NOVOMIX 30 FLEXPEN

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

NovoMix 30 Penfill 100 unităţi/ml, suspensie injectabilă în cartuş

NovoMix 30 FlexPen 100 unităţi/ml, suspensie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

NovoMix 30 Penfill

1 ml suspensie conţine insulină aspart* solubilă/ insulină aspart* cristalizată cu protamină în raport de 30/70 (echivalent cu 3,5 mg) 100 unităţi. 1 cartuş conţine 3 ml echivalent cu 300 unităţi.

NovoMix 30 FlexPen

1 ml suspensie conţine insulină aspart* solubilă/insulină aspart* cristalizată cu protamină în raport de 30/70 (echivalent cu 3,5 mg) 100 unităţi. 1 stilou injector (pen) preumplut conţine 3 ml echivalent cu 300 unităţi.

* Insulina aspart este produsă în Saccharomyces cerevisiae, prin tehnologie ADN recombinant.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Suspensie injectabilă.

Suspensia este opalescentă, albă şi apoasă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

NovoMix 30 este indicat pentru tratamentul diabetului zaharat la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 10 ani şi peste.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Potenţa analogilor de insulină, inclusiv insulina aspart este exprimată în unităţi, în timp ce potenţa insulinei umane este exprimată în unităţi internaţionale.

Doza de NovoMix 30 se stabileşte individual, în concordanţă cu necesităţile pacientului.

Monitorizarea glicemiei şi ajustarea dozelor de insulină sunt recomandate pentru obţinerea unui control glicemic optim.

NovoMix 30 poate fi administrat în monoterapie la pacienţii cu diabet zaharat tip 2. De asemenea, NovoMix 30 poate fi administrat în asociere cu medicamente antidiabetice orale şi/sau agonişti ai receptorului GLP-1. Pentru pacienţii cu diabet zaharat tip 2, doza iniţială recomandată de NovoMix 30 este de 6 unităţi la micul dejun şi 6 unităţi la cină (masa de seară). De asemenea, tratamentul poate fi inițiat cu 12 unităţi doză unică la cină (masa de seară). Când NovoMix 30 se administrează o dată pe zi, iar doza este mai mare de 30 de unităţi, în general este recomandat să se împartă doza în două părţi egale şi să se efectueze două administrări (una la micul dejun şi una la cină). În cazul în care administrarea NovoMix 30 de două ori pe zi conduce la episoade hipoglicemice diurne recurente, doza matinală poate fi împărţită în doza de dimineaţă şi cea de prânz (administrare de trei ori pe zi).

Pentru ajustarea dozelor se recomandă următorul ghid de titrare:

Trebuie utilizate cele mai mici valori ale glicemiei pre-prandiale din ultimele trei zile. Doza nu trebuie crescută dacă a survenit hipoglicemia pe parcursul acestor zile. Ajustarea dozei poate fi făcută o dată pe săptămână până când este atinsă valoarea ţintă HbA_1c. Valorile pre-prandiale ale glicemiei ar trebui utilizate pentru a evalua dacă doza anterioară a fost adecvată.

La pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, se recomandă o reducere a dozei de 20% pentru pacienţii cu un nivel de HbA_1c mai mic de 8% atunci când un agonist al receptorului GLP-1 este adăugat la NovoMix 30, pentru a reduce riscul de hipoglicemie. Pentru pacienţii cu o HbA_1c mai mare de 8%, trebuie luată în considerare reducerea dozei. Ulterior, doza trebuie ajustată individual.

La pacienţii cu diabet zaharat tip 1, necesarul individual de insulină este cuprins obişnuit între 0,5 şi 1,0 unitate/kg şi zi. Acest necesar poate fi asigurat total sau parţial de NovoMix 30.

Ajustarea dozei poate fi necesară dacă pacienţii depun efort fizic mai intens, îşi modifică dieta sau în timpul bolilor concomitente.

Grupuri speciale de pacienţi

Pacienţi vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani)

NovoMix 30 poate fi administrat pacienţilor vârstnici; totuşi, există o experienţă limitată privind utilizarea NovoMix 30 în asociere cu medicamente antidiabetice orale la pacienţi cu vârsta peste 75 de ani.

La pacienţii vârstnici, monitorizarea glicemiei trebuie intensificată şi dozele de insulină aspart ajustate în funcţie de necesităţile individuale.

Insuficienţă renală şi hepatică

Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacientului.

La pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, monitorizarea glicemiei trebuie intensificată şi dozele de insulină aspart ajustate în funcţie de necesităţile individuale.

Copii şi adolescenţi

NovoMix 30 poate fi administrat la adolescenţi şi copii cu vârsta de 10 ani şi peste când insulina premixată este de preferat. Experienţa clinică este limitată cu NovoMix 30 la copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 9 ani (vezi pct. 5.1).

Nu sunt disponibile date referitoare la utilizarea NovoMix 30 la copii cu vârsta sub 6 ani.

Transferul de pe alte insuline

La transferul pacienţilor de pe tratamentul cu insulină umană bifazică pe NovoMix 30, se va începe cu administrarea aceleiaşi doze şi cu acelaşi regim, apoi se ajustează treptat dozele în funcţie de necesităţile individuale (vezi recomandările pentru ajustarea dozelor din tabelul de mai sus). Monitorizarea atentă a glicemiei este recomandată în timpul transferului şi în timpul primelor săptămâni după acesta (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

NovoMix 30 este o suspensie bifazică de analog de insulină, insulina aspart. Suspensia conţine insulină aspart cu acţiune rapidă şi cu acţine intermediară în raport de 30/70.

NovoMix 30 se administrează numai subcutanat.

NovoMix 30 se administrează subcutanat prin injectare în coapsă sau în peretele abdominal. Dacă vă este comod, pot fi utilizate regiunea fesieră sau deltoidiană. Locurile de injectare trebuie schimbate de fiecare dată în cadrul aceleiaşi regiuni anatomice pentru a reduce riscul de lipodistrofie și amiloidoză cutanată (vezi pct. 4.4 și 4.8). Influenţa diferitelor locuri de injectare asupra absorbţiei NovoMix 30 nu a fost investigată. Durata acţiunii variază în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură şi gradul activităţii fizice.

NovoMix 30 prezintă un debut mai rapid al acţiunii decât insulinele umane bifazice şi în general trebuie administrat imediat înainte de masă. Când este necesar, NovoMix 30 poate fi administrat la scurt timp după masă.

Pentru instrucţiuni detaliate privind utilizarea, consultaţi prospectul.

NovoMix 30 Penfill

Administrare cu un sistem de administrare a insulinei

NovoMix 30 Penfill este recomandat pentru a fi utilizat cu dispozitivele Novo Nordisk de administrare a insulinei şi cu acele NovoFine sau NovoTwist. NovoMix 30 Penfill este indicat doar pentru injectare subcutanată cu stilou injector (pen) reutilizabil. Dacă este necesară administrarea printr-o seringă, trebuie utilizat un flacon.

