CENOMAR 5 mg/ml

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

CENOMAR 5 mg/ml soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml de soluţie perfuzabilă conţine levofloxacină 5 mg (sub formă de levofloxacină hemihidrat). Fiecare 100 ml soluţie perfuzabilă conţin levofloxacină 500 mg (sub formă de levofloxacină hemihidrat).

Excipienţi cu efect cunoscut:

Fiecare ml de soluţie perfuzabilă conţine sodiu 0,15 mmol (3,5 mg) (sub formă de clorură).

100 ml soluţie perfuzabilă conţine sodiu 15,4 mmol (354,2 mg) (sub formă de clorură).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie perfuzabilă.

Soluţie limpede, de culoare galben-verzuie fără particule. pH-ul soluţiei perfuzabile este aproximativ 4,8.

Osmolaritatea soluţiei perfuzabile este aproximativ 300 mOsmol/kg.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

CENOMAR este indicat la adulţi pentru tratamentul următoarelor infecţii (vezi pct. 4.4 şi 5.1):

• Pielonefrită acută și infecţii complicate ale tractului urinar (vezi pct. 4.4)
• Prostatită bacteriană cronică
• Antrax prin inhalare: profilaxie postexpunere și tratament curativ (vezi pct. 4.4).

Pentru infecţiile menţionate mai jos, CENOMAR trebuie utilizat numai în cazul în care este considerată inadecvată utilizarea altor medicamente antibacteriene care sunt recomandate în mod obişnuit pentru tratamentul acestor infecţii.

• Pneumonie comunitară.
• Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi.

Pentru utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene trebuie luate în considerare ghidurile oficiale în vigoare.

4.2 Doze şi mod de administrare

CENOMAR se administrează în perfuzie intravenoasă lentă, o dată sau de două ori pe zi. Doza depinde de tipul şi severitatea infecţiei şi de sensibilitatea microorganismului patogen suspectat. După utilizarea iniţială a formei farmaceutice cu administrare intravenoasă, tratamentul cu levofloxacină poate fi continuat cu o formă farmaceutică cu administrare orală, conform Rezumatului caracteristicilor produsului și adecvată pentru fiecare pacient în parte. Datorită bioechivalenţei dintre formele orală şi parenterală, se pot utiliza aceleaşi doze.

Doze

Se pot face următoarele recomandări privind doza de CENOMAR:

Doze la pacienţii cu funcţie renală normală (clearance-ul creatininei > 50 ml/min)

¹ Durata tratamentului include tratamentul cu forma farmaceutică cu administrare intravenoasă plus tratamentul cu forma farmaceutică cu administrare orală. Momentul trecerii de la tratamentul cu administrare intravenoasă la tratamentul cu administrare orală depinde de starea clinică, dar în mod normal este după 2 până la 4 zile.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală (clearance-ul creatininei ≤ 50 ml/min)

¹Nu sunt necesare doze suplimentare după hemodializă sau dializă peritoneală ambulatorie continua (DPAC).

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei, deoarece levofloxacina nu este metabolizată hepatic într-o măsură semnificativă şi este excretată, în principal, pe cale renală.

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici, cu excepţia cazului în care trebuie luată în considerare funcţia renală (vezi pct. 4.4 – „Tendinită şi ruptură de tendon” şi „Prelungirea intervalului QT”).

Copii şi adolescenţi

CENOMAR este contraindicat la copii şi adolescenţi în perioada de creştere (vezi pct. 4.3).

Mod de administrare

CENOMAR trebuie administrat numai în perfuzie intravenoasă lentă; se administrează o dată sau de două ori pe zi. Durata perfuziei trebuie să fie de cel puţin 30 de minute pentru levofloxacină soluție perfuzabilă 250 mg sau de cel puţin 60 de minute pentru levofloxacină soluţie perfuzabilă 500 mg (vezi pct. 4.4).

Pentru instrucțiuni de manipulare vezi pct. 6.6.

Pentru incompatibilităţi vezi pct. 6.2, iar pentru compatibilitatea cu alte soluţii perfuzabile vezi pct. 6.6

4.3 Contraindicaţii

Levofloxacina soluţie perfuzabilă nu trebuie utilizată:

• La pacienți cu hipersensibilitate la levofloxacină sau la orice altă chinolonă şi la oricare dintre excipienţii mentionati la pct 6.1
• la pacienţi cu epilepsie
• la pacienţi cu antecedente de afecţiuni ale tendoanelor legate de administrarea de fluorochinolone
• la copii sau adolescenţi în perioada de creştere
• în timpul sarcinii
• la femei care alăptează

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Utilizarea levofloxacinei trebuie evitată la pacienții care au prezentat în trecut reacții adverse grave la utilizarea medicamentelor care conțin chinolone sau fluorochinolone (vezi pct. 4.8). Tratamentul acestor pacienți cu levofloxacină trebuie inițiat numai în absența unor opțiuni alternative de tratament și după evaluarea atentă a raportului beneficiu/risc (vezi și pct. 4.3).

Riscuri de rezistență

Este foarte probabil ca bacteriile S. aureus rezistente la meticilină să aibă rezistentă încrucişată la fluorochinolone, inclusiv la levofloxacină. Ca urmare, levofloxacina nu este recomandată în tratamentul infecţiilor determinate de S. aureus rezistenţi la meticilină cunoscute sau suspectate, cu excepţia cazurilor când sensibilitatea organismului la levofloxacină a fost confirmată de rezultatele de laborator (iar medicamentele antibacteriene recomandate în mod obişnuit pentru tratamentul infecţiilor SARM sunt considerate inadecvate)

Rezistenţa E. coli la fluorochinolone - microorganismul patogen cel mai frecvent implicat în infecţiile tractului urinar - este variabilă pe teritoriul Uniunii Europene. Medicii care prescriu acest medicament sunt sfătuiţi să ia în considerare prevalenţa locală a rezistenţei E. coli la fluorochinolone.

Antrax respirator

Utilizarea la om se bazează pe date privind sensibilitatea in vitro a Bacillus anthracis şi pe date experimentale obţinute la animale, împreună cu date limitate obţinute din utilizarea la om. Medicii curanţi trebuie să ia în considerare documentele privind consensul naţional şi/sau internaţional referitor la tratamentul antraxului.

Reacții adverse severe la medicament prelungite, invalidante și potențial ireversibile

În cazul pacienților care au primit chinolone și fluorochinolone, indiferent de vârstă și factori de risc preexistenți, au fost raportate cazuri foarte rare de reacții adverse grave prelungite (care persist timp de luni sau ani), invalidante și potențial ireversibile, care au afectat diferite sisteme din organism, uneori fiind implicate mai multe sisteme (musculo-scheletic, nervos, psihic și al organelor de simț). Administrarea levofloxacinei trebuie oprită imediat, la primele semne sau simptome ale oricărei reacții adverse grave, iar pacienții trebuie sfătuiți să contacteze medicul curant pentru recomandări.

Durata perfuziei

Trebuie respectată durata recomandată a perfuziei de cel puţin 30 minute pentru levofloxacină soluție perfuzabilă 250 mg, sau de cel puțin 60 minute pentru levofloxacină soluție perfuzabilă 500 mg. Se cunoaşte din cazul ofloxacinei că, în timpul perfuziei, pot apărea tahicardia şi o scădere temporară a tensiunii arteriale. În cazuri rare, ca o consecinţă a scăderii profunde a tensiunii arteriale, se poate instala colapsul circulator. Dacă se produce o scădere semnificativă a tensiunii arteriale în timpul perfuziei cu levofloxacină, (izomerul l-al ofloxacinei) perfuzia trebuie întreruptă imediat.

Tendinită şi ruptură de tendon

Tendinita și ruptura de tendon (mai ales la nivelul tendonului lui Ahile, fără a se limita la acesta), uneori bilaterală, poate surveni în primele 48 ore de la inițierea tratamentului cu chinolone și fluorochinolone, apariția acestora fiind raportată chiar și timp de până la câteva luni de la oprirea tratamentului. Riscul de tendinită şi ruptură a tendonului este crescut la vârstnici, la pacienții cu insuficiență renală, la pacienții cu transplant de organ solid, la pacienții cărora li se administrează doze zilnice de levofloxacină de 1000 mg şi la pacienţii cărora li se administrează concomitant corticosteroizi. Prin urmare, utilizarea concomitentă de corticosteroizi trebuie evitată. La primul semn de tendinită (de exemplu umflare însoțită de durere, inflamație), tratamentul cu levofloxacină trebuie oprit și trebuie avut în vedere un tratament alternativ. Membrul (membrele) afectat(e) trebuie tratat(e) în mod corespunzător (de exemplu, imobilizare). Nu trebuie utilizați corticosteroizi dacă apar semne de tendinopatie.

Infecţii asociate cu Clostridium difficile

Diareea apărută în cursul sau după tratamentul cu levofloxacină (inclusiv la câteva săptămâni după tratament), în special dacă este severă, persistentă şi/sau sanguinolentă, poate fi simptomul infecţiei asociate cu Clostridium difficile (Clostridium difficile-associated disease - CDAD). CDAD poate varia în severitate de la uşoară până la punerea în pericol a vieţii, forma sa cea mai severă fiind colita pseudomembranoasă (vezi pct. 4.8). Prin urmare, este important ca acest diagnostic să se ia în considerare la pacienţii care dezvoltă diaree gravă în timpul sau după tratamentul cu levofloxacină. Dacă se suspectează sau este diagnosticată CDAD, tratamentul cu levofloxacină trebuie întrerupt imediat şi trebuie inițiat fără întârziere tratamentul adecvat. Medicamentele anti-peristaltice sunt contraindicate în această situaţie clinică.

Pacienţi cu predispoziţie la convulsii

Chinolonele pot să scadă pragul convulsivant şi pot să declanşeze crize convulsive. Levofloxacina este contraindicată la pacienţii cu antecedente de epilepsie (vezi pct. 4.3) şi, similar altor chinolone, trebuie administrată cu mare precauţie la pacienţii predispuşi la convulsii sau la cei cărora li se administrează tratament concomitent cu substanțe active care scad pragul convulsivant, cum este teofilina (vezi pct. 4.5). În caz de crize convulsive (vezi pct. 4.8), tratamentul cu levofloxacină trebuie întrerupt.

Pacienţi cu deficit de G-6-fosfat dehidrogenază

Pacienţii cu deficit latent sau manifest de glucozo-6-fosfat dehidrogenază pot fi predispuşi la reacţii hemolitice în cazul tratamentului cu medicamente antibacteriene chinolonice. Prin urmare, în cazul în care levofloxacina trebuie utilizată la aceşti pacienţi, aceştia trebuie monitorizaţi pentru posibila apariţie a hemolizei.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Deoarece levofloxacina este excretată, în principal, pe cale renală, doza de CENOMAR trebuie ajustată la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).

Reacţii de hipersensibiltate

Levofloxacina poate produce reacţii de hipersensibiltate grave, potenţial letale (de exemplu, angioedem până la şoc anafilactic), ocazional chiar după administrarea primei doze (vezi pct. 4.8). Dacă acestea apar, pacienţii trebuie să întrerupă tratamentul imediat şi să se adreseze medicului curant sau medicului din departamentul de urgenţă, care va iniţia măsurile de urgenţă adecvate.

Reacții adverse cutanate severe

La administrarea levofloxacinei au fost raportate cazuri de reacții adverse cutanate severe (RACS), incluzând necroliză epidermică toxică (NET: cunoscută și sub numele de sindromul Lyell), sindrom Stevens Johnson (SSJ) și reacție indusă medicamentos însoțită de eozinofilie și simptome sistemice (RMESS), care pot pune în pericol viața sau pot fi letale (vezi pct. 4.8). La momentul prescripției medicale, pacienții trebuie sfătuiți cu privire la semnele și simptomele care însoțesc reacțiile cutanate severe și trebuie monitorizați atent. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru aceste reacții, administrarea levofloxacinei trebuie întreruptă imediat și trebuie avut în vedere un tratament alternativ. Dacă pacientul a dezvoltat o reacție gravă, cum ar fi SSJ, NET sau RMESS la utilizarea levofloxacinei, tratamentul cu levofloxacină nu trebuie reluat niciodată la acest pacient.

Modificări ale glicemiei Similar tuturor chinolonelor, au fost raportate modificări ale glicemiei, incluzând atât hipoglicemie, cât și hiperglicemie, care apar mai frecvent la vârstnici, de obicei la pacienţii cu diabet zaharat cărora li se administrează concomitent un antidiabetic oral (de exemplu, glibenclamidă) sau insulină. Au fost raportate cazuri de comă hipoglicemică. La aceşti pacienţi cu diabet zaharat, se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu levofloxacină trebuie întrerupt imediat dacă un pacient raportează tulburări ale glicemiei și trebuie luat în considerare un tratament antibacterian alternativ non-fluorochinolonic.

Prevenirea fotosensibilizării

La administrarea levofloxacinei a fost raportată fotosensibilizare (vezi pct. 4.8). Se recomandă ca pacienţii să nu se expună inutil la lumină solară puternică sau raze UV artificiale (de exemplu, lampă cu ultraviolete, solar), în timpul tratamentului şi timp de 48 de ore după întreruperea tratamentului, pentru a preveni fotosensibilizarea.

Patienţii trataţi cu antagonişti ai vitaminei K

Datorită unor posibile creşteri ale valorilor testelor de coagulare (timp de protrombină/INR) şi/sau apariţiei hemoragiei la pacienţii trataţi cu levofloxacină în asociere cu un antagonist al vitaminei K (de exemplu, warfarina), testele de coagulare trebuie monitorizate când aceste medicamente sunt administrate concomitent (vezi pct. 4.5).

Reacţii psihotice

Reacţii psihotice au fost raportate la pacienţii cărora li se administrează chinolone, inclusiv levofloxacină. În cazuri foarte rare, acestea au progresat până la idei suicidare şi comportament de auto-vătămare, uneori numai după o doză unică de levofloxacină (vezi pct. 4.8). În cazul în care pacientul prezintă astfel de reacţii, administrarea levofloxacinei trebuie întreruptă imediat, la primele semne sau simptome ale acestor reacții, iar pacienții trebuie sfătuiți să-și contacteze medicul pentru indicații. Ar trebui luat în considerare un tratament antibacterian alternativ non-fluorochinolonic şi instituite măsuri adecvate. Se recomandă precauţie în cazul în care levofloxacina trebuie utilizată la pacienţi psihotici sau cu antecedente de afecţiuni psihice.

Prelungirea intervalului QTAdministrarea fluorochinolonelor, inclusiv levofloxacinei, trebuie făcută cu atenţie, la pacienţii cu factori de risc cunoscuţi pentru prelungirea intervalului QT, de exemplu:

• sindrom de interval QT prelungit congenital
• utilizarea concomitentă de medicamente despre care se ştie că prelungesc intervalul QT (de exemplu, antiaritmice clasa IA şi III, antidepresive triciclice, macrolide, antipsihotice)
• dezechilibre electrolitice necorectate (de exemplu, hipokaliemie, hipomagneziemie)
• afecţiuni cardiace (de exemplu, insuficienţă cardiacă, infarct miocardic, bradicardie)

Pacienţii vârstnici şi femeile pot fi mai sensibili la medicamentele care prelungesc intervalul QT. Prin urmare, se recomandă precauţie atunci când sunt utilizate fluorochinolone, inclusiv levofloxacină, la aceste grupe de pacienţi (Vezi pct. 4.2 Vârstnici, pct. 4.5, pct. 4.8, pct. 4.9).

Neuropatie periferică

La pacienţii trataţi cu chinolone și fluorochinolone, au fost raportate cazuri de polineuropatie senzorială sau senzorial-motorie care determină parestezie, hipoestezie, disestezie sau slăbiciune. Pacienții tratați cu levofloxacină trebuie sfătuiți să informeze medicul, înainte de a continua tratamentul, în cazul în care apar simptome de neuropatie, cum sunt durere, senzație de arsură, furnicături, amorțeală sau slăbiciune, pentru a preveni dezvoltarea unei afecţiuni potential ireversibile (vezi pct. 4.8).

Tulburări hepatobiliare

În cazul levofloxacinei, au fost raportate cazuri de necroză hepatică mergând până la insuficienţă hepatică letală, în special la pacienţii cu afecţiuni preexistente severe, de exemplu, sepsis (vezi pct. 4.8). Patienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă tratamentul şi să se adreseze medicului dacă apar semne şi simptome de afectare hepatică, cum sunt anorexia, icterul, urina hipercromă, pruritul sau sensibilitatea abdominală.

Agravare a miasteniei gravis

Fluorochinolonele, inclusiv levofloxacina, au acţiune blocantă neuromusculară şi pot agrava slăbiciunea musculară la pacienţii cu miastenia gravis. Reacţii adverse grave, raportate după punerea pe piaţă, inclusiv decese şi necesitatea de susţinere a funcţiei respiratorii, au fost asociate cu utilizarea fluorochinolonelor la pacienţi cu miastenia gravis. Levofloxacina nu este recomandată la pacienţii cu antecedente cunoscute de miastenia gravis.

Tulburări de vedere

În cazul afectării vederii sau al apariţiei oricăror reacţii la nivelul ochilor, trebuie solicitat imediat consultul unui medic oftalmolog (vezi pct. 4.7 şi 4.8).

Suprainfecţii

Utilizarea levofloxacinei, în special dacă este prelungită, poate determina proliferarea microorganismelor rezistente. În cazul apariţiei suprainfecţiei în timpul tratamentului, trebuie aplicate măsurile adecvate.

Influenţarea rezultatelor testelor de laborator

La pacienţii trataţi cu levofloxacină, determinarea opioizilor în urină poate avea rezultate fals-pozitive. Poate fi necesară confirmarea printr-o metodă mai specifică a rezultatelor pozitive la testele de depistare a opioizilor.

Levofloxacina poate inhiba creşterea Mycobacterium tuberculosis şi, prin urmare, poate determina rezultate fals-negative la testele de diagnostic bacteriologic al tuberculozei.

Anevrism aortic și disecție de aortă, regurgitare la nivelul valvei cardiace/incompetență a valvei cardiace Studiile epidemiologice raportează o creștere a riscului de anevrism și disecție de aorta și de regurgitare la nivelul valvei aortice și valvei mitrale după administrarea de fluorochinolone, în special la populația în vârstă. S-au raportat cazuri de disecție și anevrisme de aortă, uneori complicate de ruptură (inclusiv cazuri letale), precum și cazuri de regurgitare la nivelul unei valve cardiace/incompetență a uneia dintre valvele cardiace la pacienții cărora li s-au administrat fluorochinolone (vezi pct. 4.8).

