AZIBIOT 500 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

AZIBIOT 500 mg comprimate filmate

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine 500 mg azitromicină sub formă de azitromicină dihidrat.

Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 3 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate.

Comprimate filmate ovale, de culoare albă, ștanțate cu o linie mediană pe ambele feţele; linia mediană nu este destinată divizării comprimatelor în doze egale.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

AZIBIOT 500 mg este indicat în tratamentul următoarelor infecţii, determinate de germeni sensibili (vezi pct 5.1):

• infecţii ale căilor respiratorii superioare, incluzând faringită/amigdalită bacteriană, sinuzită şi otită medie;
• infecţii ale căilor respiratorii inferioare: bronşită acută, bronşită cronică acutizată, pneumonie interstiţială şi alveolară, bacteriene;
• infecţii ale pielii şi ţesuturilor moi, incluzând eritem cronic migrator (primul stadiu al bolii Lyme), erizipel, impetigo, piodermită secundară;
• boli cu transmitere sexuală: uretrită sau cervicită necomplicată;
• infecţii gastro-duodenale cauzate de Helicobacter pylori.

Trebuie avute în vedere ghidurile terapeutice în vigoare cu privire la utilizarea adecvată a antibioticelor.

4.2 Doze și mod de administrare

AZIBIOT 500 mg, comprimate filmate se administrează cu cel puţin o oră înainte sau două ore după masă.

În tratamentul infecţiilor căilor respiratorii superioare şi inferioare, infecţiilor cutanate şi ale ţesuturilor moi (cu excepţia eritemului migrator): 500 mg, în priză unică, timp de 3 zile;

În tratamentul eritemului migrator: doza totală recomandată este de 3 g, distribuită după cum urmează: 1 g (două comprimate de 500 mg) în prima zi, urmat de 500 mg (un comprimat de 500 mg) din ziua a 2-a până în ziua a 5-a, ca doze zilnice, unice;

În tratamentul bolilor cu transmitere sexuală: doza recomandată este de 1 g (două comprimate de 500 mg) ca doză unică;

În tratamentul infecţiilor gastro - duodenale provocate de Helicobacter pylori: doza recomandată este de 1 g (două comprimate de 500 mg) ca doză unică, în asociere cu inhibitori ai secreţiei gastrice sau alte medicamente recomandate.

Pacienți vârstnici

La vârstnici este necesară aceeași doză ca și la pacienții adulți. Deoarece pacienții vârstnici pot prezenta afecțiuni proaritmogene, se recomandă o atenție deosebită, din cauza riscului de a dezvolta aritmii cardiace și torsada vârfurilor. (vezi pct. 4.4).

4.3 Contraindicații

• Hipersensibilitate cunoscută la azitromicină, la eritromicină, alte antibiotice macrolidice sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
• Tratament asociat cu alcaloizi din secară cornută (dihidroergotamină, ergotamină).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Hipersensibilitate

La fel ca în cazul eritromicinei și al altor macrolide, au fost raportate reacții alergice grave rare, inclusiv angioedem și anafilaxie (rareori letală), reacții la nivel cutanat, inclusiv pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA), sindrom Stevens-Johnson (SJS), necroliză epidermică toxică (NET) (rareori letală) și reacții induse de medicament asociate cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS). Unele dintre aceste reacții asociate cu AZIBIOT 500 mg au determinat simptome recurente și au necesitat o perioadă de observație și de tratament mai îndelungată.

În cazul în care apare o reacție alergică, administrarea medicamentului trebuie întreruptă și trebuie instituit tratamentul corespunzător. Medicii trebuie să fie conștienți că simptomele alergice pot să reapară la întreruperea tratamentului simptomatic.

Deoarece calea principală de eliminare a azitromicinei este cea hepatică, azitromicina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni hepatice semnificative. În timpul utilizării azitromicinei au fost raportate cazuri de hepatită fulminantă, cu potenţial de insuficienţă hepatică cu risc vital (vezi pct. 4.8). S-ar putea ca unii pacienți să fi avut boli hepatice pre-existente sau să fi luat alte medicamente hepatotoxice.

În cazul unor semne şi simptome de disfuncţie hepatică, cum sunt: astenie evolutivă cu icter, urină închisă la culoare, tendinţă la sângerări sau encefalopatie hepatică, trebuie efectuate imediat testele funcţionale/investigaţiile hepatice. La apariţia disfuncţiei hepatice, administrarea azitromicinei trebuie întreruptă. La pacienții tratați cu derivați de ergot, ergotismul a fost precipitat prin administrarea concomitentă a unor antibiotice macrolide. Nu există date cu privire la posibilitatea unei interacțiuni între azitromicină și ergot. Cu toate acestea, din cauza posibilității teoretice a apariţiei ergotismului, azitromicina şi ergotamina nu trebuie administrate concomitent.

Similar administrării oricărui medicament antibiotic, se recomandă observarea semnelor de apariţie ale suprainfecţiilor cu microorganisme rezistente, inclusiv fungi.

Diareea asociată cu Clostridium difficile (DACD) a fost raportată la utilizarea aproape tuturor medicamentelor antibacteriene, inclusiv azitromicină şi severitatea acesteia poate varia de la diaree uşoară la colită cu risc vital. Tratamentul cu medicamente antibacteriene alterează flora normală a colonului, ceea ce determină dezvoltarea exagerată a C. Difficile. La apariţia DACD contribuie tulpini de C. difficile producătoare de hipertoxină A şi B. Deoarece aceste tulpini bacteriene pot fi rezistente la tratament, poate creşte morbiditatea şi mortalitatea pacienţilor afectaţi. De aceea, DACD trebuie luată în considerare la pacienţii care prezintă diaree în timpul administrării antibioticelor. Antecedentele pacienţilor trebuie evaluate cu atenţie, deoarece apariţia DACD a fost raportată şi la două luni de la administrarea medicamentelor antibacteriene.

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG <10 ml/min) a fost observată creşterea cu 33% a concentraţiilor plasmatice ale azitromicinei (vezi pct. 5.2).

În timpul tratamentulului cu alte macrolide, inclusiv cu azitromicină, s-a evidenţiat prelungirea repolarizării cardiace și intervalului QT, cu apariţia riscului de aritmii cardiace și torsada vârfurilor (vezi pct 4.8). Întrucât următoarele situații pot duce la un risc crescut de aritmii ventriculare (inclusiv torsada vârfurilor), care pot duce la stop cardiac, azitromicina trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu afecțiuni proaritmogene curente (în special femei și pacienți vârstnici), cum ar fi:

• pacienți cu prelungire a intervalului QT de cauză congenitală sau dobândită
• pacienți în tratament cu alte substanțe active cunoscute a prelungi intervalul QT, cum sunt antiaritmicele din clasa IA (chinidină și procainamidă) și clasa III (dofetilidă, amiodaronă și sotalol), cisapridă și terfenadină; antipsihotice, ca pimozida; antidepresive, ca citalopramul și fluorochinolone, cum sunt moxifloxacina și levofloxacina
• pacienți cu tulburări electrolitice, în special în cazul hipokaliemiei și hipomagneziemiei
• pacienți cu bradicardie relevantă clinic, aritmie cardiacă sau insuficiență cardiacă severă.

La pacienții în tratament cu azitromicină a fost raportată exacerbarea simptomelor de miastenie gravis și debutul sindromului miastenic (vezi pct. 4.8).

Nu a fost stabilită siguranța și eficacitatea administrării i.v. a azitromicinei pentru tratamentul infecțiilor la copii.

Nu a fost stabilită siguranța și eficacitatea administrării i.v. a azitromicinei pentru prevenirea sau tratamentul complexului Mycobacterium avium la copii.

Deoarece AZIBIOT 500 mg conţine lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Antiacide

Într-un studiu de farmacocinetică în care s-au evaluat efectele administrării simultane a antiacidelor cu azitromicina, nu a fost observat nici un efect asupra biodisponibilității totale, deși concentrațiile plasmatice maxime s-au redus cu aproximativ 25%. La pacienții care primesc atât azitromicină și antiacide, medicamentele nu trebuie administrate simultan. Administrarea concomitentă de azitromicină granule cu eliberare prelungită pentru suspensie orală împreună cu o doză unică de 20 ml de co-magaldrox (hidroxid de aluminiu și hidroxid de magneziu) nu a afectat viteza și nivelul absorbției azitromicinei.

Atorvastatină

Administrarea concomitentă de atorvastatină (10 mg pe zi) și azitromicină (500 mg pe zi) nu a modificat concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei (pe baza unui test de inhibare a HMG CoAreductazei). Cu toate acestea, după punerea pe piață au fost raportate cazuri de rabdomioliză la pacienții în tratament cu azitromicină şi statine.

