MIRAPEXIN 0,088 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

MIRAPEXIN 0,088 mg comprimate

MIRAPEXIN 0,18 mg comprimate

MIRAPEXIN 0,35 mg comprimate

MIRAPEXIN 0,7 mg comprimate

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

MIRAPEXIN 0,088 mg comprimate

Fiecare comprimat conține diclorhidrat de pramipexol monohidrat 0,125 mg, echivalent cu pramipexol 0,088 mg.

MIRAPEXIN 0,18 mg comprimate

Fiecare comprimat conține diclorhidrat de pramipexol monohidrat 0,25 mg, echivalent cu pramipexol 0,18 mg.

MIRAPEXIN 0,35 mg comprimate

Fiecare comprimat conține diclorhidrat de pramipexol monohidrat 0,5 mg, echivalent cu pramipexol 0,35 mg.

MIRAPEXIN 0,7 mg comprimate

Fiecare comprimat conține diclorhidrat de pramipexol monohidrat 1,0 mg, echivalent cu pramipexol 0,7 mg.

Notă:

Dozele de pramipexol menționate în literatura de specialitate se referă la sarea de pramipexol. De aceea, dozele vor fi exprimate atât ca pramipexol bază liberă, cât și ca sare (între paranteze).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat

MIRAPEXIN 0,088 mg comprimate

Comprimatele sunt albe, plate, rotunde și sunt marcate cu un cod (pe o parte codul P6 și pe cealaltă parte sigla companiei Boehringer Ingelheim).

MIRAPEXIN 0,18 mg comprimate

Comprimatele sunt albe, plate, de formă ovală, cu linie mediană pe ambele părți și sunt marcate cu un cod (pe o parte codul P7 și pe cealaltă parte sigla companiei Boehringer Ingelheim).

Comprimatele pot fi divizate în doze egale.

MIRAPEXIN 0,35 mg comprimate

Comprimatele sunt albe, plate, de formă ovală, cu linie mediană pe ambele părți și sunt marcate cu un cod (pe o parte codul P8 și pe cealaltă parte sigla companiei Boehringer Ingelheim).

Comprimatele pot fi divizate în doze egale.

MIRAPEXIN 0,7 mg comprimate

Comprimatele sunt albe, plate, de formă rotundă, cu linie mediană pe ambele părți și sunt marcate cu un cod (pe o parte codul P9 și pe cealaltă parte sigla companiei Boehringer Ingelheim).

Comprimatele pot fi divizate în doze egale.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

MIRAPEXIN este indicat la adulți pentru tratamentul semnelor și simptomelor formei idiopatice a bolii Parkinson, singur (fără levodopa) sau în asociere cu levodopa, de exemplu pe tot parcursul bolii, până în stadiile avansate, când levodopa își pierde eficacitatea sau când eficacitatea sa nu persistă și devine fluctuantă (la finalul perioadei de administrare a dozei sau fluctuații de tip „on-off”).

MIRAPEXIN este indicat la adulți pentru tratamentul simptomatic al sindromului picioarelor neliniștite de natură idiopatică, moderat până la sever, în doze de până la 0,54 mg bază (0,75 mg sare) (vezi pct. 4.2.).

4.2 Doze și mod de administrare

Doze

Boala Parkinson

Doza zilnică se administrează divizată în prize egale de trei ori pe zi.

Inițierea tratamentului

Dozele trebuie crescute treptat, începând de la o doză inițială zilnică de 0,264 mg bază (0,375 mg sare) care se mărește apoi la intervale de 5-7 zile. Dacă nu apar reacții adverse intolerabile, doza se crește treptat până se ajunge la efectul terapeutic maxim.

Dacă doza trebuie mărită în continuare, doza zilnică trebuie crescută cu câte 0,54 mg bază (0,75 mg sare) pe săptămână, până la doza maximă de 3,3 mg bază (4,5 mg sare) pe zi.

Totuși, trebuie menționat că incidența somnolenței crește la doze mai mari de 1,1 mg bază (1,5 mg de sare) pe zi (vezi pct. 4.8).

Tratamentul de întreținere

Doza individuală de pramipexol trebuie să fie cuprinsă între 0,264 mg bază (0,375 mg sare) și un maximum de 3,3 mg bază (4,5 mg sare) pe zi. În cadrul unor studii-pivot care au urmărit creșterea dozelor, eficacitatea tratamentului a fost înregistrată începând de la doza de 1,1 mg bază (1,5 mg sare) pe zi. Ajustări ulterioare ale dozajului trebuie făcute în funcție de răspunsul clinic și de apariția reacțiilor adverse. În cadrul studiilor clinice, aproximativ 5% din pacienți au fost tratați cu doze sub 1,1 mg bază (1,5 mg sare). În stadiile avansate ale bolii Parkinson, doze zilnice de pramipexol mai mari de 1,1 mg bază (1,5 mg sare) pot fi utile pacienților la care se intenționează reducerea dozei de levodopa. Se recomandă ca dozele de levodopa să fie reduse, atât pe durata creșterii dozei, cât și a tratamentului de întreținere cu

MIRAPEXIN, în funcție de răspunsul clinic al fiecărui pacient (vezi pct. 4.5).

Întreruperea tratamentului

Întreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente dopaminergice poate duce la apariția sindromului neuroleptic malign sau a sindromului de sevraj la întreruperea administrării agonistului dopaminei. Tratamentul cu pramipexol trebuie redus în mod treptat, cu câte 0,54 mg bază (0,75 mg sare) pe zi, până când doza zilnică ajunge la 0,54 mg bază (0,75 mg sare). Apoi, doza trebuie redusă cu câte 0,264 mg bază (0,375 mg sare) pe zi (vezi pct. 4.4). Totuși, sindromul de sevraj la întreruperea administrării agonistului dopaminei poate să apară în timpul reducerii treptate a dozei și poate fi necesară o creștere temporară a dozei înainte de reluarea reducerii treptate a dozei (vezi pct. 4.4).

Insuficiență renală

Eliminarea pramipexolului este dependentă de funcția renală. Pentru inițierea tratamentului, se recomandă următoarea schemă terapeutică:

Pacienții cu un clearance al creatininei peste 50 ml/minut nu necesită reducerea dozei zilnice sau a frecvenței administrării.

La pacienții cu clearance al creatininei între 20 și 50 ml/minut, doza zilnică inițială de MIRAPEXIN trebuie divizată în două prize, începând cu 0,088 mg bază (0,125 mg sare) de două ori pe zi (0,176 mg bază/0,25 mg sare pe zi). Nu trebuie depășită o doză zilnică maximă de 1,57 mg pramipexol bază (2,25 mg sare).

La pacienții cu clearance al creatininei sub 20 ml/minut, doza zilnică de MIRAPEXIN se administrează în priză unică, începând cu 0,088 mg bază (0,125 mg sare) pe zi. Nu trebuie depășită o doză zilnică maximă de 1,1 mg pramipexol bază (1,5 mg sare).

Dacă funcția renală se alterează pe parcursul tratamentului de întreținere, doza zilnică de MIRAPEXIN trebuie redusă cu același procentaj cu cel cu care scade clearance-ul creatininei, de exemplu, dacă clearance-ul creatininei scade cu 30%, atunci doza zilnică de MIRAPEXIN trebuie redusă cu 30%. Dacă clearance-ul creatininei este cuprins între 20 și 50 ml/minut, doza zilnică poate fi divizată în două prize, iar dacă clearance-ul creatininei este sub 20 ml/minut, sub formă de doză zilnică unică.

Insuficiență hepatică

La pacienții cu insuficiență hepatică ajustarea dozei probabil nu este necesară, deoarece aproximativ 90% din substanța activă absorbită este excretată pe cale renală. Totuși, influența insuficienței hepatice asupra farmacocineticii MIRAPEXIN nu a fost investigată.

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea MIRAPEXIN la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. MIRAPEXIN nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți în indicația Boala Parkinson.

Sindromul picioarelor neliniștite

Doza inițială recomandată de MIRAPEXIN este de 0,088 mg bază (0,125 mg sare) administrată o dată pe zi cu 2-3 ore înainte de culcare. Pentru pacienții care necesită o atenuare simptomatică suplimentară, doza poate fi crescută la fiecare 4-7 zile până la maximum de 0,54 mg bază (0,75 mg sare) pe zi (conform tabelului de mai jos). Trebuie să se utilizeze cea mai mică doză eficace (vezi pct. 4.4 Exacerbarea sindromului picioarelor neliniștite).

Se va evalua răspunsul pacienților după 3 luni de tratament și se va reconsidera necesitatea continuării tratamentului. Dacă tratamentul este întrerupt mai mult de câteva zile acesta trebuie re-inițiat prin creșterea dozei așa cum este menționat mai sus.

Întreruperea tratamentului

Deoarece doza zilnică pentru tratamentul sindromului picioarelor neliniștite nu va depăși 0,54 mg bază (0,75 mg sare), administrarea MIRAPEXIN poate fi întreruptă fără scăderea dozei. Într-un studiu clinic placebo controlat cu durata de 26 săptămâni, revenirea simptomelor sindromului picioarelor neliniștite (creșterea gradului de severitate al simptomelor prin comparație cu valorile inițiale) a fost observată la 10% dintre pacienți (14 din 135) după întreruperea bruscă a tratamentului. Acest efect a fost observat similar, indiferent de doză.

Insuficiență renală

Eliminarea pramipexolului este dependentă de funcția renală. Pacienții cu un clearance al creatininei peste 20 ml/minut nu necesită reducerea dozei zilnice.

Utilizarea MIRAPEXIN la pacienții hemodializați sau la pacienții cu insuficiență renală severă nu a fost studiată.

Insuficiență hepatică

La pacienții cu insuficiență hepatică ajustarea dozei nu este necesară, deoarece aproximativ 90% din substanța activă absorbită este excretată pe cale renală.

Copii și adolescenți

MIRAPEXIN nu este recomandat pentru utilizare la copii și adolescenți sub vârsta de 18 ani din cauza lipsei datelor privind siguranța și eficacitatea.

Sindromul Tourette

Copii și adolescenți

MIRAPEXIN nu este recomandat pentru administrare la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani, deoarece siguranța și eficacitatea MIRAPEXIN la acest grup nu au fost stabilite. MIRAPEXIN nu trebuie utilizat la copii și adolescenți cu sindrom Tourette, deoarece raportul beneficiu-risc este negativ pentru această afecțiune (vezi pct. 5.1).

Mod de administrare

Comprimatele se administrează oral, înghițite cu apă, și pot fi luate cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

La pacienții cu boală Parkinson și insuficiență renală se recomandă reducerea dozei de MIRAPEXIN, așa cum este prezentat la pct. 4.2.

Halucinații

Halucinațiile sunt cunoscute ca reacție adversă la tratamentul cu agoniști dopaminergici și levodopa. Pacienții trebuie avertizați asupra posibilității apariției halucinațiilor (mai ales vizuale).

Dischinezie

În stadiile avansate ale bolii Parkinson, în timpul creșterii inițiale a dozei de MIRAPEXIN administrat în asociere cu levodopa, poate apărea dischinezie. În această situație, doza de levodopa trebuie redusă.

Distonie

În urma inițierii tratamentului cu pramipexol sau a creșterii treptate a dozei, la pacienții cu boala Parkinson s-a raportat ocazional distonie axială, inclusiv antecolis, camptocormie și pleurototonus (sindrom Pisa). Cu toate că distonia poate fi un simptom al bolii Parkinson, la acești pacienți simptomele s-au îmbunătățit după reducerea dozei sau după oprirea tratamentului cu pramipexol. În cazul apariției distoniei, trebuie să se reevalueze schema terapeutică cu medicamente dopaminergice și să se ia în considerare ajustarea dozei de pramipexol.

Episoade de somn cu instalare bruscă și somnolență

Pramipexolul a fost asociat cu somnolență și episoade de somn cu instalare bruscă, mai ales la pacienții cu boală Parkinson. Instalarea bruscă a somnului în timpul activităților zilnice, în unele cazuri fără a fi conștient sau fără semne de avertizare, a fost raportată mai puțin frecvent. Pacienții trebuie informați asupra acestui fapt și avertizați să manifeste prudență atunci când conduc vehicule sau lucrează cu utilaje în timpul tratamentului cu MIRAPEXIN. Pacienții care au manifestat somnolență și/sau episoade de somn cu instalare bruscă trebuie să evite conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor. În plus, trebuie avută în vedere micșorarea dozei sau întreruperea tratamentului. Din cauza posibilelor efecte aditive, se recomandă prudență în cazul în care pacienții sunt tratați concomitent cu alte medicamente sedative sau consumă băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct. 4.5. 4.7 și 4.8).

Tulburări ale controlului impulsurilor

Pacienții trebuie monitorizați regulat pentru a observa instalarea tulburărilor de control al impulsurilor. Pacienții și persoanele care îi au în îngrijire trebuie să fie conștienți de faptul că pot să apară alte simptome ale tulburărilor de control al impulsurilor comportamentale inclusiv dependența patologică de jocurile de noroc, creșterea libidoului, hipersexualitatea, obsesia cumpărăturilor și creșterea necontrolată a apetitului alimentar, ce au fost raportate la pacienții tratați cu agoniști dopaminergici inclusiv MIRAPEXIN. Trebuie luată în considerare micșorarea dozei / întreruperea tratamentului prin reducerea progresivă a dozei dacă se instalează astfel de simptome.

Episoade maniacale și delir

Pacienții trebuie monitorizați regulat pentru a observa instalarea episoadelor maniacale și a delirului. Pacienții și persoanele care îi au în îngrijire trebuie să fie conștienți că pacienții tratați cu pramipexol pot manifesta episoade maniacale și delir. Trebuie luată în considerare micșorarea dozei / întreruperea tratamentului prin reducerea progresivă a dozei dacă se instalează astfel de simptome.

Pacienți cu tulburări psihotice

Pacienții cu tulburări psihotice trebuie tratați cu agoniști dopaminergici numai dacă beneficiile anticipate sunt mai mari decât riscurile potențiale. Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente antipsihotice și pramipexol (vezi pct. 4.5).

Consult oftalmologic periodic

Se recomandă consult oftalmologic la intervale regulate sau dacă apar tulburări de vedere.

Boli cardiovasculare severe

În cazul existenței bolilor cardiovasculare severe, se recomandă prudență. Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, mai ales la debutul tratamentului, din cauza riscului general de hipotensiune arterială ortostatică asociat terapiei dopaminergice.

Sindrom neuroleptic malign

Simptome caracteristice sindromului neuroleptic malign au fost raportate în asociere cu întreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente dopaminergice (vezi pct. 4.2).

Sindrom de sevraj la oprirea administrării agonistului dopaminei (DAWS)

DAWS a fost raportat la agoniștii dopaminei, inclusiv pramipexol (vezi pct. 4.8). Pentru întreruperea tratamentului la pacienții cu boala Parkinson, doza de pramipexol trebuie redusă treptat (vezi pct. 4.2). Date limitate sugerează că pacienții cu tulburări ale controlului impulsurilor și cei cărora li se administrează o doză zilnică crescută și/sau doze cumulative crescute de agoniști ai dopaminei pot prezenta un risc mai mare de apariție a DAWS. Simptomele de sevraj pot include apatie, anxietate, depresie, oboseală, transpirație și durere și nu răspund la levodopa. Înainte de reducerea treptată a dozei și întreruperea administrării de pramipexol, pacienții trebuie informați în privința posibilelor simptome de sevraj. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape în timpul reducerii treptate a dozei și opririi administrării. În caz de simptome de sevraj severe și/sau persistente, poate fi avută în vedere readministrarea temporară de pramipexol la cea mai mică doză eficace.

Exacerbarea sindromului picioarelor neliniștite

Tratamentul cu pramipexol al sindromului picioarelor neliniștite poate duce la exacerbarea acestuia. Exacerbarea se referă la declanșarea simptomelor seara mai devreme (sau chiar după amiaza), la accentuarea simptomelor, precum și la extinderea simptomelor spre alte extremități.

Riscul de exacerbare poate crește cu cât doza este mai mare. Înainte de tratament, pacienții trebuie informați că poate surveni exacerbarea și trebuie să li se recomande să se adreseze medicului curant dacă manifestă simptome de exacerbare. Dacă se suspicionează o exacerbare, trebuie avută în vedere ajustarea dozei până la cea mai mică doză eficace sau oprirea administrării de pramipexol (vezi pct. 4.2 și 4.8).

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Legare de proteinele plasmatice

La om, pramipexolul se leagă de proteinele plasmatice într-o proporție foarte mică (< 20%), metabolizarea fiind redusă. De aceea, sunt improbabile interacțiuni cu alte medicamente care afectează legarea de proteinele plasmatice sau eliminarea prin metabolizare. Deoarece anticolinergicele sunt eliminate mai ales prin metabolizare, posibilitatea interacțiunilor este redusă, deși interacțiunile cu anticolinergice nu au fost investigate. Nu există interacțiuni farmacocinetice cu selegilina sau cu levodopa.

Inhibitori/competitori ai căilor de eliminare renală activă

Cimetidina reduce clearance-ul renal al pramipexolului cu aproximativ 34%, probabil din cauza inhibării sistemului de transport al cationilor secretați la nivelul tubilor renali. De aceea, medicamentele care inhibă calea activă de eliminare renală sau sunt eliminate pe această cale, cum sunt cimetidina, amantadina, mexiletina, zidovudina, cisplatina, chinina și procainamida pot interacționa cu pramipexolul, cu reducerea clearance-ului pramipexolului. În cazul administrării acestor medicamente concomitent cu MIRAPEXIN, trebuie avută în vedere reducerea dozei de pramipexol.

Asociere cu levodopa

Când MIRAPEXIN este administrat în asociere cu levodopa, se recomandă ca doza de levodopa să fie redusă, iar doza altor medicamente antiparkinsoniene să fie menținută constantă în perioada în care doza de MIRAPEXIN este crescută.

Din cauza posibilelor efecte aditive, se recomandă prudență în cazul în care pacienții sunt tratați cu alte medicamente sedative sau consumă băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct. 4.4, 4.7 și 4.8).

Medicamente antipsihotice

Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente antipsihotice și pramipexol (vezi pct. 4.4), de exemplu dacă sunt de așteptat efecte antagoniste.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Efectul asupra sarcinii și alăptării nu a fost investigat la om. Pramipexolul nu a demonstrat potențial teratogen la șobolan și iepure, dar s-a dovedit embriotoxic la șobolan în doze materno-toxice (vezi pct. 5.3). MIRAPEXIN nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar și anume dacă beneficiile potențiale justifică riscurile potențiale pentru făt.

Alăptarea

Deoarece pramipexolul inhibă secreția de prolactină la om, inhibarea lactației este probabilă. Excreția de pramipexol în laptele matern nu a fost studiată la femeie. La șobolan, concentrația de substanță activă marcată radioactiv a fost mai mare în lapte decât în plasmă.

În absența datelor disponibile la om, MIRAPEXIN nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Totuși, dacă tratamentul este absolut necesar, alăptarea trebuie întreruptă.

Fertilitatea

Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra fertilității la om. Studiile la animale, arată că pramipexolul afectează ciclurile estrale și reduce fertilitatea la femele, cum este de așteptat de la un agonist al dopaminei. Totuși, aceste studii nu au arătat efecte dăunătoare directe sau indirecte privind fertilitatea la masculi.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

MIRAPEXIN poate avea influență majoră asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Pot să apară halucinații și somnolență.

Pacienții aflați în tratament cu MIRAPEXIN și care prezintă somnolență și/sau episoade de somn cu instalare bruscă trebuie sfătuiți să nu conducă vehicule și să nu se angajeze în activități (de exemplu, folosirea de utilaje) în care afectarea atenției ar putea să-i pună pe ei sau pe persoanele din jur în pericol de accidente grave sau letale, până când aceste episoade recurente sau somnolența nu dispar (vezi pct. 4.4, 4.5 și 4.8).

4.8 Reacții adverse

Din analizarea datelor obținute din studiile clinice controlate cu placebo, cumulate, cuprinzând un număr de 1 923 pacienți tratați cu pramipexol și 1 354 pacienți cărora li s-a administrat placebo, a rezultat că au fost raportate frecvent reacții adverse pentru ambele grupuri. 63% dintre pacienții cărora li s-a administrat pramipexol și 52% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo au raportat cel puțin o reacție adversă.

Majoritatea reacțiilor adverse la medicament apar de obicei la începutul tratamentului și cele mai multe au tendința de a dispărea chiar în cazul continuării tratamentului.

În cadrul clasificării pe aparate, sisteme și organe, reacțiile adverse au fost listate în funcție de frecvență (numărul de pacienți care pot manifesta reacția), utilizând următoarele categorii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100); rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000); foarte rare (< 1/10 000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Boală Parkinson, cele mai frecvente reacții adverse

Cele mai frecvente (≥ 5%) reacții adverse raportate la pacienți cu boală Parkinson, mai frecvente în cazul celor tratați cu pramipexol, decât al celor cărora li s-a administrat placebo au fost greață, dischinezie, hipotensiune arterială, amețeli, somnolență, insomnie, constipație, halucinații, cefalee și oboseală. Incidența somnolenței este crescută la doze mai mari de 1,5 mg pramipexol sare pe zi (vezi pct. 4.2). Reacții adverse mai frecvente în cazul asocierii cu levodopa au fost dischineziile. La începutul tratamentului poate să apară hipotensiune arterială, în special dacă doza de pramipexol este crescută prea repede.

Tabelul nr. 1: Boală Parkinson

1 Această reacție adversă a fost observată în cadrul experienței ulterioare punerii pe piață. Cu o certitudine de 95%, categoria de frecvență nu este mai mare decât mai puțin frecvente, dar ar putea fi mai mică. O estimare precisă a frecvenței nu este posibilă deoarece reacția adversă nu a fost raportată în baza de date a studiului clinic în care au fost înrolați 2 762 pacienți cu boală Parkinson tratați cu pramipexol.

Sindromul picioarelor neliniștite, cele mai frecvente reacții adverse

Cele mai frecvente (≥ 5%) reacții adverse raportate la pacienții cu sindromul picioarelor neliniștite tratați cu pramipexol au fost greață, cefalee, amețeli și oboseală. Greața și oboseala au fost raportate mai des la femeile tratate cu MIRAPEXIN (20,8% și respectiv 10,5%) comparativ cu bărbații (6,7% și respectiv 7,3%).

Tabelul nr. 2: Sindromul picioarelor neliniștite

1 Această reacție adversă a fost observată în cadrul experienței ulterioare punerii pe piață. Cu o certitudine de 95%, categoria de frecvență nu este mai mare decât mai puțin frecvente, dar ar putea fi mai mică. O estimare precisă a frecvenței nu este posibilă deoarece reacția adversă nu a fost raportată în baza de date a studiului clinic în care au fost înrolați 1 395 pacienți cu sindromul picioarelor neliniștite tratați cu pramipexol.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Somnolență

Tratamentul cu pramipexol este frecvent asociat cu somnolență și a fost asociat mai puțin frecvent, cu somnolență diurnă excesivă și episoade de somn cu instalare bruscă (vezi pct. 4.4).

Tulburări ale libidoului

Pramipexol se poate asocia mai puțin frecvent cu afectarea libidoului (creștere sau diminuare).

Tulburări comportamentale

Dependență patologică de jocuri de noroc, creșterea libidoului și hipersexualitate, obsesia cumpărăturilor și creșterea necontrolată a apetitului alimentar au fost raportate la pacienții tratați cu agoniști ai dopaminei inclusiv MIRAPEXIN (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu de control și screening retrospectiv, încrucișat, care a inclus 3 090 pacienți cu boală Parkinson, 13,6% dintre pacienții care au primit tratament dopaminergic sau non-dopaminergic au manifestat simptome de tulburări comportamentale în ultimele șase luni. Manifestările observate au inclus dependență patologică față de jocurile de noroc, obsesie a cumpărăturilor, creștere necontrolată a apetitului alimentar și comportament sexual compulsiv (hipersexualitate). Posibilii factorii de risc independenți pentru tulburările de control al impulsurilor includ tratamente cu dopaminergice și tratamente cu doze crescute de dopaminergice, vârsta tânără (≤ 65 ani), celibatul, și antecedente familiale ale dependenței patologice față de jocurile de noroc.

Sindrom de sevraj la oprirea administrării agonistului dopaminei

Pot apărea reacții adverse non-motorii la reducerea treptată sau oprirea administrării agoniștilor dopaminei, incluzând pramipexolul. Simptomele includ apatie, anxietate, depresie, oboseală, transpirații și durere (vezi pct. 4.4).

Insuficiență cardiacă

În cadrul studiilor clinice și al experienței post-autorizare, insuficiența cardiacă a fost raportată la pacienți tratați cu pramipexol. Într-un studiu farmacoepidemiologic, utilizarea pramipexolului a fost asociată unui risc crescut de insuficiență cardiacă comparativ cu o terapie fără pramipexol (raportul de risc observat 1,86; IÎ 95%, 1,21-2,85).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu există experiență clinică în ceea ce privește supradozajul masiv. Reacțiile adverse anticipate ar fi cele legate de proprietățile farmacodinamice ale agoniștilor dopaminergici, incluzând greață, vărsături, hiperkinezie, halucinații, agitație și hipotensiune arterială. Nu este stabilit un antidot pentru supradozajul cu agoniști dopaminergici. Dacă există semne de stimulare a sistemului nervos central, se poate recomanda administrarea unui neuroleptic. Tratarea supradozajului poate necesita măsuri generale de susținere, lavaj gastric, administrare intravenoasă de lichide, administrare de cărbune activat și monitorizare electrocardiografică.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente anti-Parkinsoniene, agoniști ai dopaminei, codul ATC: N04BC05

Mecanism de acțiune

Pramipexolul este un agonist al dopaminei care se leagă cu selectivitate și specificitate mare de subfamilia D2 a receptorilor pentru dopamină, având o afinitate preponderentă pentru receptorii D3 și o activitate intrinsecă totală.

Pramipexolul ameliorează deficitele motorii din boala Parkinson prin stimularea receptorilor de dopamină din nucleul striat. Studiile la animale de laborator demonstrează că pramipexolul inhibă sinteza, eliberarea și turnover-ul dopaminei.

Mecanismul de acțiune al pramipexolului ca tratament pentru sindromul picioarelor neliniștite nu este cunoscut. Dovezi neurofarmacologice sugerează în principal implicarea sistemului dopaminergic.

Efecte farmacodinamice

În studiile la voluntari, a fost observată diminuarea secreției de prolactină dependent de doză. Într-un studiu clinic la voluntari sănătoși, s-a observat o creștere a tensiunii arteriale și a frecvenței bătăilor inimii, atunci când creșterea dozelor de MIRAPEXIN comprimate cu eliberare prelungită a fost efectuată într-un ritm mai rapid (la fiecare 3 zile) decât se recomandă, până la maxim 3,15 mg pramipexol bază (4,5 mg sare) pe zi. Astfel de efecte nu au fost observate în studiile la pacienți.

Eficacitate și siguranță clinică în boala Parkinson

La pacienți, pramipexolul ameliorează semnele și simptomele formei idiopatice de boală Parkinson. Studiile clinice controlate placebo au inclus aproximativ 1 800 pacienți tratați cu pramipexol aflați în stadiile Hoehn și Yahr I-V de boală. Dintre aceștia, aproximativ 1 000 se aflau în stadii avansate de boală, urmând tratament concomitent cu levodopa și suferind de complicații motorii.

În stadiile incipiente și avansate de boală Parkinson, eficacitatea pramipexolului în studiile clinice controlate a fost menținută timp de aproximativ 6 luni. În studiile clinice deschise care au continuat timp de peste 3 ani, nu au fost înregistrate semne de diminuare a eficacității terapeutice.

Într-un studiu controlat, dublu-orb, cu durata de 2 ani, tratamentul inițial cu pramipexol a întârziat în mod semnificativ apariția complicațiilor motorii și a redus incidența acestora, comparativ cu tratamentul inițial cu levodopa. Această întârziere a complicațiilor motorii în cazul pramipexolului trebuie pusă în balanță cu ameliorarea mai bună a funcțiilor motorii înregistrată în cazul levodopei (măsurată ca modificare medie pe scala UPDRS). Incidența generală a halucinațiilor și somnolenței a fost, în general, mai mare în faza de creștere a dozelor la grupul cu pramipexol. Totuși, nu a fost înregistrată nici o diferență semnificativă în cursul fazei de întreținere. Aceste date trebuie avute în vedere atunci când trebuie luată decizia de a începe tratamentul cu pramipexol la pacienții cu boală Parkinson.

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu MIRAPEXIN la toate subgrupele de copii și adolescenți în boala Parkinson (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Eficacitate și siguranță clinică în sindromul picioarelor neliniștite

Eficacitatea pramipexolului a fost evaluată în patru studii clinice controlate cu placebo la aproximativ 1 000 de pacienți cu sindrom idiopatic al picioarelor neliniștite moderat până la sever.

Criteriile principale de evaluare a eficacității au fost modificarea medie față de valorile inițiale ale scorului la Scala de Evaluare a Sindromului picioarelor neliniștite (SESPN) și la Impresia clinică globală a ameliorării (ICGA). Pentru ambele criterii finale principale s-au observat diferențe semnificative statistic la grupurile tratate cu doze de pramipexol de 0,25 mg, 0,5 mg și 0,75 mg pramipexol sare față de placebo. După 12 săptămâni de tratament scorul la SESPN s-a ameliorat de la 23,5 la 14,1 puncte pentru placebo și de la 23,4 la 9,4 puncte pentru pramipexol (doze combinate). Diferența medie ajustată a fost de -4,3 puncte (IÎ 95% -6.4; -2.1 puncte, valoare p < 0,0001). Ratele de răspuns pentru ICGA (ameliorat, foarte mult ameliorat) au fost 51,2% si 72,0% pentru placebo și respectiv pentru pramipexol (diferența de 20% IÎ 95%: 8,1%; 31,8%, p< 0.0005). S-a observat eficacitatea la doze de 0,088 mg bază (0,125 mg sare) pe zi după prima săptămână de tratament.

Într-un studiu de polisomnografie controlat cu placebo cu durata de 3 săptămâni, MIRAPEXIN a redus semnificativ numărul de mișcări periodice ale membrelor pe durata perioadei de stat în pat.

Eficacitatea pe termen lung a fost evaluată într-un studiu clinic placebo controlat. După 26 săptămâni de tratament, s-a observat o reducere medie ajustată a valorilor scorului total la Scala de Evaluare a

Sindromului picioarelor neliniștite SESPN/IRLS de 13,7 și de 11,1 puncte pentru grupul tratat cu pramipexol și respectiv pentru grupul controlat placebo, cu o diferență medie semnificativă din punct de vedere statistic (p = 0,008) între tratamente de -2,6. Ratele de răspuns ICGA (mult ameliorat, foarte mult ameliorat) au fost de 50,3% (80/159) și 68,5% (111/162) pentru placebo și respectiv pramipexol (p = 0,001), ceea ce corespunde unui număr de 6 pacienți necesar pentru a fi tratați (NNT) (ÎI 95%: 3,5, 13,4).

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu MIRAPEXIN la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în Sindromul picioarelor neliniștite (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Eficacitate și siguranță clinică în Sindromul Tourette

Eficacitatea pramipexolului (0,0625-0,5 mg/zi) la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6-17 ani cu sindrom Tourette a fost evaluată într-un studiu clinic, dublu-orb, randomizat, placebo controlat, cu doză variabilă, cu durata de 6 săptămâni. Au fost randomizați un total de 63 pacienți (43 tratați cu pramipexol, 20 tratați placebo). Criteriul principal de evaluare a fost modificarea medie față de valorile inițiale ale scorului la Scala de Evaluare a Ticurilor Total Tic Score (TTS) a Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS). Nu a fost înregistrată nici o diferență între pramipexol și placebo nici în ceea ce privește criteriul principal de evaluare, nici pentru oricare dintre criteriile secundare de evaluare a eficacității, inclusiv scorul total YGTSS, Patient Global Impression of Improvement (PGI-I), Clinical Global Impression of Improvement (CGI-I) sau Clinical Global Impressions of Severity of Illness (CGI-S). Evenimentele adverse care au apărut la cel puțin 5% din grupul de pacienți tratat cu pramipexol și mai frecvent la pacienții tratați cu pramipexol decât cu placebo au fost: durere de cap (27,9%, placebo 25,0%), somnolență (7,0%, placebo 5,0%), greață (18,6%, placebo 10,0%), vărsături (11,6%, placebo 0,0%), dureri în etajul abdominal superior (7,0%, placebo 5,0%), hipotensiune arterială ortostatică (9,3%, placebo 5,0%), mialgie (9,3%, placebo5,0%), tulburări de somn (7,0%, placebo 0,0%), dispnee (7,0%, placebo 0,0%) și infecții la nivelul căilor respiratorii superioare (7,0%, placebo 5,0%). Alte evenimente adverse semnificative, care au dus la întreruperea administrării medicației la pacienți tratați cu pramipexol, au fost stări confuzionale, tulburări de vorbire sau agravarea afecțiunii (vezi pct. 4.2).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Absorbție

După administrarea orală, pramipexolul este absorbit rapid și complet. Biodisponibilitatea absolută este mai mare de 90%, iar concentrația plasmatică maximă se atinge în intervalul de 1-3 ore de la administrare. Administrarea în timpul meselor nu reduce gradul de absorbție a pramipexolului, ci doar viteza acesteia. Pramipexolul are o cinetică liniară, iar concentrația plasmatică variază puțin interindividual.

Distribuție

La om, legarea pramipexolului de proteinele plasmatice este foarte mică (< 20%), iar volumul de distribuție mare (400 l). La șobolan au fost observate concentrații mari în țesutul cerebral (de aproximativ 8 ori mai mari decât cele plasmatice).

Metabolizare

La om, pramipexolul este metabolizat numai în mică măsură.

Eliminare

Excreția renală de pramipexol nemodificat reprezintă calea majoră de eliminare. Aproximativ 90% din doza marcată cu ¹⁴C este eliminată pe cale renală, în timp ce mai puțin de 2% se regăsește în materiile fecale. Clearance-ul total al pramipexolului este de aproximativ 500 ml/minut, iar clearance-ul renal de aproximativ 400 ml/minut. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare (t1/2) variază între 8 ore la persoanele tinere și 12 ore la persoanele vârstnice.

5.3 Date preclinice de siguranță

Studii de toxicitate după doze repetate arată că pramipexolul are efecte funcționale, afectând mai ales SNC și funcția de reproducere la femele, datorate probabil exagerării efectelor farmacodinamice.

La cobai a fost observată scăderea tensiunii arteriale diastolice și sistolice și a frecvenței cardiace, iar la maimuță tendința la efecte hipotensive.

La șobolan și iepure au fost studiate efectele potențiale ale pramipexolului asupra funcției de reproducere. Pramipexolul nu a demonstrat efecte teratogene la șobolan și iepure, dar a manifestat efecte embriotoxice la șobolan, la doze maternotoxice. Din cauza speciilor de animale selectate și a parametrilor investigați limitați, reacțiile adverse ale pramipexolului asupra sarcinii și asupra fertilității la sexul masculin nu au fost pe deplin elucidate.

La șobolani a fost observată o întârziere în dezvoltarea sexuală (de exemplu separarea prepuțului și deschiderea vaginului). Nu se cunoaște relevanța acestei observații la om.

Pramipexolul nu este genotoxic. În cadrul unui studiu privind carcinogenitatea, la șobolanii de sex masculin au fost înregistrate hiperplazie a celulelor Leydig și adenoame, explicate prin efectul de inhibare a prolactinei de către pramipexol. Această observație nu prezintă relevanță clinică la om. Același studiu a arătat și că, la doze de 2 mg/kg (sare) sau mai mari, tratamentul cu pramipexol a fost asociat cu degenerescență retiniană la șobolanii albinoși. Aceste din urmă efecte nu au fost observate și la șobolanii pigmentați și nici în cadrul unui studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani la șoarecii albinoși sau la orice altă specie investigată.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Manitol

Amidon de porumb

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Povidonă K 25

Stearat de magneziu

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30 °C.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Blistere din OPA/aluminiu/PVC-aluminiu.

Fiecare blister cu folie termosudată conține 10 comprimate.

Cutii conținând 3 sau 10 blistere cu folii termosudate (30 sau 100 comprimate).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerințe speciale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein

Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

MIRAPEXIN 0,088 mg comprimate

EU/1/97/051/001-002

MIRAPEXIN 0,18 mg comprimate

EU/1/97/051/003-004

MIRAPEXIN 0,35 mg comprimate

EU/1/97/051/011-012

MIRAPEXIN 0,7 mg comprimate

EU/1/97/051/005-006

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 23 februarie 1998

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 23 februarie 2008

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu/.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

MIRAPEXIN 0,26 mg comprimate cu eliberare prelungită

MIRAPEXIN 0,52 mg comprimate cu eliberare prelungită

MIRAPEXIN 1,05 mg comprimate cu eliberare prelungită

MIRAPEXIN 1,57 mg comprimate cu eliberare prelungită

MIRAPEXIN 2,1 mg comprimate cu eliberare prelungită

MIRAPEXIN 2,62 mg comprimate cu eliberare prelungită

MIRAPEXIN 3,15 mg comprimate cu eliberare prelungită

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

MIRAPEXIN 0,26 mg comprimate cu eliberare prelungită

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conține diclorhidrat de pramipexol monohidrat 0,375 mg, echivalent cu pramipexol 0,26 mg.

MIRAPEXIN 0,52 mg comprimate cu eliberare prelungită

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conține diclorhidrat de pramipexol monohidrat 0,75 mg, echivalent cu pramipexol 0,52 mg.

MIRAPEXIN 1,05 mg comprimate cu eliberare prelungită

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conține diclorhidrat de pramipexol monohidrat 1,5 mg, echivalent cu pramipexol 1,05 mg.

MIRAPEXIN 1,57 mg comprimate cu eliberare prelungită

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conține diclorhidrat de pramipexol monohidrat 2,25 mg, echivalent cu pramipexol 1,57 mg.

MIRAPEXIN 2,1 mg comprimate cu eliberare prelungită

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conține diclorhidrat de pramipexol monohidrat 3 mg, echivalent cu pramipexol 2,1 mg.

MIRAPEXIN 2,62 mg comprimate cu eliberare prelungită

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conține diclorhidrat de pramipexol monohidrat 3,75 mg, echivalent cu pramipexol 2,62 mg.

MIRAPEXIN 3,15 mg comprimate cu eliberare prelungită

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conține diclorhidrat de pramipexol monohidrat 4,5 mg, echivalent cu pramipexol 3,15 mg.

Notă:

Dozele de pramipexol menționate în literatura de specialitate se referă la sarea de pramipexol. De aceea, dozele vor fi exprimate atât ca pramipexol bază liberă, cât și ca sare (între paranteze).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat cu eliberare prelungită

MIRAPEXIN 0,26 mg comprimate cu eliberare prelungită

Comprimatele sunt albe sau aproape albe, de formă rotundă, cu margini teșite și sunt marcate cu un cod (codul P1 pe o parte și sigla companiei Boehringer Ingelheim pe cealaltă).

MIRAPEXIN 0,52 mg comprimate cu eliberare prelungită

Comprimatele sunt albe sau aproape albe, de formă rotundă, cu margini teșite și sunt marcate cu un cod (codul P2 pe o parte și sigla companiei Boehringer Ingelheim pe cealaltă).

MIRAPEXIN 1,05 mg comprimate cu eliberare prelungită

Comprimatele sunt albe sau aproape albe, de formă ovală și sunt marcate cu un cod (codul P3 pe o parte și sigla companiei Boehringer Ingelheim pe cealaltă).

MIRAPEXIN 1,57 mg comprimate cu eliberare prelungită

Comprimatele sunt albe sau aproape albe, de formă ovală și sunt marcate cu un cod (codul P12 pe o parte și sigla companiei Boehringer Ingelheim pe cealaltă).

MIRAPEXIN 2,1 mg comprimate cu eliberare prelungită

Comprimatele sunt albe sau aproape albe, de formă ovală și sunt marcate cu un cod (codul P4 pe o parte și sigla companiei Boehringer Ingelheim pe cealaltă).

MIRAPEXIN 2,62 mg comprimate cu eliberare prelungită

Comprimatele sunt albe sau aproape albe, de formă ovală și sunt marcate cu un cod (codul P13 pe o parte și sigla companiei Boehringer Ingelheim pe cealaltă).

MIRAPEXIN 3,15 mg comprimate cu eliberare prelungită

Comprimatele sunt albe sau aproape albe, de formă ovală și sunt marcate cu un cod (codul P5 pe o parte și sigla companiei Boehringer Ingelheim pe cealaltă).

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

MIRAPEXIN este indicat la adulți pentru tratamentul semnelor și simptomelor formei idiopatice a bolii Parkinson, singur (fără levodopa) sau în asociere cu levodopa, de exemplu pe tot parcursul bolii, până în stadiile avansate, când levodopa își pierde eficacitatea sau când eficacitatea sa nu persistă și devine fluctuantă (la finalul perioadei de administrare a dozei sau fluctuații de tip „on-off”).

4.2 Doze și mod de administrare

Doze

MIRAPEXIN comprimate cu eliberare prelungită conțin pramipexol care se administrează oral, o dată pe zi.

Inițierea tratamentului

Dozele trebuie crescute treptat, începând de la o doză inițială zilnică de 0,26 mg bază (0,375 mg sare) care se mărește apoi la intervale de 5-7 zile. Dacă nu apar reacții adverse intolerabile doza se crește treptat până se ajunge la efectul terapeutic maxim.

Dacă doza trebuie mărită în continuare, doza zilnică trebuie crescută cu câte 0,52 mg bază (0,75 mg sare) pe săptămână, până la doza maximă de 3,15 mg bază (4,5 mg sare) pe zi. Totuși, trebuie menționat că incidența somnolenței crește la doze mai mari de 1,05 mg bază (1,5 mg sare) pe zi (vezi pct. 4.8).

Pacienții care sunt tratați cu MIRAPEXIN comprimate pot să treacă la tratamentul cu MIRAPEXIN comprimate cu eliberare prelungită de pe o zi pe alta luând aceeași doză zilnică. După trecerea la MIRAPEXIN comprimate cu eliberare prelungită, doza poate fi ajustată în funcție de răspunsul terapeutic al pacientului (vezi pct. 5.1).

Tratamentul de întreținere

Doza individuală trebuie să fie cuprinsă între 0,26 mg bază (0,375 mg sare) și un maximum de 3,15 mg bază (4,5 mg sare) pe zi. În cadrul unor studii-pivot care au urmărit creșterea dozelor, eficacitatea tratamentului a fost înregistrată începând de la doza de 1,05 mg bază (1,5 mg sare) pe zi. Ajustări ulterioare ale dozajului trebuie făcute în funcție de răspunsul clinic și de apariția reacțiilor adverse. În cadrul studiilor clinice, aproximativ 5% din pacienți au fost tratați cu doze sub 1,05 mg bază (1,5 mg sare). În stadiile avansate ale bolii Parkinson, doze zilnice mai mari de 1,05 mg bază (1,5 mg sare) pot fi utile pacienților la care se intenționează reducerea dozei de levodopa. Se recomandă ca dozele de levodopa să fie reduse, atât pe durata creșterii dozei, cât și a tratamentului de întreținere cu MIRAPEXIN, în funcție de răspunsul clinic al fiecărui pacient (vezi pct. 4.5).

Omiterea unei doze

Atunci când se omite administrarea unei doze, MIRAPEXIN comprimate cu eliberare prelungită trebuie luat în interval de 12 ore față de schema obișnuită de administrare. Dacă se depășesc 12 ore, se renunță la doza omisă și următoarea doză se ia în următoarea zi, conform schemei de tratament.

Întreruperea tratamentului

Întreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente dopaminergice poate duce la apariția sindromului neuroleptic malign sau a sindromului de sevraj la întreruperea administrării agonistului dopaminei. Tratamentul cu pramipexol trebuie redus în mod treptat, cu câte 0,52 mg bază (0,75 mg sare) pe zi, până când doza zilnică ajunge la 0,52 mg bază (0,75 mg sare). Apoi, doza trebuie redusă cu câte 0,26 mg bază (0,375 mg sare) pe zi (vezi pct. 4.4). Totuși, sindromul de sevraj la întreruperea administrării agonistului dopaminei poate să apară în timpul reducerii treptate a dozei și poate fi necesară o creștere temporară a dozei înainte de reluarea reducerii treptate a dozei (vezi pct. 4.4).

Insuficiență renală

Eliminarea pramipexolului este dependentă de funcția renală. Pentru inițierea tratamentului, se recomandă următoarea schemă terapeutică:

Pacienții cu un clearance al creatininei peste 50 ml/minut nu necesită reducerea dozei zilnice sau a frecvenței administrării.

La pacienții cu clearance al creatininei între 30 și 50 ml/minut, tratamentul trebuie început cu 0,26 mg MIRAPEXIN comprimate cu eliberare prelungită, administrat la fiecare a doua zi. Înainte de creșterea dozei zilnice, tratamentul trebuie urmărit și se va evalua cu atenție după o săptămână, răspunsul terapeutic și tolerabilitatea. Dacă mai este necesară o creștere a dozei, dozele se vor crește cu 0,26 mg pramipexol bază la intervale de o săptămână, până o doză maximă de 1,57 mg pramipexol bază (2,25 mg sare) pe zi.

Tratamentul pacienților cu un clearance al creatininei sub 30 ml/minut cu MIRAPEXIN comprimate cu eliberare prelungită nu este recomandat deoarece nu sunt disponibile date pentru acest grup de pacienți. Trebuie avută în vedere administrarea de MIRAPEXIN comprimate.

Dacă funcția renală se alterează pe parcursul tratamentului de întreținere, se vor urma recomandările anterioare.

Insuficiență hepatică

La pacienții cu insuficiență hepatică ajustarea dozei probabil nu este necesară, deoarece aproximativ 90% din substanța activă absorbită este excretată pe cale renală. Totuși, influența insuficienței hepatice asupra farmacocineticii MIRAPEXIN nu a fost investigată.

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea MIRAPEXIN la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. MIRAPEXIN nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți în indicația Boala Parkinson.

Mod de administrare

Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu apă și nu trebuie mestecate, divizate sau sfărâmate. Comprimatele pot fi luate cu sau fără alimente și trebuie administrate zilnic, la aproximativ aceeași oră.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

La pacienții cu boală Parkinson și insuficiență renală se recomandă reducerea dozei de MIRAPEXIN, așa cum este prezentat la pct. 4.2.

Halucinații

Halucinațiile sunt cunoscute ca reacție adversă la tratamentul cu agoniști dopaminergici și levodopa. Pacienții trebuie avertizați asupra posibilității apariției halucinațiilor (mai ales vizuale).

Dischinezie

În stadiile avansate ale bolii Parkinson, în timpul creșterii inițiale a dozei de MIRAPEXIN administrat în asociere cu levodopa, poate apărea dischinezie. În această situație, doza de levodopa trebuie redusă.

Distonie

În urma inițierii tratamentului cu pramipexol sau a creșterii treptate a dozei, la pacienții cu boala Parkinson s-a raportat ocazional distonie axială, inclusiv antecolis, camptocormie și pleurototonus (sindrom Pisa). Cu toate că distonia poate fi un simptom al bolii Parkinson, la acești pacienți simptomele s-au îmbunătățit după reducerea dozei sau după oprirea tratamentului cu pramipexol. În cazul apariției distoniei, trebuie să se reevalueze schema terapeutică cu medicamente dopaminergice și să se ia în considerare ajustarea dozei de pramipexol.

Episoade de somn cu instalare bruscă și somnolență

Pramipexolul a fost asociat cu somnolență și episoade de somn cu instalare bruscă, mai ales la pacienții cu boală Parkinson. Instalarea bruscă a somnului în timpul activităților zilnice, în unele cazuri fără a fi conștient sau fără semne de avertizare, a fost raportată mai puțin frecvent. Pacienții trebuie informați asupra acestui fapt și avertizați să manifeste prudență atunci când conduc vehicule sau lucrează cu utilaje în timpul tratamentului cu MIRAPEXIN. Pacienții care au manifestat somnolență și/sau episoade de somn cu instalare bruscă trebuie să evite conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor. În plus, trebuie avută în vedere micșorarea dozei sau întreruperea tratamentului. Din cauza posibilelor efecte aditive, se recomandă prudență în cazul în care pacienții sunt tratați concomitent cu alte medicamente sedative sau consumă băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct. 4.5, 4.7 și 4.8).

Tulburări ale controlului impulsurilor

Pacienții trebuie monitorizați regulat pentru a observa instalarea tulburărilor de control al impulsurilor. Pacienții și persoanele care îi au în îngrijire trebuie să fie conștienți de faptul că pot să apară alte simptome ale tulburărilor de control al impulsurilor comportamentale inclusiv dependența patologică de jocurile de noroc, creșterea libidoului, hipersexualitatea, obsesia cumpărăturilor și creșterea necontrolată a apetitului alimentar, ce au fost raportate la pacienții tratați cu agoniști dopaminergici, inclusiv MIRAPEXIN. Trebuie luată în considerare micșorarea dozei/întreruperea tratamentului prin reducerea progresivă a dozei dacă se instalează astfel de simptome.

Episoade maniacale și delir

Pacienții trebuie monitorizați regulat pentru a observa instalarea episoadelor maniacale și a delirului. Pacienții și persoanele care îi au în îngrijire trebuie să fie conștienți că pacienții tratați cu pramipexol pot manifesta episoade maniacale și delir. Trebuie luată în considerare micșorarea dozei/întreruperea tratamentului prin reducerea progresivă a dozei dacă se instalează astfel de simptome.

Pacienți cu tulburări psihotice

Pacienții cu tulburări psihotice trebuie tratați cu agoniști dopaminergici numai dacă beneficiile anticipate sunt mai mari decât riscurile potențiale. Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente antipsihotice și pramipexol (vezi pct. 4.5).

Consult oftalmologic periodic

Se recomandă consult oftalmologic la intervale regulate sau dacă apar tulburări de vedere.

Boli cardiovasculare severe

În cazul existenței bolilor cardiovasculare severe, se recomandă prudență. Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, mai ales la debutul tratamentului, din cauza riscului general de hipotensiune arterială ortostatică asociat terapiei dopaminergice.

Sindrom neuroleptic malign

Simptome caracteristice sindromului neuroleptic malign au fost raportate în asociere cu întreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente dopaminergice (vezi pct. 4.2).

Sindrom de sevraj la oprirea administrării agonistului dopaminei (DAWS)

DAWS a fost raportat la agoniștii dopaminei, inclusiv pramipexol (vezi pct. 4.8). Pentru întreruperea tratamentului la pacienții cu boala Parkinson, doza de pramipexol trebuie redusă treptat (vezi pct. 4.2). Date limitate sugerează că pacienții cu tulburări ale controlului impulsurilor și cei cărora li se administrează o doză zilnică crescută și/sau doze cumulative crescute de agoniști ai dopaminei pot prezenta un risc mai mare de apariție a DAWS. Simptomele de sevraj pot include apatie, anxietate, depresie, oboseală, transpirație și durere și nu răspund la levodopa. Înainte de reducerea treptată a dozei și întreruperea administrării de pramipexol, pacienții trebuie informați în privința posibilelor simptome de sevraj. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape în timpul reducerii treptate a dozei și opririi administrării. În caz de simptome de sevraj severe și/sau persistente, poate fi avută în vedere readministrarea temporară de pramipexol la cea mai mică doză eficace.

Reziduuri în materii fecale

Unii pacienți au raportat apariția de reziduuri în materiile fecale, care par a fi MIRAPEXIN comprimate cu eliberare prelungită intacte. Dacă pacienții raportează un astfel de eveniment, medicul trebuie să reevalueze răspunsul pacientului la tratament.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Legare de proteinele plasmatice

La om, pramipexolul se leagă de proteinele plasmatice într-o proporție foarte mică (< 20%), metabolizarea fiind redusă. De aceea, sunt improbabile interacțiuni cu alte medicamente care afectează legarea de proteinele plasmatice sau eliminarea prin metabolizare. Deoarece anticolinergicele sunt eliminate mai ales prin metabolizare, posibilitatea interacțiunilor este redusă, deși interacțiunile cu anticolinergice nu au fost investigate. Nu există interacțiuni farmacocinetice cu selegilina sau cu levodopa.

Inhibitori/competitori ai căilor de eliminare renală activă

Cimetidina reduce clearance-ul renal al pramipexolului cu aproximativ 34%, probabil din cauza inhibării sistemului de transport al cationilor secretați la nivelul tubilor renali. De aceea, medicamentele care inhibă calea activă de eliminare renală sau sunt eliminate pe această cale, cum sunt cimetidina, amantadina, mexiletina, zidovudina, cisplatina, chinina și procainamida pot interacționa cu pramipexolul, cu reducerea clearance-ului pramipexolului. În cazul administrării acestor medicamente concomitent cu MIRAPEXIN, trebuie avută în vedere reducerea dozei de pramipexol.

Asociere cu levodopa

Când MIRAPEXIN este administrat în asociere cu levodopa, se recomandă ca doza de levodopa să fie redusă, iar doza altor medicamente antiparkinsoniene să fie menținută constantă în perioada în care doza de MIRAPEXIN este crescută.

Din cauza posibilelor efecte aditive, se recomandă prudență în cazul în care pacienții sunt tratați cu alte medicamente sedative sau consumă băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct. 4.4, 4.7 și 4.8).

Medicamente antipsihotice

Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente antipsihotice și pramipexol (vezi pct. 4.4), de exemplu dacă sunt de așteptat efecte antagoniste.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Efectul asupra sarcinii și alăptării nu a fost investigat la om. Pramipexolul nu a demonstrat potențial teratogen la șobolan și iepure, dar s-a dovedit embriotoxic la șobolan în doze materno-toxice (vezi pct. 5.3). MIRAPEXIN nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar și anume dacă beneficiile potențiale justifică riscurile potențiale pentru făt.

Alăptarea

Deoarece pramipexolul inhibă secreția de prolactină la om, inhibarea lactației este probabilă. Excreția de pramipexol în laptele matern nu a fost studiată la femeie. La șobolan, concentrația de substanță activă marcată radioactiv a fost mai mare în lapte decât în plasmă.

În absența datelor disponibile la om, MIRAPEXIN nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Totuși, dacă tratamentul este absolut necesar, alăptarea trebuie întreruptă.

Fertilitatea

Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra fertilității la om. Studiile la animale, arată că pramipexolul afectează ciclurile estrale și reduce fertilitatea la femele, cum este de așteptat de la un agonist al dopaminei. Totuși, aceste studii nu au arătat efecte dăunătoare directe sau indirecte privind fertilitatea la masculi.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

MIRAPEXIN poate avea influență majoră asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Pot să apară halucinații și somnolență.

Pacienții aflați în tratament cu MIRAPEXIN și care prezintă somnolență și/sau episoade de somn cu instalare bruscă trebuie sfătuiți să nu conducă vehicule și să nu se angajeze în activități (de exemplu, folosirea de utilaje) în care afectarea atenției ar putea să-i pună pe ei sau pe persoanele din jur în pericol de accidente grave sau letale, până când aceste episoade recurente sau somnolența nu dispar (vezi pct. 4.4, 4.5 și 4.8).

4.8 Reacții adverse

Din analizarea datelor obținute din studiile clinice controlate cu placebo, cumulate, cuprinzând un număr de 1 778 pacienți cu boală Parkinson tratați cu pramipexol și 1 297 pacienți cărora li s-a administrat placebo, a rezultat că au fost raportate frecvent reacții adverse pentru ambele grupuri. 67% dintre pacienții cărora li s-a administrat pramipexol și 54% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo au raportat cel puțin o reacție adversă.

Majoritatea reacțiilor adverse la medicament apar de obicei la începutul tratamentului și cele mai multe au tendința de a dispărea chiar în cazul continuării tratamentului.

În cadrul clasificării pe aparate, sisteme și organe, reacțiile adverse au fost listate în funcție de frecvență (numărul de pacienți care pot manifesta reacția), utilizând următoarele categorii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100); rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000); foarte rare (< 1/10 000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Cele mai frecvente (≥ 5%) reacții adverse raportate la pacienți cu boală Parkinson, mai frecvente în cazul celor tratați cu pramipexol decât al celor cărora li s-a administrat placebo au fost greață, dischinezie, hipotensiune arterială, amețeli, somnolență, insomnie, constipație, halucinații, cefalee și oboseală. Incidența somnolenței este crescută la doze mai mari de 1,5 mg pramipexol sare pe zi (vezi pct. 4.2). Reacții adverse mai frecvente în cazul asocierii cu levodopa au fost dischineziile. La începutul tratamentului poate să apară hipotensiune arterială, în special dacă doza este crescută prea repede.

1 Această reacție adversă a fost observată în cadrul experienței ulterioare punerii pe piață. Cu o certitudine de 95%, categoria de frecvență nu este mai mare decât mai puțin frecvente, dar ar putea fi mai mică. O estimare precisă a frecvenței nu este posibilă deoarece reacția adversă nu a fost raportată în baza de date a studiului clinic în care au fost înrolați 2 762 pacienți cu boală Parkinson tratați cu pramipexol.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Somnolență

Tratamentul cu pramipexol este frecvent asociat cu somnolență și a fost asociat mai puțin frecvent, cu somnolență diurnă excesivă și episoade de somn cu instalare bruscă (vezi pct. 4.4).

Tulburări ale libidoului

Pramipexol se poate asocia mai puțin frecvent cu afectarea libidoului (creștere sau diminuare).

Tulburări comportamentale

Dependență patologică de jocuri de noroc, creșterea libidoului și hipersexualitate, obsesia cumpărăturilor și creșterea necontrolată a apetitului alimentar au fost raportate la pacienții tratați cu agoniști ai dopaminei inclusiv MIRAPEXIN (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu de control și screening retrospectiv, încrucișat, care a inclus 3 090 pacienți cu boală Parkinson, 13,6% dintre pacienții care au primit tratament dopaminergic sau non-dopaminergic au manifestat simptome de tulburări comportamentale în ultimele șase luni. Manifestările observate au inclus dependență patologică față de jocurile de noroc, obsesie a cumpărăturilor, creștere necontrolată a apetitului alimentar și comportament sexual compulsiv (hipersexualitate). Posibilii factorii de risc independenți pentru tulburările de control al impulsurilor includ tratamente cu dopaminergice și tratamente cu doze crescute de dopaminergice, vârsta tânără (≤ 65 ani), celibatul, și antecedente familiale ale dependenței patologice față de jocurile de noroc.

Sindrom de sevraj la oprirea administrării agonistului dopaminei

Pot apărea reacții adverse non-motorii la reducerea treptată sau oprirea administrării agoniștilor dopaminei, incluzând pramipexolul. Simptomele includ apatie, anxietate, depresie, oboseală, transpirații și durere (vezi pct. 4.4).

Insuficiență cardiacă

În cadrul studiilor clinice și al experienței post-autorizare, insuficiența cardiacă a fost raportată la pacienți tratați cu pramipexol. Într-un studiu farmacoepidemiologic, utilizarea pramipexolului a fost asociată unui risc crescut de insuficiență cardiacă comparativ cu o terapie fără pramipexol (raportul de risc observat 1,86; IÎ 95%, 1,21-2,85).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu există experiență clinică în ceea ce privește supradozajul masiv. Reacțiile adverse anticipate ar fi cele legate de proprietățile farmacodinamice ale agoniștilor dopaminergici, incluzând greață, vărsături, hiperkinezie, halucinații, agitație și hipotensiune arterială. Nu este stabilit un antidot pentru supradozajul cu agoniști dopaminergici. Dacă există semne de stimulare a sistemului nervos central, se poate recomanda administrarea unui neuroleptic. Tratarea supradozajului poate necesita măsuri generale de susținere, lavaj gastric, administrare intravenoasă de lichide, administrare de cărbune activat și monitorizare electrocardiografică.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente anti-Parkinsoniene, agoniști ai dopaminei, codul ATC: N04BC05

Mecanism de acțiune

Pramipexolul este un agonist al dopaminei care se leagă cu selectivitate și specificitate mare de subfamilia D2 a receptorilor pentru dopamină, având o afinitate preponderentă pentru receptorii D3 și o activitate intrinsecă totală.

Pramipexolul ameliorează deficitele motorii din boala Parkinson prin stimularea receptorilor de dopamină din nucleul striat. Studiile la animale de laborator demonstrează că pramipexolul inhibă sinteza, eliberarea și turnover-ul dopaminei.

Efecte farmacodinamice

În studiile la voluntari, a fost observată diminuarea secreției de prolactină dependent de doză. Într-un studiu clinic la voluntari sănătoși, s-a observat o creștere a tensiunii arteriale și a frecvenței bătăilor inimii, atunci când creșterea dozelor de MIRAPEXIN comprimate cu eliberare prelungită a fost efectuată într-un ritm mai rapid (la fiecare 3 zile) decât se recomandă, până la maxim 3,15 mg pramipexol bază (4.5 mg sare) pe zi. Astfel de efecte nu au fost observate în studiile la pacienți.

Eficacitate și siguranță clinică în boala Parkinson

La pacienți, pramipexolul ameliorează semnele și simptomele formei idiopatice de boală Parkinson. Studiile clinice controlate placebo au inclus aproximativ 1 800 pacienți aflați în stadiile Hoehn și Yahr IV de boală. Dintre aceștia, aproximativ 1 000 se aflau în stadii avansate de boală, urmând tratament concomitent cu levodopa și suferind de complicații motorii.

În stadiile incipiente și avansate de boală Parkinson, eficacitatea pramipexolului în studiile clinice controlate a fost menținută timp de aproximativ 6 luni. În studiile clinice deschise care au continuat timp de peste 3 ani, nu au fost înregistrate semne de diminuare a eficacității terapeutice.

Într-un studiu controlat, dublu-orb, cu durata de 2 ani, tratamentul inițial cu pramipexol a întârziat în mod semnificativ apariția complicațiilor motorii și a redus incidența acestora, comparativ cu tratamentul inițial cu levodopa. Această întârziere a complicațiilor motorii în cazul pramipexolului trebuie pusă în balanță cu ameliorarea mai bună a funcțiilor motorii înregistrată în cazul levodopei (măsurată ca modificare medie pe scala UPDRS). Incidența generală a halucinațiilor și somnolenței a fost, în general, mai mare în faza de creștere a dozelor la grupul cu pramipexol. Totuși, nu a fost înregistrată nici o diferență semnificativă în cursul fazei de întreținere. Aceste date trebuie avute în vedere atunci când trebuie luată decizia de a începe tratamentul cu pramipexol la pacienții cu boală Parkinson.

Siguranța și eficacitatea MIRAPEXIN comprimate cu eliberare prelungită în tratamentul bolii Parkinson au fost evaluate într-un program multinațional de dezvoltare a medicamentului, care constă din trei studii clinice randomizate, controlate cu placebo. Au fost efectuate două studii la pacienți cu boală Parkinson în stadiu incipient și unul la pacienți cu boală Parkinson în stadiu avansat.

Superioritatea față de placebo a fost demonstrată după 18 săptămâni de tratament, atât în ceea ce privește criteriul final principal de evaluare a eficacității (scorul pentru partea II+III a scalei UPDRS), cât și pentru criteriile finale secundare de evaluare (rate de răspuns CGI-I și PGI-I) într-un studiu clinic, dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 539 pacienți cu boală Parkinson în stadiu incipient. Menținerea eficacității a fost demonstrată la pacienți tratați 33 săptămâni. Nu a fost demonstrată inferioritatea MIRAPEXIN comprimate cu eliberare prelungită față de pramipexol comprimate cu eliberare imediată, așa cum rezultă din scorul pentru partea II+III a scalei UPDRS, după 33 săptămâni.

Într-un studiu clinic dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 517 pacienți cu boală Parkinson în stadiu avansat tratați concomitent cu levodopa, după 18 săptămâni de tratament, a fost demonstrată superioritatea MIRAPEXIN comprimate cu eliberare prelungită versus placebo atât p în ceea ce privește criteriul final principal de evaluare a eficacității (scorul pentru partea II+III pe scala UPDRS), cât și în ceea ce privește criteriile finale secundare de evaluare a eficacității.

Eficacitatea și tolerabilitatea trecerii de pe o zi pe alta de la tratamentul cu MIRAPEXIN comprimate la MIRAPEXIN comprimate cu eliberare prelungită în aceeași doză zilnică au fost evaluate într-un studiu clinic dublu-orb la pacienți cu boală Parkinson în stadiu inițial.

A fost menținută eficacitatea la 87 din 103 pacienți care au trecut la MIRAPEXIN comprimate cu eliberare prelungită. Între cei 87 pacienți, la 82,8% nu a fost modificată doza, la 13,8% a fost crescută și la 3,4% a fost redusă.

La jumătate dintre cei 16 pacienți, care nu au întrunit criteriile de menținere a eficacității conform scorului pentru partea II+III a scalei UPDRS, modificările față de valorile inițiale nu au fost considerate relevante clinic.

Numai un singur pacient care a trecut la MIRAPEXIN comprimate cu eliberare prelungită, a manifestat o reacție adversă la medicament care a dus la întreruperea tratamentului.

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu MIRAPEXIN la toate subgrupele de copii și adolescenți în boala Parkinson (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Absorbție

După administrarea orală, pramipexolul este absorbit rapid și complet. Biodisponibilitatea absolută este mai mare de 90%.

Într-un studiu clinic de fază I, în care au fost evaluate pramipexol comprimate cu eliberare imediată și pramipexol comprimate cu eliberare prelungită, administrate în condiții de repaus alimentar, concentrațiile plasmatice minime și maxime (C_min, C_max) și expunerea (ASC) au fost echivalente pentru aceeași doză zilnică de MIRAPEXIN comprimate cu eliberare prelungită administrată o dată pe zi și de MIRAPEXIN comprimate administrată în 3 prize.

În decurs de 24 ore, doza zilnică unică de MIRAPEXIN comprimate cu eliberare prelungită produce mai puțin frecvent fluctuații ale concentrațiilor plasmatice de pramipexol, comparativ cu aceeași doză zilnică de pramipexol comprimate cu eliberare imediată, administrată în trei prize pe zi.

Concentrația plasmatică maximă se atinge după circa 6 ore de la administrarea dozei unice de MIRAPEXIN comprimate cu eliberare prelungită. Starea de echilibru a expunerii se atinge după cel puțin 5 zile de tratament continuu.

Administrarea concomitentă cu alimente nu afectează, în general, biodisponibilitatea pramipexolului. Ingerarea unei mese bogate în grăsimi induce o creștere a concentrației plasmatice (C_max) de circa 24% după administrarea unei singure doze și de circa 20% după mai multe doze și o întârziere de circa 2 ore în timp pentru atingerea concentrației plasmatice la voluntari sănătoși. Expunerea totală (ASC) nu a fost afectată de administrarea concomitentă cu alimente. Creșterea (C_max) nu este considerată relevantă clinic. În studiile clinice de fază III, în care s-a stabilit siguranța și eficacitatea MIRAPEXIN comprimate cu eliberare prelungită, pacienții au fost instruiți să ia medicamentele indiferent de orarul meselor.

Deși greutatea corporală nu afectează ASC, s-a stabilit că influențează volumul de distribuție și, prin urmare, concentrațiile plasmatice maxime C_max. O scădere a greutății corporale cu 30 kg, va produce o creștere cu 45% a C_max. Cu toate acestea, în studii clinice de fază III la pacienți cu boală Parkinson s-a observat o influență nesemnificativă clinic a greutății corporale asupra efectului terapeutic și a tolerabilității MIRAPEXIN comprimate cu eliberare prelungită.

Pramipexolul are o cinetică liniară, iar concentrația plasmatică variază puțin interindividual.

Distribuție

La om, legarea pramipexolului de proteinele plasmatice este foarte mică (< 20%), iar volumul de distribuție mare (400 l). La șobolan au fost observate concentrații mari în țesutul cerebral (de aproximativ 8 ori mai mari decât cele plasmatice).

Metabolizare

La om, pramipexolul este metabolizat numai în mică măsură.

Eliminare

Excreția renală de pramipexol nemodificat reprezintă calea majoră de eliminare. Aproximativ 90% din doza marcată cu ¹⁴C este eliminată pe cale renală, în timp ce mai puțin de 2% se regăsește în materiile fecale. Clearance-ul total al pramipexolului este de aproximativ 500 ml/minut, iar clearance-ul renal de aproximativ 400 ml/minut. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare (t1/2) variază între 8 ore la persoanele tinere și 12 ore la persoanele vârstnice.

5.3 Date preclinice de siguranță

Studii de toxicitate după doze repetate arată că pramipexolul are efecte funcționale, afectând mai ales SNC și funcția de reproducere la femele, datorate probabil exagerării efectelor farmacodinamice.

La cobai a fost observată scăderea tensiunii arteriale diastolice și sistolice și a frecvenței cardiace, iar la maimuță tendința la efecte hipotensive.

La șobolan și iepure au fost studiate efectele potențiale ale pramipexolului asupra funcției de reproducere. Pramipexolul nu a demonstrat efecte teratogene la șobolan și iepure, dar a manifestat efecte embriotoxice la șobolan, la doze maternotoxice. Din cauza speciilor de animale selectate și a parametrilor investigați limitați, reacțiile adverse ale pramipexolului asupra sarcinii și asupra fertilității la sexul masculin nu au fost pe deplin elucidate.

La șobolani a fost observată o întârziere în dezvoltarea sexuală (de exemplu separarea prepuțului și deschiderea vaginului). Nu se cunoaște relevanța acestei observații la om.

Pramipexolul nu este genotoxic. În cadrul unui studiu privind carcinogenitatea, la șobolanii de sex masculin au fost înregistrate hiperplazie a celulelor Leydig și adenoame, explicate prin efectul de inhibare a prolactinei de către pramipexol. Această observație nu prezintă relevanță clinică la om. Același studiu a arătat și că, la doze de 2 mg/kg (sare) sau mai mari, tratamentul cu pramipexol a fost asociat cu degenerescență retiniană la șobolanii albinoși. Aceste din urmă efecte nu au fost observate și la șobolanii pigmentați și nici în cadrul unui studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani la șoarecii albinoși sau la orice altă specie investigată.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Hipromeloză 2208

Amidon de porumb

Carbomer 941

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Blistere din OPA/aluminiu/PVC-aluminiu.

Fiecare blister cu folie termosudată conține 10 comprimate cu eliberare prelungită.

Cutii conținând 1, 3 sau 10 blistere cu folii termosudate (10, 30 sau 100 comprimate cu eliberare prelungită).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerințe speciale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein

Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

MIRAPEXIN 0,26 mg comprimate cu eliberare prelungită

EU/1/97/051/013-015

MIRAPEXIN 0,52 mg comprimate cu eliberare prelungită

EU/1/97/051/016-018

MIRAPEXIN 1,05 mg comprimate cu eliberare prelungită

EU/1/97/051/019-021

MIRAPEXIN 1,57 mg comprimate cu eliberare prelungită

EU/1/97/051/028-030

MIRAPEXIN 2,1 mg comprimate cu eliberare prelungită

EU/1/97/051/022-024

MIRAPEXIN 2,62 mg comprimate cu eliberare prelungită

EU/1/97/051/031-033

MIRAPEXIN 3,15 mg comprimate cu eliberare prelungită

EU/1/97/051/025-027

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 23 februarie 1998

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 23 februarie 2008

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu/.