Prin urmare, fluorochinolonele trebuie utilizate doar după o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc și după luarea în considerare a altor opțiuni terapeutice la pacienții cu antecedente heredocolaterale cunoscute de boală anevrismală ori de boală congenitală de valvă cardiacă, sau la pacienții diagnosticați cu anevrism aortic și/sau disecție de aortă ori boală valvulară cardiacă, sau în prezența altor factori de risc sau afecțiuni care determină predispoziție pentru apariția

• atât a unui anevrism și a unei disecții de aortă cât și a regurgitării la nivelul unei valve cardiace/incompetenței unei valve cardiace (de exemplu, tulburări ale țesutului conjunctiv, precum sindrom Marfan sau sindrom Ehlers-Danlos, sindrom Turner, boala Behcet, hipertensiune arterială, poliartrită reumatoidă) sau, în plus,
• anevrism și disecție de aortă (de exemplu, tulburări vasculare, precum arterită Takayasu sau arterită cu celule gigante, sau ateroscleroză diagnosticată sau sindrom Sjögren) sau, în plus,
• regurgitării la nivelul unei valve cardiace/incompetenței unei valve cardiace (de exemplu, endocardită infecțioasă)

De asemenea, riscul de disecție și anevrisme de aortă, precum și de ruptură, poate fi crescut la pacienții tratați concomitent cu corticosteroizi cu administrare sistemică.

În caz de dureri abdominale, toracice sau dorsalgii apărute brusc, pacienții trebuie sfătuiți să se adreseze imediat unui medic dintr-un serviciu de urgență.

Pacienții trebuie sfătuiți să solicite imediat asistență medicală în caz de dispnee acută, început de palpitații cardiace sau apariția edemului la nivel abdominal sau la nivelul extremităților inferioare.

Pancreatita acută

Pancreatita acută poate fi observată la pacienții cărora li se administrează levofloxacină. Pacienții trebuie informați cu privire la simptomele caracteristice ale pancreatitei acute. Pacienții care suferă de greață, stare generală de rău, disconfort abdominal, dureri abdominale acute sau vărsături trebuie să fie supuși unei evaluări medicale imediate. Dacă se suspectează pancreatită acută, administrarea levofloxacinei trebuie întreruptă; dacă se confirmă, administrarea levofloxacinei nu trebuie reluată. Se recomandă prudență la pacienții cu antecedente de pancreatită (vezi pct. 4.8).

Excipienţi

Acest medicament conţine 354,2 mg sodiu per 100 ml soluție perfuzabilă, echivalent cu 18% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efectele altor medicamente asupra CENOMAR

Teofilină, fenbufen sau antiinflamatoare nesteroidiene similare

Într-un studiu clinic, nu s-au evidenţiat niciun fel de interacţiuni farmacocinetice între levofloxacină şi teofilină. Cu toate acestea, poate apărea o scădere marcată a pragului convulsivant când chinolonele sunt administrate concomitent cu teofilină, antiinflamatoare nesteroidiene sau alte medicamente care scad pragul convulsivant.

Concentraţiile de levofloxacină au fost cu aproximativ 13% mai mari în prezenţa fenbufenului, comparativ cu administrarea ca monoterapie.

Probenecid şi cimetidină

Probenecidul şi cimetidina au avut un efect semnificativ statistic asupra eliminării levofloxacinei. Clearance-ul renal al levofloxacinei a fost redus de cimetidină (24%) şi probenecid (34%). Aceasta se datorează faptului că ambele medicamente sunt capabile să blocheze secreţia tubulară renală a levofloxacinei. Cu toate acestea, la dozele testate în studiu, este puţin probabil ca diferenţele farmacocinetice semnificative statistic să fie relevante din punct de vedere clinic.

Este necesară o atenţie deosebită când levofloxacina este administrată concomitent cu medicamente care afectează secreţia tubulară renală, cum sunt probenecidul şi cimetidina, în special la pacienţii cu insuficienţă renală.

Alte informaţii importante

Studiile de farmacologie clinică au arătat că farmacocinetica levofloxacinei nu a fost afectată într-o măsură relevantă din punct de vedere clinic, când levofloxacina a fost administrată concomitent cu următoarele medicamente: carbonat de calciu, digoxină, glibenclamidă, ranitidină.

Efectul CENOMAR asupra altor medicamente

Ciclosporină

Timpul de înjumătăţire plasmatică al ciclosporinei a crescut cu 33%, când a fost administrată concomitent cu levofloxacină.

Antagonişti ai vitaminei K

Au fost raportate creşteri ale valorilor testelor de coagulare (timp de protrombină/INR) şi/sau apariţia hemoragiilor, care pot fi severe, la pacienţii cărora li se administrează levofloxacină în asociere cu un antagonist al vitaminei K (de exemplu, warfarină). Prin urmare, testele de coagulare trebuie monitorizate la pacienţii cărora li se administrează antagonişti ai vitaminei K (vezi pct. 4.4).

Medicamente care prelungesc intervalul QT

Levofloxacina, similar altor fluorochinolone trebuie, de asemenea, utilizată cu prudenţă la pacienţii cărora li se administrează medicamente despre care se ştie că prelungesc intervalul QT (de exemplu, antiaritmicele din clasele IA şi III, antidepresivele triciclice, macrolidele, antipsihoticele) (vezi pct. 4.4 – “Prelungirea intervalului QT”).

Alte informaţii semnificative

Într-un studiu de farmacocinetică privind interacţiunile, levofloxacina nu a influenţat farmacocinetica teofilinei (care este un substrat de referinţă pentru CYP1A2), ceea ce indică faptul că levofloxacina nu este un inhibitor al CYP1A2.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Datele provenite din utilizarea levofloxacinei la femeile gravide sunt limitate. Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Cu toate acestea, în absenţa datelor la om şi din cauza faptului că datele experimentale sugerează un risc de afectare de către fluorochinolone a cartilajelor care suportă greutatea corpului la organismul aflat în perioada de creştere, levofloxacina nu trebuie utilizată la gravide (vezi pct. 4.3 şi 5.3).

Alăptarea

CENOMAR este contraindicat la femeile care alăptează. Există informaţii insuficiente cu privire la excreţia levofloxacinei în laptele uman; cu toate acestea, alte fluorochinolone se excretă în laptele uman. În absenţa datelor la om şi din cauza faptului că datele experimentale sugerează un risc de afectare de către fluorochinolone a cartilajelor care suportă greutatea corpului la organismul aflat în perioada de creştere, CENOMAR nu trebuie utilizat la femeile care alăptează (vezi pct. 4.3 şi 5.3).

Fertilitatea

Levofloxacina nu a determinat afectarea fertilităţii sau a funcţiei de reproducere la şobolani.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Levofloxacina are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Unele reacţii adverse (de exemplu ameţeli/vertij, somnolenţă, tulburări de vedere) pot afecta capacitatea de concentrare şi reacţie şi, prin urmare, pot constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi au importanţă deosebită (de exemplu, la conducerea vehiculelor şi la folosirea utilajelor).

4.8 Reacţii adverse

Informaţiile prezentate mai jos se bazează pe datele furnizate din studiile clinice efectuate la peste 8300 pacienţi şi pe o vastă experienţă după punerea pe piaţă.

Frecvenţele din acest tabel sunt definite utilizând următoarea convenţie:

Foarte frecvente (≥1/10), Frecvente (≥1/100 şi <1/10), Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), Rare (≥1/10000 şi <1/1000), Foarte rare (<1/10000), Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul reacțiilor adverse

¹ Reacţiile anafilactice şi anafilactoide pot apărea, uneori, chiar şi după prima doză.

² Reacţiile cutaneo-mucoase pot apărea, uneori, chiar şi după prima doză.

Alte reacţii adverse care au fost asociate cu administrarea de fluorochinolone includ:

• crize de porfirie la pacienţi cu porfirie.

*Au fost raportate cazuri foarte rare de reacții adverse grave la medicament, prelungite (până la luni sau ani), invalidante și posibil ireversibile, care afectează câteva, uneori mai multe aparate, sisteme și organe și simțuri, (inclusiv reacții cum sunt tendinită, ruptură de tendon, artralgie, durere la nivelul extremităților, tulburări ale mersului, neuropatii asociate cu parestezie, depresie, oboseală, afectare a memoriei, tulburări ale somnului și afectare a auzului, vederii, gustului și mirosului), în asociere cu utilizarea chinolonelor și fluorochinolonelor, în unele cazuri indiferent de factorii de risc preexistenți (vezi pct. 4.4).

**S-au raportat cazuri de anevrism și disecție de aortă, uneori complicate de ruptură (inclusiv cazuri letale), precum și cazuri de regurgitare la nivelul unei valve cardiace/incompetență a uneia dintre valvele cardiace, la pacienții cărora li s-au administrat fluorochinolone (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversa suspectată la

Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr.48, sector 1

București 011478-RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Conform studiilor de toxicitate efectuate la animale sau studiilor clinice de farmacologie efectuate cu doze peste cele terapeutice, cele mai importante semne care sunt de aşteptat după supradozajul acut cu levofloxacină sunt cele de la nivelul sistemului nervos central, cum sunt confuzie, ameţeli, afectarea stării de conştienţă şi crize convulsive, prelungirea intervalului QT.

În experienţa după punerea pe piaţă au fost observate efecte asupra SNC, inclusiv stare confuzională, convulsii, halucinaţii şi tremor.

În caz de supradozaj, trebuie instituit tratament simptomatic. Trebuie efectuată monitorizarea ECG, datorită posibilităţii de prelungire a intervalului QT.

Hemodializa, inclusiv dializa peritoneală şi CAPD, nu sunt eficiente pentru eliminarea levofloxacinei din organism. Nu există antidot specific.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: chinolone antibacteriene, fluorochinolone, codul ATC: J01MA12.

Levofloxacina este un antibacterian de sinteză din clasa fluorochinolonelor şi este enantiomerul (-S) al substanţei active racemice, ofloxacina.

Mecanism de acţiune

Fiind un antibacterian de tip fluorochinolonă, levofloxacina acţionează la nivelul complexului ADN – ADN-girază şi topoizomerazei IV.

Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică

Gradul activităţii bactericide a levofloxacinei depinde de raportul dintre concentraţia plasmatică maximă (Cmax) sau aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi concentraţia minimă inhibitorie (CMI).

Mecanism de rezistenţă

Rezistenţa la levofloxacină se dobândeşte printr-un proces treptat de apariţie a unor mutaţii ale situsului ţintă de la nivelul ambelor topoizomeraze de tip II, ADN girazei şi topoizomerazei IV. Alte mecanisme ale rezistenţei, cum sunt permeabilizarea membranelor (frecventă la Pseudomonas aeruginosa) şi mecanismele de eflux pot, de asemenea, influenţa sensibilitatea la levofloxacină.

Este observată o rezistenţă încrucişată între levofloxacină şi alte fluorochinolone. Datorită mecanismului de acţiune, în general, nu există rezistenţă încrucişată între levofloxacină şi alte clase de medicamente antibacteriene.

Valori critice

Valorile critice ale CMI recomandate de EUCAST pentru levofloxacină, care separă microorganismele sensibile de cele sensibile la expunere crescută şi pe cele sensibile la expunere crescută de cele rezistente, sunt prezentate în tabelul de mai jos pentru testarea CMI (mg/l).

Valori critice clinice ale CMI recomandate de EUCAST pentru levofloxacină (versiunea 10.0, 2020-

01-01):

Prevalenţa rezistenţei poate varia geografic şi în timp pentru unele specii şi este de dorit să existe informaţii locale referitoare la rezistenţă, în special când se tratează infecţii severe. Dacă este necesar, trebuie cerut sfatul unui expert când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa natură încât utilitatea medicamentului, cel puţin în anumite tipuri de infecţii, este pusă sub semnul întrebării.

MICROORGANISME SENSIBILE FRECVENT

Bacterii aerobe Gram-pozitiv

Bacillus anthracis

Staphylococcus aureus sensibil la meticilină

Staphylococcus saprophyticus

Streptococi, grup C şi G

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Bacterii aerobe Gram-negativ

Eikenella corrodens

Haemophilus influenzae

Haemophilus para-influenzae

Klebsiella oxytoca

Moraxella catarrhalis

Pasteurella multocida

Proteus vulgaris

Providencia rettgeri

Bacterii anaerobe

Peptostreptococcus

Altele

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Chlamydia trachomatis

Legionella pneumophila

Mycoplasma pneumoniae

Mycoplasma hominis

Ureaplasma urealyticum

SPECII PENTRU CARE REZISTENŢA DOBÂNDITĂ POATE REPREZENTA O PROBLEMĂ

Bacterii aerobe Gram-pozitiv

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus rezistent la meticilină*

Staphylococcus spp. coagulazo-negativ

Bacterii aerobe Gram-negativ

Acinetobacter baumannii

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus mirabilis

Providencia stuartii

Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens

Bacterii anaerobe

Bacteroides fragilis

TULPINI CU REZISTENȚĂ INTRINSECĂ

Bacterii anaerobe Gram-pozitiv

Enterococcus faecium

* Staphylococcus aureus rezistent la meticilină este foarte probabil să posede rezistență încrucișată cu fluorochinolonele, inclusiv levofloxacină.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Levofloxacina administrată oral este absorbită rapid şi aproape complet, atingând concentraţii plasmatice maxime în decurs de 1-2 ore. Biodisponibilitatea absolută este de 99-100%.

Alimentele influenţează în mică măsură absorbţia levofloxacinei.

Condiţiile la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 48 de ore după o schemă de tratament cu administrare zilnică a 500 mg o dată sau de două ori pe zi.

Distribuţie

Levofloxacina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 30 - 40 %.

Volumul mediu de distribuţie al levofloxacinei este de aproximativ 100 l după administrarea a 500 mg în doză unică şi în doze repetate, ceea ce indică o distribuţie largă în ţesuturile organismului.

Pătrunderea în ţesuturile şi fluidele organismului:

S-a demonstrat că levofloxacina pătrunde în mucoasa bronşică, lichidul epitelial alveolar, macrofagele alveolare, ţesutul pulmonar, piele (lichidul vezicular), ţesutul prostatic şi în urină. Cu toate acestea, levofloxacina pătrunde în mică măsură în lichidul cefalorahidian.

Metabolizare

Levofloxacina este metabolizată într-o proporţie foarte mică, metaboliţii fiind dimetil-levofloxacină şi Noxid levofloxacină. Aceşti metaboliţi reprezintă < 5% din doză și sunt excretați în urină. Levofloxacina este stabilă din punct de vedere stereochimic şi nu suferă inversiune chirală.

Eliminare

După administrarea orală şi intravenoasă, levofloxacina este eliminată din plasmă relativ lent (t½: 6-8 ore). Excreţia se produce, în principal, pe cale renală (> 85% din doza administrată).

Valoarea medie a clearance-ului corporal total aparent al levofloxacinei după administrarea unei doze unice de 500 mg a fost de 175+/-29,2 ml/min.

Nu există diferenţe majore de farmacocinetică a levofloxacinei între administrarea intravenoasă şi cea orală, ceea ce sugerează că administrarea orală şi cea intravenoasă sunt interschimbabile.

Liniaritate

Levofloxacina respectă o farmacocinetică liniară în intervalul de doze de la 50 până la 1000 mg.

Grupe speciale de pacienţi

Subiecţi cu insuficienţă renală

Farmacocinetica levofloxacinei este afectată de insuficienţa renală. Odată cu scăderea funcţiei renale, eliminarea renalăşi clearance-ul scad şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare creşte, după cum se arată în tabelul de mai jos:

Farmacocinetica în insuficienţa renală, după o doză unică de 500 mg, administrată oral

Pacienţi vârstnici

Nu există diferenţe semnificative de farmacocinetică a levofloxacinei între subiecţii tineri şi cei vârstnici, cu excepţia celor asociate diferenţelor clearance-ului creatininei.

Diferenţe legate de sex

Analize separate ale subiecţilor de sex masculin şi feminin au arătat diferenţe mici sau marginale legate de sex, în ceea ce priveşte farmacocinetica levofloxacinei. Nu există dovezi conform cărora aceste diferenţe legate de sex sunt relevante clinic.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind toxicitatea după doză unică, toxicitatea după doze repetate, carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.

Levofloxacina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii sau a funcţiei de reproducere la şobolani, iar singurul său efect asupra fetuşilor a fost întârzierea maturării, ca rezultat al toxicităţii materne.

Levofloxacina nu a indus mutaţii genetice la nivelul celulelor bacteriene sau de mamifer, dar a indus aberaţii cromozomiale in vitro, la nivelul celulelor pulmonare de hamster chinezesc. Aceste efecte pot fi atribuite inhibării topoizomerazei II. Testele in vivo (testele pe micronuclei, schimburilor de cromatide surori, sintezei neprogramate de ADN, de letalitate dominantă) nu au arătat niciun potenţial genotoxic. Studii efectuate la şoarece au arătat că levofloxacina are activitate fototoxică numai la doze foarte mari. Levofloxacina nu a demonstrat potenţial genotoxic într-un test de fotomutagenitate şi a redus dezvoltarea tumorală într-un test de fotocarcinogenitate.

Similar celorlalte fluorochinolone, levofloxacina a avut efecte asupra cartilajelor (formare de vezicule şi cavitaţie) la şobolan şi câine. Aceste rezultate au fost mai evidente la animalele tinere.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Clorură de sodiu

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

CENOMAR nu trebuie amestecat cu heparină sau soluţii alcaline (de exemplu, bicarbonat de sodiu). Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

Perioada de valabilitate în ambalaj comercial: 3 ani

Perioada de valabilitate după îndepărtarea ambalajului secundar: 24 ore (în condiţii de iluminat artificial).

Perioada de valabilitate după diluarea suplimentară cu soluţii compatibile: Stabilitatea chimică şi fizică în uz a fost demonstrată pentru 8 ore la temperatura de 25°C.

Din punct de vedere microbiologic, dacă nu se specifică că modul de deschidere/diluare nu permite contaminarea microbiană, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, durata şi condiţiile de păstrare în uz reprezintă responsabilitatea utilizatorului.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra punga în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Pungă din polioletilenă de joasă densitate de 100 ml conţinând 100 ml de soluţie perfuzabilă. Pungile sunt disponibile în cutii cu 1, 5 sau 20 pungi.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Pregătirea pentru administrare:

1. Inspectaţi punga înainte de utilizare. Aceasta trebuie utilizată doar dacă soluţia este limpede, de culoare verde-gălbuie, fără a prezenta particule.
2. Îndepartați folia protectoare
3. Introduceți un set de perfuzie cu un ac cu lumen dublu.
4. Suspendaţi punga de suport.

Vezi cutia produsului pentru ilustraţie.

În timpul perfuzării, nu este necesară protejarea de lumină.

Numai pentru o singură utilizare. Orice soluţie neutilizată se aruncă.

Amestecarea cu alte soluţii perfuzabile:

CENOMAR este compatibil cu următoarele soluţii perfuzabile:

• soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%)
• soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%)
• soluţie de glucoză-Ringer 25 mg/ml (2,5%);

Vezi pct. 6.2 pentru incompatibilităţi.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

STADA Arzneimittel AG

Stadastraße 2-18

61118 Bad Vilbel, Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

10929/2018/01-03

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Autorizare-Ianuarie 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: August 2018

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Decembrie 2024