Carbamazepină

Într-un studiu de interacţiune farmacocinetică la voluntari sănătoşi, nu au fost observate efecte semnificative asupra nivelelor plasmatice ale carbamazepinei sau metabolitului său activ la pacienţii în tratament concomitent cu azitromicină.

Cetirizină

La voluntarii sănătoși, administrarea concomitentă timp de 5 zile a azitromicinei cu cetirizină 20 mg, nu a determinat nici o interacțiune farmacocinetică și modificări semnificative în intervalul QT, la starea de echilibru.

Cimetidină

Într-un studiu de farmacocinetică care a evaluat efectele unei doze unice de cimetidină, administrată cu 2 ore înaintea azitromicinei, nu a fost observată nici o modificare a farmacocineticii azitromicinei.

Anticoagulante orale de tip cumarinic

Într-un studiu de interacțiune farmacocinetică, azitromicina nu a modificat efectul anticoagulant al unei doze unice de 15 mg warfarină, administrată la voluntari sănătoși. În perioada de după punerea pe piață au existat rapoarte privind potenţarea efectului anticoagulant după administrarea concomitentă de azitromicină și anticoagulante orale de tip cumarinic. Deși nu a fost stabilită o relație de cauzalitate, trebuie luată în considerare monitorizarea frecventă a timpului de protrombină în cazul utilizării azitromicinei la pacienții tratați cu anticoagulante orale de tip cumarinic.

Ciclosporină

Într-un studiu farmacocinetic la voluntari sănătoși, la care s-a administrat azitromicină în doză de 500 mg/zi pe cale orală, timp de 3 zile, după care s-a administrat pe cale orală ciclosporină în doză unică de 10 mg/kg greutate corporală, C_max și ASC0-5 pentru ciclosporină au fost semnificativ crescute. În consecință, este necesară precauţie la administrarea concomitentă a acestor medicamente. În cazul în care administrarea concomitentă a acestor medicamente este necesară, trebuie monitorizată concentraţia plasmatică a ciclosporinei și doza ajustată corespunzător.

Digoxină (substrat P-gp)

La unii pacienţi s-a raportat faptul că administrarea unor macrolide, inclusiv a azitromicinei, împreună cu substrate ale P-glicoproteinei, cum este digixina, a determinat creşterea concentraţiilor a substratelor P-gp în sânge . De aceea, la pacienţii trataţi concomitent cu azitromicină şi substrate ale Pgp, cum este digoxina, trebuie luat în considerare riscul creşterii concentraţiilor plasmatice ale substratului P-gp.

Derivaţi de ergot

Datorită posibilităţii apariţiei ergotismului, utilizarea concomitentă de azitromicină şi derivaţi de ergot nu este recomandată.

Au fost efectuate studii de farmacocinetică pentru studiul administrării concomitente a azitromicinei şi a următoarelor medicamente, metabolizate intensiv prin intermediul sistemului citocrom P450.

Efavirenz

Administrarea concomitentă a unei doze unice de azitromicină 600 mg și efavirenz 400 mg pe zi, timp de 7 zile, nu a determinat interacțiuni farmacocinetice semnificative clinic.

Fluconazol

Administrarea concomitentă a unei doze unice de azitromicină 1200 mg nu a modificat farmacocinetica unei doze unice de fluconazol 800 mg. Concentraţia plasmatică maximă și timpul de înjumătățire al azitromicinei au rămas nemodificate de administrarea concomitentă de fluconazol, cu toate acestea, a fost observată o scădere clinic nesemnificativă a C_max la azitromicină (18%).

Indinavir

Administrarea concomitentă a unei doze unice de azitromicină 1200 mg nu a avut nici un efect semnificativ statistic asupra farmacocineticii indinavirului administrat în doză de 800 mg de trei ori pe zi, timp de 5 zile.

Metilprednisolon

Într-un studiu de interacţiune farmacocinetică la voluntari sănătoşi, nu au fost observate efecte semnificative ale azitromicinei asupra nivelelor plasmatice ale metilprednisolonului.

Midazolam

La voluntarii sănătoși, administrarea concomitentă de azitromicină 500 mg pe zi, timp de 3 zile, nu a determinat modificări semnificative clinic în farmacocinetica și farmacodinamia unei doze unice de midazolam 15 mg.

Nelfinavir

Administrarea concomitent de azitromicină 1200 mg şi nelfinavir (750 mg de 3 ori pe zi), la starea de echilibru a dus la creşterea concentraţiilor plasmatice ale azitromicinei. Nu s-au observat efecte clinice semnificative, de aceea nu necesită ajustarea dozei.

Sildenafil

La voluntarii sănătoși de sex masculin, nu s-a observat niciun efect al azitromicinei (administrată în doză de 500 mg pe zi, timp de 3 zile) asupra ASC și C_{max ale} sildenafilului sau metabolitului său principal circulant.

Terfenadină

Studiile de interacţiune farmacocinetică nu au demonstrat interacţiuni între azitromicină şi terfenadină. Au fost raportate rare cazuri în care o astfel de interacţiune nu a putut fi complet exclusă; cu toate acestea, interacţiunea nici nu a putut fi demonstrată.

Teofilină

Într-un studiu la voluntari sănătoşi, nu a fost observată vreo interacţiune farmacocinetică clinic semnificativă la utilizarea concomitentă de azitromicină şi teofilină.

Triazolam

La 14 voluntari sănătoși, administrarea concomitentă de azitromicină 500 mg în ziua 1 și de 250 mg în ziua a 2-a de tratament împreună cu triazolam 0,125 mg în ziua 2, nu a avut nici un efect semnificativ asupra parametrilor farmacocinetici ai triazolamului, comparativ cu tratamentul cu triazolam și placebo.

Trimetoprim / sulfametoxazol

Administrarea concomitentă de trimetoprim/sulfametoxazol DS (160 mg/800 mg) timp de 7 zile, cu azitromicină 1200 mg, timp de 7 zile, nu a avut niciun efect semnificativ asupra concentrațiilor maxime, expunerii totale sau excreției urinare a trimetoprimului sau a sulfametoxazolului. Concentrațiile plasmatice ale azitromicinei au fost similare cu cele observate în alte studii.

Zidovudină

1000 mg în doză unică sau 600 mg şi 1200 mg în doze repetate de azitromicină au avut un efect minor asupra farmacocineticii plasmatice sau asupra excreţiei urinare a zidovudinei sau a metaboliţilor săi glucuronoconjugaţi. Cu toate acestea, administrarea azitromicinei a crescut concentraţiile metaboliţilor fosforilaţi ai zidovudinei (metaboliţi activi clinic) în celulele mononucleare din sângele periferic. Semnificaţia clinică a acestor date este încă incertă, dar poate avea un oarecare beneficiu pentru pacienţi.

Azitromicina nu interacționează semnificativ cu sistemul hepatic citocrom P450. Se presupune că nu suferă interacțiuni farmacocinetice similare cu eritromicina și alte macrolide. În cazul azitromicinei nu apare inducția sau inactivarea metabolică prin intermediul complexului citocrom hepatic P450.

Didanozină

Administrarea concomitentă a unor doze zilnice de 1200 mg azitromicină şi didanozină 400 mg pe zi la 6 pacienţi HIV pozitivi, nu a părut să afecteze farmacocinetica la starea de echilibru a didanozinei, în comparaţie cu placebo.

Rifabutină

Administrarea concomitentă a rifabutinei cu azitromicina nu afectează concentraţia plasmatică a niciunuia dintre medicamente. La pacienţii care au primit tratament asociat cu azitromicină şi rifabutină, a fost raportată apariţia neutropeniei. Cu toate că neutropenia este asociată utilizării rifabutinei, o relaţie cauzală în tratamentul asociat cu azitromicina nu a fost stabilită (vezi pct. 4.8).

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea azitromicinei la femeile gravide. În studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere la animale, s-a dovedit că azitromicina a traversează placenta, dar nu sau observat efecte teratogene. Siguranța utilizării azitromicinei în timpul sarcinii nu a fost confirmată. Prin urmare, azitromicina poate fi utilizată în timpul sarcinii numai dacă beneficiile depășesc riscurile.

Alăptarea

La om s-a dovedit că azitromicina este secretată în laptele matern, dar nu există studii clinice adecvate și bine controlate la femeile care alăptează, care să determine parametrii farmacocinetici ai azitromicinei în excreția în laptele matern uman.

Fertilitatea

În studiile de fertilitate efectuate la șobolan, după administrarea azitromicinei a fost observată scăderea numărului de sarcini.Relevanța acestui fapt pentru om este necunoscută.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

AZIBIOT 500 mg nu a dovedit efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacții adverse

Reacţiile adverse prezentate sunt clasificate pe organe, aparate şi sisteme şi în funcţie de frecvenţa apariţiei şi au fost raportate în timpul studiilor clinice şi/sau după punerea pe piaţă a medicamentului:

• Foarte frecvente (≥1/10)
• Frecvente (≥1/100 la <1/10)
• Mai puţin frecvente (≥1/1000 la <1/100)
• Rare (≥1/10000 la <1/1000)
• Foarte rare (<1/10000),
• Cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile)

În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Reacții adverse posibil sau probabil legate de azitromicină din studiile clinice şi din perioada de după punerea pe piață a medicamentului

* Tulburările auditive tranzitorii şi zgomote în urechi pot apărea în special la pacienţii care utilizează doze mari, pentru timp mai îndelungat.

Reacții adverse posibil sau probabil legate de de profilaxia și tratamentul complexului Mycobacterium avium pe baza experienței studiilor clinice și după punerea pe piață. Aceste reacții adverse diferite de cele raportate la utilizarea azitromicinei cu eliberare imediată sau cu eliberare prelungită, fie în natura acestora, fie în frecvență.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

4.9 Supradozaj

Simptome

Reacțiile adverse apărute la doze mai mari decât cele recomandate au fost similare celor observate la doze uzuale. Simptomele supradozajului cu macrolide sunt: pierderea reversibilă a auzului, simptome severe de greaţă, vărsături şi diaree.

Tratament

În cazul supradozajului, se recomandă administrarea de cărbune activat şi tratament simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: macrolide, lincosamide şi streptogramine; macrolide, codul ATC: J01FA10

Azitromicina este un antibiotic macrolidic, din grupa azalidelor. Molecula s-a constituit prin adăugarea unui atom de azot la lanţul lactonic al eritromicinei A. Greutatea moleculară este de 749 D. Denumirea chimică a azitromicinei este 9-dezoxi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A.

Mecanismul de acţiune:

Mecanismul acţiunii azitromicinei se bazează pe supresia sintezei proteinelor bacteriene prin legarea de subunitatea ribozomală 50S, împiedicând translocarea peptidelor.

Mecanismul rezistenţei:

Rezistenţa la azitromicină poate fi înnăscută sau dobândită. Există 3 mecanisme principale de rezistenţă bacteriană: alterarea locului ţintă, alterarea transportului antibioticului şi modificări ale antibioticului.

Există rezistenţă totală încrucişată în cazul:

Steptococcus pneumoniae, streptococul beta-hemolitic de grup A, Enterococcus faecalis și Staphylococcus aureus, incluzând pe cel meticilino-rezistent (SAMR) la eritromicină, azitromicină şi alte macrolide şi lincosamide.

În conformitate cu CNSCL (Comitetul Naţional al Standardelor Clinice de Laborator - USA), în anul 2001 au fost definite următoarele concentraţii ale azitromicinei la care germenii sunt sensibili, respectiv rezistenţi:

≤2 μg/ml pentru speciile sensibile; 4 μg/ml pentru speciile moderat rezistente; ≥ 8 μg/ml pentru speciile rezistente;

Haemophilus spp : Sensibil ≤ 4mg/l

Streptococcus pneumoniae şi Streptococcus pyogenes : Sensibil ≤ 0.5 mg/l; rezistent ≥ 2 mg/l

Sensibilitatea:

Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia geografic şi în timp pentru speciile selecţionate; sunt necesare informaţii locale despre rezistenţă, în special pentru tratarea infecţiilor severe. Este necesar să se ceară sfatul experţilor când prevalenţa rezistenţei locale pune la îndoială folosirea azitromicinei.

Spectrul antibacterian al azitromicinei:

Specii obişnuit sensibile

Microorganisme aerobe Gram-pozitive

Staphylococcus aureus

meticilino- sensibil

Streptococcus pneumoniae

penicilino-sensibil

Streptococcus pyogenes

Micro-organisme aerobe Gram-negative

Haemophilus influenzae

Haemophilus parainfluenzae

Legionella pneumophila

Moraxella catarrhalis

Pasteurella multocida

Microorganisme anaerobe

Clostridium perfringens

Fusobacterium spp.

Prevotella spp.

Porphyriomonas spp.

Alte microorganisme

Chlamydia trachomatis

Specii la care ar putea apărea rezistenţă

Microorganisme aerobe Gram-pozitive

Streptococus pneumoniae

penicilino-intermediar sensibil penicilino-rezistent

Microorganisme cu rezistenţă înnăscută

Microorganisme aerobe Gram-pozitive

Enterococcus faecalis

Stafilococi meticilino-rezistenţi (SAMR, SEMR*)

Micro-organisme anaerobe

Bacteroides fragilis

*Stafilococii meticilino-rezistenţi au o prevalenţă mare a rezistenţei dobândite la macrolide şi sunt rar sensibili la azitromicină.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Absorbţie

După administrare orală azitromicina este bine absorbită şi se distribuie rapid din ser în ţesuturi şi diferite organe. După administrarea unei singure doze orale de 500 mg, biodisponibilitatea este de 37 %, iar concentraţia plasmatică maximă (0,41mg/ml) se atinge în 2-3 ore.

Distribuţie

Azitromicina administrată oral are o largă distribuţie în organism. Studiile farmacocinetice au demonstrat o concentrare a azitromicinei semnificativ mai mare (de 50 de ori mai mare) în ţesuturi decât cea plasmatică, ceea ce indică o legare puternică la nivelul ţesuturilor.

Legarea de proteinele plasmatice variază de la 12% la o concentraţie plasmatică de 0,5 micrograme/ml până la 52% la o concentraţie plasmatică de 0,05 micrograme/ml. La starea de echilibru, volumul aparent de distribuţie a fost 31,1 l/kg.

Eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare reflectă timpului de înjumătăţire tisular prin eliminare de 2-4 zile.

Aproximativ 12 % din doza de azitromicină administrată intravenos este excretată nemodificată prin urină timp de 3 zile. În special au fost găsite cantităţi mari de azitromicină nemetabolizată în bilă. De asemenea, au fost detectaţi, tot în bilă, 10 metaboliţi formaţi prin N- şi O-demetilare, hidroxilarea dezoxaminei şi agliconarea lanţurilor şi clivarea cladinozei conjugate. Compararea rezultatelor cromatografiei lichide şi analizelor microbiologice au arătat că metaboliţii azitromicinei nu au activitate antimicrobiană.

În studiile la animale, doze mari de azitromicină au fost găsite în fagocite. A fost de asemenea stabilit că în timpul activării fagocitozei, doze mari de azitromicină sunt eliberate din fagocitele inactive. În concluzie, în testele la animale concentraţia azitromicinei măsurată la locul infecţiei a fost foarte mare.

5.3 Date preclinice de siguranță

În studiile efectuate la animale cu doze de 40 ori mai mari decât dozele terapeutice, azitromicina a provocat fosfolipidoză reversibilă, în general, fără consecinţe toxicologice clare. Nu s-a demonstrat că azitromicina ar provoca reacţii toxice la pacienţi în tratament cu dozele recomandate.

Potenţialul carcinogen

Nu s-au efectuat studii de lungă durată la animale pentru evaluarea potenţialului carcinogen, deoarece medicamentul este indicat numai în tratamentul de scurtă durată şi nu există dovezi de acţiune carcinogenă.

Potenţialul mutagen

Nu s-au evidenţiat dovezi privind potenţialul pentru mutaţii genetice sau cromozomiale în modelele testelor in vivo şi in vitro.

Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere

În studiile de embriotoxicitate efectuate la animale nu s-a observat nici un efect teratogen la şoareci şi şobolani. La şobolani, doze de azitromicină de 100 mg şi 200 mg/kg pe zi au dus la o uşoară întârziere a osificării fetale şi a creşterii materne în greutate. În studiile efectuate pe şobolani în perioada peri- şi post-natală au fost observate uşoare întârzieri ale dezvoltării, ca urmare a tratamentului cu azitromicină în doze de 50 mg/kg pe zi şi mai mari.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Nucleu

Amidon pregelatinizat

Crospovidonă

Hidrogenofosfat de calciu anhidru

Laurilsulfat de sodiu

Stearat de magneziu (E572)

Film

Hipromeloză (E464)

Dioxid de titan (E171)

Lactoză monohidrat

Triacetin (E1518)

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

5 ani

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Cutie cu un blister din PVC/Al a 3 comprimate filmate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerințe speciale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

KRKA d.d, Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

13084/2020/01

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data ultimei reînnoiri a autorizației: Martie 2020

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Aprilie, 2020

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro .