IASIBON 6mg/6ml

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Iasibon 1 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

O fiolă a 1 mL concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine acid ibandronic 1 mg (sub formă de sare de sodiu monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Soluţie limpede, incoloră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Iasibon este indicat la pacienţii adulţi pentru

• Prevenţia evenimentelor osoase (fracturi patologice, complicaţii osoase care necesită radioterapie sau intervenţii chirurgicale) la pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase

• Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori cu sau fără metastaze osoase

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Iasibon trebuie iniţiat numai de medici specializaţi în tratamentul cancerului.

Doze

Prevenţia evenimentelor osoase la pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase

La pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase, doza recomandată pentru prevenţia evenimentelor osoase este de 6 mg, administrate intravenos la intervale de 3-4 săptămâni. Această doză trebuie administrată perfuzabil într-un interval de cel puţin 15 minute.

O durată mai scurtă (adică 15 min) de administrare a perfuziei trebuie utilizată numai la pacienţii cu funcţie renală normală sau insuficienţă renală uşoară. Nu există date disponibile pentru o durată de administrare a perfuziei mai scurtă la pacienţii cu clearance-ul creatininei sub-50 mL/min. Medicii trebuie să consulte secțiunea Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2) pentru recomandările privind dozele şi modul de administrare la acest grup de pacienţi.

Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori

Înainte de tratamentul cu Iasibon, pacientul trebuie rehidratat adecvat cu 9 mg/mL (0,9 %) soluție de clorură de sodiu. Trebuie avute în vedere severitatea hipercalcemiei, precum şi tipul de tumoră. În general, pacienţii cu metastaze osoase osteolitice necesită doze mai mici faţă de pacienţii cu hipercalcemie de tip umoral. La majoritatea pacienţilor cu hipercalcemie severă (calcemia corectată cu albumină* ≥ 3 mmol/L sau ≥ 12 mg/dL), doza unică adecvată este de 4 mg. La pacienţii cu hipercalcemie moderată (calcemia corectată cu albumină* < 3 mmol/L sau < 12 mg/dL), doza eficace este de 2 mg. Cea mai mare doză utilizată în studiile clinice a fost de 6 mg, dar această doză nu a adus niciun beneficiu suplimentar în ceea ce priveşte eficacitatea.

*Reţineţi, calcemia corectată cu albumină este calculată după cum urmează:

Calcemia corectată cu albumină (mmol/L) = calcemia (mmol/L) - [0,02 x albumină (g/L)] + 0,8 sau

Calcemia corectată cu albumină (mg/dL) = calcemia (mg/dL) + 0,8 x [4 - albumină (g/dL)]

Pentru a converti calcemia corectată cu albumină din mmol/L la mg/dL, se înmulțeşte cu 4.

În majoritatea cazurilor, o calcemie crescută poate fi redusă la valorile normale în decurs de 7 zile. Pentru dozele de 2 mg şi 4 mg, timpul median de recădere (revenirea calcemiei corectate cu albumină peste 3 mmol/L) a fost de 18-19 zile. Pentru doza de 6 mg, timpul median de recădere a fost de 26 zile.

La un număr limitat de pacienţi (50 pacienţi) s-a administrat o a doua perfuzie pentru hipercalcemie. În cazul hipercalcemiei recurente sau a eficacităţii insuficiente, trebuie luată în considerare repetarea tratamentului.

Iasibon concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie administrat în perfuzie intravenoasă, într-un interval de 2 ore.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Pacienţi cu insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (Cl_cr ≥ 50 şi < 80 mL/min). La pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase trataţi pentru prevenţia evenimentelor osoase, având insuficienţă renală moderată (Cl_cr ≥ 30 şi < 50 mL/min) sau insuficienţă renală severă (Cl_cr < 30 mL/min) trebuie să fie respectate următoarele recomandări de dozare (vezi pct. 5.2):

¹ Soluţie de clorură de sodiu 0,9 % sau soluţie de glucoză 5 %

² Administrare la fiecare 3 până la 4 săptămâni

O durată de administrare a perfuziei de 15 minute nu a fost studiată la pacienţii cu cancer cu

Cl_cr < 50 mL/min.

Pacienţi vârstnici (> 65 ani)

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Iasibon la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu există date disponibile (vezi pct. 5.1 şi pct. 5.2).

Mod de administrare

Medicamentul este destinat administrării intravenoase.

Conţinutul flaconului trebuie utilizat după cum urmează:

• Prevenţia evenimentelor osoase – adăugat la 100 mL soluţie izotonă de clorură de sodiu sau la 100 mL soluţie de glucoză 5 % şi administrat perfuzabil în decurs de cel puţin 15 minute. Vezi, de asemenea, punctul de mai sus privind dozele la pacienţii cu insuficienţă renală.

• Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori – adăugat la 500 mL soluţie izotonă de clorură de sodiu sau la 500 mL soluţie de glucoză 5 % şi administrat perfuzabil în decurs de 2 ore.

Medicament destinat pentru o singură utilizare. Trebuie utilizate numai soluţii limpezi, fără particule. Iasibon concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie administrat în perfuzie intravenoasă.

Este necesară prudenţă pentru ca Iasibon concentrat pentru soluţie perfuzabilă să nu se administreze pe cale intraarterială sau paravenoasă, deoarece aceasta poate determina apariţia de leziuni tisulare.

4.3 Contraindicaţii

• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1
• Hipocalcemie

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţi cu tulburări ale metabolismului osos şi mineral

Înainte de iniţierea administrării Iasibon pentru tratamentul metastazelor osoase, hipocalcemia sau alte tulburări ale metabolismului osos şi mineral trebuie tratate eficace.

La toţi pacienţii este important aportul adecvat de calciu şi vitamina D. În cazul în care aportul din dietă este inadecvat, pacienţilor trebuie să li se administreze suplimente cu calciu şi/sau vitamina D.

Reacţie anafilactică/şoc anafilactic

La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos, au fost raportate cazuri de reacţie anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.

Atunci când Iasibon este administrat pe cale intravenoasă, este necesar ca supravegherea medicală şi măsurile de monitorizare adecvate să fie uşor accesibile. Dacă apar reacţii anafilactice sau orice alte reacţii severe de hipersensibilitate/reacţii alergice, administrarea trebuie întreruptă imediat şi iniţiat tratamentul adecvat.

Osteonecroză de maxilar

Osteonecroza de maxilar (OM) a fost raportată foarte rar după punerea pe piaţă la pacienţii cărora li se administrează acid ibandronic pentru indicaţii oncologice (vezi pct. 4.8).

Iniţierea tratamentului sau o nouă rundă de tratament trebuie să fie amânată la pacienţii cu leziuni deschise ale ţesuturilor moi din gură.

Se recomandă examinarea stomatologică preventivă şi o evaluare individuală a raportului beneficiu-risc înainte de tratamentul cu acid ibandronic la pacienţii cu factori de risc concomitenţi.

Următorii factori de risc trebuie să fie luaţi în considerare în evaluarea riscului unui pacient de a dezvolta OM:

• Puterea medicamentului care inhibă resorbţia osoasă (risc mai crescut pentru substanțele foarte puternice), calea de administrare (risc mai crescut în cazul administrării parenterale) şi dozele cumulative de terapie împotriva resorbţiei osoase
• Cancer, afecţiuni comorbide (de exemplu, anemie, coagulopatii, infecţii), fumat
• Terapii concomitente: corticosteroizi, chimioterapie, inhibitori de angiogeneză, radioterapie la nivelul capului şi gâtului
• Igienă orală deficitară, boală periodontală, proteze dentare fixate necorespunzător, istoric de afecţiuni dentare, proceduri stomatologice invazive, de exemplu, extracţii dentare

Toţi pacienţii trebuie să fie încurajaţi să menţină o bună igienă orală, să se prezinte la consult stomatologic periodic, şi să raporteze imediat orice simptome de la nivelul gurii, de exemplu, mobilitate dentară, durere sau umflare, ulceraţii care nu se vindecă sau secreţii pe durata tratamentului cu Iasibon. Pe durata tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie să fie efectuate numai după o evaluare atentă şi să fie evitate în perioadele foarte apropiate de administrarea Iasibon.

Planul de abordare terapeutică pentru pacienţii care dezvoltă OM trebuie să fie stabilit în strânsă colaborare între medicul curant şi un stomatolog sau chirurg oro-maxilo-facial cu o bună cunoaştere a OM. Întreruperea temporară a tratamentului cu Iasibon trebuie să fie luată în considerare până când afecţiunea se remite şi factorii de risc sunt atenuaţi, unde este posibil.

Osteonecroza canalului auditiv extern

În cursul tratamentului cu bifosfonați au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv extern, în special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor și chimioterapia și/sau factorii de risc locali, cum sunt infecțiile sau traumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariție a osteonecrozei canalului auditiv extern la pacienții cărora li se administrează bifosfonați, care prezintă simptome auriculare, inclusiv infecții cronice ale urechii.

Fracturi femurale atipice

În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat femurul controlateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea insuficientă a acestor fracturi.

La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică până la finalizarea evaluării trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza aprecierii raportului beneficiu/risc individual.

În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractură femurală incompletă (vezi pct. 4.8).

Fracturi atipice ale altor oase lungi

Au fost raportate și fracturi atipice ale altor oase lungi, cum ar fi cubitusul și tibia, la pacienții care urmează tratament pe termen lung. La fel ca în cazul fracturilor femurale atipice, aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor sau în absența unui traumatism, iar unii pacienți prezintă durere prodromală înainte de apariția unei fracturi complete. În cazul fracturii de cubitus, aceasta poate fi asociată cu solicitările repetitive relaționate cu utilizarea pe termen lung a mijloacelor ajutătoare pentru mers (vezi pct. 4.8).

Pacienţi cu insuficienţă renală

În cazul tratamentului pe termen lung cu Iasibon, studiile clinice nu au evidenţiat o deteriorare a funcţiei renale. Cu toate acestea, în funcţie de evaluarea clinică individuală a fiecărui pacient, se recomandă ca funcţia renală, calcemia, fosfatemia şi magneziemia să fie monitorizate (vezi pct. 4.2).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, având în vedere că nu sunt disponibile date clinice, nu se pot face recomandări de dozaj (vezi pct. 4.2).

Pacienţi cu insuficienţă cardiacă

La pacienţii cu risc de insuficienţă cardiacă, trebuie evitată hiperhidratarea.

Pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la alţi bifosfonaţi

La pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la alţi bifosfonaţi, este indicată precauţie.

Excipienţi cu efect cunoscut

Iasibon conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per fiolă, adică practic „nu conține sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu sunt de aşteptat interacţiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P 450 şi a fost demonstrat că nu este inductor enzimatic al citocromului P 450 la şobolani (vezi pct. 5.2). Acidul ibandronic este eliminat numai prin excreţie renală şi nu este metabolizat.

În cazul administrării concomitente a bifosfonaţilor cu aminoglicozide, se recomandă prudenţă, deoarece ambele substanţe pot să scadă concentraţia plasmatică a calciului pentru perioade prelungite. De asemenea, trebuie acordată atenţie posibilei existenţe concomitente a hipomagneziemiei.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea acidului ibandronic la femeile gravide. Studiile la şobolani au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. De aceea, Iasibon nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă acidul ibandronic se excretă în laptele uman. Studiile efectuate la femelele de şobolan care alăptau au demonstrat prezenţa unor concentraţii mici de acid ibandronic în lapte, după administrarea intravenoasă. Iasibon nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Fertilitatea

Nu există date referitoare la efectele acidului ibandronic la oameni. În studiile asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, acidul ibandronic scade fertilitatea. În studiile efectuate la şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic scade fertilitatea la doze zilnice mari (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Ţinând cont de profilul farmacocinetic şi farmacodinamic şi de reacţiile adverse raportate, este de aşteptat ca Iasibon să nu aibă nicio influenţă sau să aibă o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Sumarul profilului de siguranţă

Cele mai grave reacţii adverse raportate sunt reacţia anafilactică/şocul anafilactic, fracturile femurale atipice, osteonecroza de maxilar şi inflamaţia oculară (vezi paragraful „Descrierea anumitor reacţii adverse” şi pct. 4.4).

Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori este asociat cel mai frecvent cu o creştere a temperaturii corpului. O scădere a concentraţiei plasmatice de calciu sub limita normală (hipocalcemie) este raportată mai puţin frecvent.

De cele mai multe ori nu este necesar un tratament specific, simptomele diminuându-se după câteva ore/zile.

În cazul prevenţiei evenimentelor osoase la paciente cu neoplasm mamar şi metastaze osoase, tratamentul este asociat, cel mai frecvent, cu astenie, urmată de creşterea temperaturii corpului şi cefalee.

Tabelul reacţiilor adverse

În Tabelul 1 sunt enumerate reacţiile adverse din studiile clinice pivot de fază III (Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori: 311 de pacienţi trataţi cu Iasibon 2 mg sau 4 mg; Prevenţia evenimentelor osoase la pacienţi cu neoplasm mamar şi metastaze osoase: 152 de pacienţi trataţi cu Iasibon 6 mg) şi din experienţa ulterioară punerii pe piaţă.

Reacţiile adverse sunt listate în conformitate cu categoriile de frecvenţă şi clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite conform următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (nu se poate estima din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1 Reacţii adverse raportate în urma administrării intravenoase a acidului ibandronic

**Vezi informaţiile suplimentare de mai jos

†Identificate în experienţa ulterioară punerii pe piaţă.

Descrierea anumitor reacţii adverse

Hipocalcemie

Scăderea excreţiei renale de calciu poate fi însoţită de scăderea fosfatemiei, pentru care nu sunt necesare măsuri terapeutice. Concentrația plasmatică de calciu poate scădea până la valori caracteristice hipocalcemiei.

Afecţiune asemănătoare gripei

A apărut o afecţiune asemănătoare gripei care include febră, frisoane, dureri musculare şi/sau osoase. În majoritatea cazurilor nu a fost necesar un tratament specific şi simptomele s-au diminuat după câteva ore/zile.

Osteonecroză de maxilar

Au fost raportate cazuri de osteonecroză de maxilar, predominant la pacienţii cu cancer trataţi cu medicamente care inhibă resorbţia osoasă, cum este acidul ibandronic (vezi pct. 4.4). După punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de OM în asociere cu administrarea de acid ibandronic.

Fracturi atipice subtrohanteriene și de diafiză femurală

Cu toate că fiziopatologia este incertă, dovezi obținute din studiile epidemiologice sugerează o creștere a riscului de fracturi atipice subtrohanteriene și de diafiză femurală în asociere cu terapia de lungă durată cu bifosfonați pentru osteoporoza post-menopauză, în special pe durate care depășesc trei până la cinci ani de utilizare. Riscul absolut de fracturi atipice subtrohanteriene și de diafiză a oaselor lungi (reacție adversă specifică clasei bifosfonaților) se menține scăzut.

Inflamaţie oculară

La administrarea de acid ibandronic au fost raportate manifestări ale inflamaţiei oculare cum ar fi uveită, episclerită şi sclerită. În unele cazuri, aceste evenimente nu au dispărut decât în momentul în care tratamentul cu acid ibandronic a fost întrerupt.

Reacţie anafilactică/şoc anafilactic

La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos, au fost raportate cazuri de reacţie anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Până în prezent, nu există experienţă în cazuri de intoxicaţie acută cu Iasibon concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Funcţiile renală şi hepatică trebuie monitorizate, deoarece atât rinichii cât şi ficatul au fost evidenţiate ca organe ţintă pentru toxicitate în studiile nonclinice cu doze mari. Hipocalcemia relevantă clinic trebuie corectată prin administrarea intravenoasă a gluconatului de calciu.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul ATC: M05BA06.

Acidul ibandronic aparţine grupului de compuşi bifosfonaţi care acţionează specific asupra osului. Acţiunea lor selectivă asupra ţesutului osos se bazează pe afinitatea mare a bifosfonaţilor pentru masa minerală osoasă. Bifosfonaţii acţionează prin inhibarea activităţii osteoclastelor, deşi mecanismul exact nu este clar încă.

In vivo, acidul ibandronic previne distrucţia osoasă indusă experimental prin întreruperea funcţiei gonadale, retinoizi, tumori sau extracté tumorale. Inhibiţia resorbţiei osoase endogene a fost, de asemenea, ⁴⁵Ca şi prin eliberarea de tetraciclină radioactivă încorporată anterior în documentată prin studii cinetice cu os.

La doze care erau considerabil mai mari decât dozele farmacologice eficace, acidul ibandronic nu a avut niciun efect asupra mineralizării osoase.

Resorbţia osoasă datorată afecţiunii maligne se caracterizează prin resorbţie osoasă excesivă, care nu este echilibrată de sinteză osoasă corespunzătoare. Acidul ibandronic inhibă selectiv activitatea osteoclastelor, reducând resorbţia osoasă şi, astfel, reducând complicaţiile de la nivel osos ale afecţiunii maligne.

Studii clinice în tratamentul hipercalcemiei asociată patologiei tumorale

Studiile clinice asupra hipercalcemiei de cauză malignă au demonstrat că efectul inhibitor al acidului ibandronic asupra osteolizei indusă tumoral şi specific asupra hipercalcemiei asociată patologiei tumorale se caracterizează prin scăderea calcemiei şi excreţie urinară de calciu.

La dozele recomandate pentru tratament, în studiile clinice pentru pacienţii cu valoarea iniţială a calcemiei corectate cu albumină ≥ 3,0 mmol/L după rehidratare adecvată, au fost obţinute următoarele rate de raspuns cu intervalele de încredere corespunzătoare.

Pentru aceşti pacienţi şi aceste doze, timpul median până la atingerea valorilor normale ale calcemiei a fost de 4 până la 7 zile. Timpul median până la recădere (revenirea la calcemia corectată cu albumină de peste 3,0 mmol/L) a fost de 18 până la 26 zile.

Studii clinice în prevenţia evenimentelor osoase la pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase

La pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase, studiile clinice au arătat că există un efect inhibitor dependent de doză asupra osteolizei osoase, exprimată prin markeri ai resorbţiei osoase şi un efect dependent de doză asupra evenimentelor osoase.

La pacientele cu cancer de sân şi metastaze osoase, prevenţia evenimentelor osoase cu ibandronat 6 mg administrat intravenos a fost evaluată într-un studiu randomizat placebo-controlat de fază III cu durata de 96 săptămâni. Pacientele cu cancer de sân şi metastaze osoase confirmate radiologic au fost randomizate pentru a li se administra placebo (158 paciente) sau 6 mg ibandronat (154 paciente). Rezultatele acestui studiu sunt prezentate mai jos.

Obiectivele principale de eficacitate

Obiectivul principal al studiului a fost rata perioadei de morbiditate osoasă (RPMO). Acesta a fost un criteriu de evaluare complex, care a avut ca subcomponente următoarele evenimente osoase asociate (EOA):

• radioterapie osoasă pentru tratamentul fracturilor/fracturilor iminente
• intervenţie chirurgicală osoasă pentru tratamentul fracturilor
• fracturi vertebrale
• fracturi ne-vertebrale

Analiza RPMO a fost ajustată în funcţie de timp şi s-a considerat că unul sau mai multe evenimente apărute într-o perioadă unică de 12 săptămâni pot fi potenţial legate. De aceea, evenimente multiple au fost luate în considerare o singură dată în scop de analiză. Datele din acest studiu demonstrează un avantaj semnificativ pentru ibandronat 6 mg intravenos faţă de placebo în reducerea EOA măsurate de RPMO ajustată în funcţie de timp (p = 0,004). De asemenea, numărul EOA a fost semnificativ redus cu ibandronat 6 mg şi a existat o reducere cu 40% a riscului EOA faţă de placebo (risc relativ 0,6, p = 0,003). Rezultatele cu privire la eficacitate sunt prezentate pe scurt în Tabelul 2.

Tabelul 2 Rezultate cu privire la eficacitate (Paciente cu cancer de sân cu metastaze osoase)

Obiective secundare de eficacitate

S-a demonstrat o creştere semnificativă statistic a scorului durerii osoase pentru ibandronat 6 mg intravenos comparativ cu placebo. Reducerea durerii a fost marcat sub valoarea iniţială, în mod constant, pe parcursul întregului studiu şi a fost însoţită de reducerea semnificativă a utilizării analgezicelor. La pacienţii trataţi cu ibandronat, deteriorarea calităţii vieţii a fost semnificativ mai mică, comparativ cu placebo. O prezentare sub formă de tabel a acestor rezultate de eficacitate secundare este realizată în Tabelul 3.

Tabelul 3 Rezultate de eficacitate secundare (Pacienţi cu cancer de sân cu metastaze osoase)

*Modificarea medie de la valoarea iniţială până la última evaluare.

La pacienţii trataţi cu ibandronat, s-a înregistrat o scădere marcată a markerilor urinari ai resorbţiei osoase (piridinolina şi deoxipiridinolina), care a fost semnificativă statistic comparativ cu placebo.

Siguranţa administrării ibandronatului sub formă de perfuzie cu durata de 1 oră sau cu durata de 15 minute a fost comparată într-un studiu efectuat la 130 pacienţi cu cancer de sân metastazat. Nu a fost observată nicio diferenţă privind indicatorii funcţiei renale. Profilul general al evenimentelor adverse pentru acidul ibandronic după perfuzia cu durata de 15 minute a fost similar cu profilul de siguranţă cunoscut pentru durate de administrare a perfuziei mai mari şi nu au fost identificate noi aspecte privind siguranţa administrării asociate cu o durată a perfuziei de 15 minute.

O durată de administrare a perfuziei de 15 minute nu a fost studiată la pacienţii cu cancer cu

Cl_Cr < 50 mL/min.

Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2)

Siguranţa şi eficacitatea Iasibon la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu există date disponibile.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

După o perfuzie de 2 ore cu 2, 4 şi 6 mg acid ibandronic, parametrii farmacocinetici sunt proporţionali cu doza.

Distribuţie

După expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid de os sau este excretat în urină. La om, volumul aparent de distribuţie terminal este de cel puţin 90 L şi proporţia din doza care ajunge la os este estimată a fi 40-50 % din doza circulantă. La concentraţiile terapeutice, legarea de proteinele plasmatice umane este de aproximativ 87 % şi, astfel, interacţiunile cu alte medicamente datorate îndepărtării de pe situsurile de legare sunt puţin probabile.

Metabolizare

Nu există nicio dovadă că acidul ibandronic este metabolizat la animale sau la om.

Eliminare

Intervalul timpilor de înjumătăţire aparenţi determinaţi este larg şi dependent de doză şi de sensibilitatea analizei, dar timpul de înjumătăţire aparent terminal este, în general, cuprins în intervalul 10 - 60 ore. Cu toate acestea, după administrarea intravenoasă sau orală, concentraţiile plasmatice iniţiale scad repede, atingând 10 % din valorile maxime în 3, respectiv, 8 ore. La pacienţii cu metastaze osoase, în cazul în care acidul ibandronic a fost administrat intravenos o dată la 4 săptămâni timp de 48 săptămâni, nu s-a observat acumulare sistemică.

Clearance-ul total al acidului ibandronic este mic, cu valorile medii în intervalul 84-160 mL/minut. Clearance-ul renal (aproximativ 60 mL/min la femeile sănătoase în perioada post-menopauză) reprezintă 50-60 % din clearance-ul total şi este în legătură cu clearance-ul creatininei. Diferenţa dintre clearance-ul aparent total şi cel renal se consideră a reflecta preluarea de către os.

Mecanismul de secreţie a eliminării renale nu pare să includă sisteme de transport cunoscute, acide sau bazice, implicate în excreţia altor substanţe active. În plus, acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P 450 şi nu este inductor enzimatic al citocromului P 450 la şobolani.

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi

Sex

La femei şi bărbaţi biodisponibilitatea şi farmacocinetica acidului ibandronic sunt similare.

Rasă

Nu există dovezi de diferenţe interetnice semnificative clinic între asiatici şi caucazieni, în ceea ce priveşte distribuţia acidului ibandronic. Există doar foarte puţine date disponibile cu privire la pacienţii de origine africană.

Pacienţi cu insuficienţă renală

La pacienţii cu diferite grade de insuficienţă renală, expunerea pacienţilor la acid ibandronic este corelată cu clearance-ul creatininei (Cl_cr). La subiecţii cu insuficienţă renală severă (valoare medie estimată Cl_cr = 21,2 mL/min), ASC0-24h medie ajustată la doză a crescut cu 110% comparativ cu cea de la voluntarii sănătoşi. În studiul clinic farmacologic WP18551, după o singură doză de 6 mg administrată intravenos (perfuzie cu durata de 15 minute), ASC0-24 medie a crescut cu 14%, respectiv, cu 86%, la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară (valoarea medie estimată Cl_cr = 68,1 mL/min) şi moderată (valoarea medie estimată Cl_cr = 41,2 mL/min), comparativ cu voluntarii sănătoşi (valoarea medie estimată

Cl_cr = 120 mL/min). C_max medie nu a crescut la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi a crescut cu 12% la pacienţii cu insuficienţă renală moderată. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (Cl_cr ≥ 50 şi < 80 mL/min). La pacientele cu cancer de sân şi metastaze osoase tratate pentru prevenţia evenimentelor osoase, având insuficienţă renală moderată (Cl_cr ≥ 30 şi < 50 mL/min) sau insuficienţă renală severă (Cl_cr < 30 mL/min) este recomandată o ajustare a dozei (vezi pct. 4.2).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)

La pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu există date farmacocinetice cu privire la acidul ibandronic. Ficatul nu are un rol semnificativ în clearance-ul acidului ibandronic, deoarece acesta nu este metabolizat, dar este eliminat prin excreţie renală şi prin preluare de către os. De aceea, la pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu este necesară ajustarea dozelor. În plus, deoarece acidul ibandronic se leagă de proteine în proporţie de aproximativ 87% la concentraţiile terapeutice, hipoproteinemia din bolile hepatice severe este puţin probabil să determine creşterea semnificativă clinic a concentraţiilor plasmatice libere.

Pacienţi vârstnici (vezi pct. 4.2)

Într-o analiză multivariată, vârsta nu a fost identificată ca fiind un factor independent al parametrilor farmacocinetici studiaţi. Deoarece funcţia renală se reduce cu vârsta, acesta este singurul factor care trebuie luat în considerare (vezi pct. insuficienţă renală).

Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.1)

La pacienţi cu vârste sub 18 ani, nu există date privind utilizarea Iasibon.

5.3. Date preclinice de siguranţă

În studiile non-clinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru uzul clinic. Ca în cazul altor bifosfonaţi, rinichiul a fost identificat ca organul ţintă principal al toxicităţii sistemice.

Mutagenitate/carcinogenitate:

Nu au fost observate dovezi privind potenţialul carcinogen. Testele de genotoxicitate nu au evidenţiat activitate genotoxică a acidului ibandronic.

Toxicitate asupra funcţiei de reproducere:

La şobolanii şi iepurii la care s-a administrat tratament intravenos, nu s-a observat niciun efect teratogen sau de toxicitate directă asupra fătului al acidul ibandronic. În studiile asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, efectele asupra fertilităţii au constat în creşterea pierderilor în perioada de preimplantare la doze de 1 mg/kg şi zi şi mai mari. În studiile asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic scade numărul de spermatozoizi la doze de 0,3 şi 1 mg/kg şi zi şi scade fertilitatea la masculi la doze de 1mg/kg şi zi şi la femei la doze de 1,2 mg/kg şi zi. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la şobolani, reacţiile adverse ale acidului ibandronic au fost cele aşteptate de la această clasă de medicamente (bifosfonaţi). Acestea includ o scădere a numărului de locuri de implantare, interferenţa cu naşterea naturală (distocie), o creştere a malformaţiilor viscerale (sindromul ureterului renal pelvin) şi anomalii dentare la generaţia F1 de şobolani.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Clorură de sodiu

Acid acetic, glacial

Acetat de sodiu trihidrat

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Pentru a evita incompatibilităţile potenţiale, Iasibon concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie diluat doar cu soluţie izotonă de clorură de sodiu sau cu soluţie de glucoză 5 %.

Iasibon nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin calciu.

6.3 Perioada de valabilitate

5 ani.

După reconstituire: 24 ore.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament un necesită condiţii speciale de păstrare înainte de reconstituire.

După reconstituire: a se păstra la 2ºC - 8ºC (în frigider).

Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu se utilizează imediat, timpul de păstrare al produsului în uz şi condiţiile înainte de utilizare reprezintă responsabilitatea utilizatorului şi, de regulă, nu trebuie să depăşească 24 ore la 2ºC până la 8ºC, cu excepţia cazului în care reconstituirea s-a realizat în condiţii aseptice controlate şi validate.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Iasibon 1 mg este disponibil în cutii care conţin 1 fiolă (fiolă din sticlă tip I a 2 mL)

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Trebuie redusă la minimum eliminarea produselor farmaceutice neutilizate în mediu.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Pharmathen S.A

Dervenakion 6

153 51 Pallini, Attiki

Grecia

8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/10/659/003

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Autorizare - 21 ianuarie 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 30 septembrie 2015

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu/.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Iasibon 2 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

O fiolă a 2 mL concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine acid ibandronic 2 mg (sub formă de sare de sodiu, monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Soluţie limpede, incoloră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Iasibon este indicat la pacienţii adulţi pentru

• Prevenţia evenimentelor osoase (fracturi patologice, complicaţii osoase care necesită radioterapie sau intervenţii chirurgicale) la pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase

• Tratamentul hipercalcemiei asociată patologiei tumorale cu sau fără metastaze osoase

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Iasibon trebuie iniţiat numai de medici specializaţi în tratamentul cancerului.

Doze

Prevenţia evenimentelor osoase la pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase

La pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase, doza recomandată pentru prevenţia evenimentelor osoase este de 6 mg, administrată intravenos la intervale de 3-4 săptămâni. Această doză trebuie administrată perfuzabil într-un interval de cel puţin 15 minute.

O durată mai scurtă (adică 15 min) de administrare a perfuziei trebuie utilizată numai la pacienţii cu funcţie renală normală sau insuficienţă renală uşoară. Nu există date disponibile pentru o durată de administrare a perfuziei mai scurtă la pacienţii cu clearance-ul creatininei sub 50 mL/min. Medicii trebuie să consulte secțiunea Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2) pentru recomandările privind dozele şi modul de administrare la acest grup de pacienţi.

Tratamentul hipercalcemiei asociată patologiei tumorale

Înainte de tratamentul cu Iasibon, pacientul trebuie rehidratat adecvat cu 9 mg/mL (0,9 %) soluție de clorură de sodiu. Trebuie avute în vedere severitatea hipercalcemiei, precum şi tipul de tumoră. În general, pacienţii cu metastaze osoase osteolitice necesită doze mai mici faţă de pacienţii cu hipercalcemie de tip umoral. La majoritatea pacienţilor cu hipercalcemie severă (calcemia corectată cu albumină* ≥ 3 mmol/L sau ≥ 12 mg/dL), doza unică adecvată este de 4 mg. La pacienţii cu hipercalcemie moderată (calcemia corectată cu albumină* < 3 mmol/L sau < 12 mg/dL), doza eficace este de 2 mg. Cea mai mare doză utilizată în studiile clinice a fost de 6 mg, dar această doză nu a adus niciun beneficiu suplimentar în ceea ce priveşte eficacitatea.

*Reţineţi, calcemia corectată cu albumină este calculată după cum urmează:

Calcemia corectată cu albumină (mmol/L) = calcemia (mmol/L) - [0,02 x albumină (g/L)] + 0,8 sau

Calcemia corectată cu albumină (mg/dL) = calcemia (mg/dL) + 0,8 x [4 - albumină (g/dL)]

Pentru a converti calcemia corectată cu albumină din mmol/L la mg/dL, se înmulteşte cu 4.

În majoritatea cazurilor, o calcemie crescută poate fi redusă la valorile normale în decurs de 7 zile. Pentru dozele de 2 mg şi 4 mg, timpul median de recădere (revenirea calcemiei corectate cu albumină peste 3 mmol/L) a fost de 18-19 zile. Pentru doza de 6 mg, timpul median de recădere a fost de 26 zile.

La un număr limitat de pacienţi (50 pacienţi) s-a administrat o a doua perfuzie pentru hipercalcemie. În cazul hipercalcemiei recurente sau a eficacităţii insuficiente, trebuie luată în considerare repetarea tratamentului.

Iasibon concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie administrat în perfuzie intravenoasă, într-un interval de 2 ore.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Pacienţi cu insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (Cl_cr ≥ 50 şi < 80 mL/min). La pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase trataţi pentru prevenţia evenimentelor osoase, având insuficienţă renală moderată (Cl_cr ≥ 30 şi < 50 mL/min) sau insuficienţă renală severă (Cl_cr < 30 mL/min) trebuie să fie respectate următoarele recomandări de dozare (vezi pct. 5.2):

¹ Soluţie de clorură de sodiu 0,9% sau soluţie de glucoză 5%

² Administrare la fiecare 3 până la 4 săptămâni

O durată de administrare a perfuziei de 15 minute nu a fost studiată la pacienţii cu cancer cu

Cl_Cr < 50 mL/min.

Pacienţi vârstnici (˃ 65 ani)

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Iasibon la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu există date disponibile (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2).

Mod de administrare

Medicamentul este destinat administrării intravenoase.

Conţinutul flaconului trebuie utilizat după cum urmează:

• Prevenţia evenimentelor osoase – adăugat la 100 mL soluţie izotonă de clorură de sodiu sau la 100 mL soluţie de glucoză 5 % şi administrat perfuzabil în decurs de cel puţin 15 minute. Vezi, de asemenea, punctul de mai sus privind dozele la pacienţii cu insuficienţă renală

• Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori – adăugat la 500 mL soluţie izotonă de clorură de sodiu sau la 500 mL soluţie de glucoză 5 % şi administrat perfuzabil în decurs de 2 ore

Medicament destinat pentru o singură utilizare. Trebuie utilizate numai soluţii limpezi, fără particule. Iasibon concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie administrat în perfuzie intravenoasă.

Este necesară prudenţă pentru ca Iasibon concentrat pentru soluţie perfuzabilă să nu se administreze pe cale intraarterială sau paravenoasă, deoarece aceasta poate determina apariţia de leziuni tisulare.

4.3 Contraindicaţii

• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct 6.1.
• Hipocalcemie

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţi cu tulburări ale metabolismului osos şi mineral

Înainte de iniţierea administrării Iasibon pentru tratamentul metastazelor osoase, hipocalcemia sau alte tulburări ale metabolismului osos şi mineral trebuie tratate eficace.

La toţi pacienţii este important aportul adecvat de calciu şi vitamina D. În cazul în care aportul din dietă este inadecvat, pacienţilor trebuie să li se administreze suplimente cu calciu şi/sau vitamina D.

Reacţie anafilactică/şoc anafilactic

La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos, au fost raportate cazuri de reacţie anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.

Atunci când Iasibon este administrat pe cale intravenoasă, este necesar ca supravegherea medicală şi măsurile de monitorizare adecvate să fie uşor accesibile. Dacă apar reacţii anafilactice sau orice alte reacţii severe de hipersensibilitate/reacţii alergice, administrarea trebuie întreruptă imediat şi iniţiat tratamentul adecvat.

Osteonecroză de maxilar

Osteonecroza de maxilar (OM) a fost raportată foarte rar după punerea pe piaţă la pacienţii cărora li se administrează acid ibandronic pentru indicaţii oncologice (vezi pct. 4.8). Iniţierea tratamentului sau o nouă rundă de tratament trebuie să fie amânată la pacienţii cu leziuni deschise ale ţesuturilor moi din gură.

Se recomandă examinarea stomatologică preventivă şi o evaluare individuală a raportului beneficiu-risc înainte de tratamentul cu acid ibandronic la pacienţii cu factori de risc concomitenţi.

Următorii factori de risc trebuie să fie luaţi în considerare în evaluarea riscului unui pacient de a dezvolta OM:

• Puterea medicamentului care inhibă resorbţia osoasă (risc mai crescut pentru substanțele foarte puternice), calea de administrare (risc mai crescut în cazul administrării parenterale) şi dozele cumulative de terapie împotriva resorbţiei osoase)
• Cancer, afecţiuni comorbide (de exemplu, anemie, coagulopatii, infecţii), fumat
• Terapii concomitente: corticosteroizi, chimioterapie, inhibitori de angiogeneză, radioterapie la nivelul capului şi gâtului
• Igienă orală deficitară, boală periodontală, proteze dentare fixate necorespunzător, istoric de afecţiuni dentare, proceduri stomatologice invazive, de exemplu, extracţii dentare

Toţi pacienţii trebuie să fie încurajaţi să menţină o bună igienă orală, să se prezinte la consult stomatologic periodic, şi să raporteze imediat orice simptome de la nivelul gurii, de exemplu, mobilitate dentară, durere sau umflare, ulceraţii care nu se vindecă sau secreţii pe durata tratamentului cu acid ibandronic. Pe durata tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie să fie efectuate numai după o evaluare atentă şi să fie evitate în perioadele foarte apropiate de administrarea Iasibon.

Planul de abordare terapeutică pentru pacienţii care dezvoltă OM trebuie să fie stabilit în strânsă colaborare între medicul curant şi un stomatolog sau chirurg oro-maxilo-facial cu o bună cunoaştere a OM. Întreruperea temporară a tratamentului cu Iasibon trebuie să fie luată în considerare până când afecţiunea se remite şi factorii de risc sunt atenuaţi, unde este posibil.

Osteonecroza canalului auditiv extern

În cursul tratamentului cu bifosfonați au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv extern, în special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor și chimioterapia și/sau factorii de risc locali, cum sunt infecțiile sau trumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariție a osteonecrozei canalului auditiv extern la pacienții cărora li se administrează bifosfonați, care prezintă simptome auriculare, inclusiv infecții cronice ale urechii.

Fracturi femurale atipice

În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat femurul controlateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea insuficientă a acestor fracturi.

La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică până la finalizarea evaluării trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza aprecierii raportului beneficiu/risc individual.

În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractură femurală incompletă (vezi pct. 4.8).

Fracturi atipice ale altor oase lungi

Au fost raportate și fracturi atipice ale altor oase lungi, cum ar fi cubitusul și tibia, la pacienții care urmează tratament pe termen lung. La fel ca în cazul fracturilor femurale atipice, aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor sau în absența unui traumatism, iar unii pacienți prezintă durere prodromală înainte de apariția unei fracturi complete. În cazul fracturii de cubitus, aceasta poate fi asociată cu solicitările repetitive relaționate cu utilizarea pe termen lung a mijloacelor ajutătoare pentru mers (vezi pct. 4.8).

Pacienţi cu insuficienţă renală

În cazul tratamentului pe termen lung cu Iasibon, studiile clinice nu au evidenţiat o deteriorare a funcţiei renale. Cu toate acestea, în funcţie de evaluarea clinică individuală a fiecărui pacient, se recomandă ca funcţia renală, calcemia, fosfatemia şi magneziemia să fie monitorizate (vezi pct. 4.2).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, având în vedere că nu sunt disponibile date clinice, nu se pot face recomandări de dozaj (vezi pct. 4.2).

Pacienţi cu insuficienţă cardiacă

La pacienţii cu risc de insuficienţă cardiacă, trebuie evitată hiperhidratarea.

Pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la alţi bifosfonaţi

La pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la alţi bifosfonaţi, este indicată precauţie.

Excipienţi cu efect cunoscut

Iasibon conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per fiolă, adică practic „nu conține sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu sunt de aşteptat interacţiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P 450 şi a fost demonstrat că nu este inductor enzimatic al citocromului P 450 la şobolani (vezi pct. 5.2). Acidul ibandronic este eliminat numai prin excreţie renală şi nu este metabolizat.

În cazul administrării concomitente a bifosfonaţilor cu aminoglicozide, se recomandă prudenţă, deoarece ambele substanţe pot să scadă concentraţia plasmatică a calciului pentru perioade prelungite. De asemenea, trebuie acordată atenţie posibilei existenţe concomitente a hipomagnezemiei.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea acidului ibandronic la femeile gravide. Studiile la şobolani au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. De aceea, Iasibon nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă acidul ibandronic se excretă în laptele uman. După administrarea intravenoasă, studiile la femelele de şobolan care alăptează au demonstrat prezenţa unor concentraţii mici de acid ibandronic în lapte. Iasibon nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Fertilitatea

Nu există date referitoare la efectele acidului ibandronic la oameni. În studiile asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, acidul ibandronic scade fertilitatea. În studiile efectuate la şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic scade fertilitatea la doze zilnice mari (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Ţinând cont de profilul farmacocinetic şi farmacodinamic şi de reacţiile adverse raportate, este de aşteptat ca Iasibon să nu aibă nicio influenţă sau să aibă o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Sumarul profilului de siguranţă

Cele mai grave reacţii adverse raportate sunt reacţia anafilactică/şocul anafilactic, fracturile femurale atipice, osteonecroza de maxilar şi inflamaţia oculară (vezi paragraful „Descrierea anumitor reacţii adverse” şi pct. 4.4).

Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori este asociat, cel mai frecvent, cu o creştere a temperaturii corpului. Scăderea concentraţiei plasmatice de calciu sub limita normală (hipocalcemie) este raportată mai puţin frecvent. De cele mai multe ori, nu este necesar un tratament specific, simptomele diminuându-se după câteva ore/zile.

În cazul prevenţiei evenimentelor osoase la paciente cu neoplasm mamar şi metastaze osoase, tratamentul este asociat, cel mai frecvent, cu astenie, urmată de creşterea temperaturii corpului şi cefalee.

Tabelul reacţiilor adverse

În Tabelul 1 sunt enumerate reacţiile adverse din studiile clinice pivot de fază III (Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori: 311 pacienţi trataţi cu acidului ibandronic 2 mg sau 4 mg; Prevenţia evenimentelor osoase la paciente cu neoplasm mamar şi metastaze osoase: 152 de pacienţi trataţi cu acid ibandronic 6 mg) şi din experienţa ulterioară punerii pe piaţă.

Reacţiile adverse sunt listate în conformitate cu categoriile de frecvenţă şi clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite conform următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (nu se poate estima din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1 Reacţii adverse raportate în urma administrării intravenoase a Iasibon

**Vezi informaţiile suplimentare de mai jos

†Identificate în experienţa ulterioară punerii pe piaţă.

Descrierea anumitor reacţii adverse

Hipocalcemie

Scăderea excreţiei renale de calciu poate fi însoţită de scăderea fosfatemiei, pentru care nu sunt necesare măsuri terapeutice. Concentrația plasmatică de calciu poate scădea până la valorile caracteristice din hipocalcemiei.

Afecţiune asemănătoare gripei

A apărut o afecţiune asemănătoare gripei care include febră, frisoane, dureri musculare şi/sau osoase. În majoritatea cazurilor nu a fost necesar un tratament specific şi simptomele s-au diminuat după câteva ore/zile.

