AZITROX 500 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Azitrox 500 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine azitromicină 500 mg sub formă de azitromicină dihidrat.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimate filmate de formă oblongă, de culoare albă până la aproape albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Azitrox este indicat în tratamentul următoarelor infecții, la adulți și adolescenți cu greutatea minimă de 45 de kg (vezi pct. 4.4 și 5.1):

• Amigdalită și faringită streptococică acută
• Sinuzită bacteriană acută
• Otită medie bacteriană acută
• Pneumonie comunitară (PC)
• Infecții cutanate și ale țesuturilor moi de etiologie bacteriană, acute (ABSSSI)
• Eritem migrator (faza localizată a bolii Lyme, cu debut precoce)
• Uretrită și cervicită cauzate de Chlamydia trachomatis

Azitrox este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu exacerbare acută a bronșitei cronice

Trebuie avute în vedere recomandările oficiale privind utilizarea adecvată a agenților antibacterieni.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Adulţi și adolescenţi cu greutatea minimă de 45 kg

Azitromicina trebuie administrată sub forma unei doze zilnice unice.

Tabelul 1: Recomandări de doze pentru adulți și adolescenți cu greutatea minimă de 45 kg

Doză omisă

Dacă au trecut 12 ore sau mai puțin de la doza omisă, pacientului trebuie să i se recomande să ia doza cât mai curând posibil și apoi să ia următoarea doză la ora obișnuită. Dacă au trecut mai mult de 12 ore de la ora la care este administrată de obicei doza, pacientului trebuie să i se recomande să aștepte până la următoarea doză programată.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu RFG ≥ 10 ml/min. La pacienți cu RFG < 10 ml/min azitromicina trebuie administrată cu prudență (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A conform clasificării Child Pugh) sau moderată (clasa B conform clasificării Child Pugh) (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date la pacienți cu insuficiență hepatică severă (clasa C conform clasificării Child Pugh). Prin urmare, azitromicina trebuie administrată cu prudență la acești pacienți (vezi pct. 4.4).

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți vârstnici (vezi pct. 5.2). Întrucât este mai probabil ca vârstnicii să prezinte afecțiuni proaritmice, se recomandă prudență specială, din cauza riscului de apariție a aritmiei cardiace și torsadei vârfurilor (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți

Azitrox nu prezintă utilizare relevantă la pacienți copii și adolescenți pentru tratamentul exacerbărilor acute ale bronșitei cronice.

Sunt disponibile și alte forme farmaceutice care pot fi mai potrivite pentru tratarea pacienților care nu pot înghiți comprimate, precum și a pacienților copii și adolescenți cu greutatea sub 45 kg.

Mod de administrare

Pentru administrare orală.

Comprimatele trebuie înghițite întregi, sub forma unei doze zilnice unice, și pot fi administrate în timpul mesei sau în afara meselor. Administrarea imediat înainte de masă poate îmbunătăți tolerabilitatea gastro-intestinală.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanța activă, la eritromicină, la orice antibiotic macrolid sau ketolid sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1;

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Potențial de rezistență

Azitromicina poate favoriza dezvoltarea rezistenței, din cauza nivelurilor asociate în plasmă și în țesuturi, de lungă durată și în scădere, după finalul tratamentului (vezi pct. 5.2). Tratamentul cu azitromicină trebuie inițiat numai după o evaluare atentă a beneficiilor și riscurilor, ținând cont de prevalența locală a rezistenței și atunci când schemele de tratament preferate nu sunt indicate.

Reacții cutanate severe și de hipersensibilitate

În asociere cu tratamentul cu azitromicină au fost raportate reacții alergice grave rare, incluzând angioedem și anafilaxie (rareori cu rezultat letal), reacții adverse cutanate severe (RACS), incluzând sindrom Stevens-Johnson (SSJ), necroliză epidermică toxică (NET), reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA), care pot pune viața în pericol sau pot avea rezultat letal (vezi pct. 4.8). La momentul prescrierii, pacienții trebuie avertizați în privința semnelor și simptomelor și trebuie monitorizați îndeaproape pentru identificarea eventualelor reacții cutanate. Unele dintre aceste reacții la azitromicină au dus la simptome recurente și au necesitat o perioadă mai lungă de observație și tratament. Dacă survine o reacție alergică, administrarea azitromicinei trebuie oprită și trebuie instituit tratament adecvat. Medicii trebuie să cunoască faptul că poate surveni reapariția simptomelor alergice atunci când tratamentul simptomatic este oprit.

