ORFADIN 2mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Orfadin 2 mg capsule

Orfadin 5 mg capsule

Orfadin 10 mg capsule

Orfadin 20 mg capsule

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conține nitizinonă 2 mg.

Fiecare capsulă conține nitizinonă 5 mg.

Fiecare capsulă conține nitizinonă 10 mg.

Fiecare capsulă conține nitizinonă 20 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsule.

Capsule albe, opace (6x16 mm), inscripționate cu cerneală neagră „NTBC 2mg” pe corpul capsulei. Capsule albe, opace (6x16 mm), inscripționate cu cerneală neagră „NTBC 5mg” pe corpul capsulei. Capsule albe, opace (6x16 mm), inscripționate cu cerneală neagră „NTBC 10mg” pe corpul capsulei. Capsule albe, opace (6x16 mm), inscripționate cu cerneală neagră „NTBC 20mg” pe corpul capsulei. Capsulele conțin o pulbere albă sau aproape albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Tirozinemie ereditară de tip 1 (TE-1)

Orfadin este indicat pentru tratamentul pacienților adulți, adolescenți și copii (din orice grupă de vârstă) cu diagnostic confirmat de tirozinemie ereditară de tip 1 (TE-1), în asociere cu reducerea aportului alimentar de tirozină și fenilalanină.

Alkaptonurie (AKU)

Orfadin este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu alkaptonurie.

4.2 Doze și mod de administrare

Doze

TE-1:

Tratamentul cu nitizinonă trebuie inițiat și supravegheat de către un medic cu experiență în tratamentul pacienților cu TE-1.

Tratamentul tuturor genotipurilor bolii trebuie inițiat cât mai curând posibil, pentru creșterea ratei de supraviețuire și evitarea complicațiilor de tipul insuficienței hepatice, cancerului hepatic și bolilor renale. Tratamentul cu nitizinonă trebuie asociat cu un regim dietetic cu conținut redus de fenilalanină și tirozină; acest regim trebuie controlat prin monitorizarea aminoacizilor plasmatici (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Doza inițială pentru TE-1

Doza zilnică inițială recomandată la adulți, copii și adolescenți este de 1 mg/kg, administrată pe cale orală. Doza de nitizinonă trebuie ajustată pentru fiecare pacient. Se recomandă administrarea dozei o dată pe zi. Cu toate acestea, din cauza datelor limitate provenite de la pacienți cu greutate corporală <20 kg, se recomandă divizarea dozei zilnice în două administrări zilnice la această grupă de pacienți.

Ajustarea dozei pentru TE-1

În timpul monitorizării periodice se recomandă urmărirea valorilor urinare de succinilacetonă, valorile testelor funcției hepatice și valorile de alfa-fetoproteină (vezi pct. 4.4). Dacă succinilacetona este încă detectabilă în urină după o lună de la începerea tratamentului cu nitizinonă, doza de nitizinonă trebuie crescută la 1,5 mg/kg și zi. O doză de 2 mg/kg și zi poate fi necesară pe baza evaluării tuturor parametrilor biochimici. Această doză trebuie considerată drept doza maximă pentru toți pacienții. Dacă răspunsul biochimic este satisfăcător, doza trebuie ajustată numai în conformitate cu creșterea greutății.

Cu toate acestea, în afara testelor menționate, în timpul inițierii terapiei, după trecerea de la administrarea de două ori pe zi la administrarea o dată pe zi sau dacă apare o deteriorare, este necesar să se monitorizeze mai atent toți parametrii biochimici disponibili (de exemplu succinilacetona plasmatică, 5-aminolevulinatul urinar (ALA) și activitatea porfobilinogen (PBG)-sintetazei eritrocitare).

AKU:

Tratamentul cu nitizinonă trebuie inițiat și supravegheat de către un medic cu experiență în tratamentul pacienților cu AKU.

Doza recomandată la pacienții adulți cu AKU este de 10 mg o dată pe zi.

Grupe speciale de pacienți

Nu există recomandări specifice referitoare la dozele pentru vârstnici sau pentru pacienții cu insuficiență renală sau hepatică.

Copii și adolescenți

TE-1: Recomandarea dozei în mg/kg este identică pentru copii și adulți.

Cu toate acestea, din cauza datelor limitate provenite de la pacienți cu greutate corporală <20 kg, se recomandă divizarea dozei zilnice în două administrări zilnice la această grupă de pacienți.

AKU: Siguranța și eficacitatea Orfadin la copii cu vârste între 0 și 18 ani cu AKU nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Capsula poate fi deschisă și conținutul dispersat într-o mică cantitate de apă sau alimente, imediat înainte de administrare.

Orfadin este disponibil și sub formă de suspensie orală 4 mg/ml pentru pacienți copii și adolescenți și alți pacienți care au dificultăți legate de înghițirea capsulelor.

Se recomandă ca, în cazul în care inițierea tratamentului cu nitizinonă are loc împreună cu alimente, această administrare să fie menținută de rutină, vezi pct. 4.5.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Mamele care primesc nitizinonă nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.6 și 5.3).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Examinările periodice trebuie efectuate la interval de 6 luni; în cazul apariției unor evenimente adverse, sunt recomandate intervale mai scurte între examinări.

Monitorizarea concentrațiilor plasmatice ale tirozinei

Înaintea inițierii tratamentului cu nitizinonă și ulterior periodic, cel puțin o dată pe an, se recomandă efectuarea examenului oftalmologic cu lampă electrică cu fantă. Un pacient care prezintă tulburări de vedere în cursul tratamentului cu nitizinonă trebuie examinat imediat de către un oftalmolog.

TE-1: Trebuie verificat dacă pacientul respectă regimul alimentar și trebuie măsurată concentrația plasmatică a tirozinei. În cazul în care concentrația plasmatică a tirozinei depășește 500 micromol/l, trebuie stabilit un regim dietetic mai restrictiv, prin reducerea ulterioară a aportului de tirozină și fenilalanină. Nu se recomandă scăderea concentrației plasmatice a tirozinei prin reducerea sau întreruperea administrării nitizinonei, deoarece defectul metabolic poate duce la deteriorarea stării clinice a pacientului.

AKU: La pacienții care manifestă keratopatii, trebuie să se monitorizeze și concentrația plasmatică a tirozinei. Trebuie să se implementeze un regim dietetic cu conținut restrictiv de tirozină și fenilalanină pentru a menține concentrația plasmatică a tirozinei sub 500 micromol/l. În plus, administrarea de nitizinonă trebuie întreruptă temporar și poate fi reluată după remiterea simptomelor.

Monitorizarea hepatică

TE-1: Funcția ficatului trebuie monitorizată periodic prin explorări funcționale hepatice și prin controlul imagistic al ficatului. De asemenea, se recomandă monitorizarea concentrațiilor serice de alfa-fetoproteină. Creșterea concentrației serice de alfa-fetoproteină poate avea semnificația unui tratament inadecvat. La pacienții care prezintă o creștere a concentrației serice de alfa-fetoproteină sau semne de noduli hepatici sunt necesare investigații suplimentare privind prezența unor eventuale tumori maligne hepatice.

Monitorizarea numărului de trombocite și leucocite

Se recomandă monitorizarea periodică a numărului de trombocite și leucocite atât la pacienții cu TE-1, cât și la cei cu AKU, deoarece în timpul evaluării clinice a TE-1 s-au observat unele cazuri reversibile de trombocitopenie și leucopenie.

Utilizare concomitentă cu alte medicamente

Nitizinona este un inhibitor moderat al CYP 2C9. Prin urmare, tratamentul cu nitizinonă poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent, metabolizate în principal prin intermediul CYP 2C9. Pacienții tratați cu nitizinonă care sunt tratați concomitent cu medicamente cu interval terapeutic îngust, metabolizate prin intermediul CYP 2C9, cum sunt warfarina și fenitoina, trebuie monitorizați cu atenție. Poate fi necesară ajustarea dozei acestor medicamente administrate concomitent (vezi pct. 4.5).

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Nitizinona este metabolizată in vitro de către izoenzima CYP 3A4 și în consecință poate fi necesară ajustarea dozei când nitizinona este administrată concomitent cu inhibitori sau inductori ai acestei enzime.

Pe baza datelor provenite dintr-un studiu privind interacțiunile clinice, efectuat cu nitizinonă 80 mg la starea de echilibru, nitizinona este un inhibitor moderat al CYP 2C9 (o creștere de 2,3 ori a ASC a tolbutamidei); prin urmare, tratamentul cu nitizinonă poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent, metabolizate în principal prin intermediul CYP 2C9 (vezi pct. 4.4).

Nitizinona este un inductor slab al CYP 2E1 (scădere cu 30% a ASC a clorzoxazonei) și un inhibitor slab al OAT1 și OAT3 (creștere de 1,7 ori a ASC a furosemidei), însă nitizinona nu a inhibat CYP 2D6 (vezi pct. 5.2).

Nu s-au efectuat studii specifice privind interacțiunile dintre alimente și Orfadin capsule. Cu toate acestea, nitizinona a fost administrată împreună cu alimente în timpul studiilor privind eficacitatea și siguranța. În consecință, dacă nitizinona sub formă de Orfadin capsule este administrată inițial împreună cu alimente, se recomandă menținerea aceluiași mod de administrare, vezi pct. 4.2.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea nitizinonei la femeile gravide. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potențial pentru om este necunoscut. Orfadin nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu nitizinonă. Nitizinona traversează placenta la om.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă nitizinona se excretă în laptele uman. Studiile la animale au demonstrat reacții adverse postnatale prin expunerea la nitizinona din lapte. În consecință, mamele care utilizează nitizinonă nu trebuie să alăpteze, deoarece riscul pentru sugar nu poate fi exclus (vezi pct. 4.3 și 5.3).

Fertilitatea

Nu există date referitoare la faptul că nitizinona ar afecta fertilitatea.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Orfadin are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Reacțiile adverse la nivelul ochilor (vezi pct. 4.8) pot afecta vederea. În cazul în care este afectată vederea, pacientul nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje până când nu se remite evenimentul advers.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Prin mecanismul său de acțiune, nitizinona determină creșterea valorilor tirozinei ale tuturor pacienților tratați cu nitizinonă. Prin urmare, reacțiile adverse la nivel ocular, precum conjunctivită, opacitate corneană, cheratită, fotofobie și dureri oculare, legate de valorile crescute ale tirozinei sunt frecvente atât la pacienții cu TE-1, cât și la cei cu AKU. La categoria de pacienți cu TE-1, alte reacții adverse frecvente includ trombocitopenie, leucopenie și granulocitopenie. Dermatita exfoliativă poate apărea mai puțin frecvent.

Lista reacțiilor adverse sub formă tabelară

Reacțiile adverse prezentate mai jos în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe și de frecvența absolută se bazează pe datele provenite din studii clinice la pacienții cu TE-1 și AKU și din utilizarea post punere pe piață în indicația de TE-1. Frecvența este definită ca foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

¹Frecvența se bazează pe un studiu clinic în indicația de AKU.

²Valorile crescute ale tirozinei sunt asociate cu reacția adversă oculară. Pacienții din studiul privind AKU nu au urmat un regim dietetic cu conținut restrictiv de tirozină și fenilalanină.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Tratamentul cu nitizinonă determină creșterea valorilor de tirozină. Valorile crescute de tirozină au fost asociate cu reacții adverse la nivel ocular, precum opacitate corneană și leziuni hipercheratozice la pacienții cu TE-1 și AKU. Restricțiile alimentare de tirozină și fenilalanină ar trebui să limiteze toxicitatea asociată acestui tip de tirozinemie prin scăderea valorilor tirozinei (vezi pct. 4.4). În studiile clinice privind TE-1, granulocitopenia a fost severă mai puțin frecvent (<0,5x10⁹/l) și nu a fost asociată cu infecții. Reacțiile adverse care implică clasa Tulburări hematologice și limfatice din clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe s-au diminuat la continuarea tratamentului cu nitizinonă.

Copii și adolescenți

Profilul de siguranță în indicația de TE-1 este bazat în principal pe datele provenite de la copii și adolescenți, deoarece tratamentul cu nitizinonă trebuie început imediat după ce s-a stabilit diagnosticul de tirozinemie ereditară de tip 1 (TE-1). Pe baza datelor provenite din studiile clinice și din experiența post punere pe piață nu există indicații privind faptul că profilul de siguranță ar fi diferit pentru subgrupe diferite de copii și adolescenți sau diferit față de profilul de siguranță la pacienții adulți.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Ingestia accidentală de nitizinonă de către persoanele cu regim alimentar normal, fără restricție pentru tirozină și fenilalanină, duce la creșterea valorilor de tirozină. Valorile crescute de tirozină au fost asociate cu toxicitate oculară, cutanată și la nivelul sistemului nervos. Restricțiile alimentare de tirozină și fenilalanină ar trebui să limiteze toxicitatea asociată acestui tip de tirozinemie. Nu sunt disponibile informații cu privire la tratamentul specific al supradozajului.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente pentru tractul digestiv și metabolism, diverse medicamente pentru tractul digestiv și metabolism, codul ATC: A16A X04.

Mecanism de acțiune

Nitizinona este un inhibitor competitiv al 4-hidroxifenilpiruvat dioxigenazei, a doua etapă în metabolismul tirozinei. Prin inhibarea catabolismului normal al tirozinei la pacienții cu TE-1 și AKU, nitizinona previne acumularea de metaboliți nocivi ulterior 4-hidroxifenilpiruvat dioxigenazei.

Defectul biochimic în E-1 constă în deficitul de fumarilacetoacetat hidrolază, care este enzima finală a căii catabolice a tirozinei. Nitizinona previne acumularea intermediarilor toxici maleilacetoacetat și fumarilacetoacetat. Acești intermediari sunt altfel transformați în metaboliții toxici succinilacetonă și succinilacetoacetat. Succinilacetona inhibă calea de sinteză a porfirinei, ducând la acumularea de 5-aminolevulinat.

Defectul biochimic în AKU constă în deficitul de hemogentizat 1,2 dioxigenază, a treia enzimă pe calea de sinteză catabolică a tirozinei. Nitizinona previne acumularea metabolitului nociv acid homogentizic (HGA), care altfel duce la ocronoza articulațiilor și cartilajului și, astfel, la apariția caracteristicilor clinice ale bolii.

Efecte farmacodinamice

La pacienții cu TE-1, tratamentul cu nitizinonă duce la normalizarea metabolismului porfirinei, cu activitate normală a porfobilinogen sintetazei eritrocitare și 5-aminolevulinatului urinar, scăderea excreției urinare de succinilacetonă, creșterea concentrației plasmatice de tirozină și creșterea excreției urinare a acizilor fenolici. Datele disponibile dintr-un studiu clinic arată că la peste 90% dintre pacienți, succinilacetona urinară s-a normalizat în timpul primei săptămâni de tratament.

Succinilacetona nu trebuie să fie detectabilă în urină sau plasmă când doza de nitizinonă este ajustată în mod adecvat.

La pacienții cu AKU, tratamentul cu nitizinonă reduce acumularea de HGA. Datele disponibile dintr-un studiu clinic arată o reducere de 99,7% a HGA urinar și o reducere de 98,8% a HGA seric după tratamentul cu nitizinonă, comparativ cu pacienții netratați, după 12 luni de tratament.

Eficacitate și siguranță clinică în indicația de TE-1

Studiul clinic a fost în regim deschis și fără grup de control. Frecvența administrării în cadrul studiului a fost de două ori pe zi. Probabilitățile de supraviețuire după 2, 4 și 6 ani de tratament cu nitizinonă sunt rezumate în tabelul de mai jos.

Datele dintr-un studiu utilizat ca un control istoric (van Spronsen et al., 1994) au evidențiat următoarea probabilitate de supraviețuire.

De asemenea, s-a constatat că tratamentul cu nitizinonă determină reducerea riscului dezvoltării unui carcinom hepatocelular comparativ cu datele istorice privind tratamentul bazat numai pe regim alimentar restrictiv. S-a constatat că inițierea precoce a tratamentului a dus la o scădere ulterioară a riscului dezvoltării unui carcinom hepatocelular.

Probabilitatea la 2, 4 și 6 ani de a nu apărea carcinom hepatocelular (CHC) în timpul tratamentului cu nitizinonă pentru pacienții cu vârsta de 24 luni sau mai mică la începerea tratamentului și pentru cei cu vârsta peste 24 luni la începerea tratamentului este prezentată în tabelul următor:

În cadrul unui sondaj internațional la pacienți cu HT-1 în tratament exclusiv cu restricție alimentară, sa constatat că CHC a fost diagnosticat la 18% dintre toți pacienții cu vârsta de 2 ani și peste.

S-a efectuat un studiu de evaluare a FC, a eficacității și a siguranței administrării o dată pe zi comparativ cu administrarea de două ori pe zi, la 19 pacienți cu HT-1. Nu au existat diferențe importante din punct de vedere clinic cu privire la EA sau alte evaluări ale siguranței între administrarea o dată pe zi și administrarea de două ori pe zi. Niciun pacient nu a prezentat concentrații detectabile de succinilacetonă (SA) la sfârșitul perioadei de tratament cu administrare o dată pe zi. Studiul indică faptul că administrarea o dată pe zi este sigură și eficace la pacienții din toate grupele de vârstă. Cu toate acestea, datele provenite de la pacienți cu greutate corporală <20 kg sunt limitate.

Eficacitate și siguranță clinică în indicația de AKU

Eficacitatea și siguranța unei doze de nitizinonă 10 mg o dată pe zi pentru tratamentul pacienților adulți cu AKU a fost demonstrată în cadrul unui studiu randomizat, în regim orb pentru evaluator, necontrolat din punct de vedere al tratamentului, cu grupuri paralele și cu durata de 48 săptămâni, efectuat la 138 pacienți (69 tratați cu nitizinonă). Criteriul final de evaluare principal a fost reprezentat de efectul asupra valorilor urinare ale HGA; în urma tratamentului cu nitizinonă, s-a observat o reducere de 99,7%, comparativ cu pacienții din grupul de control netratați, după 12 luni de tratament. Tratamentul cu nitizinonă a demonstrat un efect pozitiv semnificativ din punct de vedere statistic asupra cAKUSSI, pigmentării oculare, pigmentării auriculare, osteopeniei șoldului și numărului de regiuni dureroase la nivelul coloanei vertebrale, comparativ cu pacienții din grupul de control netratați. cAKUSSI reprezintă un scor compus care include pigmentarea oculară și auriculară, litiaza renală și prostatică, stenoza aortică, osteopenia, fracturile osoase, rupturile de tendoane/ligamente/mușchi, cifoza, scolioza, artroplastiile și alte manifestări ale AKU. Astfel, scăderea valorilor HGA la pacienții tratați cu nitizinonă a avut ca rezultat o reducere a procesului ocronotic și o reducere a manifestărilor clinice, ceea ce a susținut diminuarea progresiei bolii.

Evenimentele oculare, precum keratopatie și durere oculară, infecțiile, cefaleea și creșterea în greutate au fost raportate cu o incidență mai mare la pacienții tratați cu nitizinonă, comparativ cu cei netratați. Keratopatia a dus la întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului la 14% din pacienții tratați cu nitizinonă, dar a fost reversibilă după retragerea nitizinonei.

Nu sunt disponibile date pentru pacienții cu vârsta > 70 ani.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Nu s-au efectuat studii specifice privind absorbția, distribuția, metabolizarea și eliminarea nitizinonei. După administrarea unei doze unice de capsule de nitizinonă (1 mg/kg) la 10 voluntari sănătoși de sex masculin, timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare al nitizinonei a fost de 54 de ore (cu valori de la 39 la 86 de ore). Analiza farmacocinetică a populației s-a efectuat pe un grup de 207 pacienți cu TE-1. Clearance-ul și timpul de înjumătățire plasmatică au fost de 0,0956 l/kg și respectiv de 52,1 ore.

Studii in vitro care au utilizat microzomi hepatici umani și enzime P450 exprimate prin ADNc au demonstrat că metabolizarea mediată de către CYP 3A4 a fost limitată.

Pe baza datelor provenite dintr-un studiu privind interacțiunile clinice, efectuat cu nitizinonă 80 mg la starea de echilibru, nitizinona a determinat o creștere de 2,3 ori a ASC∞ a substratului CYP 2C9 tolbutamidă, ceea ce indică o inhibare moderată a CYP 2C9. Nitizinona a determinat o scădere cu aproximativ 30% a ASC∞ a clorzoxazonei, ceea ce indică o inducere slabă a CYP 2E1. Nitizinona nu inhibă CYP 2D6, având în vedere că ASC∞ a metoprololului nu a fost afectată de administrarea nitizinonei. ASC∞ a furosemidei a crescut de 1,7 ori, indicând o inhibare slabă a OAT1/OAT3 (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Pe baza studiilor in vitro, nu se așteaptă ca nitizinona să inhibe metabolizarea mediată de către CYP 1A2, 2C19 sau 3A4 sau să inducă CYP 1A2, 2B6 sau 3A4/5. Nu se preconizează ca nitizinona să inhibe transportul mediat de către gp-P, BCRP sau OCT2. Nu se preconizează ca concentrația plasmatică de nitizinonă atinsă în context clinic să inhibe transportul mediat de către OATP1B1, OATP1B3.

5.3 Date preclinice de siguranță

Nitizinona a manifestat embriotoxicitate și fetotoxicitate la șoarece și iepure, la doze semnificative clinic. La iepure, nitizinona a indus o creștere dependentă de doză a malformațiilor (hernie ombilicală și gastroschizis) începând de la o doză de 2,5 ori mai mare decât doza maximă recomandată la om (2 mg/kg și zi).

Un studiu de dezvoltare pre- și postnatală efectuat la șoarece a demonstrat o reducere semnificativă statistic a supraviețuirii și dezvoltării puilor în perioada de întrerupere a alăptării, la doze de 125 de ori și respectiv de 25 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, cu o influențare a tendinței negative de supraviețuire a puilor începând de la doza de 5 mg/kg și zi. La șobolan, expunerea prin intermediul laptelui a dus la scăderea greutății medii a puilor și la leziuni ale corneei.

Nu a fost observată activitate mutagenă, în schimb s-a observat o slabă activitate clastogenă în studiile in vitro. Nu s-au obținut dovezi cu privire la genotoxicitatea in vivo (testul cu micronuclei la șoarece și testul sintezei neprogramate de ADN pe ficat de șoarece). Nitizinona nu a demonstrat carcinogenitate în cadrul unui studiu privind carcinogenitatea, cu durata de 26 săptămâni, efectuat la șoareci transgenici (TgrasH2).

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Conținutul capsulei

Amidon pregelatinizat (porumb)

Învelișul capsulei

gelatină dioxid de titan (E 171)

Cerneală de inscripționare

oxid negru de fer (E 172), shellac, propilenglicol hidroxid de amoniu.

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

În timpul perioadei de valabilitate, pacientul poate păstra capsulele pentru o singură perioadă de 2 luni (capsule a 2 mg) sau 3 luni (capsule a 5 mg, 10 și 20 mg) la o temperatură care să nu depășească 25°C, după care medicamentul trebuie eliminat.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C).

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Flacon din polietilenă de înaltă densitate, cu capac din polietilenă de joasă densitate, cu sistem de închidere securizat, care conține 60 de capsule.

Fiecare ambalaj conține 1 flacon.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Swedish Orphan Biovitrum International AB

SE-112 76 Stockholm

Suedia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/04/303/001

EU/1/04/303/002

EU/1/04/303/003

EU/1/04/303/004

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 21 februarie 2005

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 19 ianuarie 2010

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu/.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Orfadin 4 mg/ml suspensie orală

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

1 ml conține nitizinonă 4 mg.

Excipienți cu efect cunoscut:

Fiecare ml conține: sodiu 0,7 mg (0,03 mmol) glicerol 500 mg benzoat de sodiu 1 mg

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Suspensie orală.

Suspensie albă, ușor vâscoasă și opacă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Tirozinemie ereditară de tip 1 (TE-1)

Orfadin este indicat pentru tratamentul pacienților adulți, adolescenți și copii (din orice grupă de vârstă) cu diagnostic confirmat de tirozinemie ereditară de tip 1 (TE-1), în asociere cu reducerea aportului alimentar de tirozină și fenilalanină.

Alkaptonurie (AKU)

Orfadin este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu alkaptonurie.

4.2 Doze și mod de administrare

Doze

TE-1:

Tratamentul cu nitizinonă trebuie inițiat și supravegheat de către un medic cu experiență în tratamentul pacienților cu TE-1.

Tratamentul tuturor genotipurilor bolii trebuie inițiat cât mai curând posibil, pentru creșterea ratei de supraviețuire și evitarea complicațiilor de tipul insuficienței hepatice, cancerului hepatic și bolilor renale. Tratamentul cu nitizinonă trebuie asociat cu un regim dietetic cu conținut redus de fenilalanină și tirozină; acest regim trebuie controlat prin monitorizarea aminoacizilor plasmatici (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Doza inițială pentru TE-1

Doza inițială recomandată la adulți, copii și adolescenți este de 1 mg/kg și zi, divizată în 2 prize administrate pe cale orală. Doza de nitizinonă trebuie ajustată pentru fiecare pacient.

Doza zilnică inițială recomandată la adulți, copii și adolescenți este de 1 mg/kg, administrată pe cale orală. Doza de nitizinonă trebuie ajustată pentru fiecare pacient. Se recomandă administrarea dozei o dată pe zi. Cu toate acestea, din cauza datelor limitate provenite de la pacienți cu greutate corporală <20 kg, se recomandă divizarea dozei zilnice în două administrări zilnice la această grupă de pacienți.

Ajustarea dozei pentru TE-1

În timpul monitorizării periodice se recomandă urmărirea valorilor urinare de succinilacetonă, valorile testelor funcției hepatice și valorile de alfa-fetoproteină (vezi pct. 4.4). Dacă succinilacetona este încă detectabilă în urină după o lună de la începerea tratamentului cu nitizinonă, doza de nitizinonă trebuie crescută la 1,5 mg/kg și zi. O doză de 2 mg/kg și zi poate fi necesară pe baza evaluării tuturor parametrilor biochimici. Această doză trebuie considerată drept doza maximă pentru toți pacienții. Dacă răspunsul biochimic este satisfăcător, doza trebuie ajustată numai în conformitate cu creșterea greutății.

Cu toate acestea, în afara testelor menționate, în timpul inițierii terapiei, după trecerea de la administrarea de două ori pe zi la administrarea o dată pe zi sau dacă apare o deteriorare, este necesar să se monitorizeze mai atent toți parametrii biochimici disponibili (de exemplu succinilacetona plasmatică, 5-aminolevulinatul urinar (ALA) și activitatea porfobilinogen (PBG)-sintetazei eritrocitare).

AKU:

Tratamentul cu nitizinonă trebuie inițiat și supravegheat de către un medic cu experiență în tratamentul pacienților cu AKU.

Doza recomandată la pacienții adulți cu AKU este de 10 mg o dată pe zi.

Grupe speciale de pacienți

Nu există recomandări specifice referitoare la dozele pentru vârstnici sau pentru pacienții cu insuficiență renală sau hepatică.

Copii și adolescenți

TE-1: Recomandarea dozei în mg/kg este identică pentru copii și adulți.

Cu toate acestea, din cauza datelor limitate provenite de la pacienți cu greutate corporală <20 kg, se recomandă divizarea dozei zilnice în două administrări zilnice la această grupă de pacienți.

AKU: Siguranța și eficacitatea Orfadin la copii cu vârste între 0 și 18 ani cu AKU nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Suspensia se administrează în cavitatea bucală a pacientului cu o seringă pentru administrare orală, fără diluare. În ambalaj sunt incluse seringi pentru administrare orală de 1,5 ml, 3 ml și 6 ml pentru măsurarea dozei în ml în conformitate cu dozele prescrise. Seringile pentru administrare orală sunt gradate în trepte de 0,05 ml, 0,1 ml și, respectiv, 0,25 ml.

Tabelul de mai jos prezintă conversia dozelor (mg/ml) pentru cele trei dimensiuni ale seringilor pentru administrare orală.

Tabele de conversie a dozei corespunzătoare celor trei dimensiuni ale seringilor pentru administrare orală:

Informații importante despre instrucțiunile de utilizare

Redispersarea este necesară înainte de fiecare utilizare, prin agitare puternică. Înainte de redispersare, medicamentul poate avea aspectul unei mase solide, cu un depozit supernatant ușor opalescent. Doza trebuie extrasă și administrată imediat după redispersare. Este importantă respectarea strictă a instrucțiunilor furnizate la pct. 6.6 pentru prepararea și administrarea dozei, pentru a se asigura acuratețea dozării.

Se recomandă ca profesioniștii din domeniul sănătății să ofere pacientului sau îngrijitorului acestuia indicații despre utilizarea seringilor pentru administrare orală, pentru a se asigura că este administrat volumul corect și că prescrierea este efectuată în ml.

Orfadin este disponibil și sub formă de capsule de 2 mg, 5 mg, 10 mg și 20 mg, dacă se consideră că acestea sunt mai adecvate pentru pacient.

Se recomandă administrarea suspensiei orale împreună cu alimente, vezi pct. 4.5.

Precauții care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului

La seringa pentru administrare orală nu trebuie atașat niciun ac, tub pentru administrare intravenoasă sau alt dispozitiv pentru administrare parenterală.

Orfadin este destinat exclusiv administrării orale.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Mamele care primesc nitizinonă nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.6 și 5.3).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Examinările periodice trebuie efectuate la interval de 6 luni; în cazul apariției unor evenimente adverse, sunt recomandate intervale mai scurte între examinări.

Monitorizarea concentrațiilor plasmatice ale tirozinei

Înaintea inițierii tratamentului cu nitizinonă și ulterior periodic, cel puțin o dată pe an, se recomandă efectuarea examenului oftalmologic cu lampă electrică cu fantă. Un pacient care prezintă tulburări de vedere în cursul tratamentului cu nitizinonă trebuie examinat imediat de către un oftalmolog.

TE-1: Trebuie verificat dacă pacientul respectă regimul alimentar și trebuie măsurată concentrația plasmatică a tirozinei. În cazul în care concentrația plasmatică a tirozinei depășește 500 micromol/l, trebuie stabilit un regim dietetic mai restrictiv, prin reducerea ulterioară a aportului de tirozină și fenilalanină. Nu se recomandă scăderea concentrației plasmatice a tirozinei prin reducerea sau întreruperea administrării nitizinonei, deoarece defectul metabolic poate duce la deteriorarea stării clinice a pacientului.

AKU: La pacienții care manifestă keratopatii, trebuie să se monitorizeze și concentrația plasmatică a tirozinei. Trebuie să se implementeze un regim dietetic cu conținut restrictiv de tirozină și fenilalanină pentru a menține concentrația plasmatică a tirozinei sub 500 micromol/l. În plus, administrarea de nitizinonă trebuie întreruptă temporar și poate fi reluată după remiterea simptomelor.

Monitorizarea hepatică

TE-1: Funcția ficatului trebuie monitorizată periodic prin explorări funcționale hepatice și prin controlul imagistic al ficatului. De asemenea, se recomandă monitorizarea concentrațiilor serice de alfa-fetoproteină. Creșterea concentrației serice de alfa-fetoproteină poate avea semnificația unui tratament inadecvat. La pacienții care prezintă o creștere a concentrației serice de alfa-fetoproteină sau semne de noduli hepatici sunt necesare investigații suplimentare privind prezența unor eventuale tumori maligne hepatice.

Monitorizarea numărului de trombocite și leucocite

Se recomandă monitorizarea periodică a numărului de trombocite și leucocite atât la pacienții cu TE-1, cât și la cei cu AKU, deoarece în timpul evaluării clinice a TE-1 s-au observat unele cazuri reversibile de trombocitopenie și leucopenie.

Utilizare concomitentă cu alte medicamente

Nitizinona este un inhibitor moderat al CYP 2C9. Prin urmare, tratamentul cu nitizinonă poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent, metabolizate în principal prin intermediul CYP 2C9. Pacienții tratați cu nitizinonă care sunt tratați concomitent cu medicamente cu interval terapeutic îngust, metabolizate prin intermediul CYP 2C9, cum sunt warfarina și fenitoina, trebuie monitorizați cu atenție. Poate fi necesară ajustarea dozei acestor medicamente administrate concomitent (vezi pct. 4.5).

Excipienți cu efect cunoscut:

Glicerol

Fiecare ml conține 500 mg. O doză de 20 ml suspensie orală (10 g glicerol) sau mai mult poate cauza cefalee, tulburări gastrice și diaree.

Sodiu

Fiecare ml conține 0,7 mg (0,03 mmol).

Benzoat de sodiu

Fiecare ml conține 1 mg. Creșterea bilirubinei în urma detașării acesteia de pe albumină, cauzată de acidul benzoic și sărurile sale, poate determina agravarea icterului la nou-născuții prematuri și născuți la termen cu icter, și poate duce la icter nuclear (depozite de bilirubină neconjugată în țesutul cerebral). Prin urmare, este deosebit de importantă monitorizarea concentrațiilor plasmatice de bilirubină la pacienții nou-născuți. Concentrațiile plasmatice ale bilirubinei trebuie determinate înaintea inițierii tratamentului: în cazul unor concentrații plasmatice foarte crescute de bilirubină în special la pacienții prematuri cu factori de risc cum sunt acidoza și concentrația scăzută de albumină, trebuie luat în considerare tratamentul cu o cantitate adecvat măsurată dintr-o capsulă de Orfadin în locul administrării suspensiei orale, până la normalizarea concentrațiilor plasmatice de bilirubină neconjugată.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Nitizinona este metabolizată in vitro de către izoenzima CYP 3A4 și în consecință poate fi necesară ajustarea dozei când nitizinona este administrată concomitent cu inhibitori sau inductori ai acestei enzime.

Pe baza datelor provenite dintr-un studiu privind interacțiunile clinice, efectuat cu nitizinonă 80 mg la starea de echilibru, nitizinona este un inhibitor moderat al CYP 2C9 (o creștere de 2,3 ori a ASC a tolbutamidei); prin urmare, tratamentul cu nitizinonă poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent, metabolizate în principal prin intermediul CYP 2C9 (vezi pct. 4.4).

Nitizinona este un inductor slab al CYP 2E1 (scădere cu 30% a ASC a clorzoxazonei) și un inhibitor slab al OAT1 și OAT3 (creștere de 1,7 ori a ASC a furosemidei), însă nitizinona nu a inhibat CYP 2D6 (vezi pct. 5.2).

Alimentele nu influențează biodisponibilitatea suspensiei orale de nitizinonă, dar administrarea împreună cu alimente determină scăderea ratei de absorbție și, în consecință, conduce la fluctuații mai scăzute ale concentrațiilor serice în cadrul unui interval de dozare. Prin urmare, se recomandă ca suspensia orală să fie administrată cu alimente, vezi pct. 4.2.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea nitizinonei la femeile gravide. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potențial pentru om este necunoscut. Orfadin nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu nitizinonă. Nitizinona traversează placenta la om.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă nitizinona se excretă în laptele uman. Studiile la animale au demonstrat reacții adverse postnatale prin expunerea la nitizinona din lapte. În consecință, mamele care utilizează nitizinonă nu trebuie să alăpteze, deoarece riscul pentru sugar nu poate fi exclus (vezi pct. 4.3 și 5.3).

Fertilitatea

Nu există date referitoare la faptul că nitizinona ar afecta fertilitatea.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Orfadin are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Reacțiile adverse la nivelul ochilor (vezi pct. 4.8) pot afecta vederea. În cazul în care este afectată vederea, pacientul nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje până când nu se remite evenimentul advers.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Prin mecanismul său de acțiune, nitizinona determină creșterea valorilor tirozinei ale tuturor pacienților tratați cu nitizinonă. Prin urmare, reacțiile adverse la nivel ocular, precum conjunctivită, opacitate corneană, cheratită, fotofobie și dureri oculare, legate de valorile crescute ale tirozinei sunt frecvente atât la pacienții cu TE-1, cât și la cei cu AKU. La categoria de pacienți cu TE-1, alte reacții adverse frecvente includ trombocitopenie, leucopenie și granulocitopenie. Dermatita exfoliativă poate apărea mai puțin frecvent.

Lista reacțiilor adverse sub formă tabelară

Reacțiile adverse prezentate mai jos în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe și de frecvența absolută se bazează pe datele provenite din studii clinice la pacienții cu TE-1 și AKU și din utilizarea post punere pe piață în indicația de TE-1. Frecvența este definită ca foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

¹Frecvența se bazează pe un studiu clinic în indicația de AKU.

²Valorile crescute ale tirozinei sunt asociate cu reacția adversă oculară. Pacienții din studiul privind AKU nu au urmat un regim dietetic cu conținut restrictiv de tirozină și fenilalanină.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Tratamentul cu nitizinonă determină creșterea valorilor de tirozină. Valorile crescute de tirozină au fost asociate cu reacții adverse la nivel ocular, precum opacitate corneană și leziuni hipercheratozice la pacienții cu TE-1 și AKU. Restricțiile alimentare de tirozină și fenilalanină ar trebui să limiteze toxicitatea asociată acestui tip de tirozinemie prin scăderea valorilor tirozinei (vezi pct. 4.4). În studiile clinice privind TE-1, granulocitopenia a fost severă mai puțin frecvent (<0,5x10⁹/l) și nu a fost asociată cu infecții. Reacțiile adverse care implică clasa Tulburări hematologice și limfatice din clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe s-au diminuat la continuarea tratamentului cu nitizinonă.

Copii și adolescenți

Profilul de siguranță în indicația de TE-1 este bazat în principal pe datele provenite de la copii și adolescenți, deoarece tratamentul cu nitizinonă trebuie început imediat după ce s-a stabilit diagnosticul de tirozinemie ereditară de tip 1 (TE-1). Pe baza datelor provenite din studiile clinice și din experiența post punere pe piață nu există indicații privind faptul că profilul de siguranță ar fi diferit pentru subgrupe diferite de copii și adolescenți sau diferit față de profilul de siguranță la pacienții adulți.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Ingestia accidentală de nitizinonă de către persoanele cu regim alimentar normal, fără restricție pentru tirozină și fenilalanină, duce la creșterea valorilor de tirozină. Valorile crescute de tirozină au fost asociate cu toxicitate oculară, cutanată și la nivelul sistemului nervos. Restricțiile alimentare de tirozină și fenilalanină ar trebui să limiteze toxicitatea asociată acestui tip de tirozinemie. Nu sunt disponibile informații cu privire la tratamentul specific al supradozajului.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente pentru tractul digestiv și metabolism, diverse medicamente pentru tractul digestiv și metabolism, codul ATC: A16A X04.

Mecanism de acțiune

Nitizinona este un inhibitor competitiv al 4-hidroxifenilpiruvat dioxigenazei, a doua etapă în metabolismul tirozinei. Prin inhibarea catabolismului normal al tirozinei la pacienții cu TE-1 și AKU, nitizinona previne acumularea de metaboliți nocivi ulterior 4-hidroxifenilpiruvat dioxigenazei.

Defectul biochimic în TE-1 constă în deficitul de fumarilacetoacetat hidrolază, care este enzima finală a căii catabolice a tirozinei. Nitizinona previne acumularea intermediarilor toxici maleilacetoacetat și fumarilacetoacetat. Acești intermediari sunt altfel transformați în metaboliții toxici succinilacetonă și succinilacetoacetat. Succinilacetona inhibă calea de sinteză a porfirinei, ducând la acumularea de 5-aminolevulinat.

Defectul biochimic în AKU constă în deficitul de hemogentizat 1,2 dioxigenază, a treia enzimă pe calea de sinteză catabolică a tirozinei. Nitizinona previne acumularea metabolitului nociv acid homogentizic (HGA), care altfel duce la ocronoza articulațiilor și cartilajului și, astfel, la apariția caracteristicilor clinice ale bolii.

Efecte farmacodinamice

La pacienții cu TE-1, tratamentul cu nitizinonă duce la normalizarea metabolismului porfirinei, cu activitate normală a porfobilinogen sintetazei eritrocitare și 5-aminolevulinatului urinar, scăderea excreției urinare de succinilacetonă, creșterea concentrației plasmatice de tirozină și creșterea excreției urinare a acizilor fenolici. Datele disponibile dintr-un studiu clinic arată că la peste 90% dintre pacienți, succinilacetona urinară s-a normalizat în timpul primei săptămâni de tratament.

Succinilacetona nu trebuie să fie detectabilă în urină sau plasmă când doza de nitizinonă este ajustată în mod adecvat.

La pacienții cu AKU, tratamentul cu nitizinonă reduce acumularea de HGA. Datele disponibile dintr-un studiu clinic arată o reducere de 99,7% a HGA urinar și o reducere de 98,8% a HGA seric după tratamentul cu nitizinonă, comparativ cu pacienții netratați, după 12 luni de tratament.

Eficacitate și siguranță clinică în indicația de TE-1

Studiul clinic a fost în regim deschis și fără grup de control. Frecvența administrării în cadrul studiului a fost de două ori pe zi. Probabilitățile de supraviețuire după 2, 4 și 6 ani de tratament cu nitizinonă sunt rezumate în tabelul de mai jos.

Datele dintr-un studiu utilizat ca un control istoric (van Spronsen et al., 1994) au evidențiat următoarea probabilitate de supraviețuire.

De asemenea, s-a constatat că tratamentul cu nitizinonă determină reducerea riscului dezvoltării unui carcinom hepatocelular comparativ cu datele istorice privind tratamentul bazat numai pe regim alimentar restrictiv. S-a constatat că inițierea precoce a tratamentului a dus la o scădere ulterioară a riscului dezvoltării unui carcinom hepatocelular.

Probabilitatea la 2, 4 și 6 ani de a nu apărea carcinom hepatocelular (CHC) în timpul tratamentului cu nitizinonă pentru pacienții cu vârsta de 24 luni sau mai mică la începerea tratamentului și pentru cei cu vârsta peste 24 luni la începerea tratamentului este prezentată în tabelul următor:

În cadrul unui sondaj internațional la pacienți cu HT-1 în tratament exclusiv cu restricție alimentară, s-a constatat că CHC a fost diagnosticat la 18% dintre toți pacienții cu vârsta de 2 ani și peste.

S-a efectuat un studiu de evaluare a FC, a eficacității și a siguranței administrării o dată pe zi comparativ cu administrarea de două ori pe zi, la 19 pacienți cu HT-1. Nu au existat diferențe importante din punct de vedere clinic cu privire la EA sau alte evaluări ale siguranței între administrarea o dată pe zi și administrarea de două ori pe zi. Niciun pacient nu a prezentat concentrații detectabile de succinilacetonă (SA) la sfârșitul perioadei de tratament cu administrare o dată pe zi. Studiul indică faptul că administrarea o dată pe zi este sigură și eficace la pacienții din toate grupele de vârstă. Cu toate acestea, datele provenite de la pacienți cu greutate corporală <20 kg sunt limitate.

Eficacitate și siguranță clinică în indicația de AKU

Eficacitatea și siguranța unei doze de nitizinonă 10 mg o dată pe zi pentru tratamentul pacienților adulți cu AKU a fost demonstrată în cadrul unui studiu randomizat, în regim orb pentru evaluator, necontrolat din punct de vedere al tratamentului, cu grupuri paralele și cu durata de 48 săptămâni, efectuat la 138 pacienți (69 tratați cu nitizinonă). Criteriul final de evaluare principal a fost reprezentat de efectul asupra valorilor urinare ale HGA; în urma tratamentului cu nitizinonă, s-a observat o reducere de 99,7%, comparativ cu pacienții din grupul de control netratați, după 12 luni de tratament. Tratamentul cu nitizinonă a demonstrat un efect pozitiv semnificativ din punct de vedere statistic asupra cAKUSSI, pigmentării oculare, pigmentării auriculare, osteopeniei șoldului și numărului de regiuni dureroase la nivelul coloanei vertebrale, comparativ cu pacienții din grupul de control netratați. cAKUSSI reprezintă un scor compus care include pigmentarea oculară și auriculară, litiaza renală și prostatică, stenoza aortică, osteopenia, fracturile osoase, rupturile de tendoane/ligamente/mușchi, cifoza, scolioza, artroplastiile și alte manifestări ale AKU. Astfel, scăderea valorilor HGA la pacienții tratați cu nitizinonă a avut ca rezultat o reducere a procesului ocronotic și o reducere a manifestărilor clinice, ceea ce a susținut diminuarea progresiei bolii.

Evenimentele oculare, precum keratopatie și durere oculară, infecțiile, cefaleea și creșterea în greutate au fost raportate cu o incidență mai mare la pacienții tratați cu nitizinonă, comparativ cu cei netratați. Keratopatia a dus la întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului la 14% din pacienții tratați cu nitizinonă, dar a fost reversibilă după retragerea nitizinonei.

Nu sunt disponibile date pentru pacienții cu vârsta > 70 ani.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Nu s-au efectuat studii specifice privind absorbția, distribuția, metabolizarea și eliminarea nitizinonei. După administrarea unei doze unice de capsule de nitizinonă (1 mg/kg) la 10 voluntari sănătoși de sex masculin, timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare al nitizinonei a fost de 54 de ore (cu valori de la 39 la 86 de ore). Analiza farmacocinetică a populației s-a efectuat pe un grup de 207 pacienți cu TE-1. Clearance-ul și timpul de înjumătățire plasmatică au fost de 0,0956 l/kg și respectiv de 52,1 ore.

Studii in vitro care au utilizat microzomi hepatici umani și enzime P450 exprimate prin ADNc au demonstrat că metabolizarea mediată de către CYP 3A4 a fost limitată.

Pe baza datelor provenite dintr-un studiu privind interacțiunile clinice, efectuat cu nitizinonă 80 mg la starea de echilibru, nitizinona a determinat o creștere de 2,3 ori a ASC∞ a substratului CYP 2C9 tolbutamidă, ceea ce indică o inhibare moderată a CYP 2C9. Nitizinona a determinat o scădere cu aproximativ 30% a ASC∞ a clorzoxazonei, ceea ce indică o inducere slabă a CYP 2E1. Nitizinona nu inhibă CYP 2D6, având în vedere că ASC∞ a metoprololului nu a fost afectată de administrarea nitizinonei. ASC∞ a furosemidei a crescut de 1,7 ori, indicând o inhibare slabă a OAT1/OAT3 (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Pe baza studiilor in vitro, nu se așteaptă ca nitizinona să inhibe metabolizarea mediată de către CYP 1A2, 2C19 sau 3A4 sau să inducă CYP 1A2, 2B6 sau 3A4/5. Nu se preconizează ca nitizinona să inhibe transportul mediat de către gp-P, BCRP sau OCT2. Nu se preconizează ca concentrația plasmatică de nitizinonă atinsă în context clinic să inhibe transportul mediat de către OATP1B1, OATP1B3.

5.3 Date preclinice de siguranță

Nitizinona a manifestat embriotoxicitate și fetotoxicitate la șoarece și iepure, la doze semnificative clinic. La iepure, nitizinona a indus o creștere dependentă de doză a malformațiilor (hernie ombilicală și gastroschizis) începând de la o doză de 2,5 ori mai mare decât doza maximă recomandată la om (2 mg/kg și zi).

Un studiu de dezvoltare pre- și postnatală efectuat la șoarece a demonstrat o reducere semnificativă statistic a supraviețuirii și dezvoltării puilor în perioada de întrerupere a alăptării, la doze de 125 de ori și respectiv de 25 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, cu o influențare a tendinței negative de supraviețuire a puilor începând de la doza de 5 mg/kg și zi. La șobolan, expunerea prin intermediul laptelui a dus la scăderea greutății medii a puilor și la leziuni ale corneei.

Nu a fost observată activitate mutagenă, în schimb s-a observat o slabă activitate clastogenă în studiile in vitro. Nu s-au obținut dovezi cu privire la genotoxicitatea in vivo (testul cu micronuclei la șoarece și testul sintezei neprogramate de ADN pe ficat de șoarece). Nitizinona nu a demonstrat carcinogenitate în cadrul unui studiu privind carcinogenitatea, cu durata de 26 săptămâni, efectuat la șoareci transgenici (TgrasH2).

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Hidroxipropilmetilceluloză

Glicerol

Polisorbat 80

Benzoat de sodiu (E211)

Acid citric monohidrat

Citrat de sodiu

Aromă de căpșuni (artificială)

Apă purificată

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

După prima deschidere, stabilitatea în condiții de utilizare este de o singură perioadă de 2 luni la o temperatură care să nu depășească 25°C, după care trebuie eliminat.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela.

A se păstra în poziție verticală.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după prima deschidere, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Flacon din sticlă (de tip III) maro de 100 ml cu capac cu filet, securizat pentru copii, din PEÎD, prevăzut cu sigiliu și securizare. Fiecare flacon conține 90 ml de suspensie orală.

Fiecare ambalaj conține un flacon, un adaptor pentru flacon din PEJD și 3 seringi pentru administrare orală, din polipropilenă (PP) (1,5 ml, 3 ml și 6 ml).

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Redispersarea este necesară înainte de fiecare utilizare, prin agitare puternică. Înainte de redispersare, medicamentul poate avea aspectul unei mase solide, cu un depozit supernatant ușor opalescent. Doza trebuie extrasă și administrată imediat după redispersare. Este importantă respectarea strictă a instrucțiunilor furnizate mai jos pentru prepararea și administrarea dozei, pentru a se asigura acuratețea dozării.

Cele trei seringi pentru administrare orală (1,5 ml, 3 ml și 6 ml) sunt furnizate pentru măsurarea precisă a dozei prescrise. Se recomandă ca profesioniștii din domeniul sănătății să ofere pacientului sau îngrijitorului acestuia indicații despre utilizarea seringilor pentru administrare orală, pentru a se asigura că este administrat volumul corect.

Cum se pregătește un nou flacon de medicament pentru prima utilizare:

Înainte de administrarea primei doze, flaconul trebuie agitat puternic deoarece, din cauza păstrării pe termen lung, particulele vor forma o masă solidă pe fundul flaconului.

Figura A. Figura B. Figura C.

1. Flaconul trebuie scos din frigider și trebuie notată pe eticheta flaconului data la care a fost scos din frigider.
2. Flaconul trebuie agitat puternic timp de cel puțin 20 secunde până la dispersarea completă a masei solide de pe fundul flaconului (Figura A).
3. Trebuie îndepărtat capacul cu filet, securizat pentru copii, împingându-l cu putere în jos și rotindu-l în sens invers acelor de ceasornic (Figura B).
4. Flaconul deschis trebuie așezat pe o masă, în poziție verticală, iar adaptorul din plastic trebuie împins cu putere pe gâtul flaconului, cât mai mult posibil (Figura C). Flaconul trebuie închis cu capacul cu filet, securizat pentru copii.

Pentru dozarea ulterioară, consultați instrucțiunile de mai jos: „Cum se prepară o doză de medicament”

Cum se prepară o doză de medicament

Figura D. Figura E. Figura F.

1. Flaconul trebuie agitat cu putere timp de cel puțin 5 secunde (Figura D).
2. Imediat după aceasta, flaconul trebuie deschis îndepărtând capacul cu filet, securizat pentru copii.
3. Pistonul din seringa pentru administrare orală trebuie împins până la capăt.
4. Flaconul trebuie ținut în poziție verticală și seringa pentru administrare orală trebuie introdusă ferm în orificiul adaptorului din partea de sus a flaconului (Figura E).
5. Flaconul trebuie răsturnat cu atenție, cu seringa pentru administrare orală introdusă în adaptor (Figura F).
6. Pentru a extrage doza prescrisă (ml), pistonul trebuie tras lent în jos până când marginea de sus a pistonului este aliniată perfect cu linia care marchează doza (Figura F). Dacă se observă bule de aer în interiorul seringii pentru administrare orală umplute, pistonul trebuie împins înapoi în sus, până când bulele de aer sunt eliminate. Pistonul trebuie tras din nou în jos până când marginea de sus este aliniată perfect cu linia care marchează doza.
7. Flaconul trebuie întors din nou în poziție verticală, iar seringa pentru administrare orală trebuie deconectată, răsucind-o ușor afară din flacon.
8. Doza trebuie administrată imediat în cavitatea bucală (fără diluare) pentru a se evita precipitarea în seringa pentru administrare orală. Seringa pentru administrare orală trebuie să fie golită lent pentru a permite înghițirea; administrarea rapidă a medicamentului poate provoca înecare.
9. Imediat după utilizare, trebuie montat la loc capacul cu filet, securizat pentru copii. Adaptorul flaconului nu trebuie scos.
10. Flaconul poate fi păstrat la o temperatură care să nu depășească 25°C sau la frigider.

Curățare

Seringa pentru administrare orală trebuie curățată imediat doar cu apă rece de la robinet și, dacă este necesar, deplasați pistonul înainte și înapoi. Eliminați excesul de apă prin scuturare și lăsați seringa pentru administrare orală să se usuce până la următoarea administrare a dozei. Seringa pentru administrare orală nu trebuie demontată.

Eliminare

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Swedish Orphan Biovitrum International AB

SE-112 76 Stockholm

Suedia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/04/303/005

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 21 februarie 2005

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 19 ianuarie 2010

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu/.