Osteonecroză de maxilar

Au fost raportate cazuri de osteonecroză de maxilar, predominant la pacienţii cu cancer trataţi cu medicamente care inhibă resorbţia osoasă, cum este acidul ibandronic (vezi pct. 4.4). După punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de OM în asociere cu administrarea de acid ibandronic.

Fracturi atipice subtrohanteriene și de diafiză femurală

Cu toate că fiziopatologia este incertă, dovezi obținute din studiile epidemiologice sugerează o creștere a riscului de fracturi atipice subtrohanteriene și de diafiză femurală în asociere cu terapia de lungă durată cu bifosfonați pentru osteoporoza post-menopauză, în special pe durate care depășesc trei până la cinci ani de utilizare. Riscul absolut de fracturi atipice subtrohanteriene și de diafiză a oaselor lungi (reacție adversă specifică clasei bifosfonaților) se menține scăzut.

Inflamaţie oculară

La administrarea de acid ibandronic au fost raportate manifestări ale inflamaţiei oculare cum ar fi uveită, episclerită şi sclerită. În unele cazuri, aceste evenimente nu au dispărut decât în momentul în care tratamentul cu acid ibandronic a fost întrerupt.

Reacţie anafilactică/şoc anafilactic

La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos, au fost raportate cazuri de reacţie anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Până în prezent, nu există experienţă în cazuri de intoxicaţie acută cu Iasibon concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Funcţiile renală şi hepatică trebuie monitorizate, deoarece atât rinichii cât şi ficatul au fost evidenţiate ca organe ţintă pentru toxicitate în studiile nonclinice cu doze mari. Hipocalcemia relevantă clinic trebuie corectată prin administrarea intravenoasă a gluconatului de calciu.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul ATC: M05BA06.

Acidul ibandronic aparţine grupului de compuşi bifosfonaţi care acţionează specific asupra osului. Acţiunea lor selectivă asupra ţesutului osos se bazează pe afinitatea mare a bifosfonaţilor pentru masa minerală osoasă. Bifosfonaţii acţionează prin inhibarea activităţii osteoclastelor, deşi mecanismul exact nu este clar încă.

In vivo, acidul ibandronic previne distrucţia osoasă indusă experimental prin întreruperea funcţiei gonadale, retinoizi, tumori sau extracté tumorale. Inhibiţia resorbţiei osoase endogene a fost, de asemenea, ⁴⁵Ca şi prin eliberarea de tetraciclină radioactivă încorporată anterior în documentată prin studii cinetice cu os.

La doze care erau considerabil mai mari decât dozele farmacologice eficace, acidul ibandronic nu a avut niciun efect asupra mineralizării osoase.

Resorbţia osoasă datorată afecţiunii maligne se caracterizează prin resorbţie osoasă excesivă, care nu este echilibrată de sinteză osoasă corespunzătoare. Acidul ibandronic inhibă selectiv activitatea osteoclastelor, reducând resorbţia osoasă şi, astfel, reducând complicaţiile de la nivel osos ale afecţiunii maligne.

Studii clinice în tratamentul hipercalcemiei induse de tumori

Studiile clinice asupra hipercalcemiei de cauză malignă au demonstrat că efectul inhibitor al acidului ibandronic asupra osteolizei indusă tumoral şi specific asupra hipercalcemiei asociată patologiei tumorale se caracterizează prin scăderea calcemiei şi excreţie urinară de calciu.

La dozele recomandate pentru tratament, în studiile clinice pentru pacienţii cu valoarea iniţială a calcemiei corectate cu albumină ≥ 3,0 mmol/L după rehidratare adecvată, au fost obţinute următoarele rate de raspuns cu intervalele de încredere corespunzătoare.

Pentru aceşti pacienţi şi aceste doze, timpul median până la atingerea valorilor normale ale calcemiei a fost de 4 până la 7 zile. Timpul median până la recădere (revenirea la calcemia corectată cu albumină de peste 3,0 mmol/L) a fost de 18 până la 26 zile.

Studii clinice în prevenţia evenimentelor osoase la pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase

La pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase, studiile clinice au arătat că există un efect inhibitor dependent de doză asupra osteolizei osoase, exprimată prin markeri ai resorbţiei osoase şi un efect dependent de doză asupra evenimentelor osoase.

La pacientele cu cancer de sân şi metastaze osoase, prevenţia evenimentelor osoase cu ibandronat 6 mg administrat intravenos a fost evaluată într-un studiu randomizat placebo-controlat de fază III cu durata de 96 săptămâni. Pacientele cu cancer de sân şi metastaze osoase confirmate radiologic au fost randomizate pentru a li se administra placebo (158 paciente) sau 6 mg ibandronat (154 paciente). Rezultatele acestui studiu sunt prezentate mai jos.

Obiectivele principale de eficacitate

Obiectivul principal al studiului a fost rata perioadei de morbiditate osoasă (RPMO). Acesta a fost obiectiv complex, care a avut ca subcomponente următoarele evenimente osoase asociate (EOA):

• radioterapie osoasă pentru tratamentul fracturilor/fracturilor iminente
• intervenţie chirurgicală osoasă pentru tratamentul fracturilor
• fracturi vertebrale
• fracturi ne-vertebrale

Analiza RPMO a fost ajustată în funcţie de timp şi s-a considerat că unul sau mai multe evenimente apărute într-o perioadă unică de 12 săptămâni pot fi potenţial legate. De aceea, evenimente multiple au fost luate în considerare o singură dată în scop de analiză. Datele din acest studiu demonstrează un avantaj semnificativ pentru ibandronat 6 mg intravenos faţă de placebo în reducerea EOA măsurate de RPMO ajustată în funcţie de timp (p = 0,004). De asemenea, numărul EOA a fost semnificativ redus cu ibandronat 6 mg şi a existat o reducere cu 40% a riscului EOA faţă de placebo (risc relativ 0,6, p = 0,003). Rezultatele cu privire la eficacitate sunt prezentate pe scurt în Tabelul 2.

Tabelul 2 Rezultate cu privire la eficacitate (Paciente cu cancer de sân cu metastaze osoase)

Obiective secundare de eficacitate

S-a demonstrat o creştere semnificativă statistic a scorului durerii osoase pentru ibandronat 6 mg intravenos comparativ cu placebo. Reducerea durerii a fost marcată sub valoarea iniţială, în mod constant, pe parcursul întregului studiu şi a fost însoţită de reducerea semnificativă a utilizării analgezicelor. La pacienţii trataţi cu ibandronat, deteriorarea calităţii vieţii a fost semnificativ mai mică, comparativ cu placebo. O prezentare sub formă de tabel a acestor rezultate de eficacitate secundare este realizată în Tabelul 3.

Tabelul 3 Rezultate de eficacitate secundare (Paciente cu cancer de sân cu metastaze osoase)

*Modificarea medie de la valoarea iniţială până la última evaluare.

La pacienţii trataţi cu Iasibon, s-a înregistrat o scădere marcată a markerilor urinari ai resorbţiei osoase (piridinolina şi deoxipiridinolina), care a fost semnificativă statistic comparativ cu placebo.

Siguranţa administrării Iasibon sub formă de perfuzie cu durata de 1 oră sau cu durata de 15 minute a fost comparată într-un studiu efectuat la 130 pacienţi cu cancer de sân metastazat. Nu a fost observată nicio diferenţă privind indicatorii funcţiei renale. Profilul general al evenimentelor adverse pentru acidul ibandronic după perfuzia cu durata de 15 minute a fost similar cu profilul de siguranţă cunoscut pentru durate de administrare a perfuziei mai mari şi nu au fost identificate noi aspecte privind siguranţa administrării asociate cu o durată a perfuziei de 15 minute.

O durată de administrare a perfuziei de 15 minute nu a fost studiată la pacienţii cu cancer cu

Cl_Cr < 50 mL/min.

Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2)

Siguranţa şi eficacitatea Iasibon la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu există date disponibile.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

După o perfuzie de 2 ore cu 2, 4 şi 6 mg acid ibandronic, parametrii farmacocinetici sunt proporţionali cu doza.

Distribuţie

După expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid de os sau este excretat în urină. La om, volumul aparent de distribuţie terminal este de cel puţin 90 L şi proporţia din doza care ajunge la os este estimată a fi 40-50 % din doza circulantă. La concentraţiile terapeutice, legarea de proteinele plasmatice umane este de aproximativ 87 % şi, astfel, interacţiunile cu alte medicamente datorate îndepărtării de pe situsurile de legare sunt puţin probabile.

Biotransformare

Nu există dovezi cu privire la metabolizarea acidul ibandronic la animale sau la om.

Eliminare

Intervalul timpilor de înjumătăţire aparenţi determinaţi este larg şi dependent de doză şi de sensibilitatea analizei, dar timpul de înjumătăţire aparent terminal este, în general, cuprins în intervalul 10-60 ore. Cu toate acestea, după administrarea intravenoasă sau orală, concentraţiile plasmatice iniţiale scad repede, atingând 10 % din valorile maxime în 3, respectiv, 8 ore. La pacienţii cu metastaze osoase, în cazul în care acidul ibandronic a fost administrat intravenos o dată la 4 săptămâni timp de 48 săptămâni, nu s-a observat acumulare sistemică.

Clearance-ul total al acidului ibandronic este mic, cu valorile medii în intervalul 84-160 mL/minut. Clearance-ul renal (aproximativ 60 mL/min la femeile sănătoase în perioada postmenopauză) reprezintă 50-60 % din clearance-ul total şi este în legătură cu clearance-ul creatininei. Se consideră că diferenţa între clearance-ul total aparent şi clearance-ul renal reflectă preluarea acidului ibandronic de către os.

Mecanismul de secreţie a eliminării renale nu pare să includă sisteme de transport cunoscute, acide sau bazice, implicate în excreţia altor substanţe active. În plus, acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la şobolani.

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi

Sex

La femei și bărbați, biodisponibilitatea şi farmacocinetica acidului ibandronic sunt similare.

Rasa

Nu există dovezi de diferenţe interetnice semnificative clinic între asiatici şi caucazieni, în ceea ce priveşte distribuţia acidului ibandronic. Există doar puţine date disponibile cu privire la pacienţii de origine africană.

Pacienţi cu insuficienţă renală

La pacienţii cu diferite grade de insuficienţă renală, expunerea pacienţilor la acid ibandronic este corelată cu clearance-ul creatininei (Cl_cr). La subiecţii cu insuficienţă renală severă (valoare medie estimată Cl_cr = 21,2 mL/min), ASC0-24h medie ajustată la doză a crescut cu 110% comparativ cu cea de la voluntarii sănătoşi. În studiul clinic farmacologic WP18551, după o singură doză de 6 mg administrată intravenos (perfuzie cu durata de 15 minute), ASC0-24 medie a crescut cu 14%, respectiv, cu 86%, la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară (valoarea medie estimată Cl_cr = 68,1 mL/min) şi moderată (valoarea medie estimată Cl_cr = 41,2 mL/min), comparativ cu voluntarii sănătoşi (valoarea medie estimată

Cl_cr = 120 mL/min). C_max medie nu a crescut la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi a crescut cu 12% la pacienţii cu insuficienţă renală moderată. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (Cl_cr ≥ 50 şi < 80 mL/min). La pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase trataţi pentru prevenţia evenimentelor osoase, având insuficienţă renală moderată (Cl_cr ≥ 30 şi < 50 mL/min) sau insuficienţă renală severă (Cl_cr < 30 mL/min) este recomandată o ajustare a dozei (vezi pct. 4.2).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)

La pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu există date farmacocinetice cu privire la acidul ibandronic. Ficatul nu are un rol semnificativ în clearance-ul acidului ibandronic, deoarece acesta nu este metabolizat, dar este eliminat prin excreţie renală şi prin preluare de către os. De aceea, la pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu este necesară ajustarea dozelor. În plus, deoarece acidul ibandronic se leagă de proteine în proporţie de aproximativ 87 % la concentraţiile terapeutice, hipoproteinemia din bolile hepatice severe este puţin probabil să determine creşterea semnificativă clinic a concentraţiilor plasmatice libere.

Pacienţi vârstnici (vezi pct. 4.2)

Într-o analiză multivariată, vârsta nu a fost identificată ca fiind un factor independent al parametrilor farmacocinetici studiaţi. Deoarece funcţia renală scade cu vârsta, acesta este singurul factor de luat în considerare (vezi pct insuficienţă renală).

Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 și pct. 5.1)

La pacienţiI cu vârste sub 18 ani, nu există date privind utilizarea Iasibon.

5.3. Date preclinice de siguranţă

În studiile nonclinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru uzul clinic. Ca în cazul altor bifosfonaţi, rinichiul a fost identificat ca organul ţintă principal al toxicităţii sistemice.

Mutagenitate/carcinogenitate:

Nu au fost observate dovezi privind potenţialul carcinogen. Testele de genotoxicitate nu au evidenţiat activitate genotoxică a acidului ibandronic.

Toxicitate asupra funcţiei de reproducere:

La şobolanii şi iepurii la care s-a administrat tratament intravenos, nu s-a observat niciun efect teratogen sau de toxicitate directă asupra fătului al acidului ibandronic. În studiile asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, efectele asupra fertilităţii au constat în creşterea pierderilor în perioada de preimplantare la doze de 1 mg/kg şi zi şi mai mari. În studiile asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic scade numărul de spermatozoizi la doze de 0,3 şi 1mg/kg şi zi şi scade fertilitatea la masculi la doze de 1mg/kg şi zi şi la femei la doze de 1,2 mg/kg şi zi. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la şobolani, reacţiile adverse ale acidului ibandronic au fost cele aşteptate de la această clasă de medicamente (bifosfonaţi). Acestea includ o scădere a numărului de locuri de implantare, interferenţa cu naşterea naturală (distocie), o creştere a malformaţiilor viscerale (sindromul ureterului renal pelvin) şi anomalii dentare la generaţia F1 de şobolani.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Clorură de sodiu

Acid acetic, glacial

Acetat de sodiu trihidrat

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Pentru a evita incompatibilităţile potenţiale, Iasibon concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie diluat doar cu soluţie izotonă de clorură de sodiu sau cu soluţie de glucoză 5 %.

Iasibon nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin calciu.

6.3 Perioada de valabilitate

5 ani.

După reconstituire: 24 ore.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare înainte de reconstituire.

După reconstituire: A se păstra la 2ºC - 8ºC (la frigider).

Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu se utilizează imediat, timpul de păstrare al produsului în uz şi condiţiile înainte de utilizare reprezintă responsabilitatea utilizatorului şi, de regulă, nu trebuie să depăşească 24 ore la 2ºC până la 8ºC, cu excepţia cazului în care reconstituirea s-a realizat în condiţii aseptice controlate şi validate.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Iasibon 2 mg este disponibil în cutii care conţin 1 fiolă (fiolă din sticlă tip I a 4 mL).

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Trebuie redusă la minimum eliminarea produselor farmaceutice neutilizate în mediu.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Pharmathen S.A

Dervenakion 6

153 51 Pallini, Attiki

Grecia

8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/10/659/004

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Autorizare - 21 ianuarie 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 30 septembrie 2015

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu/.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Iasibon 6 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un flacon a 6 mL concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine acid ibandronic 6 mg (sub formă de sare de sodiu, monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Soluţie limpede, incoloră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Iasibon este indicat la pacienţii adulţi pentru:

• Prevenţia evenimentelor osoase (fracturi patologice, complicaţii osoase care necesită radioterapie sau intervenţii chirurgicale) la pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase

• Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori cu sau fără metastaze osoase

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Iasibon trebuie iniţiat numai de medici specializaţi în tratamentul cancerului.

Doze

Prevenţia evenimentelor osoase la pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase

La pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase, doza recomandată pentru prevenţia evenimentelor osoase este de 6 mg, administrate intravenos la intervale de 3-4 săptămâni. Această doză trebuie administrată perfuzabil într-un interval de cel puţin 15 minute.

O durată mai scurtă (adică 15 min) de administrare a perfuziei trebuie utilizată numai la pacienţii cu funcţie renală normală sau insuficienţă renală uşoară. Nu există date disponibile pentru o durată de administrare a perfuziei mai scurtă la pacienţii cu clearance-ul creatininei sub 50 mL/min. Medicii trebuie să consulte paragraful Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2) pentru recomandările privind dozele şi modul de administrare la acest grup de pacienţi.

Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori

Înainte de tratamentul cu Iasibon, pacientul trebuie rehidratat adecvat cu 9 mg/mL (0,9 %) soluție de clorură de sodiu. Trebuie avute în vedere severitatea hipercalcemiei, precum şi tipul de tumoră. În general, pacienţii cu metastaze osoase osteolitice necesită doze mai mici faţă de pacienţii cu hipercalcemie de tip umoral. La majoritatea pacienţilor cu hipercalcemie severă (calcemia corectată cu albumină* ≥ 3 mmol/L sau ≥ 12 mg/dL), doza unică adecvată este de 4 mg. La pacienţii cu hipercalcemie moderată (calcemia corectată cu albumină* < 3 mmol/L sau < 12 mg/dL), doza eficace este de 2 mg. Cea mai mare doză utilizată în studiile clinice a fost de 6 mg, dar această doză nu a adus niciun beneficiu suplimentar în ceea ce priveşte eficacitatea.

*Reţineţi, calcemia corectată cu albumină este calculată după cum urmează:

Calcemia corectată cu albumină (mmol/L) = calcemia (mmol/L) - [0,02 x albumină (g/L)] + 0,8 sau

Calcemia corectată cu albumină (mg/dL) = calcemia (mg/dL) + 0,8 x [4 - albumină (g/dL)]

Pentru a converti calcemia corectată cu albumină din mmol/l la mg/dL, se înmulțeşte cu 4.

În majoritatea cazurilor, o calcemie crescută poate fi redusă la valorile normale în decurs de 7 zile. Pentru dozele de 2 mg şi 4 mg, timpul median de recădere (revenirea calcemiei corectate cu albumină peste 3 mmol/L) a fost de 18-19 zile. Pentru doza de 6 mg, timpul median de recădere a fost de 26 zile.

La un număr limitat de pacienţi (50 pacienţi) s-a administrat o a doua perfuzie pentru hipercalcemie. În cazul hipercalcemiei recurente sau a eficacităţii insuficiente, trebuie luată în considerare repetarea tratamentului.

Iasibon concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie administrat în perfuzie intravenoasă, într-un interval de 2 ore.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Pacienţi cu insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (Cl_cr ≥ 50 şi < 80 mL/min). La pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase trataţi pentru prevenţia evenimentelor osoase, având insuficienţă renală moderată (Cl_cr ≥ 30 şi < 50 mL/min) sau insuficienţă renală severă (Cl_cr < 30 mL/min) trebuie să fie respectate următoarele recomandări de dozare (vezi pct. 5.2):

¹ Soluţie de clorură de sodiu 0,9 % sau soluţie de glucoză 5 %

² Administrare la fiecare 3 până la 4 săptămâni

O durată de administrare a perfuziei de 15 minute nu a fost studiată la pacienţii cu cancer cu

Cl_Cr < 50 mL/min.

Pacienţi vârstnici (˃ 65 ani)

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Iasibon la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu există date disponibile (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2).

Mod de administrare

Medicamentul este destinat administrării intravenoase.

Conţinutul flaconului trebuie utilizat după cum urmează:

• Prevenţia evenimentelor osoase – adăugat la 100 mL soluţie izotonă de clorură de sodiu sau la 100 mL soluţie de glucoză 5 % şi administrat perfuzabil în decurs de cel puţin 15 minute. Vezi, de asemenea, punctul de mai sus privind dozele la pacienţii cu insuficienţă renală.

• Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori – adăugat la 500 mL soluţie izotonă de clorură de sodiu sau la 500 mL soluţie de glucoză 5 % şi administrat perfuzabil în decurs de 2 ore.

Medicament destinat pentru o singură utilizare. Trebuie utilizate numai soluţii limpezi, fără particule. Iasibon concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie administrat în perfuzie intravenoasă.

Este necesară prudenţă pentru ca Iasibon concentrat pentru soluţie perfuzabilă să nu se administreze pe cale intraarterială sau paravenoasă, deoarece aceasta poate determina apariţia de leziuni tisulare.

4.3 Contraindicaţii

• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1
• Hipocalcemie

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţi cu tulburări ale metabolismului osos şi mineral

Înainte de iniţierea administrării Iasibon pentru tratamentul metastazelor osoase, hipocalcemia sau alte tulburări ale metabolismului osos şi mineral trebuie tratate eficace.

La toţi pacienţii este important aportul adecvat de calciu şi vitamina D. În cazul în care aportul din dietă este inadecvat, pacienţilor trebuie să li se administreze suplimente cu calciu şi/sau vitamina D.

Reacţie anafilactică/şoc anafilactic

La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos, au fost raportate cazuri de reacţie anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.

Atunci când Iasibon este administrat pe cale intravenoasă, este necesar ca supravegherea medicală şi măsurile de monitorizare adecvate să fie uşor accesibile. Dacă apar reacţii anafilactice sau orice alte reacţii severe de hipersensibilitate/reacţii alergice, administrarea trebuie întreruptă imediat şi iniţiat tratamentul adecvat.

Osteonecroză de maxilar

Osteonecroza de maxilar (OM) a fost raportată foarte rar după punerea pe piaţă la pacienţii cărora li se administrează acid ibandronic pentru indicaţii oncologice (vezi pct. 4.8). Iniţierea tratamentului sau o nouă rundă de tratament trebuie să fie amânată la pacienţii cu leziuni deschise ale ţesuturilor moi din gură.

Se recomandă examinarea stomatologică preventivă şi o evaluare individuală a raportului beneficiu-risc înainte de tratamentul cu acid ibandronic la pacienţii cu factori de risc concomitenţi. Următorii factori de risc trebuie să fie luaţi în considerare în evaluarea riscului unui pacient de a dezvolta OM:

• Puterea medicamentului care inhibă resorbţia osoasă (risc mai crescut pentru compuşii foarte puternici), calea de administrare (risc mai crescut în cazul administrării parenterale) şi dozele cumulative de terapie împotriva resorbţiei osoase)
• Cancer, afecţiuni comorbide (de exemplu, anemie, coagulopatii, infecţii), fumat
• Terapii concomitente: corticosteroizi, chimioterapie, inhibitori de angiogeneză, radioterapie la nivelul capului şi gâtului
• Igienă orală deficitară, boală periodontală, proteze dentare fixate necorespunzător, istoric de afecţiuni dentare, proceduri stomatologice invazive, de exemplu, extracţii dentare

Toţi pacienţii trebuie să fie încurajaţi să menţină o bună igienă orală, să se prezinte la consult stomatologic periodic, şi să raporteze imediat orice simptome de la nivelul gurii, de exemplu, mobilitate dentară, durere sau umflare, ulceraţii care nu se vindecă sau secreţii pe durata tratamentului cu Iasibon. Pe durata tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie să fie efectuate numai după o evaluare atentă şi să fie evitate în perioadele foarte apropiate de administrarea Iasibon.

Planul de management pentru pacienţii care dezvoltă OM trebuie să fie stabilit în strânsă colaborare între medicul curant şi un stomatolog sau chirurg oro-maxilo-facial cu o bună cunoaştere a OM. Întreruperea temporară a tratamentului cu Iasibon trebuie să fie luată în considerare până când afecţiunea se remite şi factorii de risc sunt atenuaţi, unde este posibil.

Osteonecroza canalului auditiv extern

În cursul tratamentului cu bifosfonați au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv extern, în special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor și chimioterapia și/sau factorii de risc locali, cum sunt infecțiile sau trumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariție a osteonecrozei canalului auditiv extern la pacienții cărora li se administrează bifosfonați, care prezintă simptome auriculare, inclusiv infecții cronice ale urechii.

Fracturi femurale atipice

În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat femurul controlateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea insuficientă a acestor fracturi.

La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică până la finalizarea evaluării trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza aprecierii raportului beneficiu/risc individual.

În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractură femurală incompletă (vezi pct. 48).

Fracturi atipice ale altor oase lungi

Au fost raportate și fracturi atipice ale altor oase lungi, cum ar fi cubitusul și tibia, la pacienții care urmează tratament pe termen lung. La fel ca în cazul fracturilor femurale atipice, aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor sau în absența unui traumatism, iar unii pacienți prezintă durere prodromală înainte de apariția unei fracturi complete. În cazul fracturii de cubitus, aceasta poate fi asociată cu solicitările repetitive relaționate cu utilizarea pe termen lung a mijloacelor ajutătoare pentru mers (vezi pct. 4.8).

Pacienţi cu insuficienţă renală

În cazul tratamentului pe termen lung cu Iasibon, studiile clinice nu au evidenţiat o deteriorare a funcţiei renale. Cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu Iasibon, în funcţie de evaluarea clinică individuală a fiecărui pacient, se recomandă ca funcţia renală, calcemia, fosfatemia şi magneziemia să fie monitorizate (vezi pct. 4.2).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, deoarece nu sunt disponibile date clinice, nu se pot face recomandări de dozaj (vezi pct. 4.2).

Pacienţi cu insuficienţă cardiacă

La pacienţii cu risc de insuficienţă cardiacă, trebuie evitată hiperhidratarea.

Pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la alţi bifosfonaţi

La pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la alţi bifosfonaţi, este indicată precauţie.

Excipienţi cu efect cunoscut

Iasibon conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per fiolă, adică practic, nu conține sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu sunt de aşteptat interacţiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi a fost demonstrat că nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la şobolani (vezi pct. 5.2). Acidul ibandronic este eliminat numai prin excreţie renală şi nu este metabolizat.

În cazul administrării concomitente a bifosfonaţilor cu aminoglicozide, se recomandă prudenţă, deoarece ambele substanţe pot să scadă concentraţia plasmatică a calciului pentru perioade prelungite. De asemenea, trebuie acordată atenţie posibilei existenţe concomitente a hipomagneziemiei.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea acidului ibandronic la femeile gravide. Studiile la şobolani au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. De aceea, Iasibon nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă acidul ibandronic se excretă în laptele uman. După administrarea intravenoasă, studiile efectuate la femelele de şobolan care alăptează au demonstrat prezenţa unor concentraţii mici de acid ibandronic în lapte. Iasibon nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Fertilitatea

Nu există date referitoare la efectele acidului ibandronic la oameni. În studiile asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, acidul ibandronic scade fertilitatea. În studiile efectuate la şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic scade fertilitatea la doze zilnice mari (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Ţinând cont de profilul farmacocinetic şi farmacodinamic şi de reacţiile adverse raportate, este de aşteptat ca Iasibon să nu aibă nicio influenţă sau să aibă o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Sumarul profilului de siguranţă

Cele mai grave reacţii adverse raportate sunt reacţia anafilactică/şocul anafilactic, fracturile femurale atipice, osteonceroza de maxilar şi inflamaţia oculară (vezi paragraful „Descrierea anumitor reacţii adverse” şi pct. 4.4).

Tratamentului hipercalcemiei induse de tumori este asociat cel mai frecvent cu o creştere a temperaturii corpului. O scădere a concentraţiei plasmatice de calciu sub limita normală (hipocalcemie) este raportată mai puţin frecvent. De cele mai multe ori, nu este necesar un tratament specific, simptomele diminuânduse după câteva ore/zile.

În cazul prevenţiei evenimentelor osoase la paciente cu neoplasm mamar şi metastaze osoase, tratamentul este asociat cel mai frecvent cu astenie, urmată de creşterea temperaturii corpului şi cefalee.

Tabelul reacţiilor adverse

În Tabelul 1 sunt enumerate reacţiile adverse din studiile clinice pivot de fază III (Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori: 311 pacienţi trataţi cu acidului ibandronic 2 mg sau 4 mg; Prevenţia evenimentelor osoase la paciente cu neoplasm mamar şi metastaze osoase: 152 de pacienţi trataţi cu acidului ibandronic 6 mg) şi din experienţa ulterioară punerii pe piaţă.

Reacţiile adverse sunt listate în conformitate cu categoriile de frecvenţă şi clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite conform următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (nu se poate estima din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1 Reacţii adverse raportate în urma administrării intravenoase a Iasibon

**Vezi informaţiile suplimentare de mai jos

†Identificate în experienţa ulterioară punerii pe piaţă.

Descrierea anumitor reacţii adverse

Hipocalcemie

Scăderea excreţiei renale de calciu poate fi însoţită de scăderea fosfatemiei, pentru care nu sunt necesare măsuri terapeutice. Concentrația plasmatică de calciu poate scăea până la valori caracteristice hipocalcemiei.

Afecţiune asemănătoare gripei

A apărut o afecţiune asemănătoare gripei care include febră, frisoane, dureri musculare şi/sau osoase. În majoritatea cazurilor nu a fost necesar un tratament specific şi simptomele s-au diminuat după câteva ore/zile.