Prelungirea intervalului QT:

În timpul tratamentului cu alte macrolide, incluzând azitromicina, au fost observate prelungirea repolarizării cardiace și a intervalului QT, ceea ce presupune un risc de apariţie a aritmiei cardiace și torsadei vârfurilor (vezi pct 4.8). Prin urmare, întrucât următoarele situații pot determina un risc crescut de aritmii ventriculare (incluzând torsada vârfurilor), care pot duce la stop cardiac, azitromicina trebuie utilizată cu prudență la pacienții cu afecțiuni proaritmice existente (mai ales femei și pacienți vârstnici), cum sunt pacienții:

• Cu prelungire congenitală sau documentată a intervalului QT
• Cărora li se administrează în prezent tratament cu alte substanţe active despre care se cunoaște că prelungesc intervalul QT (vezi pct. 4.5);
• Cu perturbări electrolitice, în special hipokaliemie şi hipomagnezemie
• Cu bradicardie relevantă clinic, aritmie cardiacă sau insuficienţă cardiacă severă
• Pacienți vârstnici: pacienții vârstnici pot fi mai susceptibili la efectele asociate medicmentelor asupra intervalului QT.

Hepatotoxicitate

Întrucât ficatul este principala cale de eliminare a azitromicinei, aceasta trebuie utilizată cu prudență la pacienții cu boală hepatică semnificativă. În cazul utilizării azitromicinei au fost raportate cazuri de hepatită fulminantă, care poate duce la insuficiență hepatică care poate pune viața în pericol. De asemenea, în cazul utilizării azitromicinei au fost raportate hepatită, icter colestatic, necroză hepatică și insuficiență hepatică, unele dintre acestea cu rezultat letal (vezi pct. 4.8). Este posibil ca unii pacienți să aibă boală hepatică preexistentă sau să fi luat alte medicamente hepatotoxice. Pacienților trebuie să li se recomande să oprească administrarea azitromicinei și să își contacteze medicul dacă apar semne și simptome de disfuncție hepatică, de exemplu astenie cu evoluție rapidă asociată cu icter, urină de culoare închisă, tendință de sângerare sau encefalopatie hepatică. În astfel de cazuri, trebuie efectuate imediat teste funcționale hepatice/investigații.

Diaree asociată cu Clostridioides difficile (DACD), colită pseudomembranoasă

DACD și colita pseudomembranoasă au fost raportate în cazul azitromicinei și acestea pot varia ca severitate de la diaree ușoară până la colită cu rezultat letal (vezi pct. 4.8). DACD și colita pseudomembranoasă trebuie avute în vedere la pacienții care se prezintă cu diaree în timpul administrării azitromicinei sau ulterior administrării. Trebuie avute în vedere oprirea tratamentului cu azitromicină și utilizarea măsurilor de susținere, împreună cu administrarea unui tratament specific pentru C. difficile. Nu trebuie administrate medicamente care inhibă peristaltismul.

Infecții cu transmitere sexuală

Este foarte probabil ca Neisseria gonorrhoeae să fie rezistentă la macrolide, inclusiv la azalida azitromicină (vezi pct. 5.1). Prin urmare, azitromicina nu este recomandată pentru tratamentul gonoreei și bolii inflamatorii pelvine necomplicate, cu excepția cazului în care rezultatele de laborator au confirmat sensibilitatea agentului patogen la azitromicină. Dacă nu este tratată sau tratată suboptim, această afecțiune poate duce la complicații cu debut întârziat, cum sunt infertilitate și sarcină ectopică.

În plus, dacă este avută în vedere o doză unică de azitromicină pentru tratamentul uretritei și al cervicitei cauzate de N. gonorrhoeae sau C. trachomatis (vezi pct. 4.2), trebuie exclusă o infecție urogenitală concomitentă cu Mycoplasma genitalium, din cauza riscului crescut de apariție a rezistenței acestui agent patogen.

Mai mult, trebuie exclusă o infecție concomitentă cauzată de Treponema pallidum, întrucât simptomele de sifilis în faza de incubare pot fi mascate, ceea ce întârzie diagnosticul.

La toți pacienții cu infecții urogenitale transmise pe cale sexuală, trebuie inițiat tratament antibacterian și trebuie efectuate teste microbiologice de monitorizare.

Miastenia gravis

Au fost raportate exacerbări ale miasteniei gravis și debut de novo al simptomelor sindromului miastenic la pacienții cărora li se administrează tratament cu azitromicină (vezi pct. 4.8).

Agenți patogeni non-sensibili

Utilizarea azitromicinei poate duce la supradezvoltarea agenților patogeni non-sensibili. Dacă apare o suprainfecție, poate fi necesară întreruperea tratamentului sau alte măsuri adecvate.

Derivați de ergot

La pacienţii cărora li se administrează derivaţi de ergot, ergotismul a fost precipitat prin administrarea concomitentă a unor antibiotice macrolide. Nu există date cu privire la posibilitatea unei interacţiuni între ergot şi azitromicină. Totuși, din cauza posibilităţii teoretice de ergotism, azitromicina nu poate fi administrată concomitent cu derivaţi de ergot.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Deși azitromicina este un inhibitor slab al CYP450 și nu interacționează semnificativ cu substraturile CYP450, inhibarea CYP3A4 nu poate fi exclusă complet. Prin urmare, se recomandă prudență în cazul administrării concomitente cu substraturi ale CYP3A4 cu indice terapeutic îngust.

Azitromicina este un inhibitor al transportorului glicoproteină P (gp P). Administrarea azitromicinei concomitent cu substraturi ale gp P, de exemplu digoxină și colchicină, poate crește expunerea la acestea. Pentru medicamentele cu indice terapeutic îngust, se recomandă prudență și monitorizare clinică și/sau terapeutică și ajustarea dozei după caz. Timpul de înjumătățire plasmatică relativ lung al azitromicinei trebuie luat în considerare în acest context (vezi pct. 5.2).

Medicamente despre care se știe că prelungesc intervalul QT

Azitromicina trebuie utilizată cu prudență la pacienți cărora li se administrează medicamente despre care se cunoaște că prelungesc intervalul QT (vezi pct. 4.4), de exemplu antiaritmice din clasele IA (de exemplu chinidină și procainamidă) și III (de exemplu dofetilidă, amiodaronă și sotalol), medicamente antipsihotice (de exemplu pimozidă), antidepresive (de exemplu citalopram), fluorochinolone (de exemplu moxifloxacină și levofloxacină), cisapridă, clorochină și hidroxiclorochină.

Informațiile privind interacțiunile medicamentoase dintre azitromicină și posibilele medicamente administrate concomitent sunt prezentate în rezumat în tabelul și textul de mai jos. Interacțiunile medicamentoase descrise se bazează pe studiile clinice de interacțiuni medicamentoase efectuate cu azitromicină sau, acolo unde este indicat, sunt interacțiuni medicamentoase potențiale care pot apărea cu azitromicina.

Tabelul 2: Interacțiuni medicamentoase relevante clinic între azitromicină și alte medicamente

Nu au fost observate modificări relevante clinic ale expunerii la azitromicină sau la medicamentele administrate concomitent în studiile clinice care au evaluat posibilele interacțiuni medicamentoase ale azitromicinei cu antiacide orale (hidroxid de aluminiu/hidroxid de magneziu), carbamazepină, cetirizină, cimetidină, efavirenz, fluconazol, metilprednisolon, midazolam, rifabutină, sildenafil, teofilină, triazolam, trimetoprim/sulfametoxazol și zidovudină.

Copii și adolescenți

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Au fost efectuate studii asupra funcției de reproducere la animale cu doze până la concentrații moderat maternotoxice. În aceste studii nu au fost evidențiate efecte teratogene. Totuși, nu au fost efectuate studii adecvate și bine controlate la femei gravide.

Există un număr mare de date provenite din studii observaționale privind expunerea la azitromicină în timpul sarcinii (peste 7 000 sarcini expuse la azitromicină). Majoritatea acestor studii nu sugerează un risc crescut de efecte adverse fetale, de exemplu malformații congenitale majore sau malformații cardiovasculare.

Dovezile epidemiologice asociate cu riscul de avort spontan după expunerea la azitromicină în primul trimestru de sarcină nu sunt concludente. Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Azitromicina trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă este necesar din punct de vedere clinic.

Alăptarea

Azitromicina se excretă în laptele uman în măsură substanțială. Nu au fost observate efecte adverse grave asupra sugarilor, iar efectele precum diareea, infecția fungică a mucoaselor, precum și hipersensibilitatea pot surveni la nou-născuți/sugari chiar și la doze subterapeutice. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu azitromicină având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

În studiile efectuate la șobolan asupra fertilității au fost observate rate reduse de gestație după administrarea de azitromicină. Relevanța acestei constatări la om nu este cunoscută.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje

Azitrox are influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. La unii pacienți tratați cu azitromicină au fost raportate amețeală, somnolență și convulsii și unii pacienți au prezentat tulburări de vedere și/sau auz. Acest aspect trebuie avut în vedere la evaluarea capacității unui pacient de a conduce vehicule și de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent în timpul tratamentului includ diaree, cefalee, vărsături, durere abdominală, greață și valori anormale ale analizelor de laborator. Alte reacții adverse importante includ reacții anafilactice, torsada vârfurilor, aritmie, incluzând tahicardie ventriculară, colită pseudomembranoasă și insuficiență hepatică (vezi pct. 4.4). În asociere cu tratamentul cu azitromicină au fost raportate reacții adverse cutanate severe (RACS), incluzând sindrom Stevens- Johnson (SSJ), necroliză epidermică toxică (NET), reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) și pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA) (vezi pct. 4.4).

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Reacțiile adverse identificate în experiența studiilor clinice și în supravegherea ulterioară punerii medicamentului pe piață sunt prezentate mai jos, în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe și de frecvență.

Frecvențele de apariție a reacțiilor adverse se definesc astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1 000 și <1/100), rare (≥1/10 000 și <1/1 000), foarte rare (<1/10 000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 3: Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478 - RO e-mail: adr@anm.ro.

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Simptome

Reacțiile adverse manifestate la doze mai mari decât cele recomandate au fost similare cu cele observate la doze uzuale (vezi pct. 4.8). Simptomele tipice ale unui supradozaj cu azitromicină includ simptome gastro-intestinale, adică vărsături, diaree, durere abdominală și greață.

Tratament

În cazul unui supradozaj, se recomandă tratament simptomatic general și susținerea funcțiilor vitale și, dacă este necesar, administrarea de cărbune medicinal sau lavaj gastric.

Nu există date cu privire la efectele dializei asupra eliminării azitromicinei. Totuși, pe baza mecanismului de eliminare al azitromicinei, este puțin probabil ca dializa să determine eliminarea semnificativă a substanței active.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antibacteriene de uz sistemic, macrolide, cod ATC: J01FA10.

Mecanism de acțiune

Mecanismul de acțiune al azitromicinei se bazează pe inhibarea sintezei proteinei bacteriene prin legarea de subunitatea ribozomală 50S și inhibarea translocării peptidelor.

Relație farmacocinetică/farmacodinamică

Eficacitatea depinde în principal de raportul dintre ASC (aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp) și CIM (concentrația inhibitorie minimă) ale agentului patogen cauzator.

Mecanisme de rezistenţă

Rezistenţa la azitromicină se poate baza pe următoarele mecanisme:

• Eflux: rezistența poate fi cauzată de o creștere a numărului de pompe de eflux din membrana citoplasmatică. Sunt vizate numai macrolidele cu inel lactonic cu 14 și 15 atomi (așa-numitul fenotip M).
• Schimbare a structurii țintă: afinitatea pentru situsurile de legare ribozomală este redusă prin metilarea ARNr 23S, ceea ce determină rezistență la macrolide (M), lincosamide (L) și streptogramine din grupul B (SB) (așa-numitul fenotip MLSB). Metilazele care conferă rezistență sunt codificate de genele erm. Afinitatea pentru situsurile de legare ribozomală este de asemenea redusă de mutații în structura țintă ARNr 23S sau de mutații în subunitatea mare a proteinelor ribozomale.
• Inactivarea enzimatică a macrolidelor prezintă doar un interes clinic minor.

În cazul fenotipului M se observă o rezistență încrucișată completă între azitromicină, claritromicină, eritromicină și roxitromicină. Fenotipul MLSB prezintă rezistență încrucișată suplimentară cu clindamicina și streptogramina B. În cazul macrolidei cu inel lactonic cu 16 atomi spiramicină există o rezistență încrucișată parțială.

Din cauza permeabilității scăzute a membranei exterioare, majoritatea speciilor Gram-negative sunt în mod inerent rezistente la macrolide.

Criterii de interpretare pentru testarea sensibilității

Criteriile de interpretare pentru testarea sensibilității CIM (concentrație inhibitorie minimă) au fost stabilite de European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) pentru azitromicină și sunt enumerate aici: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitoryconcentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Tabelul 4: Valori critice ale concentrației minime inhibitorii (CMI) (mg/l)

Prevalența rezistenței dobândite

Prevalența rezistenței dobândite poate varia geografic și în funcție de timp pentru speciile selectate și este de preferat să existe informații locale privind rezistența, mai ales atunci când se tratează infecții severe. După cum este necesar, trebuie solicitat avizul unor experți atunci când prevalența locală a rezistenței generează incertitudini în ceea ce privește utilitatea medicamentului, cel puțin în unele tipuri de infecții. Mai ales în cazul infecțiilor severe sau al eșecului terapeutic, este necesar un diagnostic microbiologic cu identificarea agentului patogen și determinarea sensibilității acestuia la azitromicină.

Tabelul 5: Prevalența rezistenței dobândite Specii sensibile frecvent Microorganisme Gram-pozitive aerobe Streptococcus pyogenes Microorganisme Gram-negative aerobe Haemophilus ducreyi Haemophilus influenzae Legionella pneumophila°

Moraxella catarrhalis

Microorganisme anaerobe

Peptostreptococcus spp.

Porphyromonas gingivalis

Tannerella forsythia

Treponema denticola

Alte microorganisme

Aggregatibacter actinomycetemcomitans (fostul Actinobacillus actinomycetemcomitans) Borrelia burgdorferi

Chlamydia trachomatis°

Chlamydophila pneumoniae°

Chlamydophila psittaci

Mycoplasma pneumoniae°

Prevotella intermedia

Specii pentru care rezistența dobândită poate constitui o problemă

Microorganisme Gram-pozitive aerobe

Staphylococcus aureus+

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus haemolyticus

Staphylococcus hominis

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae++

Viridans streptococci

Microorganisme Gram-negative aerobe

Neisseria gonorrhoeae

Microorganisme anaerobe

Fusobacterium spp.

Prevotella spp.

Organisme rezistente în mod inerent

Microorganisme Gram-negative aerobe

Escherichia coli

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

Microorganisme anaerobe

Bacteroides spp.

°Nu sunt disponibile date actualizate la momentul publicării tabelelor. Sensibilitatea derivă din datele din literatura de specialitate principală, literatura științifică standard și recomandările terapeutice. +Cel puțin o regiune prezintă rate de rezistență mai mari de 50% pentru Staphylococcus aureus meticilino-rezistent.

++Tulpinile de Streptococcus pneumoniae sensibile la penicilină este mai probabil să fie sensibile la azitromicină decât tulpinile de Streptococcus pneumoniae rezistente la penicilină.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Concentrațiile plasmatice maxime (C_max) de azitromicină după utilizarea dozei de 500 mg sub formă de suspensie orală (40 mg/ml), a dozei de 1 000 mg sub formă de pulbere pentru suspensie orală, a dozei de 500 mg (2 x 250 mg) sub formă de comprimate și a dozei de 1 000 mg (4 x 250 mg) sub formă de capsule la voluntari sănătoși, în condiții de repaus alimentar, au fost 0,29, 0,75, 0,34, respectiv 1,07 mg/l. Timpul până atingerea concentrațiilor plasmatice maxime (T_max) de azitromicină după administrarea orală variază de la 2 la 3 ore. Biodisponibilitatea medie absolută la voluntarii sănătoși după utilizarea dozelor de 500 mg sub formă de suspensie orală și de 1 000 mg sub formă de pulbere pentru suspensie orală în plic au fost, în condiții de repaus alimentar, de 37%, respectiv 44%.

Efectul alimentelor asupra biodisponibilității orale relative a azitromicinei depinde de forma farmaceutică. După administrarea de azitromicină în doză de 500 mg sub formă de suspensie orală (40 mg/ml), în doză de 1 000 mg sub formă de pulbere pentru suspensie orală și în doză de 500 mg sub formă de comprimate (2 x 250 mg), s-au obținut expuneri similare în condițiile unei mese cu aport crescut de grăsimi, comparativ cu condițiile de repaus alimentar. După administrarea unei doze unice de 500 mg (2 x 250 mg) sub formă de capsule, împreună cu o masă cu aport crescut de grăsimi, comparativ cu condițiile de repaus alimentar, raportul mediu dintre C_max și ASC0-24 a fost cu 52%, respectiv 43% mai scăzut.

În Tabelul 6 sunt prezentați parametrii farmacocinetici medii (AS) la voluntari adulți sănătoși după scheme de administrare standard în formele farmaceutice de comprimate și capsule.

Tabelul 6: ASC0-24 și C_max ale azitromicinei în ultima zi de administrare, pentru schema de administrare de 3 zile și de 5 zile

Distribuţie

Azitromicina se distribuie masiv și rapid din plasmă în compartimentul extravascular, inclusiv în țesuturi precum amigdale, plămâni și țesuturi din zona ginecologică, precum și în compartimentul intracelular, mai ales în leucocite polimorfonucleare, macrofage și monocite. Studiile de farmacocinetică au evidențiat concentrații considerabil mai mari de azitromicină în anumite țesuturi (de până la 50 ori mai mari decât concentrația maximă observată în plasmă). Acest aspect arată o legare masivă la nivelul acestor țesuturi, volumul de distribuție la starea de echilibru variind între 23 și 31 l/kg. Faza de redistribuire din compartimentul intracelular în cel extracelular și în plasmă poate duce la concentrații scăzute prelungite după oprirea tratamentului.

Azitromicina prezintă legare scăzută de proteinele plasmatice, în principal de glicoproteina acidă alfa 1, iar aceasta scade odată cu creșterea concentrațiilor de antibiotic: legare de proteine de 50%, 23% și 7% la concentrații de 0,05, 0,1, respectiv 1 mg/l.

Metabolizare

Azitromicina este metabolizată minim la nivel hepatic. Calea principală de metabolizare o reprezintă N demetilarea glucidei desozamină. Alte căi includ O demetilare, hidroliza cladinozei (deconjugarea glucidei cladinoză) și hidroxilarea glucidei desozamină și a inelului macrolidic.

Nu există dovezi de inducere sau inhibare relevantă clinică a citocromului hepatic CYP 3A4 prin formarea unui complex citocrom metabolit. De asemenea, nu a fost detectată metabolizarea autoindusă a azitromicinei pe această cale.

Eliminare

Azitromicina se elimină în principal prin excreție biliară (activă), în cea mai mare parte ca medicament nemodificat, dar și ca metaboliți lipsiți de activitate antibacteriană. Excreția urinară reprezintă o cale minoră de eliminare, mai puțin de 6% din doza administrată oral și aproximativ 20% din medicament care a ajuns în circulația sistemică fiind excretat în urină. Mai mult de 50% din excreția în materiile fecale și 12% din excreția urinară este sub formă de compus nemodificat.

După administrarea unei doze unice de azitromicină de 500 mg, a fost estimat un clearance plasmatic de 630 ml/min, cu un timp terminal de înjumătățire plasmatică de aproximativ 68 ore. În general, clearance-ul renal se situează în intervalul 100 189 ml/min, substanțial mai mic decât clearance-ul plasmatic, așa cum s-a anticipat având în vedere contribuția relativ redusă a căii renale la eliminare.

Liniaritate/Non-liniaritate

După administrarea orală a unei forme farmaceutice cu eliberare imediată, proporționalitatea cu doza în ceea ce privește ASC0-24 și C_max a fost evidențiată în intervalul de doze cuprins între 250 mg și 1 000 mg.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență renală

Parametrii farmacocinetici ai azitromicinei au fost investigați la 43 adulți (cu vârsta cuprinsă între 21 și 85 ani) după administrarea orală a unei doze unice de azitromicină de 1,0 g (4 x capsule de 250 mg) la subiecți cu RFG > 80 ml/min (n = 12), subiecți cu RFG între 10 și 80 ml/min (n = 12) și subiecți cu RFG < 10 ml/min (n = 19).

Parametrii farmacocinetici ai azitromicinei la subiecți cu RFG între 10 și 80 ml/min nu au fost afectați (C_max și ASC0-120 medii au crescut cu 5,1%, respectiv 4,2% comparativ cu subiecții cu RFG > 80 ml/min). C_max și ASC0-120 medii au crescut cu 61%, respectiv 35% la subiecții cu RFG < 10 ml comparativ cu subiecții cu RFG > 80 ml/min.

Nu sunt disponibile date privind subiecții care efectuează dializă, însă, pe baza mecanismului de eliminare al azitromicinei, este puțin probabil ca dializa să determine eliminarea semnificativă a substanței active.

Insuficiență hepatică

Parametrii farmacocinetici ai azitromicinei au fost investigați la 22 adulți după administrarea orală a unei doze unice de azitromicină de 500 mg (2 x capsule de 250 mg) la subiecți cu funcție hepatică normală (n = 6), clasa A conform clasificării Child Pugh (n = 10) și clasa B conform clasificării Child Pugh (n = 6). Parametrii farmacocinetici ai azitromicinei la subiecți cu clasele A și B conform clasificării Child Pugh au avut valori cu 3%, respectiv cu 19% mai mici în ceea ce privește ASC0-inf și cu 34%, respectiv 72% mai mari în ceea ce privește Cmax comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală.

Vârstnici

La voluntarii sănătoși (> 65 ani) cărora li s-a administrat azitromicină 500 mg (2 x capsule de 250 mg) în ziua 1, urmate de 250 mg din ziua 2 până în ziua 5 în condiții de repaus alimentar, valorile ASC0-24 în zilele 1 și 5 au fost de 3,0, respectiv 2,7 μg x oră/ml. În ziua 5 au fost observate valori cu 29% mai mari ale ASC0-24, cu 8% mai mari ale C_max și cu 37,5% mai mari ale T_max decât la voluntarii sănătoși (< 40 ani). Întrucât aceste diferențe nu sunt considerate semnificative clinic, nu este necesară ajustarea dozei la subiecții vârstnici cu funcție renală și hepatică normală.

