TRIMETAZIDINA LPH 20 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Trimetazidină LPH 20 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine diclorhidrat de trimetazidină 20 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut: Ponceau 4R (E124), galben amurg (E110).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct.6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimate filmate biconvexe, cu aspect uniform, structură compactă şi omogenă, cu margini intacte, cu diametrul de 7 mm, de culoare roşie rubinie.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Trimetazidina este indicată la adulţi ca terapie adăugată la tratamentul simptomatic al pacienţilor cu angină pectorală stabilă insuficient controlaţi terapeutic sau care prezintă intoleranţă la tratamentele antianginoase de primă linie.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doza recomandată este un comprimat care conţine trimetazidină 20 mg de 3 ori pe zi, în timpul meselor.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi cu insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min) (vezi punctele 4.4 şi 5.2), doza recomandată este 1 comprimat a 20 mg de două ori pe zi, adică 1 comprimat dimineaţa şi 1 comprimat seara, în timpul meselor.

Pacienţi vârstnici

Pacienţii vârstnici pot prezenta o expunere crescută la trimetazidină, din cauza scăderii funcţiei renale în corelaţie cu vârsta (vezi punctul 5.2). La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min), doza recomandată este 1 comprimat a 20 mg de două ori pe zi, adică 1 comprimat dimineaţa şi 1 comprimat seara, în timpul meselor.

Creşterea dozelor la pacienţii vârstnici trebuie efectuată cu precauţie (vezi punctul 4.4).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea trimetazidinei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

4.3 Contraindicaţii

• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1
• Boală Parkinson, simptome parkinsoniene, tremor, sindromul picioarelor neliniştite şi alte tulburări de mişcare
• Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Trimetazidină LPH 20 mg comprimate filmate nu este recomandat ca tratament curativ al crizelor de angină pectorală sau ca tratament iniţial în cazul anginei instabile sau al infarctului miocardic, înainte de spitalizare şi în timpul primelor zile de spitalizare.

În cazul reapariţiei crizelor anginoase, se impune reevaluarea coronaropatiei şi, de asemenea, trebuie discutată adaptarea tratamentului (tratament medicamentos şi, eventual, revascularizare).

Trimetazidina poate provoca sau agrava simptomele parkinsoniene (tremor, akinezie, hipertonie), care trebuie investigate în mod regulat, mai ales la pacienţii vârstnici. În situaţiile incerte, pacienţii trebuie îndrumaţi către un medic neurolog pentru investigaţii adecvate.

Apariţia tulburărilor de mişcare, cum sunt simptomele parkinsoniene, sindromul picioarelor neliniştite, tremorul şi instabilitatea în mers, trebuie să ducă la întreruperea definitivă a tratamentului cu trimetazidină.

Aceste cazuri au o incidenţă scăzută şi sunt de obicei reversibile după întreruperea tratamentului. Majoritatea pacienţilor s-a recuperat, în decurs de 4 luni după întreruperea administrării de trimetazidină. Dacă simptomele extrapiramidale persistă mai mult de 4 luni după întreruperea administrării medicamentului, trebuie solicitată opinia unui medic neurolog.

Pot apărea căderi, corelate cu instabilitatea în mers sau cu hipotensiunea arterială, în special la pacienţii care urmează tratament antihipertensiv (vezi punctul 4.8).

Se recomandă precauţie la prescrierea trimetazidinei la pacienţii care prezintă expunere crescută:

• insuficienţă renală moderată (vezi punctele 4.2 şi 5.2)
• pacienţi cu vârsta peste 75 de ani (vezi punctul 4.2).

Comprimatele filmate de Trimetazidină LPH 20 mg conţin coloranţii Ponceau 4R (E124) şi galben amurg (E110), care pot provoca reacţii alergice.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Până în prezent, nu au fost raportate interacţiuni cu alte produse medicamentoase.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Studiile realizate la animale nu au pus în evidenţă un efect teratogen. Totuşi, în absenţa datelor clinice, se va evita administrarea în cursul sarcinii.

De asemenea, se va evita administrarea medicamentului în cursul alăptării.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Trimetazidina nu a avut efecte hemodinamice în studiile clinice; cu toate acestea, pe baza experienţei după punerea pe piaţă, au fost observate cazuri de ameţeli sau somnolenţă (vezi punctul 4.8) care pot influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Tulburări gastro-intestinale moderate (greaţă şi vărsături) au fost observate la un număr mic de pacienţi. Acestea nu impun, de obicei, întreruperea tratamentului.

Reacţiile adverse au fost observate şi raportate cu următoarea frecvenţă: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România:

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

4.9 Supradozaj

Supradozajul este puţin probabil. Măsurile terapeutice sunt: lavaj gastric, terapie de susţinere a funcţiilor vitale şi medicatie simptomatică.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte preparate pentru afecţiuni cardiace

Cod ATC: C01EB15

Faţă de medicamentele antianginoase clasice, efectul diclorhidratului de trimetazidină este independent de nevoile tisulare sau de aportul de oxigen. Diclorhidratul de trimetazidină acţionează direct la nivelul celulei ischemice, fără a produce modificări hemodinamice semnificative. Diclorhidratul de trimetazidină are o importantă acţiune citoprotectoare. Limitează acidoza intracelulară, acumularea de sodiu şi calciu, menţine funcţia contractilă împiedicând citoliza şi distrugerea membranei celulare produse de radicalii liberi, prin toate acestea reducând efectele negative ale ischemiei miocardice. Îmbunătăţirea funcţiilor celulare explică efectele benefice ale diclorhidratului de trimetazidină asupra ischemiei miocardice de repaus sau asupra celei induse de dobutamină. De asemenea, se îmbunătăţeşte şi funcţia contractilă a ventriculului stâng.

Mecanism de acţiune

Diclorhidratul de trimetazidină modifică substratul energetic al miocardului, inhibând fosforilarea oxidativă, metabolismul acizilor graşi şi favorizând glicoliza aerobă. Efectele favorabile ale diclorhidratului de trimetazidină se produc fără modificări hemodinamice semnificative ale frecvenţei cardiace şi tensiunii arteriale, atât în condiţii de repaus cât şi în timpul exerciţiului fizic. Diclorhidratul de trimetazidină nu modifică consumul de oxigen la nivelul miocardului.

Diclorhidratul de trimetazidină scade frecvenţa crizelor anginoase şi creşte toleranţa la efort. Creşterea toleranţei la efort se face fără o creştere disproporţionată a consumului de oxigen la nivelul miocardului, ca rezultat direct al acţiunii citoprotectoare.

Trimetazidina inhibă β-oxidarea acizilor graşi prin blocarea 3-cetoacil-CoA-tiolazei cu lanţ lung, ceea ce duce la creşterea oxidării glucozei. În celula ischemică, energia rezultată în timpul oxidării glucozei necesită un consum mai mic de oxigen comparativ cu cel necesar în cursul procesului de β-oxidare. Potenţarea oxidării glucozei optimizează procesele energetice celulare, menţinând astfel un metabolism energetic adecvat în caz de ischemie.

Efecte farmacodinamice

La pacienţii cu boală cardiacă ischemică, trimetazidina acţionează ca substanţă implicată în metabolism, menţinând la nivelul miocardului concentraţii intracelulare ale fosfatului ce asigură o valoare energetică crescută. Efectele anti-ischemice sunt obţinute fără efecte hemodinamice concomitente.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Studiile clinice au demonstrat eficacitatea şi siguranţa trimetazidinei în tratamentul pacienţilor cu angină pectorală cronică, fie în cazul administrării în monoterapie, fie în cazul în care beneficiul tratamentului cu alte medicamente antianginoase nu a fost suficient.

Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 426 pacienţi (TRIMPOL-II), trimetazidina (60 mg pe zi), adăugată la tratamentul zilnic cu metoprolol 100 mg (50 mg de două ori pe zi) timp de 12 săptămâni, a îmbunătăţit semnificativ statistic parametrii probelor de efort şi simptomele clinice, comparativ cu placebo: durata totală a efortului +20,1 s, p=0,023; capacitatea totală de efort +0,54 METs, p=0,001; timpul până la apariţia subdenivelării cu 1 mm a segmentului ST +33,4 s, p=0,003; timpul până la debutul episodului de angină pectorală +33,9 s, p<0,001; episoade de angină pectorală per săptămână -0,73, p=0,014; utilizare de nitraţi cu acţiune de scurtă durată per săptămână -0,63, p=0,032, fără modificări hemodinamice.

Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 223 pacienţi (Sellier), un comprimat cu eliberare modificată care conţine trimetazidină 35 mg (administrat de două ori pe zi), adăugat la tratamentul cu atenolol 50 mg (o dată pe zi) timp de 8 săptămâni, a determinat la un subgrup de pacienţi (n=173), la 12 ore de la administrarea medicamentului, o creştere semnificativă (+34,4 s, p=0,03) a timpului până la apariţia subdenivelării cu 1 mm a segmentului ST la probele de efort, comparativ cu placebo. O diferenţă semnificativă a fost dovedită şi în ceea ce priveşte timpul până la debutul episodului de angină pectorală (p=0,049). Nu s-au evidenţiat diferenţe semnificative între grupuri pentru celelalte criterii de evaluare secundare (durata totală a efortului, capacitatea totală de efort şi criterii cu privire la simptomatologia clinică).

Într-un studiu randomizat, dublu-orb, cu durata de trei luni, care a inclus 1962 pacienţi (studiul Vasco), au fost evaluate două doze de trimetazidină (70 mg pe zi şi 140 mg pe zi) adăugate la tratamentul cu atenolol 50 mg pe zi, comparativ cu placebo. În populaţia generală, care a inclus atât pacienţi asimptomatici cât şi pacienţi simptomatici, administrarea de trimetazidină nu a reuşit să demonstreze un beneficiu în ceea ce priveşte atât rezultatele ergometrice (durata totală a efortului, timpul până la apariţia subdenivelării cu 1 mm a segmentului ST, timpul până la debutul episodului de angină pectorală) cât şi rezultatele clinice. Cu toate acestea, în subgrupul pacienţilor simptomatici (n=1574) stabilit ca urmare a unei analize post-hoc, trimetazidina (140 mg) a îmbunătăţit semnificativ durata totală a efortului (+23,8 s, comparativ cu +13,1 s pentru placebo); p=0,001 şi timpul până la debutul episodului de angină pectorală (+46,3 s, comparativ cu +32,5 s pentru placebo; p=0,005).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţia diclorhidratului de trimetazidină după administrare orală, este rapidă. Eliminarea diclorhidratului de trimetazidină se face în principal pe cale urinară, în cea mai mare parte ca produs nemodificat.

Proprietăţile farmacocinetice nu sunt influenţate de alimente.

Vârstnici

Clearance-ul total este redus la vârstnici datorită scăderilor normale legate de vârstă ale funcției renale. Analiza PK a populației a arătat că PK-ul de trimetazidină nu este afectat în mare măsură de vârstă. Expunerile au crescut doar de 1,1 ori și de 1,4 ori la voluntarii cu vârste cuprinse între 55 și 65 de ani și respectiv la cei cu vârsta mai mare de 75 de ani, acestea nu justifică o modificare a dozei.

Nu au fost observate probleme de siguranță la pacienții vârstnici, comparativ cu populația generală.

Insuficienţă renală

După administrarea unui comprimat de trimetazidină 35 mg zilnic, expunerea la trimetazidină crește în medie de aproximativ 2 ori la pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min) iar după administrarea unui comprimat de trimetazidină 35 mg o dată la 2 zile, expunerea creşte de 3,1 ori la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), comparativ cu voluntarii sănătoși cu funcție renală normală (vezi pct. 4.2 şi 4.3).

Nu au fost observate probleme de siguranță la acest grup de pacienți, comparativ cu populația generală.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Nu sunt disponibile.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu:

Manitol

Amidon de porumb povidonăTalc

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Ulei hidrogenat vegetal

Stearat de magneziu.

Film:

Opadry II 85 F 25247 Red (alcool polivinilic parţial hidrogenat, macrogol 3350, talc, Ponceau 4R (E124), dioxid de titan (E171), galben de chinolină (E104), galben amurg (E110).

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25^oC, în ambalajul original.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 20 comprimate filmate.

Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 15 comprimate filmate.

Cutie cu 100 blistere din PVC/Al a câte 20 comprimate filmate.

Cutie cu 100 blistere din PVC/Al a câte 15 comprimate filmate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Labormed Pharma S.A., Bd. Theodor Pallady nr. 44 B, Sector 3, Bucureşti, România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

13335/2020/01-02-03-04

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Autorizare - Decembrie 2005

Reînnoirea autorizației – Iulie 2020

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Iulie 2020