Osteonecroză de maxilar

Au fost raportate cazuri de osteonecroză de maxilar, predominant la pacienţii cu cancer trataţi cu medicamente care inhibă resorbţia osoasă, cum este acidul ibandronic (vezi pct. 4.4). Au fost raportate cazuri de OM în asociere cu acidul ibandronic după punerea pe piaţă.

Fracturi atipice subtrohanteriene și de diafiză femurală

Cu toate că fiziopatologia este incertă, dovezi obținute din studiile epidemiologice sugerează o creștere a riscului de fracturi atipice subtrohanteriene și de diafiză femurală în asociere cu terapia de lungă durată cu bifosfonați pentru osteoporoza post-menopauză, în special pe durate care depășesc trei până la cinci ani de utilizare. Riscul absolut de fracturi atipice subtrohanteriene și de diafiză a oaselor lungi (reacție adversă specifică clasei bifosfonaților) se menține scăzut.

Inflamaţie oculară

La administrarea de acid ibandronic au fost raportate manifestări ale inflamaţiei oculare cum ar fi uveită, episclerită şi sclerită. În unele cazuri, aceste evenimente nu au dispărut decât în momentul în care tratamentul cu acid ibandronic a fost întrerupt.

Reacţie anafilactică/şoc anafilactic

La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos, au fost raportate cazuri de reacţie anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Până în prezent, nu există experienţă în cazuri de intoxicaţie acută cu Iasibon concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Funcţiile renală şi hepatică trebuie monitorizate, deoarece atât rinichii cât şi ficatul au fost evidenţiate ca organe ţintă pentru toxicitate în studiile nonclinice cu doze mari. Hipocalcemia relevantă clinic trebuie corectată prin administrarea intravenoasă a gluconatului de calciu.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul ATC: M05BA06.

Acidul ibandronic aparţine grupului de compuşi bifosfonaţi care acţionează specific asupra osului. Acţiunea lor selectivă asupra ţesutului osos se bazează pe afinitatea mare a bifosfonaţilor pentru masa minerală osoasă. Bifosfonaţii acţionează prin inhibarea activităţii osteoclastelor, deşi mecanismul exact nu este clar încă.

In vivo, acidul ibandronic previne distrucţia osoasă indusă experimental prin întreruperea funcţiei gonadale, retinoizi, tumori sau extracte tumorale. Inhibiţia resorbţiei osoase endogene a fost, de asemenea, ⁴⁵Ca şi prin eliberarea de tetraciclină radioactivă încorporată anterior în documentată prin studii cinetice cu os.

La doze care erau considerabil mai mari decât dozele farmacologice eficace, acidul ibandronic nu a avut niciun efect asupra mineralizării osoase.

Resorbţia osoasă datorată afecţiunii maligne se caracterizează prin resorbţie osoasă excesivă, care nu este echilibrată de sinteză osoasă corespunzătoare. Acidul ibandronic inhibă selectiv activitatea osteoclastelor, reducând resorbţia osoasă şi, astfel, reducând complicaţiile de la nivel osos ale afecţiunii maligne.

Studii clinice în tratamentul hipercalcemiei induse de tumori

Studiile clinice asupra hipercalcemiei de cauză malignă au demonstrat că efectul inhibitor al acidului ibandronic asupra osteolizei indusă tumoral şi specific asupra hipercalcemiei indusă de tumori se caracterizează prin scăderea calcemiei şi excreţie urinară de calciu.

La dozele recomandate pentru tratament, în studiile clinice pentru pacienţii cu valoarea iniţială a calcemiei corectate cu albumină ≥ 3,0 mmol/L după rehidratare adecvată, au fost obţinute următoarele rate de raspuns cu intervalele de încredere corespunzătoare.

Pentru aceşti pacienţi şi aceste doze, timpul median până la atingerea valorilor normale ale calcemiei a fost de 4 până la 7 zile. Timpul median până la recădere (revenirea la calcemia corectată cu albumină de peste 3,0 mmol/L) a fost de 18 până la 26 zile.

Studii clinice în prevenţia evenimentelor osoase la pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase

La pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase, studiile clinice au arătat că există un efect inhibitor dependent de doză asupra osteolizei osoase, exprimată prin markeri ai resorbţiei osoase, şi un efect dependent de doză asupra evenimentelor osoase.

La pacientele cu cancer de sân şi metastaze osoase, prevenţia evenimentelor osoase cu ibandronat 6 mg administrat intravenos a fost evaluată într-un studiu randomizat placebo-controlat de fază III cu durata de 96 săptămâni. Pacientele cu cancer de sân şi metastaze osoase confirmate radiologic au fost randomizate pentru a li se administra placebo (158 paciente) sau 6 mg ibandronat (154 paciente). Rezultatele acestui studiu sunt prezentate mai jos.

Obiectivele principale de eficacitate

Obiectivul principal al studiului a fost rata perioadei de morbiditate osoasă (RPMO). Acesta a fost un criteriu de evaluare complex, care a avut ca subcomponente următoarele evenimente osoase asociate (EOA):

• radioterapie osoasă pentru tratamentul fracturilor/fracturilor iminente
• intervenţie chirurgicală osoasă pentru tratamentul fracturilor
• fracturi vertebrale
• fracturi ne-vertebrale

Analiza RPMO a fost ajustată în funcţie de timp şi s-a considerat că unul sau mai multe evenimente apărute într-o perioadă unică de 12 săptămâni pot fi potenţial legate. De aceea, evenimente multiple au fost luate în considerare o singură dată în scop de analiză. Datele din acest studiu demonstrează un avantaj semnificativ pentru ibandronat 6 mg intravenos faţă de placebo în reducerea EOA măsurate de RPMO ajustată în funcţie de timp (p = 0,004). De asemenea, numărul EOA a fost semnificativ redus cu ibandronat 6 mg şi a existat o reducere cu 40 % a riscului EOA faţă de placebo (risc relativ 0,6, p = 0,003). Rezultatele cu privire la eficacitate sunt prezentate pe scurt în Tabelul 2.

Tabelul 2 Rezultate cu privire la eficacitate (Pacienţi cu cancer de sân cu metastaze osoase)

Obiective secundare de eficacitate

S-a demonstrat o creştere semnificativă statistic a scorului durerii osoase pentru ibandronat 6 mg intravenos comparativ cu placebo. Reducerea durerii a fost marcat sub valoarea iniţială, în mod constant, pe parcursul întregului studiu şi a fost însoţită de reducerea semnificativă a utilizării analgezicelor. La pacienţii trataţi cu ibandronat, deteriorarea calităţii vieţii a fost semnificativ mai mică, comparativ cu placebo. O prezentare sub formă de tabel a acestor rezultate de eficacitate secundare este realizată în Tabelul 3.

Tabelul 3 Rezultate de eficacitate secundare (Paciente cu cancer de sân cu metastaze osoase)

*Modificarea medie de la valoarea iniţială până la última evaluare.

La pacienţii trataţi cu ibandronat, s-a înregistrat o scădere marcată a markerilor urinari ai resorbţiei osoase (piridinolina şi deoxipiridinolina), care a fost semnificativă statistic comparativ cu placebo.

Siguranţa administrării ibandronat sub formă de perfuzie cu durata de 1 oră sau cu durata de 15 minute a fost comparată într-un studiu efectuat la 130 pacienţi cu cancer de sân metastazat. Nu a fost observată nicio diferenţă privind indicatorii funcţiei renale. Profilul general al evenimentelor adverse pentru acidul ibandronic după perfuzia cu durata de 15 minute a fost similar cu profilul de siguranţă cunoscut pentru durate de administrare a perfuziei mai mari şi nu au fost identificate noi aspecte privind siguranţa administrării asociate cu o durată a perfuziei de 15 minute.

O durată de administrare a perfuziei de 15 minute nu a fost studiată la pacienţii cu cancer cu

Cl_Cr < 50 mL/min.

Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2)

Siguranţa şi eficacitatea Iasibon la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu există date disponibile.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

După o perfuzie de 2 ore cu 2, 4 şi 6 mg acid ibandronic, parametrii farmacocinetici sunt proporţionali cu doza.

Distribuţie

După expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid de os sau este excretat în urină. La om, volumul aparent de distribuţie terminal este de cel puţin 90 L şi proporţia din doza care ajunge la os este estimată a fi 40-50 % din doza circulantă. La concentraţiile terapeutice, legarea de proteinele plasmatice umane este de aproximativ 87 % şi, astfel, interacţiunile cu alte medicamente datorate îndepărtării de pe situsurile de legare sunt puţin probabile.

Biotransformare

Nu există dovezi cu privire la metabolizarea acidul ibandronic la animale sau la om.

Eliminare

Intervalul timpilor de înjumătăţire aparenţi determinaţi este larg şi dependent de doză şi de sensibilitatea analizei, dar timpul de înjumătăţire aparent terminal este, în general, cuprins în intervalul 10-60 ore. Cu toate acestea, după administrarea intravenoasă sau orală, concentraţiile plasmatice iniţiale scad repede, atingând 10 % din valorile maxime în 3, respective, 8 ore. La pacienţii cu metastaze osoase, în cazul în care acidul ibandronic a fost administrat intravenos o dată la 4 săptămâni timp de 48 săptămâni, nu s-a observat acumulare sistemică.

Clearance-ul total al acidului ibandronic este mic, cu valorile medii în intervalul 84-160 mL/minut. Clearance-ul renal (aproximativ 60 mL/min la femeile sănătoase în perioada postmenopauză) reprezintă 50-60 % din clearance-ul total şi este în legătură cu clearance-ul creatininei. Diferenţa dintre clearance-ul aparent total şi cel renal se consideră a reflecta preluarea de către os.

Mecanismul de secreţie a eliminării renale nu pare să includă sisteme de transport cunoscute, acide sau bazice, implicate în excreţia altor substanţe active. În plus, acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P 450 şi nu este inductor enzimatic al citocromului P 450 la şobolani.

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi

Sex

La femei și bărbați, biodisponibilitatea şi farmacocinetica acidului ibandronic sunt similare.

Rasa

Nu există dovezi de diferenţe interetnice semnificative clinic între asiatici şi caucazieni, în ceea ce priveşte distribuţia acidului ibandronic. Există doar foate puţine date disponibile cu privire la pacienţii de origine africană.

Pacienţi cu insuficienţă renală

La pacienţii cu diferite grade de insuficienţă renală, expunerea pacienţilor la acid ibandronic este corelată cu clearance-ul creatininei (Cl_cr). La subiecţii cu insuficienţă renală severă (valoare medie estimată Cl_cr = 21,2 mL/min), ASC0-24h medie ajustată la doză a crescut cu 110 % comparativ cu cea de la voluntarii sănătoşi. În studiul clinic farmacologic WP18551, după o singură doză de 6 mg administrată intravenos (perfuzie cu durata de 15 minute), ASC0-24 medie a crescut cu 14%, respectiv, cu 86 %, la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară (valoarea medie estimată Cl_cr = 68,1 mL/min) şi moderată (valoarea medie estimată Cl_cr = 41,2 mL/min), comparativ cu voluntarii sănătoşi (valoarea medie estimată

Cl_cr = 120 mL/min). C_maxmedie nu a crescut la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi a crescut cu 12 % la pacienţii cu insuficienţă renală moderată. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (Cl_cr ≥ 50 şi < 80 mL/min). La pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase trataţi pentru prevenţia evenimentelor osoase, având insuficienţă renală moderată (Cl_cr ≥ 30 şi < 50 mL/min) sau insuficienţă renală severă (Cl_cr < 30 mL/min) este recomandată o ajustare a dozei (vezi pct. 4.2).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)

La pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu există date farmacocinetice cu privire la acidul ibandronic. Ficatul nu are un rol semnificativ în clearance-ul acidului ibandronic, deoarece acesta nu este metabolizat, dar este eliminat prin excreţie renală şi prin preluare de către os. De aceea, la pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu este necesară ajustarea dozelor. În plus, deoarece acidul ibandronic se leagă de proteine în proporţie de aproximativ 87% la concentraţiile terapeutice, hipoproteinemia din bolile hepatice severe este puţin probabil să determine creşterea semnificativă clinic a concentraţiilor plasmatice libere.

Pacienţi vârstnici (vezi pct. 4.2)

Într-o analiză multivariată, vârsta nu a fost identificată ca fiind un factor independent al parametrilor farmacocinetici studiaţi. Deoarece funcţia renală scade cu vârsta, acesta este singurul factor de luat în considerare (vezi pct. insuficienţă renală).

Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 și pct. 5.1)

La pacienţii cu vârste sub 18 ani, nu există date privind utilizarea Iasibon.

5.3. Date preclinice de siguranţă

În studiile non-clinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru uzul clinic. Ca în cazul altor bifosfonaţi, rinichiul a fost identificat ca organul ţintă principal al toxicităţii sistemice.

Mutagenitate/carcinogenitate:

Nu au fost observate dovezi privind potenţialul carcinogen. Testele de genotoxicitate nu au evidenţiat activitate genotoxică a acidului ibandronic.

Toxicitate asupra funcţiei de reproducere:

La şobolanii şi iepurii la care s-a administrat tratament intravenos, nu s-a observat niciun efect teratogen sau de toxicitate directă asupra fătului al acidul ibandronic.

În studiile asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, efectele asupra fertilităţii au constat în creşterea pierderilor în perioada de preimplantare la doze de 1 mg/kg şi zi şi mai mari. În studiile asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic scade numărul de spermatozoizi la doze de 0,3 şi 1mg/kg şi zi şi scade fertilitatea la masculi la doze de 1mg/kg şi zi şi la femei la doze de 1,2 mg/kg şi zi. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la şobolani, reacţiile adverse ale acidului ibandronic au fost cele aşteptate de la această clasă de medicamente (bifosfonaţi). Acestea includ o scădere a numărului de locuri de implantare, interferenţa cu naşterea naturală (distocie), o creştere a malformaţiilor viscerale (sindromul ureterului renal pelvin) şi anomalii dentare la generaţia F1 de şobolani.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Clorură de sodiu

Acid acetic, glacial

Acetat de sodiu trihidrat

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Pentru a evita incompatibilităţile potenţiale, Iasibon concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie diluat doar cu soluţie izotonă de clorură de sodiu sau cu soluţie de glucoză 5%.

Iasibon nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin calciu.

6.3 Perioada de valabilitate

5 ani.

După reconstituire: 24 ore.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare înainte de reconstituire.

După reconstituire: A se păstra la 2ºC - 8ºC (la frigider).

Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu se utilizează imediat, timpul de păstrare al produsului în uz şi condiţiile înainte de utilizare reprezintă responsabilitatea utilizatorului şi, de regulă, nu trebuie să depăşească 24 ore la 2ºC până la 8ºC, cu excepţia cazului în care reconstituirea s-a realizat în condiţii aseptice controlate şi validate.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Iasibon 6 mg este disponibil în cutii care conţin 1, 5 şi 10 flacoane (flacon din sticlă tip I a 9 mL)

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Trebuie redusă la minimum eliminarea produselor farmaceutice neutilizate în mediu.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Pharmathen S.A

Dervenakion 6

153 51 Pallini, Attiki

Grecia

8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/10/659/005

EU/1/10/659/006

EU/1/10/659/007

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Autorizare - 21 ianuarie 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 30 septembrie 2015

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu/.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Iasibon 50 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine acid ibandronic 50 mg (sub formă de acid ibandronic sodic monohidrat).

Excipienţi cu efect cunoscut:

Conţine lactoză 0,86 mg (sub formă de lactoză monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate.

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Iasibon este indicat la pacienţii adulţi pentru prevenţia evenimentelor osoase (fracturi patologice, complicaţii osoase care necesită radioterapie sau intervenţii chirurgicale) la pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Iasibon trebuie iniţiat numai de medici specializaţi în tratamentul cancerului.

Doze

Doza recomandată este de un comprimat filmat a 50 mg pe zi.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Pacienţi cu insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (Cl_cr ≥ 50 şi < 80 mL/min), nu este necesară ajustarea dozelor.

Pentru pacienţii cu insuficienţă renală moderată (Cl_cr ≥ 30 şi < 50 mL/min) este recomandată o ajustare a dozării la un comprimat filmat de 50 mg, administrat o dată la două zile (vezi pct. 5.2).

Pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă (Cl_cr < 30 mL/min), doza recomandată este de un comprimat filmat de 50 mg o dată pe săptămână. Vezi instrucţiunile de dozaj de mai sus.

Pacienţi vârstnici (˃ 65 ani)

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Iasibon la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu există date disponibile (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2).

Mod de administrare

Pentru adminstrare orală.

Comprimatele de Iasibon trebuie utilizate după un repaus alimentar nocturn (de cel puţin 6 ore) şi înainte de prima masă a zilei. De asemenea, medicamentele şi suplimentele (inclusiv calciu) trebuie evitate înainte de a administra comprimatele Iasibon. Repausul alimentar trebuie continuat timp de cel puţin încă 30 minute după administrarea comprimatului. Apa poate fi consumată oricând în timpul tratamentului cu Iasibon (vezi pct. 4.5). Nu trebuie utilizată apa cu o concentraţie ridicată de calciu. În cazul în care există suspiciuni privind prezenţa unei concentraţii ridicate de calciu în apa de la robinet (apă dură), se recomandă să se utilizeze apă îmbuteliată, cu un conţinut scăzut de minerale.

• Comprimatele trebuie înghiţite întregi cu un pahar plin cu apă (180 până la 240 mL), timp în care pacientul trebuie să stea în poziţie verticală, aşezat sau în picioare.

• În următoarele 60 minute după ce s-a administrat Iasibon, pacientul nu trebuie să se aşeze în clinostatism.

• Pacientul nu trebuie să lase comprimatul să se dizolve în cavitatea bucală, să îl mestece sau să îl sfărâme, datorită potenţialelor ulceraţii orofaringiene.

• Apa este singura băutură cu care poate fi administrat Iasibon.

4.3 Contraindicaţii

• - Hipersensibilitate la acidul ibandronic sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1
• - Hipocalcemie
• - Anomalii ale esofagului care întârzie golirea esofagiană, cum sunt strictura sau acalazia
• - Imposibilitatea de a sta în şezut sau în ortostatism timp de cel puţin 60 minute

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţi cu tulburări ale metabolismului osos şi mineral

Înaintea de începerea terapiei cu Iasibon, hipocalcemia sau alte tulburări ale metabolismului osos şi mineral trebuie tratate eficient. La toţi pacienţii este important aportul adecvat de calciu şi vitamina D. În cazul în care aportul din dietă este inadecvat, pacienţilor trebuie să li se administreze suplimente cu calciu şi/sau vitamina D.

Iritaţia gastro-intestinală

Bifosfonaţii administraţi oral pot determina iritaţia locală a mucoasei tractului gastro-intestinal superior. Datorită acestor efecte iritante posibile şi a potenţialului de agravare a bolii existente, administrarea de Iasibon trebuie făcută cu precauţie la pacientele cu probleme active la nivel gastro-intestinal superior (de exemplu, cunoscutul esofag Barrett, disfagia, alte boli esofagiene, gastrita, duodenita sau ulcere).

La pacientele tratate cu bifosfonaţi pe cale orală au fost raportate reacţii adverse cum sunt esofagită, ulcere esofagiene şi eroziuni esofagiene, în unele cazuri severe şi necesitând spitalizare, rareori fiind însoţite de sângerare sau urmate de strictură esofagiană sau perforaţie. Riscul reacţiilor adverse esofagiene severe pare a fi mai mare la pacientele care nu respectă instrucţiunile de dozare şi/sau care continuă să ia bifosfonaţi pe cale orală după apariţia simptomelor sugestive pentru iritaţia esofagiană. Pacientele trebuie să acorde o atenţie deosebită şi să fie în măsură să respecté instrucţiunile de dozare (vezi pct. 4.2).

Medicii trebuie să fie atenţi la orice semne sau simptome care semnalează o posibilă reacţie esofagiană în timpul tratamentului, iar pacientele trebuie să fie instruite să întrerupă administrarea de Iasibon şi să solicité consult medical în cazul în care dezvoltă disfagie, odinofagie, durere retrosternală sau pirozis sau agravarea pirozisului existent.

În timp ce în studiile clinice controlate nu a fost observat un risc crescut la administrarea pe cale orală de bifosfonaţi, au existat raportări după punerea pe piaţă de ulcere gastrice şi duodenale, unele severe şi cu complicaţii.

Acidul acetilsalicilic şi AINS

Deoarece acidul acetilsalicilic, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi bifosfonaţii sunt asociaţi cu apariţia iritaţiei gastro-intestinale, trebuie luate măsuri de precauţie în timpul administrării concomitente a acestora.

Osteonecroză de maxilar

Osteonecroza de maxilar (OM) a fost raportată foarte rar după punerea pe piaţă la pacienţii cărora li se administrează acid ibandronic pentru indicaţii oncologice (vezi pct. 4.8).

Iniţierea tratamentului sau o nouă rundă de tratament trebuie să fie amânată la pacienţii cu leziuni deschise ale ţesuturilor moi din gură.

Se recomandă examinarea stomatologică preventivă şi o evaluare individuală a raportului beneficiu-risc înainte de tratamentul cu acid ibandronic la pacienţii cu factori de risc concomitenţi.

Următorii factori de risc trebuie să fie luaţi în considerare în evaluarea riscului unui pacient de a dezvolta OM:

• Puterea medicamentului care inhibă resorbţia osoasă (risc mai crescut pentru compuşii foarte puternici), calea de administrare (risc mai crescut în cazul administrării parenterale) şi dozele cumulative de terapie împotriva resorbţiei osoase)
• Cancer, afecţiuni comorbide (de exemplu, anemie, coagulopatii, infecţii), fumat
• Terapii concomitente : corticosteroizi, chimioterapie, inhibitori de angiogeneză, radioterapie la nivelul capului şi gâtului
• Igienă orală deficitară, boală periodontală, proteze dentare fixate necorespunzător, istoric de afecţiuni dentare, proceduri stomatologice invazive, de exemplu, extracţii dentare

Toţi pacienţii trebuie să fie încurajaţi să menţină o bună igienă orală, să se prezinte la consult stomatologic periodic şi să raporteze imediat orice simptome de la nivelul gurii, de exemplu, mobilitate dentară, durere sau umflare, ulceraţii care nu se vindecă sau secreţii pe durata tratamentului cu Iasibon. Pe durata tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie să fie efectuate numai după o evaluare atentă şi să fie evitate în perioadele foarte apropiate de administrarea Iasibon.

Planul de management pentru pacienţii care dezvoltă OM trebuie să fie stabilit în strânsă colaborare între medicul curant şi un stomatolog sau chirurg oro-maxilo-facial cu o bună cunoaştere a OM. Întreruperea temporară a tratamentului cu Iasibon trebuie să fie luată în considerare până când afecţiunea se remite şi factorii de risc sunt atenuaţi, unde este posibil.

Osteonecroza canalului auditiv extern

În cursul tratamentului cu bifosfonați au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv extern, în special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor și chimioterapia și/sau factorii de risc locali, cum sunt infecțiile sau trumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariție a osteonecrozei canalului auditiv extern la pacienții cărora li se administrează bifosfonați, care prezintă simptome auriculare, inclusiv infecții cronice ale urechii.

Fracturi femurale atipice

În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat femurul controlateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea insuficientă a acestor fracturi.

La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică până la finalizarea evaluării trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza aprecierii raportului beneficiu/risc individual.

În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractură femurală incompletă (vezi pct. 4.8).

Fracturi atipice ale altor oase lungi

Au fost raportate și fracturi atipice ale altor oase lungi, cum ar fi cubitusul și tibia, la pacienții care urmează tratament pe termen lung. La fel ca în cazul fracturilor femurale atipice, aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor sau în absența unui traumatism, iar unii pacienți prezintă durere prodromală înainte de apariția unei fracturi complete. În cazul fracturii de cubitus, aceasta poate fi asociată cu solicitările repetitive relaționate cu utilizarea pe termen lung a mijloacelor ajutătoare pentru mers (vezi pct. 4.8).

Funcţia renală

În cazul tratamentului pe termen lung cu Iasibon, studiile clinice nu au evidenţiat o deteriorare a funcţiei renale. Cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu Iasibon, în funcţie de evaluarea clinică individuală a fiecărui pacient, se recomandă ca funcţia renală, calcemia, fosfatemia şi magnezemia să fie monitorizate.

Afecţiuni ereditare rare

Iasibon comprimate conţin lactoză şi pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la alţi bifosfonaţi

La pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la alţi bifosfonaţi, este indicată precauție.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Interacţiuni medicament-alimente

Este posibil ca, produsele care conţin calciu sau alţi cationi multivalenţi (cum sunt aluminiu, magneziu, fier), inclusiv laptele şi alimentele, să interfereze cu absorbţia comprimatelor de Iasibon. De aceea, în cazul unor astfel de produse, inclusiv alimentele, ingestia trebuie întârziată cu cel puţin 30 minute după administrarea orală.

În cazul în care comprimatele de Iasibon au fost administrate la 2 ore după un prânz standard, biodisponibilitatea a fost scazută cu aproximativ 75 %. De aceea, se recomandă ca administrarea comprimatelor să se facă după un repaus alimentar nocturn (de cel puţin 6 ore) şi repausul alimentar să continue cel puţin 30 minute după administrarea dozei (vezi pct. 4.2).

Interacţiuni cu alte medicamente

Nu sunt de aşteptat interacţiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P 450 şi a fost demonstrat că nu este inductor enzimatic al citocromului P 450 la şobolani (vezi pct. 5.2). Acidul ibandronic este eliminat numai prin excreţie renală şi nu este metabolizat.

Antagonişti ai receptorilor H₂ sau alte medicamente care cresc pH-ul gastric

La voluntarii sănătoşi de sex masculin şi la femeile aflate în perioada postmenopauză, ranitidina administrată intravenos, a determinat creşterea biodisponibilităţii acidului ibandronic cu aproape 20 % (ceea ce se încadrează în variabilitatea normală a biodisponibilităţii acidului ibandronic), probabil ca rezultat al acidităţii gastrice scăzute. Cu toate acestea, în cazul administrării de Iasibon concomitent cu antagonişti H2 sau cu alte medicamente care cresc pH-ul gastric, nu este necesară ajustarea dozei.

Acidul acetilsalicilic şi AINS

Deoarece acidul acetilsalicilic, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi bifosfonaţii sunt asociaţi cu apariţia iritaţiei gastro-intestinale, trebuie luate măsuri de precauţie în timpul administrării concomitente a acestora (vezi pct. 4.4).

Aminoglicozide

În cazul administrării concomitente a bifosfonaţilor cu aminoglicozide, se recomandă prudenţă, deoarece ambele substanţe pot să scadă concentraţia plasmatică a calciului pentru perioade prelungite. De asemenea, trebuie acordată atenţie posibilei existenţe concomitente a hipomagneziemiei.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea acidului ibandronic la femeile gravide. Studiile la şobolani au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. De aceea, Iasibon nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă acidul ibandronic se excretă în laptele uman. După administrarea intravenoasă studiile efectuate la femelele de şobolan care alăptează au demonstrat prezenţa unor concentraţii mici de acid ibandronic în lapte. Iasibon nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Fertilitatea

Nu există date referitoare la efectele acidului ibandronic la oameni. În studiile asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, acidul ibandronic scade fertilitatea. În studiile efectuate la şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic scade fertilitatea la doze zilnice mari (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Ţinând cont de profilul farmacocinetic şi farmacodinamic şi de reacţiile adverse raportate, este de aşteptat ca Iasibon să nu aibă nicio influenţă sau să aibă o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Sumarul profilului de siguranţă

Cele mai grave reacţii adverse raportate sunt reacţia anafilactică/şocul anafilactic, fracturile femurale atipice, osteonecroza de maxilar, iritaţia gastro-intestinală şi inflamaţia oculară (vezi paragraful „Descrierea anumitor reacţii adverse” şi pct. 4.4).

Tratamentul a fost asociat, cel mai frecvent, cu o scădere a concentraţiei plasmatice de calciu sub limita normală (hipocalcemie), urmată de dispepsie.

Tabelul reacţiilor adverse

În Tabelul 1 sunt enumerate reacţiile adverse din 2 studii clinice pivot de fază III (Prevenţia evenimentelor osoase la paciente cu neoplasm mamar şi metastaze osoase: 286 de pacienţi trataţi cu Iasibon 6 mg administrat oral) şi din experienţa ulterioară punerii pe piaţă.

Reacţiile adverse sunt listate în conformitate cu categoriile de frecvenţă şi clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite conform următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (nu se poate estima din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1 Reacţii adverse raportate după administrarea orală de ibandronat

** Vezi informaţiile suplimentare de mai jos

†Identificate în experienţa ulerioară punerii pe piaţă.

Descrierea anumitor reacţii adverse

Hipocalcemie

Scăderea excreţiei renale de calciu poate fi însoţită de scăderea fosfatemiei, pentru care nu sunt necesare măsuri terapeutice. Concentraţia plasmatică de calciu poate scădea până la valori caracteristice hipocalcemiei.

Fracturi atipice subtrohanteriene și de diafiză femurală

Cu toate că fiziopatologia este incertă, dovezi obținute din studiile epidemiologice sugerează o creștere a riscului de fracturi atipice subtrohanteriene și de diafiză femurală în asociere cu terapia de lungă durată cu bifosfonați pentru osteoporoza post-menopauză, în special pe durate care depășesc trei până la cinci ani de utilizare. Riscul absolut de fracturi atipice subtrohanteriene și de diafiză a oaselor lungi (reacție adversă specifică clasei bifosfonaților) se menține scăzut.

Osteonecroză de maxilar

Au fost raportate cazuri de osteonecroză de maxilar, predominant la pacienţii cu cancer trataţi cu medicamente care inhibă resorbţia osoasă, cum este acidul ibandronic (vezi pct. 4.4). Au fost raportate cazuri de OM în asociere cu acidul ibandronic după punerea pe piaţă.

Inflamaţie oculară

La administrarea de acid ibandronic au fost raportate manifestări ale inflamaţiei oculare cum ar fi uveită, episclerită şi sclerită. În unele cazuri, aceste evenimente nu au dispărut decât în momentul în care tratamentul cu acid ibandronic a fost întrerupt.

Reacţie anafilactică/şoc anafilactic

La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos au fost raportate cazuri de reacţie anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu sunt disponibile informaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu Iasibon. Cu toate acestea, supradozajul oral poate determina evenimente gastro-intestinale superioare, cum sunt dureri gastrice, arsuri la stomac, esofagită, gastrită sau ulcer. Pentru a lega Iasibon, trebuie administrate lapte sau antiacide. Din cauza riscului de apariţie a iritaţiilor esofagiene, nu trebuie indusă vărsătura și pacientul trebuie să rămână în poziție verticală.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul ATC: M05BA06.

Acidul ibandronic aparţine grupului de compuşi bifosfonaţi care acţionează specific asupra osului. Acţiunea lor selectivă asupra ţesutului osos se bazează pe afinitatea mare a bifosfonaţilor pentru masa minerală osoasă. Bifosfonaţii acţionează prin inhibarea activităţii osteoclastelor, deşi mecanismul exact nu este clar încă.

In vivo, acidul ibandronic previne distrucţia osoasă indusă experimental prin întreruperea funcţiei gonadale, retinoizi, tumori sau extracte tumorale. Inhibiţia resorbţiei osoase endogene a fost, de asemenea, documentată prin studii cinetice cu ⁴⁵Ca şi prin eliberarea de tetraciclină radioactivă încorporată anterior în os.

La doze care erau considerabil mai mari decât dozele farmacologice eficace, acidul ibandronic nu a avut niciun efect asupra mineralizării osoase.

Resorbţia osoasă datorată afecţiunii maligne se caracterizează prin resorbţie osoasă excesivă, care nu este echilibrată de sinteză osoasă corespunzătoare. Acidul ibandronic inhibă selectiv activitatea osteoclastelor, reducând resorbţia osoasă şi, astfel, reducând complicaţiile de la nivel osos ale afecţiunii maligne. La pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase, studiile clinice au arătat că există un efect inhibitor dependent de doză asupra osteolizei osoase, exprimată prin markeri ai resorbţiei osoase, şi un efect dependent de doză asupra evenimentelor osoase.

La pacientele cu cancer de sân şi metastaze osoase, prevenţia evenimentelor osoase cu ibandronat 50 mg comprimate, a fost evaluată într-un studiu randomizat placebo-controlat de fază III cu durata de 96 săptămâni. Pacientele cu cancer de sân şi metastaze osoase confirmate radiologic au fost randomizate pentru a li se administra placebo (277 paciente) sau ibandronat 50 mg (287 paciente). Rezultatele acestui studiu sunt prezentate mai jos.

Obiectivele principale de eficacitate

Obiectivul principal al studiului a fost rata perioadei de morbiditate osoasă (RPMO). Acesta a fost un obiectiv complex, care a avut ca subcomponente următoarele evenimente osoase asociate (EOA):

• radioterapie osoasă pentru tratamentul fracturilor/fracturilor iminente
• intervenţie chirurgicală osoasă pentru tratamentul fracturilor
• fracturi vertebrale
• fracturi ne-vertebrale

Analiza RPMO a fost ajustată în funcţie de timp şi s-a considerat că unul sau mai multe evenimente apărute într-o perioadă unică de 12 săptămâni pot fi potenţial legate. De aceea, evenimente multiple au fost luate în considerare o singură dată în scop de analiză. Datele din acest studiu demonstrează un avantaj semnificativ pentru ibandronat 50 mg administrat oral faţă de placebo în reducerea EOA măsurate de RPMO (p = 0,041). De asemenea, a existat o reducere cu 38% a riscului EOA pentru pacienţii trataţi cu ibandronat faţă de placebo (risc relativ 0,62, p = 0,003). Rezultatele cu privire la eficacitate sunt prezentate pe scurt în Tabelul 2.

Tabelul 2 Rezultate cu privire la eficacitate (Paciente cu cancer de sân cu metastaze osoase)

Obiective secundare de eficacitate

S-a demonstrat o creştere semnificativă statistic a scorului durerii osoase pentru ibandronat 50 mg comparativ cu placebo. Reducerea durerii a fost marcat sub valoarea iniţială, în mod constant, pe parcursul întregului studiu şi a fost însoţită de reducerea semnificativă a utilizării analgezicelor comparativ cu placebo. Deteriorarea calităţii vieţii şi statusul performanţei OMS au fost semnificativ mai mici la pacienţii trataţi cu ibandronat, comparativ cu placebo. Concentraţiile urinare ale marker-ului de resorbţie osoasă CTx (telopeptida C-terminală eliberată din colagenul de tip I) au fost semnificativ reduse în grupul tratat cu ibandroant, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. Această reducere a concentraţiei urinare a CTx s-a corelat în mod semnificativ cu obiectivul principal de eficacitate RPMO (Kendall-tau-b (p< 0,001). O prezentare sub formă de tabel a acestor rezultate de eficacitate secundare este realizată în Tabelul 3.

Tabelul 3: Rezultate de eficacitate secundare (Paciente cu cancer de sân cu metastaze osoase)

*Modificarea medie de la valoarea iniţială până la última evaluare.

**Modificarea mediană de la valoarea iniţială până la última evaluare.

Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2)

Siguranţa şi eficacitatea ibandronat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu există date disponibile.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

După administrarea orală absorbţia acidului ibandronic la nivelul tractului gastro-intestinal superior este rapidă. După administrarea în condiții de repaus alimentar, concentraţiile plasmatice maxime au fost atinse în 0,5 până la 2 ore (timpul median 1 oră), iar biodisponibilitatea absolută a fost de aproximativ 0,6 %. Mărimea absorbţiei este afectată în cazul administrării concomitente cu alimente și băuturi (altele decât apa). Biodisponibilitatea este redusă cu aproximativ 90 %, la administrarea acidului ibandronic cu un mic dejun standard comparativ cu biodisponibilitatea la administrarea în condiții de repaus alimentar. În cazul administrării cu 30 minute înainte de masă, reducerea biodisponibilităţii este de aproximativ 30%. În cazul administrării acidului ibandronic cu 60 minute înainte de masă nu s-a înregistrat o reducere marcantă a biodisponibilităţii.

În cazul administrării Iasibon comprimatele la 2 ore după o masă standard, biodisponibilitatea a fost redusă cu aproximativ 75 %. De aceea, se recomandă ca, comprimatele să fie administrate după un repaus alimentar nocturn (minim 6 ore) şi repausul alimentar trebuie să fie continuat timp de cel puţin încă 30 minuté după administrarea dozei (vezi pct. 4.2).

Distribuţie

După expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid de os sau este excretat în urină. La om, volumul aparent de distribuţie terminal este de cel puţin 90 L şi proporţia din doză care ajunge la nivel osos este estimată a fi 40-50 % din doza circulantă. La concentraţii terapeutice, legarea de proteinele plasmatice umane este de aproximativ 87 %, astfel, interacţiunile cu alte medicamente datorate îndepărtării de pe situsurile de legare sunt puţin probabile.

Biotransformare

Nu există dovezi cu privire la metabolizarea acidului ibandronic la animale sau om.

Eliminare

Cantitatea de acid ibandronic absorbită este eliminată din circulaţie prin absorbţie osoasă (estimată la 40- 50%), iar cantitatea rămasă este eliminată nemodificată prin rinichi. Fracţia neabsorbită de acid ibandronic este eliminată nemodificată în fecale.

Intervalul timpilor de înjumătăţire aparenţi determinaţi este larg şi dependent de doză şi de sensibilitatea analizei, dar timpul de înjumătăţire aparent terminal este, în general, cuprins în intervalul 10 – 60 ore. Cu toate acestea, după administrarea intravenoasă sau orală, concentraţiile plasmatice iniţiale scad repede, atingând 10 % din valorile maxime în 3, respective, 8 ore.

Clearance-ul total al acidului ibandronic este mic, cu valori medii în intervalul 84-160 mL/minut. Clearance-ul renal (aproximativ 60 mL/min la femeile sănătoase în perioada postmenopauză) reprezintă 50-60% din clearance-ul total şi este în legătură cu clearance-ul creatininei. Diferenţa dintre clearance-ul aparent total şi cel renal se consideră a reflecta preluarea de către os.

Mecanismul de secreţie a eliminării renale nu pare să includă sisteme de transport cunoscute, acide sau bazice, implicate în excreţia altor substanţe active. În plus, acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P 450 şi nu este inductor enzimatic al citocromului P 450 la şobolani.

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi

Sex

La femei şi bărbaţi, biodisponibilitatea şi farmacocinetica acidului ibandronic sunt similare.

Rasa

Nu există dovezi de diferenţe interetnice semnificative clinic între asiatici şi caucazieni, în ceea ce priveşte distribuţia acidului ibandronic. Există puţine date disponibile privind pacienţii de origine africană.

Pacienţi cu insuficienţă renală

La pacienţii cu grade diferite de insuficienţă renală, expunerea pacienţilor la acid ibandronic este corelată cu clearance-ul creatininei (Cl_cr). Subiecţii cu insuficienţă renală severă (Cl_cr ≤ 30 mL/min) la care s-a administrat oral acid ibandronic 10 mg, zilnic timp de 21 zile, au avut concentraţii plasmatice de 2-3 ori mai mari decât subiecţii cu funcţie renală normală (Cl_cr ≥ 80 mL/min). La subiecţii cu insuficienţă renală severă, clearance-ul total al acidului ibandronic a scăzut la 44 mL/min comparativ cu 129 mL/min la subiecţii cu funcţia renală normală. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (Cl_cr ≥ 50 şi < 80 mL/min). La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (Cl_cr ≥ 30 şi < 50 mL/min) sau insuficienţă renală severă (Cl_cr < 30 mL/min) este recomandată o ajustare a dozei (vezi pct. 4.2).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)

La pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu există date farmacocinetice cu privire la acidul ibandronic. Ficatul nu are un rol semnificativ în clearance-ul acidului ibandronic, deoarece acesta nu este metabolizat, dar este eliminat prin excreţie renală şi prin preluare de către os. De aceea, la pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu este necesară ajustarea dozelor. În plus, deoarece acidul ibandronic se leagă de proteine în proporţie de aproximativ 87 % la concentraţiile terapeutice, hipoproteinemia din bolile hepatice severe este puţin probabil să determine creşterea semnificativă clinic a concentraţiilor plasmatice libere.

Pacienţi vârstnici (vezi pct. 4.2)

Într-o analiză multivariată, vârsta nu a fost identificată ca factor independent al parametrilor farmacocinetici studiaţi. Deoarece funcţia renală scade cu vârsta, acesta este singurul factor care trebuie luat în considerare (vezi pct. insuficienţă renală).

Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 și pct. 5.1)

La pacienţi cu vârste sub 18 ani, nu există date privind utilizarea Iasibon.

5.3. Date preclinice de siguranţă

În studiile nonclinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru uzul clinic. Ca în cazul altor bifosfonaţi, rinichiul a fost identificat ca organul ţintă principal al toxicităţii sistemice.

Mutagenitate/carcinogenitate:

Nu au fost observate dovezi privind potenţialul carcinogen. Testele de genotoxicitate nu au evidenţiat activitate genotoxică a acidului ibandronic.

Toxicitate asupra funcţiei de reproducere:

La şobolanii şi iepurii la care s-a administrat tratament intravenos sau oral, nu s-a observat niciun efect teratogen sau de toxicitate directă asupra fătului al acidului ibandronic. În studiile asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, efectele asupra fertilităţii au constat în creşterea pierderilor în perioada de preimplantare la doze de 1 mg/kg şi zi şi mai mari. În studiile asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic scade numărul de spermatozoizi la doze de 0,3 şi 1 mg/kg şi zi şi scade fertilitatea la masculi la doze de 1 mg/kg şi zi şi la femei la doze de 1,2 mg/kg şi zi. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la şobolani, reacţiile adverse ale acidului ibandronic au fost cele aşteptate de la această clasă de medicamente (bifosfonaţi). Acestea includ o scădere a numărului de locuri de implantare, interferenţa cu naşterea naturală (distocie), creşterea malformaţiilor viscerale (sindromul ureterului renal pelvin) şi anomalii dentare la generaţia F1 de şobolani.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului:

Povidonă

Celuloză microcristalină

Crospovidonă

Amidon de porumb pregelatinizat

Dibehenat de glicerol

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Filmul comprimatului:

Lactoză monohidrat

Macrogol 4000

Hipromeloză (E464)

Dioxid de titan (E171)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

5 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Iasibon 50 mg comprimate filmate este disponibil în blistere din Poliamidă/Al/PVC-folie de aluminiu cu 3, 6, 9, 28 şi 84 comprimate filmate în cutie.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Trebuie redusă la minimum eliminarea produselor farmaceutice neutilizate în mediu.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Pharmathen S.A

Dervenakion 6

15351 Pallini, Attiki

Grecia

8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/10/659/001

EU/1/10/659/002

EU/1/10/659/008

EU/1/10/659/009

EU/1/10/659/0010

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Autorizare - 21 ianuarie 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 30 septembrie 2015

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu/.