasemie ca urmare a antagonismului dintre receptorul angiotensinei II (AT1) și substanța activă telmisartan din compoziția Actelsar HCT. Deși nu a fost raportată hiperpotasemie semnificativă din punct de vedere clinic asociată cu utilizarea Actelsar HCT, factorii de risc pentru apariția hiperpotasemiei includ insuficiență renală și/sau insuficiență cardiacă și diabet zaharat. Diureticele care economisesc potasiul, suplimentele care conțin potasiu sau înlocuitorii de sare pe bază de potasiu trebuie utilizate cu precauție concomitent cu Actelsar HCT (vezi pct. 4.5).

• Alcaloză hipocloremică

Deficitul de clor este în general ușor și, de obicei, nu necesită tratament.

• Hipercalcemie

Tiazidele pot diminua excreția urinară de calciu și pot cauza o creștere ușoară și intermitentă a calcemiei, în absența unor afecțiuni diagnosticate ale metabolismului calciului. Hipercalcemia marcantă poate să indice un hiperparatiroidism asimptomatic. Utilizarea tiazidelor trebuie întreruptă înainte de efectuarea unor teste ale funcției hepatice.

• Hipomagneziemie

S-a dovedit că tiazidele cresc excreția urinară a magneziului, ceea ce poate determina hipomagneziemie (vezi pct. 4.5).

Diferențe etnice

Similar tutoror celorlalți blocanți ai receptorului angiotensinei II, telmisartan pare a fi mai puțin eficient în scăderea tensiunii arteriale la pacienții aparținând rasei negre, comparativ cu cei aparținând altor rase. Acest fapt este determinat probabil de prevalența mai mare a concentrațiilor de renină reduse la populația aparținând rasei negre hipertensivă.

Cardiopatie ischemică

Ca în cazul oricărui medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacienții cu cardiopatie ischemică sau boală cardiovasculară ischemică poate determina infarct miocardic sau accident vascular cerebral.

Atenționări generale

Reacțiile de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă pot apărea la pacienți cu sau fără antecedente de alergie sau astm bronșic, dar sunt mai probabile la cei cu antecedente. A fost raportată exacerbarea sau activarea lupusului eritematos sistemic, asociată utilizării diureticelor tiazidice, inclusiv hidroclorotiazidă. Au fost semnalate cazuri de reacții de fotosensibilitate corelate cu utilizarea diureticelor tiazidice (vezi pct. 4.8). Dacă în timpul tratamentului apar reacții de fotosensibilitate, se recomandă întreruperea tratamentului. Dacă este considerată necesară re-administrarea diureticului, se recomandă protejarea zonelor expuse la soare sau la raze UVA artificiale.

Efuziune coroidiană, miopatie acută sau glaucom cu unghi închis

Hidroclorotiazida, o sulfonamidă, poate determina o reacție idiosincrazică, având ca rezultat efuziune coroidiană cu defect de câmp vizual, miopatie acută tranzitorie și glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ acuitate vizuală diminuată cu debut acut sau durere oculară și apar în general în decurs de câteva săptămâni de la începerea administrării de telmisartan/hidroclorotiazidă. Netratat, glaucomul acut cu unghi închis poate duce la pierderea permanentă a vederii. Prima măsură terapeutică constă în oprirea imediată a administrării hidroclorotiazidei. În cazul în care presiunea intraoculară rămâne necontrolată, pot fi necesare intervenții medicale sau chirurgicale prompte. Factorii de risc pentru glaucomul acut cu unghi închis pot include istoric familial de alergie la sulfonamidă sau la penicilină.

Cancer cutanat de tip non-melanom

A fost observat un risc crescut de cancer cutanat de tip non-melanom (non-melanoma skin cancer – NMSC) [carcinom cu celule bazale (BCC) și carcinom cu celule scuamoase (SCC)] asociat cu expunerea la creșterea dozei cumulative de hidroclorotiazidă (HCTZ) în două studii epidemiologice bazate pe

Registrul național de cancer din Danemarca (vezi pct. 4.8). Efectele de fotosensibilizare ale HCTZ ar putea constitui un mecanism posibil pentru NMSC.

Pacienții tratați cu HCTZ trebuie să fie informați cu privire la riscul de NMSC și să li se recomande să își examineze regulat pielea pentru depistarea oricăror leziuni noi și să raporteze imediat orice leziuni cutanate suspecte. Pentru a minimiza riscul de cancer cutanat, pacienților trebuie să li se recomande posibilele măsuri preventive, cum ar fi expunerea limitată la lumina solară și la razele UV și, în cazul expunerii, utilizarea unei protecții adecvate. Leziunile cutanate suspecte trebuie examinate imediat, examinarea putând include investigații histologice și biopsii. De asemenea, poate fi necesară reconsiderarea utilizării HCTZ la pacienții diagnosticați anterior cu NMSC (vezi și pct. 4.8).

Toxicitate respiratorie acută

După administrarea de hidroclorotiazidă au fost raportate cazuri grave foarte rare de toxicitate respiratorie acută, inclusiv sindrom de detresă respiratorie acută (ARDS). Edemele pulmonare apar de obicei în decurs de câteva minute până la câteva ore de la administrarea de hidroclorotiazidă. La debut, simptomele includ dispnee, febră, deteriorare pulmonară și hipotensiune. Dacă se suspectează diagnosticul de ARDS, trebuie retras Actelsar HCT și trebuie administrat tratament adecvat. Hidroclorotiazida este contraindicată la pacienți cu ARDS anterior în urma administrării de hidroclorotiazidă.

Excipient(ți)

Sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Litiu

În timpul administrării concomitente de litiu cu inhibiori ai enzimei de conversie a angiotensinei au fost semnalate creșteri reversibile ale concentrațiilor serice de litiu și toxicitate. Au fost raportate, de asemenea, cazuri rare asociate cu utilizarea blocanților receptorului angiotensinei II (inclusiv telmisartan/hidroclorotiazidă). Nu se recomandă administrarea concomitentă de litiu și Actelsar HCT (vezi pct. 4.4). Dacă această administrare concomitentă este indispensabilă, se recomandă monitorizarea atentă a concentrațiilor serice de litiu.

Medicamente asociate cu pierdere de potasiu și hipopotasemie (de exemplu diuretice kaliuretice, laxative, corticosteroizi, ACTH, amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G, acid salicilic și derivate)

În cazul prescrierii acestor substanțe concomitent cu combinația hidroclorotiazidă-telmisartan, se recomandă monotorizarea concentrațiilor plasmatice de potasiu. Aceste medicamente pot accentua efectul hidroclorotiazidei asupra potasemiei (vezi pct. 4.4).

Substanțe de contrast pe bază de iod

În cazul deshidratării cauzate de diuretice, există un risc crescut de insuficiență renală funcțională acută, mai ales în timpul utilizării unor doze crescute de substanțe de contrast pe bază de iod. Se recomandă rehidratarea înainte de administrarea substanței pe bază de iod.

Medicamente care pot crește potasemia sau induc hiperpotasemie (de exemplu inhibitori ai ECA, diuretice care economisesc potasiu, suplimente care conțin potasiu, înlocuitori de sare pe bază de potasiu, ciclosporină sau alte medicamente cum este heparina sodică).

În cazul prescrierii acestor substanțe concomitent cu combinația hidroclorotiazidă-telmisartan, se recomandă monitorizarea concentrațiilor plasmatice de potasiu. Conform experienței privind utilizarea altor medicamente care inhibă sistemul renină-angiotensină, această administrare concomitentă poate determina creșterea potasemiei, prin urmare nefiind recomandată (vezi pct. 4.4).

Medicamente influențate de modificările potasemiei

Se recomandă monitorizarea potasemiei și efectuarea periodică a ECG în cazul administrării Actelsar HCT concomitent cu medicamente al căror efect este influențat de modificări ale potasemiei (de exemplu glicozide digitalice, antiaritmice) și cu următoarele medicamente care determină torsada vârfurilor (incluzând unele antiaritmice), hipopotasemia fiind un factor predispozant pentru torsada vârfurilor.

• antiaritmice de clasa Ia (de exemplu chinidină, hidrochinidină, disopiramidă)
• antiaritmice de clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă)
• unele antipsihotice (de exemplu tioridazină, clorpromazină, levomepromazină, trifluopenazină, ciamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă, haloperidol, droperidol)
• altele (de exemplu bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină IV, halofrantrin, mizolastin, pentamidină, sparfloxacină, terfenadină, vincamină IV)

Glicozide digitalice

Hipopotasemia indusă de tiazidă sau hipomagneziemia favorizează declanșarea aritmiilor cardiace induse de digitalice (vezi pct. 4.4).

Digoxina

Atunci când telmisartan se administrează concomitent cu digoxină, se observă o creștere a valorii mediane a concentrației plasmatice maxime de digoxină (49 %) și a concentrației plasmatice minime (20%). Atunci când se inițiază, ajustează sau întrerupe tratamentul cu telmisartan, trebuie monitorizate concentrațiile plasmatice de digoxină, pentru a menține nivelul terapeutic în limită.

Alte medicamente antihipertensive

Telmisartan poate crește efectul hipotensiv al altor antihipertensive.

Datele provenite din studii clinice au evidențiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensinăaldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvență mai mare a reacțiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia și diminuarea funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acționează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.1).

Antidiabetice (cu administrare orală sau insulină)

Pot fi necesare ajustări ale dozelor medicamentelor antidiabetice (vezi pct. 4.4).

Metformină

Metformina trebuie utilizată cu precauție: risc de acidoză lactică, determinat de o posibilă insuficiență renală indusă de hidroclorotiazidă.

Rășini de tip colestiramină și colestipol

Absorbția hidroclorotiazidei este afectată de prezența rășinilor schimbătoare de anioni.

Antiinflamatoare non-steroidinene (AINS)

AINS (de exemplu acid acetilsalicilic în doze terapeutice antiinflamatoare, inhibitori de COX-2 și AINS neselective) pot reduce efectele diuretice, natriuretice și antihipertensive ale diureticelor tiazidice și efectele antihipertensive ale blocanților receptorului angiotensinei II.

La unii pacienți cu funcție renală compromisă (de exemplu pacienți deshidratați sau pacienți vârstnici cu funcție renală compromisă), administrarea concomitentă de blocanți ai receptorului angiontensinei II cu inhibitori de ciclooxigenază poate agrava deteriorarea funcției renale, putând duce inclusiv până la insuficiență renală acută, în general reversibilă. Prin urmare, administrarea concomitentă trebuie efectuată cu precauție, în special la vârstnici. Pacienții trebuie hidratați în mod adecvat și trebuie luată în considerare monitorizarea funcției renale după începerea terapiei concomitente și, în mod regulat, în perioada următoare.

În cadrul unui studiu, administrarea concomitentă de telmisartan cu ramipril a determinat o creștere de până la 2,5 ori a ASC0-24 și C_max pentru ramipril și ramiprilat. Relevanța clinică a acestei observații nu este cunoscută.

Amine presoare (de exemplu noradrenalină)

Efectul aminelor presoare poate fi diminuat.

Relaxante nedepolarizante ale musculaturii scheletice (de exemplu tubocurarină)

Hidroclorotiazida poate crește efectul relaxantelor nedepolarizante ale musculaturii scheletice.

Medicamente utilizate în terapia gutei (de exemplu probenecid, sulfinpirazonă și alopurinol)

Deoarece hidroclorotiazida poate crește concentrația serică de acid uric, pot fi necesare ajustări ale dozelor medicamentelor uricozurice. Poate fi necesară creșterea dozei de probenecid sau sulfinpirazonă. Administrarea concomitentă a tiazidei poate crește incidența reacțiilor de hipersensibilitate la alopurinol.

Săruri de calciu

Diureticele tiazidice pot crește calcemia, ca urmare a excreției diminuate a calciului. Dacă se impune prescrierea suplimentelor care conțin calciu sau a medicamentelor care economisesc calciul (de exemplu terapie cu vitamina D), trebuie monitorizată calcemia, iar doza de calciu trebuie ajustată corespunzător.

Beta-blocante și diazoxid

Efectul hiperglicemiant al beta-blocantelor și diazoxidului poate fi accentuat de tiazide.

Medicamentele anticolinergice (de exemplu atropină, biperiden) pot crește biodisponibilitatea diureticelor tiazidice, prin scăderea motilității gastrointestinale și a vitezei golirii gastrice.

Amantadină

Tiazidele pot crește riscul de evenimente adverse cauzate de amantadină.

Medicamente citotoxice (de exemplu ciclofosfamidă, metotrexat)

Tiazidele pot reduce excreția pe cale renală a medicamentelor citotoxice, potențând efectele lor mielosupresoare.

Pe baza proprietăților farmacologice ale acestora, este de așteptat ca următoarele medicamente să potențeze efectele hipotensive ale tuturor antihipertensivelor, inclusiv telmisartan: baclofen, amifostină. De asemenea, hipotensiunea arterială ortostatică poate fi agravată de alcool, barbiturice, narcotice sau antidepresive.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Utilizarea de blocanți ai receptorilor angiotensinei II nu este recomandată în primul trimestru de sarcină

(vezi pct. 4.4). Utilizarea blocanților receptorilor angiotensinei II în al doilea și al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Datele provenite din utilizarea Actelsar HCT la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate ca urmare a expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) în timpul primului trimestru de sarcină nu sunt concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o ușoară creștere a riscului. Având în vedere că nu există date epidemiologice cu privire la riscul asociat blocanților receptorului angiotensinei II, pot exista riscuri similare în cadrul acestei clase de medicamente. Cu excepția cazului în care terapia continuă cu blocanți ai receptorului angiotensinei II este considerată esențială, pacientele care intenționează să rămână gravide trebuie trecute la o terapie antihipertensivă alternativă, cu profil de siguranță adecvat utilizării în timpul sarcinii. După diagnosticarea unei sarcini, tratamentul cu blocanți ai receptorului angiotensinei II trebuie oprit imediat și, dacă este considerat adecvat, trebuie începută o terapie alternativă.

Este cunoscut faptul că expunerea la blocanți ai receptorului angiotensinei II în timpul trimestrelor doi și trei de sarcină are efecte foxice asupra fătului (funcție renală diminuată, oligohidramnios, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). În cazul expunerii la blocanți ai receptorului angiotensinei II începând cu al doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea prin ecografie a funcției renale și craniului.

Sugarii ale căror mame au utilizat blocanți ai receptorului angiotensinei II trebuie monitorizați îndeaproape pentru hipotensiune arterială (vezi pct. 4.3 și 4.3).

Datele provenite din utilizarea hidroclorotiazidei în timpul sarcinii și în special în timpul primului trimestru sunt limitate. Studiile la animale nu sunt suficiente. Hidroclorotiazida traversează bariera placentară. Conform mecanismului farmacologic de acțiune a hidroclorotiazidei, utilizarea acesteia în cursul trimestrelor doi și trei ale sarcinii poate compromite perfuzarea feto-placentară, cauzând efecte asupra fătului și nou-născutului de tip icter, dezechilibru electrolitic și trombocitopenie. Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în caz de edem gestațional, hipertensiune arterială gestațională sau preeclampsie, din cauza riscului diminuării volumului plasmatic și hipoperfuzării placentare, fără efecte benefice asupra evoluției bolii. Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în tratamentul hipertensiunii esențiale la femeile gravide, decât în situații exceptionale, când nu se pot utiliza tratamente alternative.

Alăptarea

Deoarece nu există informații privind utilizarea telmisartanului în timpul alăptării, Actelsar HCT nu este recomandat, fiind preferabile tratamente alternative cu profil de siguranță mai adecvat utilizării în timpul alăptării, în special în cazul alăptării nou-născutului și sugarului născut prematur.

Hidroclorotiazida se excretează în laptele uman. În doze mari, tiazidele determină diureză intensă și pot inhiba producerea de lapte. Nu se recomandă utilizarea hidroclorotiazidei în timpul alăptării. În cazul utilizării hidroclorotiazidei în timpul alăptării, se recomandă doze cât mai mici posibil.

Fertilitatea

Nu au fost efectuate studii privind fertilitatea la om cu asocierea în doză fixă sau cu fiecare component administrat separat.

În cazul studiilor preclinice nu s-au observat efecte ale telmisartanului și hidroclorotiazidei asupra fertilității masculine și feminine.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Actelsar HCT poate avea influență asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În cazul administrării unui tratament antihipertensiv, cum este Actelsar HCT pot să apară ocazional amețeală sau somnolență.

Dacă pacienții manifestă aceste evenimente adverse, trebuie să evite activitățile potențial periculoase, cum sunt conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Cea mai frecvent reportată reacție adversă este amețeala. Rar, poate apărea angioedem sever (≥ 1/10000 până la < 1/1000).

Incidența totală și profilul reacțiilor adverse raportate în cazul utilizării de telmisartan/hidroclorotiazidă 80 mg/25 mg a fost comparabilă cu cea raportată în cazul utilizării de telmisartan/hidroclorotiazidă 80 mg/12,5 mg. Nu s-a stabilit o relație dependentă de doză a reacțiilor adverse, iar acestea nu au putut fi corelate cu sexul, vârsta sau rasa pacienților.

Lista tabelară a reacțiilor adverse

Reacțiile adverse raportate în toate studiile clinice și care apar cel mai frecvent (p ≤ 0,05) la utilizarea telmisartan în asociere cu hidroclorotiazidă, comparativ cu placebo, sunt enumerate mai jos, în funcție de aparate, sisteme și organe. În timpul tratamentului cu Actelsar HCT pot să apară reacțiile adverse semnalate la utilizarea fiecărei componente administrate în monoterapie, deși nu au fost observate în studiile clinice. Reacțiile adverse raportate anterior cu una dintre componentele individuale pot fi reacții adverse potențiale la Actelsar HCT, chiar dacă nu au fost observate în studiile clinice efectuate cu acest medicament.

Reacțiile adverse au fost clasificate în funcție de frecvență, după următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1 000 și <1/100), rare (≥1/10 000 și <1/1 000), foarte rare (<1/10 000), și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecarui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt enumerate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 1: Lista reacțiilor adverse (MedDRA) în format tabelar, provenită din studii controlate cu placebo și din experiența ulterioară punerii pe piață a medicamentului

1 Pe baza experienței post-autorizare

2 Vezi subpunctele de mai jos pentru informații suplimentare a Reacțiile adverse au apărut cu aceeași frecvență atât la pacienții tratați cu telmisartan, cât și la cei tratați cu placebo. Incidența generală a reacțiilor adverse raportate în cazul administrării telmisartanului (41,4%) a fost de obicei comparabilă cu placebo (43,9%), în studii controlate cu placebo. Lista de mai sus a reacțiilor adverse a fost întocmită pe baza tuturor studiilor clinice la pacienți tratați pentru hipertensiune arterială cu telmisartan sau la pacienți cu vârsta de 50 de ani sau peste care prezentau risc crescut de apariție a evenimentelor cardiovasculare.

Descrierea unor reacții adverse selectate

Disfuncție hepatică/afecțiuni hepatice

Majoritatea cazurilor de disfuncție hepatică /afecțiuni hepatice din cadrul experienței de după punerea pe piață a telmisartanului au apărut la pacienții japonezi. Pacienții japonezi prezintă un risc crescut pentru astfel de reacții adverse.

Sepsis

In cadrul studiului PRoFESS a fost observată o incidență crescută a sepsisului la administrarea telmisartanului, comparativ cu placebo. Acest eveniment ar putea fi întămplător sau poate fi legat de un mecanism necunoscut până în prezent (vezi pct. 5.1).

Boală pulmonară interstițială

În cadrul experienței de după punerea piață, au fost semnalate cazuri de boală pulmonară interstițială, în asociere temporală cu administrarea de telmisartan. Cu toate acestea, nu s-a stabilit o relație de cauzalitate.

Cancer cutanat de tip non-melanom

Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a fost observată o asociere între HCTZ și NMSC dependentă de doza cumulativă (vezi și pct. 4.4 și 5.1).

Au fost raportate cazuri de angioedem intestinal după utilizarea blocanților receptorilor angiotensinei II (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului risc/beneficiu al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate, prin intermediul sistemului național de raportare astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Datele privind supradozajul cu telmisartan la om sunt limitate. Nu a fost stabilită măsura în care hidroclorotiazida este hemodializabilă.

Simptome

Cele mai evidente manifestări ale supradozajului cu telmisartan au fost hipotensiune arterială și tahicardie; au fost semnalate de asemenea bradicardie, amețeli, vărsături, creștere a creatininemiei și insuficiență renală acută. Supradozajul cu hidroclorotiazidă este asociată depleție electrolitică (hipopotasemie, hipocloremie) și hipovolemie, ca urmare a diurezei excesive. Cele mai frecvente semne și simptome ale supradozajului sunt greața și somnolența. Hipopotasemia poate determina spasme musculare și/sau poate accentua aritmia asociată utilizării concomitente a glicozidelor digitalice sau a unor anumite antiaritmice.

Tratament

Telmisartanul nu este îndepărtat prin hemofiltrare și nu este dializabil. Pacientul trebuie monitorizat strict, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic și de susținere a funcțiilor vitale. Abordarea terapeutică a supradozajului depinde de intevalul de timp scurs de la ingestie și de severitatea simptomelor. Măsurile sugerate includ inducerea emezei și/sau lavajul gastric. Administrarea de cărbune activat poate fi utilă în tratamentul supradozajului. Se recomandă monitorizarea electroliților serici și a creatininemiei. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie așezat în poziție supină și trebuie administrate rapid sare și substituenți volemici.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: blocanți ai receptorilor angiotensinei II (BRA)și diuretice, cod ATC : C09DA07

Actelsar HCT este o asociere dintre un blocant al receptorului angiotensinei II, telmisartan, și un diuretic tiazidic, hidroclorotiazidă. Combinația acestor substanțe active are un efect antihipertensiv sporit, reducând tensiunea arterială mai mult decât oricare dintre componente administrate separat. Actelsar HCT administrat în doză zilnică unică produce scăderi eficiente și treptate ale tensiunii arteriale, în limitele dozelor terapeutice.

Mecanism de acțiune

Atunci când este administrat oral, telmisartan este un blocant eficient și specific, al receptorului de subtip 1 (AT1) al angiotensinei II. Telmisartan îndepărtează angiotensina II de pe situsul de legare cu afinitate foarte mare de la nivelul receptorului de subtip AT1, responsabil pentru activitatea cunoscută a angiotensinei. Telmisartan nu are activitate agonistă parțială la nivelul receptorului AT1. Telmisartan se leagă în mod selectiv la receptorul AT1. Legarea este de lungă durată. Telmisartan nu prezintă afinitate pentru alți receptori, inclusiv AT2 și alți receptori AT mai puțin caracterizați. Rolul funcțional al acestor receptori nu este cunoscut, la fel și efectul unei suprastimulări asupra acestora de către angiotensina II a cărei concentrație plasmatică este crescută de telmisartan. Telmisartan scade concentrațiile plasmatice ale aldosteronului. Telmisartan nu inhibă renina plasmatică umană și nu blochează canalele ionice. Telmisartan nu inhibă enzima de conversie a angiotensinei (kininaza II), care degradează de asemenea bradikinina. De aceea, nu este de așteptat să potențeze evenimentele adverse mediate de bradikinină.

O doză de telmisartan 80 mg administrată la voluntarii sănătoși inhibă apoape complet creșterea tensiunii arteriale indusă de angiotensina II. Efectul inhibitor este menținut pe o perioadă de 24 de ore, fiind măsurabil până la 48 de ore.

Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul efectului antihipertensiv al diureticelor tiazidice nu este pe deplin cunoscut. Tiazidele influențează mecanismele reabsorbției electrolitice la nivelul tubilor renali, crescând direct excreția de sodiu și clor, în cantități aproximativ egale. Acțiunea diuretică a hidroclorotiazidei determină reducerea volumului plasmatic, crește activitatea reninei plasmatice, crește secreția de aldosteron, crescând în consecință pierderea urinară de potasiu și bicarbonat și reducând concentrația serică a potasiului. Administrarea în asociere cu telmisartan tinde să inverseze pierderea de potasiu asociată cu aceste diuretice, probabil prin blocarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron. În cazul hidroclorotiazidei, debutul diurezei are loc în 2 ore, iar efectul maxim se obține la circa 4 ore, acțiunea persistând aproximativ 6-12 ore.

Efecte farmacodinamice

Tratamentul hipertensiunii arteriale esențiale

După prima doză de telmisartan, activitatea antihipertensivă devine evidentă treptat, pe parcursul a 3 ore. Reducerea maximă a tensiunii arteriale este atinsă în general la 4-8 săptămâni de la începerea tratamentului și se menține pe parcursul terapiei pe termen lung. Monitorizarea tensiunii arteriale în ambulator a arătat că efectul antihipertensiv persistă constant pe durata a 24 de ore de la administrare, inclusiv în ultimele 4 ore înainte de administrarea următoarei doze. Acest lucru a fost confirmat prin măsurători la momentul efectului maxim și imediat înaintea administrării următoarei doze (prin concentrații plasmatice maxime aflate constant peste 80% după administrarea unor doze de telmisartan 40 mg și 80 mg, în studii clinice controlate).

La pacienții hipertensivi, telmisartan reduce tensiunea sistolică, dar și pe cea diastolică, fără a modifica pulsul. Eficacitatea antihipertensivă a telmisartanului este comparabilă cu cea a substanțelor active reprezentative din alte clase de antihipertensive (demonstrată în studii clinice care au comparat telmisartan cu amlodipină, atenolol, enalapril, hidroclorotiazidă și lisinopril).

În cadrul unui studiu clinic dublu-orb (n=687 pacienți evaluați în privința eficacității) pe pacienți care nu au răspuns la combinația 80 mg/12,5 mg, s-a demonstrat un efect crescător de reducere a tensiunii arteriale cu 2,7/1,6 mm Hgal (PAS/PAD) al combinației 80 mg/25 mg, comparativ cu tratamentul continuu cu combinația 80 mg/12,5 mg. Într-un studiu longitudinal privind combinația 80 mg/25 mg, tensiunea arterială a fost redusă în continuare (până la o scădere totală de 11,5/9,9 mm Hg (TAS/TAD).

Într-o analiză globală a două studii clinice controlate cu placebo, dublu-oarbe, pe durata a 8 săptămâni, comparate cu valsartan/hidroclorotiazidă 160 mg/25 mg (n=2121 pacienți evaluați în privința eficacității), s-a demonstrat un efect hipotensiv semnificativ mai mare al combinației telmisartan/hidroclorotiazidă 80 mg/25 mg, și anume 2,2/1,2 mm Hg (TAS/TAD) (diferența medie ajustată față de valoarea inițială).

La întreruperea bruscă a tratamentului cu telmisartan, tensiunea arterială revine treptat, pe o perioadă de câtea zile, la valorile anterioare tratamentului, fără evidențierea hipertensiunii arteriale de rebound. Incidența tusei uscate a fost semnificativ mai mică la pacienții tratați cu telmisartan, decât la cei tratați cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, în studiile clinice care au comparat direct efectele celor două terapii antihipertensive.

Eficacitate și siguranță clinică

Prevenția cardiovasculară

Studiul ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a comparat efectele telmisartanului, ramiprilului și ale asocierii dintre telmisartan și ramipril asupra evenimentelor cardiovasculare la 25 620 pacienți, cu vârsta de 55 ani sau peste, cu antecedente de boală ischemică coronariană, accident vascular cerebral, accident vascular cerebral ischemic tranzitor, afecțiuni arteriale periferice sau diabet zaharat de tip II cu afectare diagnosticată a organelor țintă (de exemplu retinopatie, hipertrofie ventriculară stângă, macro- sau microalbuminurie), care reprezintă grupa de populație cu risc pentru evenimentele cardiovasculare.

Pacienții au fost randomizați într-unul dintre următoarele trei grupuri de tratament: telmisartan 80 mg (n = 8 542), ramipril 10 mg (n = 8 576) sau asocierea dintre telmisartan 80 mg și ramipril 10 mg (n = 8 502) și au fost urmăriți, în medie, timp de 4,5 ani.

S-a arătat că telmisartanul are un efect similar ramiprilului, în ceea ce privește reducerea criteriului de evaluare principal compus constând din deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficiență cardiacă congestivă. Incidența criteriului de evaluare principal a fost similară la grupul tratat cu telmisartan (16,7%) și cu ramipril (16,5%). Indicele de risc pentru telmisartan comparativ cu ramipril a fost de 1,01 (97,5 % IÎ 0,93 – 1,10, p (noninferioritate) = 0,0019 la o margine de 1,13).

Rata mortalității de toate cauzele a fost de 11,6% la pacienți tratați cu telmisartan și, respectiv, de 11,8% la cei tratați cu ramipril.

Rezultatele privind criteriile de evaluare secundare prestabilite prin protocol au arătat că telmisartanul are o eficacitate similară cu a ramiprilului, în ceea ce privește decesul de cauză cardiovasculară, infarctul miocardic neletal și accidentul vascular cerebral neletal [0,99 (97,5 % IÎ 0,90 – 1,08, p (noninferioritate) = 0,0004)], care au constituit criteriul de evaluare principal în studiul de referință HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), care a investigat efectul ramiprilului comparativ cu placebo.

Studiul TRANSCEND a randomizat pacienți care nu tolerează IECA, după criterii de includere similare cu studiul ONTARGET, în grupurile de tratament cu telmisartan 80 mg (n = 2954) sau cu administrare de placebo (n = 2972), ambele fiind adăugate medicației de bază. Durata medie de urmărire a studiului a fost de 4 ani și 8 luni. Nu s-a demonstrat nicio diferență semnificativ statistic privind incidența criteriului de evaluare principal compus (deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficiență cardiacă congestivă) - 15,7% la grupul tratat cu telmisartan și 17.0% la grupul la care s-a administrat placebo, cu un indice de risc de 0,92 (95 % IÎ 0,.81 – 1,05, p = 0,22). S-a dovedit un beneficiu în favoarea telmisartan, față de placebo, în ceea ce privește criteriile de evaluare secundare compuse prespecificate prin protocol, constând din decesul de cauză cardiovasculară, infarctul miocardic neletal și accidentul vascular cerebral neletal [0,87 (95% IÎ 0,76 – 1,00, p = 0,048)]. Nu s-a dovedit niciun beneficiu privind mortalitatea cardiovasculară (indice de hazard 1,03, 95% IÎ 0,85 – 1,24).

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) și VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/ Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA și a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienții cu antecedente de afecțiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoțite de dovezi ale afectării de organ. Pentru informații mai detaliate, vezi mai sus la subtitlul „Prevenția cardiovasculară”.

VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidențiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale și/sau cardiovasculare sau asupra mortalității, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, insuficiență renală acută și/sau hipotensiune arterială comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietățile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alți inhibitori ai ECA și blocanți ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienți cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și afecțiune renală cronică, afecțiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariție a evenimentelor adverse. Decesul de cauză cardiovasculară și accidentul vascular cerebral au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse și evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială și afectarea funcției renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

La pacienții tratați cu telmisartan, tusea și angioedemul au fost raportate mai puțin frecvent, iar hipotensiunea arterială mai frecvent, comparativ cu pacienții tratați cu ramipril.

Combinația dintre telmisartan și ramipril nu a adus beneficii suplimentare față de monoterapia cu telmisartan sau cu ramipril. Mortalitatea cardiovasculară și mortalitatea de toate cauzele au fost numeric mai mari în grupul de tratament cu combinația. În plus, incidența raportărilor de hiperkaliemie, insuficiență renală, hipotensiune arterială și sincopă a fost mai mare la grupul tratat cu combinația. Prin urmare, nu este recomandată administrarea asocierii dintre telmisartan și ramipril la acest grup de populație.

În cadrul studiului “Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes” (PRoFESS) efectuat la pacienți cu vârsta de 50 de ani și peste, cu AVC recent, a fost observată o incidență crescută a sepsisului pentru telmisartan, comparativ cu placebo, și anume 0,70% comparativ cu 0,49 % [RR 1,43 (interval de încredere 95% 1,00-2,06)]; incidența sepsisului letal a fost crescută la pacienții tratați cu telmisartan (0,33%), comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (0,16%) [RR 1,43 (interval de încredere 95% de 1,14-3,76)]. Incidența crescută de sepsis asociată utilizării telmisartan poate fi întamplătoare sau legată de un mecanism necunoscut la momentul actual.

Studiile epidemiologice au demonstrat că tratamentul pe termen lung cu hidroclorotiazidă reduce riscul mortalității cardiovasculare și morbidității.

În prezent nu se cunosc efectele combinației în doză fixă telmisartan/HCT asupra mortalității cardiovasculare și morbidității.

Cancer cutanat de tip non-melanom

Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a fost observată o asociere între HCTZ și NMSC, dependentă de doza cumulativă. Un studiu a inclus o populație care a constat din 71 533 de cazuri de BCC și din 8 629 de cazuri de SCC, corespunzând unei populații de control de 1 430 833 și respectiv 172 462. Dozele mari de HCTZ (≥ 50 000 mg cumulativ) au fost asociate cu un RR ajustat de 1,29 (IÎ 95%: 1,23-1,35) pentru BCC și de 3,98 (IÎ 95%: 3,68-4,31) pentru SCC. A fost observată o relație clară doză cumulativă-răspuns, atât pentru BCC, cât și pentru SCC. Un alt studiu a indicat o posibilă asociere între cancerul de buză (SCC) și expunerea la HCTZ: 633 de cazuri de cancer de buză au corespuns unei populații de control de 63 067, folosind o strategie de eșantionare din grupul expus riscului. A fost demonstrată o relație clară doză cumulativă-răspuns, cu un RR de 2,1 (IÎ 95%: 1,7-2,6) care a crescut la un RR de 3,9 (3,0-4,9) pentru doze mari (~25 000 mg) și RR de 7,7 (5,7-10,5) pentru doza cumulativă cea mai mare (~100 000 mg) (vezi și pct. 4.4).

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu telmisartan hidroclorotiazidă la toate subgrupele de copii și adolescenți în hipertensiunea arterială (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

La subiecții sănătoși, administrarea concomitentă de hidroclorotiazidă și telmisartan nu pare să modifice farmacocinetica niciuneia dintre componente.

Absorbție

Telmisartan: după administrarea pe cale orală, concentrațiile maxime de telmisartan sunt atinse în 0,5-1,5 ore. Biodisponibilitatea absolută a dozelor de telmisartan 40 mg și 160 mg a fost de 42%, respectiv de 58%. Alimentele reduc ușor biodisponibilitatea telmisartanului, cu o reducere a ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) de aproximativ 6% în cazul administrării unei doze de 40 mg și de aproximativ 19% în cazul administrării unei doze de 160 mg. La 3 ore după administrare, concentrațiile plasmatice sunt similare atunci când telmisartan este administrat în condiții de repaus alimentar sau cu alimente. Nu este de așteptat ca această mică reducere a ASC să producă o diminuare a eficacității terapeutice. Telmisartan nu se acumulează în proporție semnificativă în plasmă după administrări repetate. Hidroclorotiazidă : după administrarea pe cale orală de telmisartan/hidroclorotiazidă, concentrațiile maxime de hidroclorotiazidă sunt atinse în aproximativ 1,0-3,0 ore. Pe baza excreției renale cumulative a hidroclorotiazidei, biodisponibilitatea absolută a fost de aproximativ 60%.

Distribuție

Telmisartan se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice (>99.5 %), în special de albumină și alfa 1 glicoproteina acidă. Volumul aparent de distribuție al telmisartanului este aproximativ 500 de litri, indicând legare suplimentară la nivel tisular.

Hidroclorotiazida este legată în plasmă în proporție de 64%, iar volumul său aparent de distribuție este de 0,8±0,3 l/kg.

Metabolizare

Telmisartan este metabolizat prin conjugare, cu formarea de acil-glucuronoconjugat inactiv din punct de vedere farmacologic. Glucuronoconjugatul compusului inițial este singurul metabolit identificat la om. După administrarea unei doze unice de telmisartan marcată cu izotop ¹⁴C, metabolitul glucuronoconjugat reprezintă aproximativ 11% din cantitatea de substanță marcată radioactiv măsurată în plasmă. Izoenzimele citocromului P450 nu sunt implicate în metabolizarea telmisartanului.

La om, hidroclorotiazida nu este metabolizată.

Eliminarea

Telmisartan : după administrarea pe cale intravenoasă sau orală de telmisartan marcat cu izotop ¹⁴C, cea mai mare parte din doza administrată (>97%) a fost eliminată în materiile fecale, prin bilă. În urină au fost regăsite cantități nesemnificative. Clearance-ul plasmatic total al telmisartanului administrat oral este >1500 ml/min. Timpul de înjumătățire plasmatică terminal prin de eliminare a fost >20 ore.

Hidroclorotiazida este excretată aproape în totalitate sub formă nemodificată, în urină. Aproximativ 60% din doza administrată oral este eliminată în decurs de 48 de ore. Eliminarea pe cale renală este de aproximativ 250-300 ml/min. Timpul de înjumătățire plasmatică terminal prin eliminare al hidroclorotiazidei este de 10-15 ore.

Liniaritate/Non-liniaritate

Telmisartan: farmacocinetica telmisartanului administrat oral nu este liniară în cazul administrării dozelor cuprinse între 20 și 160 mg, cu creșteri mai mari decât proporționale ale concentrației plasmatice (C_max și ASC), în cazul creșterii progresive a dozelor. După administrări repetate, telmisartanul nu se acumulează semnificativ în plasmă.

Hidroclorotiazida prezintă farmacocinetică liniară.

Alte categorii speciale de pacienți

Vârstnici

Farmacocinetica telmisartanului nu diferă la vârstnici față de pacienții mai tineri.

Sex

Concentrațiile plasmatice ale telmisartanului sunt în general de 2-3 ori mai mari la femei, decât la bărbați. Cu toate acestea, în cadrul studiilor clinice nu au fost semnalate creșteri semnificative ale tensiunii arteriale sau ale incidenței hipotensiunii arteriale ortostatice la femei. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor. A existat o tendință de creștere a concentrațiilor plasmatice de hidroclorotiazidă la femei, comparativ cu bărbații. Această tendință de creștere nu este considerată ca fiind relevantă din punct de vedere clinic.

Insuficiență renală

La pacienții cu insuficiență renală care efectuează dializă au fost observate concentrații plasmatice mai scăzute. Telmisartanul se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice la subiecții cu insuficiență renală și nu poate fi eliminat prin dializă. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare nu este modificat la pacienții cu afectare renală. La pacienții cu disfuncție renală, eliminarea hidroclorotiazidei este redusă. Întrun studiu tipic efectuat la pacienți cu un clearance mediu al creatininei de 90 ml/min, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare a hidroclorotiazidei a fost redus. La pacienții cu insuficiență renală în stadiul terminal, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 34 de ore.

Insuficiență hepatică

Studiile farmacocinetice realizate la pacienții cu insuficiență hepatică au indicat o creștere a biodisponibilității absolute de până la 100%. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este nemodificat la pacienții cu insuficiență hepatică.

5.3 Date preclinice de siguranță

În cadrul studiilor preclinice de siguranță privind administrarea combinației de telmisartan și hidroclorotiazidă la șobolani și câini normotensivi, administrarea unor doze care determină o expunere comparabilă celei determinate de dozele situate în intervalul terapeutic clinic nu a furnizat observații suplimentare față de administrarea individuală a fiecărei substanțe. Datele toxicologice obținute nu par a fi relevante pentru utilizarea la om.

Nu au fost realizate alte studii preclinice cu combinația cu doză fixă 80 mg/25 mg. În cadrul studiilor preclinice de siguranță anterioare privind co-administrarea de telmisartan și hidroclorotiazidă la șobolani și câini normotensivi, administrarea unor doze care determină o expunere comparabilă comparabilă celei determinate de dozele situate în intervalul terapeutic clinic nu a furnizat observații suplimentare față de administrarea fiecărei substanțe separat. Datele toxicologice obținute nu par a fi relevante pentru utilizarea la om.

Observațiile toxicologice, cunoscute de asemenea din studiile preclinice cu privire la inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei și blocanților receptorului angiotensinei II au fost : reducerea parametrilor eritrocitari (număr de eritrocite, valoarea hemoglobinei, hematocrit), modificări ale hemodinamicii renale (creștere a concentrațiilor serice ale ureei și creatininei), creșterea activității reninei plasmatice, hipertrofie/hiperplazie a celulelor juxtaglomerurale și leziuni la nivelul mucoasei gastrice. Leziunile gastrice au putut fi prevenite/ameliorate prin administrarea suplimentară de sare pe cale orală și gruparea animalelor. La câine s-a observat dilatare tubulară și atrofie. Se consideră că aceste modificări sunt determinate de activitatea farmacologică a telmisartanului.

Nu au fost observate efecte ale telmisartanului asupra fertilității masculine sau feminine.

Deși nu există dovezi clare ale unui efect teratogen, în cazul administrării de doze toxice de telmisartan au fost semnalate efecte asupra dezvoltării postnatale, cum ar fi greutate redusă și întârziere în deschiderea ochilor.

Nu s-au evidențiat mutagenicitate, activitate clastogenă relevantă in vitro și carcinogenicitate la șobolan și șoarece, asociate telmisartanului. Studiile cu privire la hidroclorotiazidă au indicat în mod echivoc efecte genotoxice sau carcinogene la unele modele experimentale.

Pentru potețialul fetotoxic al combinației telmisartan/hidroclorotiazidă, vezi pct. 4.6.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Stearat de magneziu (E470b)

Hidroxid de potasiu

Meglumină

Povidonă

Amidon glicolat de sodiu (tip A)

Celuloză microcristalină

Manitol (E421)

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

Pentru blistere din Al/Al și flacoane din PEÎD:

2 ani.

Pentru blistere din Al/PVC-PVDC :

1 an.

6.4 Precautii speciale pentru păstrare

Blistere din Al/Al și flacoane din PEÎD:

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Blistere din Al/PVC-PVDC :

A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Blister din Al/Al, blister din Al/PVC-PVDC și flacoane din PEÎD, cu dop din PEJD, prevăzut cu recipient din PEÎD care conține desicant pe bază de dioxid de siliciu.

Blister din Al/Al : 14, 28, 30, 56, 84, 90 și 98 comprimate

Blister din Al/PVC-PVDC: 28, 56, 84, 90 și 98 comprimate

Flacon pentru comprimate : 30, 90 și 250 comprimate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Nu este cazul.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Actavis Group PTC ehf.

Dalshraun 1

220 Hafnarfjörður

Islanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/13/817/045

EU/1/13/817/029

EU/1/13/817/046

EU/1/13/817/030

EU/1/13/817/031

EU/1/13/817/032

EU/1/13/817/033

EU/1/13/817/034

EU/1/13/817/035

EU/1/13/817/036

EU/1/13/817/037

EU/1/13/817/038

EU/1/13/817/039

EU/1/13/817/040

EU/1/13/817/041

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 13 martie 2013

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 15 decembrie 2017

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate cu privire la acest produs medicamentos sunt disponibile pe website-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.