Copii și adolescenți

Parametrii farmacocinetici ai azitromicinei sub formă de suspensie orală au fost caracterizați la 14 copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 15 ani cu faringită și la 7 copii cu vârsta cuprinsă între 1 an și 5 ani cu otită medie. În aceste două studii, azitromicina sub formă de suspensie orală a fost administrată în doză de 10 mg/kg în ziua 1, urmată de 5 mg/kg în zilele 2 5. După 5 zile de tratament, valorile medii ale ASC0-24 au fost de 3,1 µg x oră/ml, respectiv 1,8 μg x oră/ml. Valoarea medie a Cmax a fost de 0,38 µg/ml, iar valoarea medie corespunzătoare a T_max a fost de 2,4 ore la copiii cu vârsta cuprinsă între 6 și 15 ani și de 0,22 μg/ml, respectiv 1,9 ore la copiii cu vârsta cuprinsă între 1 și 5 ani. Valorile medii ale C_max și ASC0-24 sunt de 1,7 ori mai mari la copiii cu vârsta cuprinsă între 6 și 15 ani decât la copiii cu vârsta cuprinsă între 1 și 4 ani.

Parametrii farmacocinetici ai azitromicinei sub formă de suspensie orală administrată în cadrul unei scheme de 3 zile în doză de 10 mg/kg zilnic au fost evaluați și la 16 copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 10 ani cu infecții bacteriene. Valoarea medie a ASC0-24 pentru 7 copii cu vârsta cuprinsă între 2 și 4 ani a fost de 2,90 μg x oră/ml, iar pentru cei 8 copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 10 ani valoarea a fost de 2,08 μg x oră/ml. O valoare scăzută a ASC0-24 de 0,74 μg x oră/ml a fost înregistrată la un singur copil din grupa de vârstă 6 luni 2 ani.

Nu au fost studiați parametrii farmacocinetici ai azitromicinei în doză unică la pacienți copii și adolescenți în cazul utilizării de doze de 30 mg/kg.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate și genotoxicitatea nu au evidențiat reacții adverse clar relevante pentru om care nu au fost avute deja în vedere la alte puncte din RCP.

Cu toate acestea, fosfolipidoza (acumulare intracelulară de fosfolipide) a fost observată în mai multe țesuturi la șoareci, șobolani și câini cărora li s-au administrat mai multe doze de azitromicină. Fosfolipidoza a fost observată într-o măsură similară în țesuturi la puii nou-născuți de șobolan și câine. S-a demonstrat că efectul este reversibil după oprirea tratamentului cu azitromicină. Semnificația acestei constatări la om nu este, în general, cunoscută.

În studiile efectuate la animale pentru efecte embriotoxice, în care s-au administrat doze până la limita dozelor moderat maternotoxice (de 2 3 ori mai mari decât doza maximă zilnică recomandată pentru adulți de 500 mg, în funcție de aria suprafeței corporale), nu s-au observat efecte teratogene la șoarece și șobolan. S-a demonstrat că azitromicina traversează placenta. La șobolan, dozele de azitromicină de 100 și 200 mg/kg greutate corporală/zi (de 2 3 ori mai mari decât doza maximă zilnică recomandată pentru adulți de 500 mg, în funcție de aria suprafeței corporale) au determinat o întârziere ușoară a osificării fetale și creștere ponderală maternă. În studiile perinatale și postnatale efectuate la șobolan sa observat un retard ușor după tratamentul cu azitromicină în doze de 200 mg/kg/zi (de 3 ori mai mari decât doza maximă zilnică recomandată pentru adulți de 500 mg, în funcție de aria suprafeței corporale).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

Amidon de porumb pregelatinizat

Croscarmeloză sodică

Hidrogenofosfat de calciu anhidru

Stearat de magneziu

Laurilsulfat de sodiu

Film

Hidroxipropilmetilceluloză 2910/5

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol 6000

Talc

Simeticonă emulsie SE4

Polisorbat 80

6.2 Incompatibilităţi

Nu sunt cunoscute.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu un blister Al/PVC cu 3 comprimate filmate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130, 102 37 Praga 10, Dolní Měcholupy

Republica Cehă

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

9156/2016/01

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iulie 2016

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Aprilie 2026

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.