NovoMix 30 FlexPen

Administrare cu FlexPen

NovoMix 30 FlexPen este un stilou injector preumplut (cu cod de culoare) recomandat pentru a fi utilizat cu acele NovoFine sau NovoTwist. FlexPen eliberează între 1 şi 60 de unităţi, în trepte de câte o unitate. NovoMix 30 FlexPen este indicat doar pentru injectare subcutanată. Dacă este necesară administrarea printr-o seringă, trebuie utilizat un flacon.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii (enumeraţi la pct. 6.1).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

NovoMix 30 nu trebuie administrat intravenos, deoarece poate determina hipoglicemie severă. Administrarea intramusculară trebuie evitată. NovoMix 30 nu trebuie utilizat în pompele de insulină.

Înainte de a călători în zone cu diferenţă de fus orar, pacientul trebuie să discute cu medicul deoarece aceasta poate însemna că pacientul va trebui să-şi administreze insulina şi să ia mesele la ore diferite.

Hiperglicemie

Administrarea inadecvată a unor doze sau întreruperea tratamentului, în special în cazul diabetului zaharat de tip 1, poate duce la hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică. De regulă, primele simptome de hiperglicemie apar treptat pe parcursul câtorva ore sau zile. Acestea includ sete, poliurie, greaţă, vărsături, somnolenţă, xerodermie eritematoasă, xerostomie, pierderea apetitului alimentar precum şi respiraţie cu miros de acetonă. În diabetul zaharat de tip 1, evenimentele hiperglicemice netratate duc, în cele din urmă, la cetoacidoză diabetică care este potenţial letală.

Hipoglicemie

Omiterea unei mese sau efortul fizic excesiv neplanificat pot duce la hipoglicemie.

Hipoglicemia poate să apară dacă doza de insulină este prea mare faţă de necesar. În caz de hipoglicemie sau în cazul în care este suspectată hipoglicemie, NovoMix nu trebuie să fie injectat. După stabilizarea glicemiei pacientului, trebuie luată în considerare ajustarea dozei (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 4.9).

Comparativ cu insulina umană bifazică, NovoMix 30 poate avea un efect mai pronunţat de scădere a glicemiei până la 6 ore după injectare. În funcţie de pacient, poate fi necesară compensarea acestui fenomen prin adaptarea dozei de insulină şi/sau a aportului alimentar.

Pacienţii al căror control glicemic este esenţial îmbunătăţit, de exemplu prin terapie intensificată cu insulină, pot prezenta o modificare a simptomelor obişnuite de avertizare a hipoglicemiei şi trebuie preveniţi în această privinţă. Simptomele de avertizare obişnuite pot să dispară la pacienţii cu diabet zaharat care a debutat cu mult timp în urmă.

Un control riguros al glicemiei poate creşte potenţialul pentru producerea episoadelor de hipoglicemie, de aceea, o atenţie specială este necesară pe durata intensificării dozajului, aşa cum este subliniat la pct. 4.2.

Întrucât NovoMix 30 trebuie administrat în strânsă corelaţie cu mesele, trebuie avută în vedere instalarea rapidă a efectului la pacienţii cu boli asociate sau care urmează alte tratamente, la care este de aşteptat o întârziere a absorbţiei principiilor alimentare.

Bolile concomitente, în special infecţiile şi stările febrile, cresc în mod obişnuit necesarul de insulină al pacientului. Afecţiunile concomitente ale rinichilor, ficatului sau cele ale glandelor suprarenale, hipofizei sau tiroidei pot necesita modificări ale dozei de insulină.

Când pacienţii sunt transferaţi între tipuri diferite de insulină, simptomele precoce de avertizare ale hipoglicemiei se pot modifica sau pot deveni mai puţin pronunţate faţă de cele prezentate în timpul tratamentului cu insulina anterioară.

Transferul de pe alte insuline

Schimbarea tipului sau a mărcii de insulină trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă. Modificări ale concentraţiei, mărcii (fabricantul), tipului, originii (insulină animală, insulină umană sau analog de insulină umană) şi/sau metodei de fabricaţie (ADNr faţă de insulina de provenienţă animală) pot face necesară modificarea dozei. La pacienţii transferaţi de pe alt tip de insulină pe NovoMix 30 poate fi necesară creşterea frecvenţei administrărilor zilnice sau modificarea dozelor faţă de medicamentele care conţin insulină pe care le utilizau în mod obişnuit. Dacă este necesară ajustarea dozei, aceasta poate surveni de la prima doză sau în timpul primelor săptămâni sau luni de tratament.

Reacţii la locul de injectare

Ca în orice tratament cu insulină, pot apărea reacţii la locul de injectare care includ durere, eritem, urticarie, inflamaţie, echimoze, tumefacţie şi prurit. Schimbarea continuă prin rotaţie a locurilor de injectare în cadrul aceleiaşi regiuni anatomice reduce riscul de apariţie a acestor reacţii. De regulă, aceste reacţii dispar pe parcursul câtorva zile, până la câteva săptămâni. În cazuri rare, reacţiile la locul de injectare pot necesita întreruperea administrării NovoMix 30.

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat

Pacienții trebuie instruiți să alterneze continuu locurile de injectare, pentru a reduce riscul de apariție a lipodistrofiei și amiloidozei cutanate. Există un posibil risc de absorbție întârziată a insulinei sau de reglare insuficientă a glicemiei în urma injectării insulinei în locuri unde au apărut aceste reacții. S-a raportat că schimbarea bruscă a locului de injectare cu o zonă neafectată duce la hipoglicemie. Se recomandă monitorizarea glicemiei după schimbarea locului de injectare dintr-o zonă afectată într-o zonă neafectată și se poate avea în vedere ajustarea dozei de medicament antidiabetic.

Asocierea NovoMix cu pioglitazona

Au fost raportate cazuri de insuficienţă cardiacă atunci când pioglitazona a fost utilizată în asociere cu insulina, în special la pacienţi cu factori de risc pentru insuficienţa cardiacă. Acest fapt trebuie reţinut atunci când se ia în considerare asocierea pioglitazonei cu NovoMix. Dacă se utilizează această asociere, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de insuficienţă cardiacă, surplus ponderal şi edeme. Tratamentul cu pioglitazonă trebuie oprit în cazul în care se manifestă o deteriorare a simptomelor cardiace.

Evitarea confuziilor accidentale/erorilor legate de medicamente

Pacienţii trebuie instruiţi să verifice întotdeauna eticheta insulinei înainte de fiecare injecţie, pentru a evita confuziile accidentale dintre NovoMix ṣi alte produse care conţin insulină.

Anticorpi anti-insulină

Administrarea insulinei poate determina formarea anticorpilor anti-insulină. În cazuri rare, prezenţa acestor anticorpi anti-insulină poate necesita ajustarea dozelor de insulină pentru a corecta tendinţa la hiperglicemie sau hipoglicemie.

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Se cunoaşte că unele medicamente interacţionează cu metabolismul glucozei.

Următoarele substanţe pot reduce necesarul de insulină al pacientului:

Antidiabetice orale, agonişti ai receptorului GLP-1, inhibitori de monoaminoxidază (IMAO), blocante beta-adrenergice, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), salicilaţi, steroizi anabolizanţi şi sulfonamide.

Următoarele substanţe pot creşte necesarul de insulină al pacientului:

Contraceptive orale, tiazide, glucocorticoizi, hormoni tiroidieni, simpatomimetice, hormon de creştere şi danazol.

Blocantele beta-adrenergice pot masca simptomele hipoglicemiei.

Octreotida/lanreotida pot fie să crească, fie să reducă necesarul de insulină.

Alcoolul etilic poate intensifica sau reduce efectul hipoglicemiant al insulinei.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Experienţa clinică privind utilizarea NovoMix 30 în timpul sarcinii este limitată.

Studiile de reproducere la animale nu au evidenţiat nicio diferenţă între insulina aspart şi insulina umană în ceea ce priveşte embriotoxicitatea sau teratogenitatea.

În general, în timpul sarcinii sau atunci când se doreşte sarcina se recomandă intensificarea controlului glicemiei şi supravegherea femeilor gravide cu diabet zaharat. De obicei, necesarul de insulină scade în primul trimestru de sarcină şi creşte în al doilea şi al treilea trimestru. După naştere, necesarul de insulină revine rapid la valorile anterioare sarcinii.

Alăptarea

În timpul alăptării nu există restricţii privind tratamentul cu NovoMix 30. Tratamentul cu insulină al mamelor care alăptează nu prezintă risc pentru copil. Totuşi, poate fi necesară ajustarea dozei de NovoMix 30.

Fertilitatea

Studiile privind efectele asupra funcţiei de reproducere la animale nu au evidenţiat nicio diferenţă între insulina aspart şi insulina umană în ceea ce priveşte fertilitatea.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Capacitatea pacienţilor de a se concentra şi a reacţiona poate fi afectată prin hipoglicemie. Aceasta poate reprezenta un risc în situaţiile în care aceste capacităţi sunt de importanţă specială (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea de utilaje).

Pacienţii trebuie sfătuiţi să ia măsuri de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timpul conducerii de vehicule sau folosirii utilajelor. Aceasta este important în special pentru cei cu simptome minore sau fără simptome de avertizare a hipoglicemiei sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. În aceste circumstanţe, se recomandă reconsiderarea conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Reacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează NovoMix sunt în principal determinate de efectul farmacologic al insulinei aspart.

Hipoglicemia este cel mai frecventă reacţie adversă raportată în timpul tratamentului. Frecvenţa hipoglicemiei variază în funcţie de grupurile de pacienţi, doze şi nivelul de control glicemic, vezi mai jos, Descrierea reacţiilor adverse selectate.

La iniţierea tratamentului cu insulină pot apărea tulburări de refracţie, edeme şi reacţii la locul injectării (durere, eritem, urticarie, inflamaţie, echimoze, tumefacţie şi prurit la locul de injectare). În mod normal, aceste reacţii sunt tranzitorii. Îmbunătăţirea rapidă a controlului glicemic se poate asocia cu neuropatie dureroasă acută, care este, de regulă, reversibilă. Intensificarea tratamentului cu insulină urmată de îmbunătăţirea bruscă a controlului glicemic se poate asocia cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice, în timp ce îmbunătăţirea pe termen lung a controlului glicemic reduce riscul de progresie a retinopatiei diabetice.

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Reacţiile adverse enumerate în continuare se bazează pe datele din studiile clinice şi sunt clasificate în conformitate cu frecvenţa MedDRA şi pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite după următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100, < 1/10); mai puţin frecvente ((≥ 1/1000, < 1/100); rare ((≥ 1/10000, < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi evaluată pe baza datelor disponibile).

* vezi Descrierea reacţiilor adverse selectate.

† RA din datele obținute după punerea pe piață a medicamentului.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Reacţii anafilactice

Apariţia reacţiilor de hipersensibilitate generalizată (incluzând erupţie cutanată tranzitorie generalizată, prurit, transpiraţii, tulburări gastrointestinale, angioedem, dificultăţi în respiraţie, palpitaţii şi hipotensiune arterială) este foarte rară, dar poate pune viaţa în pericol.

Hipoglicemie

Hipoglicemia este cel mai frecvent raportată reacţie adversă. Poate surveni dacă doza de insulină este prea mare faţă de necesităţi. Hipoglicemia severă poate conduce la pierderea conştienţei şi/sau convulsii şi poate avea ca rezultat afectarea temporară sau permanentă a funcţiilor cerebrale sau chiar decesul. În mod obişnuit simptomele hipoglicemiei apar subit. Acestea pot include transpiraţii reci, paloare rece, fatigabilitate, nervozitate sau tremor, anxietate, senzaţie de oboseală sau slăbiciune neobişnuită, confuzie, dificultăţi de concentrare, somnolenţă, senzaţie exagerată de foame, tulburări de vedere, cefalee, greaţă şi palpitaţii.

În studiile clinice s-a observat faptul că frecvenţa hipoglicemiei a variat în funcţie de grupurile de pacienţi, doze şi nivelul de control glicemic. În timpul studiilor clinice, ratele totale de hipoglicemie nu au prezentat diferenţe între pacienţii trataţi cu insulină aspart comparativ cu insulina umană.

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat

Lipodistrofia (inclusiv lipohipertrofia, lipoatrofia) și amiloidoza cutanată pot apărea la nivelul locului de injectare și pot întârzia absorbția locală a insulinei. Alternarea continuă a locurilor de injectare din cadrul unei anumite regiuni de injectare poate contribui la reducerea sau prevenirea acestor reacţii (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

Frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse observate la copii şi adolescenţi, analizată pe baza datelor obţinute după punerea pe piaţă şi din studiile clinice, nu au prezentat diferenţe faţă de experienţa din populaţia generală.

Alte grupuri speciale de pacienţi

Frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse observate la pacienţi vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, analizată pe baza datelor obţinute după punerea pe piaţă şi din studiile clinice, nu au prezentat diferenţe faţă de experienţa din populaţia generală.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Un supradozaj specific pentru insulină nu poate fi definit cu toate acestea hipoglicemia se poate dezvolta în stadii secvenţiale dacă sunt administrate doze prea mari comparativ cu necesarul pacienţilor:

• Episoade hipoglicemice uşoare, care pot fi tratate prin ingestie de glucoză sau produse care conţin zahăr. Prin urmare, se recomandă ca pacienţii cu diabet zaharat să aibă întotdeauna asupra lor alimente care conţin zahăr.
• Episoade hipoglicemice severe, cu pierderea conștienţei, care pot fi tratate fie cu glucagon (0,5 - 1 mg) injectat intramuscular sau subcutanat de către o persoană instruită, fie cu glucoză administrată intravenos de către personalul medical. Dacă pacienţii nu răspund la glucagon în decurs de 10 - 15 minute, trebuie administrată şi glucoză intravenos. După recăpătarea conștienţei, pentru a preveni recăderea, se recomandă administrarea orală de carbohidraţi.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente utilizate în diabetul zaharat. Insuline şi analogi injectabili cu acţiune intermediară sau lungă combinată cu acţiune rapidă. Cod ATC: A10AD05.

NovoMix 30 este o suspensie bifazică care conţine 30% insulină aspart solubilă (analog de insulină umană cu acţiune rapidă) şi 70% insulină aspart cristalizată cu protamină (analog de insulină umană cu acţiune intermediară).

Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice

Efectul insulinei aspart de scădere a glicemiei se datorează legării de receptorii insulinei de la nivelul celulelor musculare şi adipoase, cu facilitarea consecutivă a captării glucozei şi inhibarea simultană a producerii sale în ficat.

NovoMix 30 este o insulină bifazică care conţine 30% insulină aspart solubilă. Aceasta are un debut rapid al acţiunii, permiţând administrarea mai aproape de masă (între 0 şi 10 minute înainte/după masă), comparativ cu insulina umană solubilă. Faza cristalină (70%) este reprezentată de insulina aspart cristalizată cu protamină, care are un profil de acţiune similar cu cel al insulinei umane NPH.

Când NovoMix 30 se injectează subcutanat, debutul acţiunii survine în decurs de 10-20 minute de la injectare. Efectul maxim se manifestă între 1 şi 4 ore după injectare. Durata de acţiune este de până la 24 ore (figura 1).

Figura 1: Profilul activităţii NovoMix 30 (___) şi insulina umană bifazică 30 (---) la subiecţi sănătoşi.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Într-un studiu efectuat timp de 3 luni la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 şi 2, NovoMix 30 a dovedit un control similar al nivelului hemoglobinei glicozilate comparativ cu insulina umană bifazică 30. Insulina aspart este echipotentă molar cu insulina umană. În comparaţie cu insulina umană bifazică 30, administrarea NovoMix 30 înaintea micului dejun şi a cinei a avut ca rezultat valori mai mici ale glicemiei postprandiale după cele două mese (mic dejun şi cină).

O meta-analiză care a inclus nouă studii clinice la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 şi 2 a demonstrat că valorile glicemiei á jeun au fost mai mari în cazul pacienţilor trataţi cu NovoMix 30 decât în cazul celor cărora li s-a administrat insulină umană bifazică 30.

Într-un studiu clinic randomizat, 341 pacienţi cu diabet zaharat tip 2 au fost trataţi cu NovoMix 30 în monoterapie sau în asociere cu metformină sau cu metformină şi sulfoniluree. După 16 săptămâni de tratament, principala variabilă a eficacităţii - hemoglobina glicozilată HbA_1c - nu diferă la pacienţii trataţi cu NovoMix 30 în asociere cu metformină si pacienţii trataţi cu metformină şi sulfoniluree. În acest studiu 57% dintre pacienţi au avut o valoare iniţială a HbA_1c peste 9%; la aceşti pacienţi tratamentul cu NovoMix 30 în asociere cu metformină a avut ca rezultat valori semnificativ mai mici ale HbA_1c decât la pacienţii trataţi cu metformină şi sulfoniluree.

Într-un studiu clinic randomizat, pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 insuficient controlaţi doar cu medicamente hipoglicemiante orale au fost trataţi cu NovoMix 30 de două ori pe zi (117 pacienți) sau au fost trataţi cu insulină glargine o dată pe zi (116 pacienți). După 28 de săptămâni de tratament conform ghidului de dozare menţionat la pct. 4.2, media reducerii HbA_1c a fost de 2,8% cu NovoMix 30 (media la momentul iniţial = 9,7%). Cu NovoMix 30, 66% şi respectiv 42% dintre pacienţi au atins niveluri HbA_1c sub 7% şi respectiv 6,5%, iar media FPG a fost redusă cu 7 mmol/l (de la 14,0 mmol/iniţial la 7,1 mmol/l).

În cazul pacienţilor cu diabet zaharat de tip 2, o meta-analiză a demonstrat existenţa unui risc global mai scăzut de apariţie a episoadelor hipoglicemice nocturne şi a hipoglicemiilor majore în urma tratamentului cu NovoMix 30, comparativ cu insulina umană bifazică 30. Riscul global al episoadelor hipoglicemice diurne a fost mai crescut la pacienţii trataţi cu NovoMix 30.

Copii şi adolescenţi

Într-un studiu clinic de 16 săptămâni efectuat la 167 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 18 ani sa comparat controlul glicemiei post-prandiale obţinut cu NovoMix 30 faţă de insulina umană/insulina bifazică umană 30 administrate la masă şi insulina NPH administrată la culcare. Pe toată durata studiului media HbA_1c a rămas similară faţă de valoarea iniţială în ambele grupe de tratament şi nu a fost nicio diferenţă în rata hipoglicemiilor cu NovoMix 30 sau insulina bifazică umană 30. Într-un studiu mai restrâns (54 de pacienţi), la pacienți mai tineri, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani, dublu orb, încrucişat (cu durata de 12 săptămâni în fiecare grup de tratament), rata episoadelor hipoglicemice şi creşterea glicemiei post-prandiale au fost semnificativ mai mici pe NovoMix 30 comparativ cu insulina bifazică umană 30. La finalul studiului HbA_1c a fost semnificativ mai mică în grupul tratat cu insulină bifazică umană 30 comparativ cu NovoMix 30.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie, distribuţie şi eliminare

În insulina aspart, substituirea aminoacidului prolină cu acid aspartic în poziţia B28 reduce tendinţa de a forma hexameri după cum s-a observat la insulina umană solubilă. Insulina aspart din faza solubilă a NovoMix 30 reprezintă 30% din totalul de insulină: aceasta este absorbită mai repede din ţesutul subcutanat decât componenta solubilă a insulinei umane bifazice. Restul de 70% este constituit din insulina aspart cristalizată cu protamină; aceasta are un profil de absorbţie prelungit, similar cu cel al insulinei NPH umane.

Concentraţia serică maximă de insulină este în medie cu 50% mai mare pentru NovoMix 30 decât pentru insulina umană bifazică 30. Timpul de realizare a concentraţiei maxime este, în medie, jumătate din cel corespunzător insulinei umane bifazice 30. La voluntari sănătoşi, valoarea medie a concentraţiei plasmatice maxime, de 140 ± 32 pmol/l, a fost realizată după circa 60 minute de la injectarea subcutanată a 0,2 unităţi/kg. Timpul mediu de înjumătăţire (t½) al NovoMix 30, care reflectă viteza de absorbţie a fracţiunii legată de protamină, a fost de aproximativ 8-9 ore. Nivelurile de insulină serică au revenit la valorile iniţiale după 15-18 ore de la injectarea subcutanată a unei doze. La pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, concentraţia maximă a fost realizată după aproximativ 95 minute de la administrare şi concentraţii evident mai mari decât zero au fost evidenţiate şi la nu mai puţin de 14 ore de la administrare.

Grupuri speciale de pacienţi

Farmacocinetica NovoMix 30 nu a fost investigată la pacienţi vârstnici sau la pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică.

Copii şi adolescenţi

Farmacocinetica NovoMix 30 nu a fost investigată la copii şi adolescenţi. Totuşi, proprietăţile farmacocinetice şi farmacodinamice ale insulinei aspart solubile au fost investigate la copii (6-12 ani) şi adolescenţi (13-17 ani) cu diabet tip 1. Insulina aspart a fost absorbită rapid la ambele grupe de vârstă, cu t_max similar ca şi la adulţi. Totuşi, C_max a fost diferit în ambele grupe de vârstă, subliniind importanţa titrării individualizate a insulinei aspart.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi a dezvoltării.

Studii in vitro, care includ legarea de receptorii insulinei şi IGF-1 şi efectele asupra creşterii celulare, au demonstrat că insulina aspart se comportă foarte asemănător cu insulina umană. Studiile demonstrează, de asemenea, că disocierea insulinei aspart de receptorul insulinei este echivalentă cu cea a insulinei umane.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Glicerol

Fenol

Metacrezol

Clorură de zinc

Hidrogenofosfat de disodiu dihidrat

Clorură de sodiu

Sulfat de protamină

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

Înainte de deschidere: 2 ani.

În timpul utilizării sau când este transportat ca rezervă: Medicamentul poate fi păstrat maximum 4 săptămâni.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Înainte de deschidere: A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A se păstra departe de elementul de refrigerare. A nu se congela.

NovoMix 30 Penfill

În timpul utilizării sau când este transportat ca rezervă: A se păstra la temperaturi sub 30°C. A nu se păstra la frigider. A nu se congela.

A se păstra cartuşul în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

NovoMix 30 FlexPen

În timpul utilizării sau când este transportat ca rezervă: A se păstra la temperaturi sub 30°C. A nu se păstra la frigider. A nu se congela.

A se păstra FlexPen acoperit cu capacul, pentru a fi protejat de lumină.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

NovoMix 30 Penfill

3 ml suspensie în cartuş (sticlă tip 1) cu un piston (din bromobutil) şi un dop din cauciuc (din bromobutil/poliizopren). Cartuşul conţine o bilă din sticlă pentru facilitarea omogenizării.

Cutii conţinând 5 sau 10 cartuşe. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

NovoMix 30 FlexPen

3 ml suspensie în cartuş (sticlă tip 1) cu un piston (din bromobutil) şi un dop din cauciuc (din bromobutil/poliizopren) inclus într-un stilou injector preumplut multidoză de unică folosinţă, confecţionat din polipropilenă. Cartuşul conţine o bilă din sticlă pentru facilitarea omogenizării.

Mărimea ambalajului: 1 (cu sau fără ace), 5 (fără ace) şi 10 (fără ace) stilouri injectoare preumplute. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

După scoaterea NovoMix 30 Penfill sau NovoMix 30 FlexPen din frigider, se recomandă să se aştepte ca NovoMix 30 Penfill sau NovoMix 30 FlexPen să ajungă la temperatura camerei înainte de omogenizarea insulinei, conform instrucţiunilor pentru prima utilizare.

Nu utilizaţi medicamentul dacă observaţi că lichidul omogenizat nu prezintă un aspect uniform alb, opalescent şi apos.

Se va atrage atenţia pacientului asupra faptului că NovoMix 30 trebuie omogenizat imediat înainte de utilizare.

NovoMix 30 nu trebuie utilizat dacă a fost congelat.

Se va atrage atenţia pacientului că trebuie să îndepărteze acul după fiecare injectare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Acele, cartuṣele şi stilourile injectoare preumplute nu trebuie împărțite cu alte persoane.

Cartuşul nu trebuie reumplut.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Danemarca

8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

NovoMix 30 Penfill

EU/1/00/142/004

EU/1/00/142/005

NovoMix 30 FlexPen

EU/1/00/142/009

EU/1/00/142/010

EU/1/00/142/023

EU/1/00/142/024

EU/1/00/142/025

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 1 August 2000

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 02 Iulie 2010

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

NovoMix 50 Penfill 100 unităţi/ml suspensie injectabilă în cartuş

NovoMix 50 FlexPen 100 unităţi/ml, suspensie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

NovoMix 50 Penfill

1 ml suspensie conţine insulină aspart* solubilă/ insulină aspart* cristalizată cu protamină în raport de 50/50 (echivalent cu 3,5 mg) 100 unităţi. 1 cartuş conţine 3 ml echivalent cu 300 unităţi.

NovoMix 50 FlexPen

1 ml suspensie conţine insulină aspart* solubilă/ insulină aspart* cristalizată cu protamină în raport de 50/50 (echivalent cu 3,5 mg) 100 unităţi. 1 stilou injector preumplut (pen) conţine 3 ml echivalent cu 300 unităţi.

*Insulina aspart este produsă în Saccharomyces cerevisiae, prin tehnologie ADN recombinant.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Suspensie injectabilă.

Suspensia este opalescentă, albă şi apoasă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

NovoMix 50 este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu diabet zaharat.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Potenţa analogilor de insulină, inclusiv insulina aspart este exprimată în unităţi, în timp ce potenţa insulinei umane este exprimată în unităţi internaţionale.

Doza de NovoMix 50 se stabileşte în concordanţă cu nevoile pacientului. Monitorizarea glicemiei şi ajustarea dozelor de insulină sunt recomandate pentru obţinerea unui control glicemic optim.

Necesarul individual de insulină este cuprins în mod obişnuit între 0,5 şi 1,0 unitate/kg şi zi. Acest necesar poate fi asigurat total sau parţial de NovoMix 50.

La pacienţii cu diabet zaharat tip 2, NovoMix 50 poate fi administrat în monoterapie sau în asociere cu metformină, când metformina în monoterapie nu realizează un control glicemic satisfăcător.

Ajustarea dozei poate fi necesară dacă pacienţii depun efort fizic mai intens, îşi modifică dieta sau în timpul bolilor concomitente.

Grupuri speciale de pacienţi

La pacienţi vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani) şi la pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală, monitorizarea glicemiei trebuie intensificată şi dozele de insulină aspart ajustate în funcţie de necesităţile individuale.

Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacientului.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea NovoMix 50 la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Transferul de pe alte insuline

Transferul de pe alte insuline pe NovoMix 50 poate necesita ajustarea dozelor şi a timpului de administrare. Monitorizarea atentă a glicemiei este recomandată în timpul transferului şi în timpul primelor săptămâni după acesta (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

NovoMix 50 este o suspensie bifazică de analog de insulină, insulina aspart. Suspensia conţine insulină aspart cu acţiune rapidă şi cu acţiune intermediară în raport de 50/50.

NovoMix 50 se administrează numai subcutanat.

NovoMix 50 se administrează subcutanat prin injectare în coapsă sau în peretele abdominal. Dacă vă este comod, pot fi utilizate regiunea fesieră sau deltoidiană. Locurile de injectare trebuie schimbate de fiecare dată în cadrul aceleiaşi regiuni anatomice pentru a reduce riscul de lipodistrofie și amiloidoză cutanată (vezi pct. 4.4 și 4.8). Influenţa diferitelor locuri de injectare asupra absorbţiei NovoMix 50 nu a fost investigată. Durata acţiunii variază în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatura şi nivelul activităţii fizice.

NovoMix 50 prezintă un debut mai rapid al acţiunii decât insulinele umane bifazice şi în general trebuie administrat imediat înainte de masă. Când este necesar, NovoMix 50 poate fi administrat la scurt timp după masă.

Pentru instrucţiuni detaliate privind utilizarea, consultaţi prospectul.

NovoMix 50 Penfill

Administrare cu un sistem de administrare a insulinei

NovoMix 50 Penfill este recomandat pentru a fi utilizat cu dispozitivele Novo Nordisk de administrare a insulinei şi cu acele NovoFine sau NovoTwist. NovoMix 50 Penfill este indicat doar pentru injectare subcutanată cu stilou injector (pen) reutilizabil. Dacă este necesară administrarea printr-o seringă, trebuie utilizat un flacon.

NovoMix 50 FlexPen

Administrarea cu FlexPen

NovoMix 50 FlexPen este un stilou injector preumplut (cu cod de culoare) recomandat pentru a fi utilizat cu acele NovoFine sau NovoTwist. FlexPen eliberează între 1 şi 60 de unităţi, în trepte de câte o unitate. NovoMix 50 FlexPen este indicat doar pentru injectare subcutanată. Dacă este necesară administrarea printr-o seringă, trebuie utilizat un flacon.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii (enumeraţi la pct. 6.1).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

NovoMix 50 nu trebuie administrat intravenos, deoarece poate determina hipoglicemie severă. Administrarea intramusculară trebuie evitată. NovoMix 50 nu trebuie utilizat în pompele de insulină.

Înainte de a călători în zone cu diferenţă de fus orar, pacientul trebuie să discute cu medicul deoarece aceasta poate însemna că pacientul va trebui să-şi administreze insulina şi să ia mesele la ore diferite.

Hiperglicemie

Administrarea inadecvată a unor doze sau întreruperea tratamentului, în special în cazul diabetului zaharat de tip 1, poate duce la hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică. De regulă, primele simptome de hiperglicemie apar treptat pe parcursul câtorva ore sau zile. Acestea includ sete, poliurie, greaţă, vărsături, somnolenţă, xerodermie eritematoasă, xerostomie, pierderea apetitului alimentar precum şi respiraţie cu miros de acetonă. În diabetul zaharat de tip 1, evenimentele hiperglicemice netratate duc, în cele din urmă, la cetoacidoză diabetică care este potenţial letală.

Hipoglicemie

Omiterea unei mese sau efortul fizic excesiv, neplanificat poate duce la hipoglicemie.

Hipoglicemia poate să apară dacă doza de insulină este prea mare faţă de necesar. În caz de hipoglicemie sau în cazul în care este suspectată hipoglicemie, NovoMix nu trebuie să fie injectat. După stabilizarea glicemiei pacientului, trebuie luată în considerare ajustarea dozei (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 4.9).

Pacienţii al căror control glicemic este esenţial îmbunătăţit, de exemplu prin terapie intensificată cu insulină, pot prezenta o modificare a simptomelor obişnuite de avertizare a hipoglicemiei şi trebuie preveniţi în această privinţă. Simptomele de avertizare obişnuite pot să dispară la pacienţii cu diabet zaharat care a debutat cu mult timp în urmă.

Întrucât NovoMix 50 trebuie administrat în strânsă corelaţie cu mesele, trebuie avută în vedere instalarea rapidă a efectului la pacienţii cu boli asociate sau care urmează alte tratamente, la care este de aşteptat o întârziere a absorbţiei principiilor alimentare.

Bolile concomitente, în special infecţiile şi stările febrile, cresc în mod obişnuit necesarul de insulină al pacientului. Afecţiunile concomitente ale rinichilor, ficatului sau cele ale glandelor suprarenale, hipofizei sau tiroidei pot necesita modificări ale dozei de insulină.

Când pacienţii sunt transferaţi între tipuri diferite de insulină, simptomele precoce de avertizare ale hipoglicemiei se pot modifica sau pot deveni mai puţin pronunţate faţă de cele prezentate în timpul tratamentului cu insulina anterioară.

Transferul de pe alte insuline

Schimbarea tipului sau a mărcii de insulină trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă. Modificări ale concentraţiei, mărcii (fabricantul), tipului, originii (insulină animală, insulină umană sau analog de insulină umană) şi/sau metodei de fabricaţie (ADNr faţă de insulina de provenienţă animală) pot face necesară modificarea dozei. La pacienţii transferaţi de pe alt tip de insulină pe NovoMix 50 poate fi necesară creşterea frecvenţei administrărilor zilnice sau modificarea dozelor faţă de medicamentele care conţin insulină pe care le utilizau în mod obişnuit. Dacă este necesară ajustarea dozei, aceasta poate surveni la prima doză sau în timpul primelor săptămâni sau luni de tratament.

Reacţii la locul de injectare

Ca în orice tratament cu insulină, pot apărea reacţii la locul de injectare, care includ: durere, eritem, urticarie, inflamaţie, echimoze, tumefacţie şi prurit. Schimbarea continuă prin rotaţie a locurilor de injectare în cadrul aceleiaşi regiuni anatomice reduce riscul de apariţie a acestor reacţii. De regulă, aceste reacţii dispar pe parcursul câtorva zile, până la câteva săptămâni. În cazuri rare, reacţiile la locul de injectare pot necesita întreruperea administrării NovoMix 50.

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat

Pacienții trebuie instruiți să alterneze continuu locurile de injectare, pentru a reduce riscul de apariție a lipodistrofiei și amiloidozei cutanate. Există un posibil risc de absorbție întârziată a insulinei sau de reglare insuficientă a glicemiei în urma injectării insulinei în locuri unde au apărut aceste reacții. S-a raportat că schimbarea bruscă a locului de injectare cu o zonă neafectată duce la hipoglicemie. Se recomandă monitorizarea glicemiei după schimbarea locului de injectare dintr-o zonă afectată într-o zonă neafectată și se poate avea în vedere ajustarea dozei de medicament antidiabetic.

Asocierea NovoMix cu pioglitazona

Au fost raportate cazuri de insuficienţă cardiacă atunci când pioglitazona a fost utilizată în asociere cu insulina, în special la pacienţi cu factori de risc pentru insuficienţa cardiacă. Acest fapt trebuie reţinut atunci când se ia în considerare asocierea pioglitazonei cu NovoMix. Dacă se utilizează această asociere, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de insuficienţă cardiacă, surplus ponderal şi edeme. Tratamentul cu pioglitazonă trebuie oprit în cazul în care se manifestă o deteriorare a simptomelor cardiace.

Evitarea confuziilor accidentale/erorilor legate de medicamente

Pacienţii trebuie instruiţi să verifice întotdeauna eticheta insulinei înainte de fiecare injecţie, pentru a evita confuziile accidentale dintre NovoMix ṣi alte produse care conţin insulină.

Anticorpi anti-insulină

Administrarea insulinei poate determina formarea anticorpilor anti-insulină. În cazuri rare, prezenţa acestor anticorpi anti-insulină poate necesita ajustarea dozelor de insulină pentru a corecta tendinţa la hiperglicemie sau hipoglicemie.

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Se cunoaşte că unele medicamente interacţionează cu metabolismul glucozei.

Următoarele substanţe pot reduce necesarul de insulină al pacientului:

Antidiabetice orale, inhibitori de monoaminoxidază (IMAO), blocante beta-adrenergice, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), salicilaţi, steroizi anabolizanţi şi sulfonamide.

Următoarele substanţe pot creşte necesarul de insulină al pacientului:

Contraceptive orale, tiazide, glucocorticoizi, hormoni tiroidieni, simpatomimetice, hormon de creştere şi danazol.

Blocantele beta-adrenergice pot masca simptomele hipoglicemiei.

Octreotida/lanreotida pot fie să crească, fie să reducă necesarul de insulină.

Alcoolul etilic poate intensifica sau reduce efectul hipoglicemiant al insulinei.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Experienţa clinică privind utilizarea NovoMix 50 în timpul sarcinii este limitată.

Studiile privind efectele asupra reproducerii la animale nu au evidenţiat nicio diferenţă între insulina aspart şi insulina umană în ceea ce priveşte embriotoxicitatea sau teratogenitatea.

În general, în timpul sarcinii sau atunci când se doreşte sarcina se recomandă intensificarea controlului glicemiei şi supravegherea femeilor cu diabet zaharat gravide. Necesarul de insulină scade obişnuit în primul trimestru de sarcină şi creşte în al doilea şi al treilea trimestru. După naştere, necesarul de insulină revine rapid la valorile anterioare sarcinii.

Alăptarea

În timpul alăptării nu există restricţii privind tratamentul cu NovoMix 50. Tratamentul cu insulină al mamelor care alăptează nu prezintă risc pentru copil. Totuşi, poate fi necesară ajustarea dozei de NovoMix 50.

Fertilitatea

Studiile privind efectele asupra funcţiei de reproducere la animale nu au evidenţiat nicio diferenţă între insulina aspart şi insulina umană în ceea ce priveşte fertilitatea.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Capacitatea pacienţilor de a se concentra şi a reacţiona poate fi afectată prin hipoglicemie. Aceasta poate reprezenta un risc în situaţiile în care aceste capacităţi sunt de importanţă specială (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea de utilaje).

Pacienţii trebuie sfătuiţi să ia măsuri de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timpul conducerii de vehicule sau folosirii utilajelor. Aceasta este important în special pentru cei cu simptome minore sau fără simptome de avertizare a hipoglicemiei sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. În aceste circumstanţe, se recomandă reconsiderarea conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Reacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează NovoMix sunt în principal determinate de efectul farmacologic al insulinei aspart.

Hipoglicemia este cel mai frecventă reacţie adversă raportată în timpul tratamentului. Frecvenţa hipoglicemiei variază în funcţie de grupurile de pacienţi, doze şi nivelul de control glicemic, vezi mai jos, Descrierea reacţiilor adverse selectate.

La iniţierea tratamentului cu insulină pot apărea tulburări de refracţie, edeme şi reacţii reacţii la locul injectării (durere, eritem, urticarie, inflamaţie, echimoze, tumefacţie şi prurit la locul de injectare). În mod normal, aceste reacţii sunt tranzitorii. Îmbunătăţirea rapidă a controlului glicemic se poate asocia cu neuropatie dureroasă acută, care este, de regulă, reversibilă. Intensificarea tratamentului cu insulină urmată de îmbunătăţirea bruscă a controlului glicemic se poate asocia cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice, în timp ce îmbunătăţirea pe termen lung a controlului glicemic reduce riscul de progresie a retinopatiei diabetice.

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Reacţiile adverse enumerate în continuare se bazează pe datele din studiile clinice şi sunt clasificate în conformitate cu frecvenţa MedDRA şi pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite după următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100, < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000, < 1/100); rare (≥ 1/10000, < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi evaluată pe baza datelor disponibile).

* vezi Descrierea reacţiilor adverse selectate.

† RA din datele obținute după punerea pe piață a medicamentului.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Reacţii anafilactice

Apariţia reacţiilor de hipersensibilitate generalizată (incluzând erupţie cutanată tranzitorie generalizată, prurit, transpiraţii, tulburări gastrointestinale, angioedem, dificultăţi în respiraţie, palpitaţii şi hipotensiune arterială) este foarte rară, dar poate pune viaţa în pericol.

Hipoglicemie

Hipoglicemia este cel mai frecvent raportată reacţie adversă. Poate surveni dacă doza de insulină este prea mare faţă de necesităţi. Hipoglicemia severă poate conduce la pierderea conştienţei şi/sau convulsii şi poate avea ca rezultat afectarea temporară sau permanentă a funcţiilor cerebrale sau chiar decesul. În mod obişnuit simptomele hipoglicemiei apar subit. Acestea pot include transpiraţii reci, paloare rece, fatigabilitate, nervozitate sau tremor, anxietate, senzaţie de oboseală sau slăbiciune neobişnuită, confuzie, dificultăţi de concentrare, somnolenţă, senzaţie exagerată de foame, tulburări de vedere, cefalee, greaţă şi palpitaţii.

În studiile clinice s-a observat faptul că frecvenţa hipoglicemiei a variat în funcţie de grupurile de pacienţi, doze şi nivelul de control glicemic. În timpul studiilor clinice, ratele totale de hipoglicemie nu au prezentat diferenţe între pacienţii trataţi cu insulină aspart comparativ cu insulina umană.

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat

Lipodistrofia (inclusiv lipohipertrofia, lipoatrofia) și amiloidoza cutanată pot apărea la nivelul locului de injectare și pot întârzia absorbția locală a insulinei. Alternarea continuă a locurilor de injectare din cadrul unei anumite regiuni de injectare poate contribui la reducerea sau prevenirea acestor reacţii (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea NovoMix 50 la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Alte grupuri speciale de pacienţi

Frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse observate la pacienţii vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, analizată pe baza datelor obţinute după punerea pe piaţă şi din studiile clinice, nu au prezentat diferenţe faţă de experienţa din populaţia generală.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Un supradozaj specific pentru insulină nu poate fi definit cu toate acestea hipoglicemia se poate dezvolta în stadii secvenţiale dacă sunt administrate doze prea mari comparativ cu necesarul pacienţilor:

• Episoade hipoglicemice uşoare, care pot fi tratate prin ingestie de glucoză sau produse care conţin zahăr. Prin urmare, se recomandă ca pacienţii cu diabet zaharat să aibă întotdeauna asupra lor alimente care conţin zahăr.
• Episoade hipoglicemice severe, cu pierderea conștienţeiei, care pot fi tratate fie cu glucagon (0,5
• 1 mg) injectat intramuscular sau subcutanat de către o persoană instruită, fie cu glucoză administrată intravenos de către personalul medical. Dacă pacienţii nu răspund la glucagon în decurs de 10 - 15 minute, trebuie administrată şi glucoză intravenos. După recăpătarea conștienţei, pentru a preveni recăderea, se recomandă administrarea orală de carbohidraţi.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente utilizate în diabetul zaharat. Insuline şi analogi injectabili cu acţiune intermediară sau lungă combinată cu acţiune rapidă. Cod ATC: A10AD05.

NovoMix 50 este o suspensie bifazică care conţine 50% insulină aspart solubilă (analog de insulină umană cu acţiune rapidă) şi 50% insulină aspart cristalizată cu protamină (analog de insulină umană cu acţiune intermediară).

Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice

Efectul insulinei aspart de scădere a glicemiei se datorează legării de receptorii insulinei de la nivelul celulelor musculare şi adipoase, cu facilitarea consecutivă a captării glucozei şi inhibarea simultană a producerii sale în ficat.

NovoMix 50 este o insulină bifazică care conţine 50% insulină aspart solubilă. Aceasta are un debut rapid al acţiunii, permiţând administrarea mai aproape de masă (între 0 şi 10 minute înainte/după masă), comparativ cu insulina umană solubilă. Faza cristalină (50%) este reprezentată de insulina aspart cristalizată cu protamină, care are un profil de acţiune similar cu cel al insulinei umane NPH.

Când NovoMix 50 se injectează subcutanat, debutul acţiunii survine în decurs de 10-20 minute de la injectare. Efectul maxim se manifestă între 1 şi 4 ore după injectare. Durata de acţiune este de 14-24 ore (figura 1).

Figura 1: Profilul activităţii NovoMix 50 la subiecţi caucazieni sănătoşi.

Insulina aspart este echipotentă molar cu insulina umană.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie, distribuţie şi eliminare

În insulina aspart, substituirea aminoacidului prolină cu acid aspartic în poziţia B28 reduce tendinţa de a forma hexameri după cum s-a observat la insulina umană solubilă. Insulina aspart din faza solubilă a NovoMix 50 reprezintă 50% din totalul de insulină; aceasta este absorbită mai repede din ţesutul subcutanat decât componenta solubilă a insulinei umane bifazice. Restul de 50% este constituit din insulina aspart cristalizată cu protamină; aceasta are un profil de absorbţie prelungit, similar cu cel al insulinei NPH umane.

La voluntari sănătoşi, valoarea medie a concentraţiei serice maxime, de 445 ± 135 pmol/l, a fost realizată după circa 60 minute de la injectarea subcutanată a 0,30 unităţi/kg. La pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, concentraţia maximă a fost realizată după 95 minute de la administrare.

Grupuri speciale de pacienţi

Farmacocinetica NovoMix 50 nu a fost studiată la copii, adolescenţi, pacienţi vârstnici sau pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi a dezvoltării.

Studii in vitro, care includ legarea de receptorii insulinei şi IGF-1 şi efectele asupra creşterii celulare, au demonstrat că insulina aspart se comportă foarte asemănător cu insulina umană. Studiile demonstrează, de asemenea, că disocierea insulinei aspart de receptorul insulinei este echivalentă cu cea a insulinei umane.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Glicerol

Fenol

Metacrezol

Clorură de zinc

Hidrogenofosfat de disodiu dihidrat

Clorură de sodiu

Sulfat de protamină

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa unor studii de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

Înainte de deschidere: 2 ani.

În timpul utilizării sau când este transportat ca rezervă: Medicamentul poate fi păstrat maxim 4 săptămâni.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Înainte de deschidere: A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A se păstra departe de elementul de refrigerare. A nu se congela

NovoMix 50 Penfill

În timpul utilizării sau când este transportat ca rezervă: A se păstra la temperaturi sub 30°C. A nu se păstra la frigider. A nu se congela.

A se păstra cartuşul în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

NovoMix 50 FlexPen

În timpul utilizării sau când este transportat ca rezervă: A se păstra la temperaturi sub 30°C. A nu se păstra la frigider. A nu se congela.

A se păstra FlexPen acoperit cu capacul, pentru a fi protejat de lumină.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

NovoMix 50 Penfill

3 ml suspensie în cartuş (sticlă tip 1) cu un piston (din bromobutil) şi un dop din cauciuc (din bromobutil/poliizopren). Cartuşul conţine o bilă din sticlă pentru facilitarea omogenizării.

Cutii conţinând 1, 5 sau 10 cartuşe. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

NovoMix 50 FlexPen

3 ml suspensie în cartuş (sticlă tip 1) cu un piston (din bromobutil) şi un dop de cauciuc (din bromobutil/poliizopren) inclus într-un stilou injector preumplut multidoză de unică folosinţă confecţionat din polipropilenă. Cartuşul conţine o bilă din sticlă pentru facilitarea omogenizării.

Cutii conţinând 1, 5 sau 10 stilouri injectoare preumplute. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

După scoaterea NovoMix 50 Penfill sau NovoMix 50 FlexPen din frigider, se recomandă să se aştepte ca NovoMix 50 Penfill sau NovoMix 50 FlexPen să ajungă la temperatura camerei înainte de omogenizarea insulinei, conform instrucţiunilor pentru prima utilizare.

Nu utilizaţi medicamentul dacă observaţi că lichidul omogenizat nu prezintă un aspect uniform alb, opalescent şi apos.

Se va atrage atenţia pacientului asupra faptului că NovoMix 50 trebuie omogenizat imediat înainte de utilizare.

NovoMix 50 nu trebuie utilizat dacă a fost congelat.

Se va atrage atenţia pacientului că trebuie să îndepărteze acul după fiecare injectare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Acele, cartuṣele şi stilourile injectoare preumplute nu trebuie împărțite cu alte persoane.

Cartuşul nu trebuie reumplut.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Danemarca

8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

NovoMix 50 Penfill

EU/1/00/142/011

EU/1/00/142/012

EU/1/00/142/013

NovoMix 50 FlexPen

EU/1/00/142/014

EU/1/00/142/015

EU/1/00/142/016

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 1 August 2000

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 02 Iulie 2010

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu