VIROLEX 250 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

VIROLEX 250 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon cu pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă conţine aciclovir 250 mg, sub formă de aciclovir sodic 274,38 mg.

Excipient cu efect cunoscut:sodiu: 1,01 mmol (23,3 mg) per flacon

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă.

Pulbere de culoare albă sau aproape albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Infecţii cu virusul Herpes simplex:

• herpes genital primar
• encefalită herpetică şi infecţii generalizate
• herpes cutaneomucos la pacienţii imunodeficitari
• herpes neonatal
• alte infecţii (eczema herpetică, hepatită, proctită, esofagită, pneumonia)
• prevenţia infecţiilor cu virusul Herpes simplex (după transplant de măduvă osoasă sau rinichi, în aplazia măduvei osoase după tratament cu citostatice; herpes genital recurent (de 6 ori sau mai mult pe an), infecţii frecvente ce apar la pacienţii imunocompetenţi, infecţii la pacienţii imunodeficitari.

Infecţii cu virusul Varicella-zoster:

• varicela la pacienţii imunodeficitari
• forme severe sau prelungite de varicelă la pacienţii imunocompetenţi
• complicaţiile varicelei prin efectul direct al virusului Varicella-zoster
• herpes zoster la pacienţii imunodeficitari
• complicaţiile herpes zoster produse prin efectul direct al virusului Varicella-zoster herpes zoster oftalmic, herpes zoster otic, herpes zoster în special la pacienţii peste 50 ani.

4.2 Doze şi mod de administrare

Nou-născuți și copii cu vârsta mai mică de 3 luni

Doza se calculează în funcție de greutate.

Doza recomandată la copii suspectațicu herpes neonatal este 20 mg/kg greutate corporală i.v. la fiecare 8 ore, timp de 21 de zile, pentru boală diseminată la nivelul sistemului nervos central sau 14 zile pentru boală limitată la piele și mucoase.

Copii cu funcție renală alterată necesită modificarea dozei în funcție de gradul de afectare renală (vezi ”Însuficiența renală”).

Persoane vârstnice

La vârstnici trebuie luată în considerare afectarea funcției renale. Eliminarea aciclovirului la vârstnici scade în paralel cu clearance-ul creatininei. Prin urmare, doza trebuie ajustată în funcție de clearance-ul creatininei.

Este recomandată o hidratare adecvată a pacienților pe durata tratamentului.

Insuficiența renală

Ajustarea dozei se face în funcție de clearance-ul creatininei, exprimat în ml/min, pentru adulți și adolescenți, și în funcție de suprafața corporală (ml/min/1,73 mp) la copii cu vârsta mai mică de 3 ani.

Se recomandă următoarele ajustări:

Ajustarea dozei la nou-născuți și copii:

Mod de administrare

Administrarea intravenoasă de aciclovir va fi întotdeauna lentă; durata perfuziei trebuie să fie de cel puţin 1 oră.

Pentru instrucţiuni privind diluţia medicamantului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la aciclovir, valaciclovir sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienții la care se administrează soluție perfuzabilă sau doze mari de aciclovir pe cale orală, trebuie hidratați adecvat.

Pentru evitarea precipitării aciclovirului la nivel renal, durata administrării perfuziei trebuie să fie de peste o oră; trebuie evitată administrarea rapidă sau în bolus.

Riscul insuficienței renale crește odată cu utilizarea altor medicamente nefrotoxice. Se recomandă precauție la administrarea i.v. a aciclovirului concomitent cu alte medicamente nefrotoxice.

Utilizare la pacienţii cu insuficienţă renală şi la persoane vârstnice

Aciclovir este eliminat prin clearance renal, de aceea doza trebuie ajustată la pacienţii cu disfuncţie renală (vezi pct. 4.2). Este posibil ca pacienţii vârstnici să prezinte o reducere a funcţiei renale şi astfel necesită ajustarea dozei. Persoanele vârstnice cât şi pacienții cu insuficienţă renală prezintă un risc crescut de dezvoltare a unor reacţii adverse neurologice, de aceea trebuie monitorizaţi. În cazurile raportate, aceste reacţii au fost, în general, reversibile la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Administrarea prelungită sau repetată a aciclovir la pacienţii cu imunodeficienţă severă poate determina selecţia tulpinilor virale cu sensibilitate scăzută, care pot să nu mai răspundă la tratamentul continuuu cu aciclovir (vezi pct. 5.1).

La pacienţii în tratament cu aciclovir soluție perfuzabilă în doze mari (de exemplu, pentru encefalită herpetică), este necesară o atenţie specifică privind funcţia renală, mai ales în cazul în care pacienţii sunt deshidrataţi sau prezintă insuficienţă renală de orice grad.

A se evita contactul soluţiei cu zona oftalmică sau bucală.

Informaţii importante privind unele componente ale Virolex

Virolex conţine 1,01 mmol (23,3 mg) sodiu per fiolă şi trebuie luat în considerare de către pacienţii cu regim hiposodat.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Aciclovirul se elimină sub formă nemodificată pe cale urinară, prin secreţie renală tubulară activă. Orice alt medicament care se elimină prin acelaşi mecanism poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale aciclovirului. Probenecidul şi cimetidina cresc ASC a aciclovirului prin acest mecanism şi scad clearance-ul renal al aciclovirului. Totuşi, datorită indexului terapeutic larg al aciclovirului, nu este necesară ajustarea dozelor.

La pacienţii în tratament i.v. cu aciclovir, este necesară precauţie în cazul administrării concomitente de medicamente care prezintă acceaşi cale de eliminare cu aciclovirul, datorită potenţialului de creştere a concentraţiilor plasmatice ale unuia sau ambelor medicamente sau ale metaboliţilor acestora. În cazul administrării concomitente, s-au observat creşteri ale ASC pentru aciclovir şi pentru metabolitul inactiv al micofenolatului de mofetil, un imunodepresiv utilizat la pacienţii cu transplant de organ,

De asemenea, este necesară precauţie (cu monitorizarea funcţiei renale) la administrarea aciclovirului în perfuzie, concomitent cu medicamente care afectează alte aspecte fiziologice renale (de exemplu, ciclosporină, tacrolimus).

În cazul administrării concomitente a litiului și unor doze mari de aciclovir soluție perfuzabilă, trebuie monitorizată atent litemia, din cauza riscului de toxicitate a litiului.

Un studiu clinic experimental la 5 pacienți bărbați a arătat că tratamentul concomitent cu aciclovir crește ASC a teofilinei cu aproximativ 50%. De aceea, se recomandă determinarea concentrațiilor plasmatice ale teofilinei în cazul unui tratament concomitent cu aciclovir.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Utilizarea aciclovirului trebuie luată în considerare numai dacă beneficiile potenţiale depăşesc posibilitatea apariţiei unor riscuri necunoscute. În perioada de după punerea pe piaţă au fost înregistrate efecte asupra sarcinii în cazul femeilor gravide în tratament cu orice formulare de aciclovir. Datele înregistrate nu au arătat creşterea numărului de efecte negative la naştere în rândul persoanelor expuse la aciclovir, comparativ cu populaţia generală şi nici unul dintre efectele negative la naştere nu a arătat un comportament unic şi consecvent, sugestiv pentru a sugera o cauză comună.

Administrarea sistemică a aciclovirului în cadrul testelor standard acceptate internaţional nu a determinat efecte embriotoxice sau teratogene la şobolan, iepure sau şoarece.

Într-un test non-standard la şobolan, au fost observate anormalităţi fetale, dar numai în cazul unor doze subcutanate mari, care au determinat toxicitate maternă. Relevanţa clinică a acestor semne este incertă.

Alăptarea

După administrarea orală de 200 mg acilovir de 5 ori pe zi, aciclovirul a fost detectat în lapte în concentraţii de 0,6 până la 4,1 ori mai mari decât concentraţiile plasmatice. Aceste nivele pot expune sugarii la concentraţii potenţiale de până la 0,3 mg pe kg greutate corporală şi zi. De aceea, se recomandă precauţie la administrarea aciclovirului la femeile care alăptează.

Fertilitatea

Vezi pct. 5.3.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Aciclovir i.v. în soluţie perfuzailă este utilizat în general la pacienţii spitalizaţi şi datele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje nu sunt, de obicei, relevante.

Nu au fost efectuate studii pentru evaluarea efectului aciclovirului asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Totuşi, aciclovir poate genera reacţii neurologice reversibile precum confuzie, halucinaţii, agitaţie, tremor, somnolenţă, psihoze şi comă.

4.8 Reacţii adverse

Categoriile de frecvenţă asociate cu evenimentele adverse de mai jos sunt estimative. Pentru cele mai multe dintre aceste evenimente nu există date adecvate pentru evaluarea incidenţei. În plus, incidenţa evenimentelor adverse poate varia în funcţie de indicaţie.

• Foarte frecvente (≥1/10)
• Frecvente (≥1/100 la <1/10)
• Mai puţin frecvente (≥1/1000 la <1/100)
• Rare (≥1/10000 la <1/1000)
• Foarte rare (<1/10000),
• Cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile)

¹ Reacţiile sunt în general reversibile şi de obicei apar la pacienţii cu disfuncţie renală sau alţi facotri de risc (vezi pct. 4.4).

² Creşterea rapidă a uremiei şi creatininemiei se crede că este asociată nivelelor maxime ale concentraţiilor plasmatice şi stării de hidratare a pacientului. Pentru evitarea acestor efecte, medicamentul nu trebuie administrat sub formă de bolus injectabil, ci sub forma unei perfuzii lente, într-o perioadă de 1 oră.

³ Se recomandă hidratare adecvată. De obicei, disfuncţia renală răspunde rapid la rehidratarea pacientului şi/sau la reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. Numai în cazuri excepţionale apare insuficienţă renală acută. Insuficienţa renală poate fi asociată cu durere în loja renală.

⁴ În cazul în care substanţa perfuzată pătrunde paravenos, apar reacţii inflamatorii locale severe, uneori ducând până la leziuni cutanate.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Simptome

Supradozajul aciclovirului administrat i.v. determină creşterea creatininemiei, uremiei şi insuficienţă renală ulterioară. În caz de supradozaj, au fost descrise efecte neurologice, incluzând confuzie, halucinaţii, agitaţie, convulsii şi comă.

Tratament

Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru semne de toxicitate. Hemodializa determină creşterea semnificativă a eliminării din circulaţie a aciclovirului şi de aceea, poate fi considerată o opţiune de tratament în cazul supradozajului simptomatic.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antivirale cu acţiune directă, nucleozide şi nucleotide exclusiv inhibitori de reverstranscriptază, codul ATC: J05AB01

Aciclovir este agent antiviral cu efecte locale şi sistemice. Exercită acţiune virustatică şi este eficient împotriva virusului Herpes simplex, tip 1 şi 2 (HSV-1 şi HSV-2), şi virusului Varicella-zoster (VZV). În celulele infectate cu virusuri, aciclovirul este fosforilat în monofosfat de aciclovir. Reacţia este catalizată de enzima timidin kinaza, care este codată de virus mai bine decât de o celulă neinfectată. Kinazele celulare fosforilează monofosfatul de aciclovir în di şi trifosfat. Trifosfatul de aciclovir este o formă activă şi acţionează ca inhibitor şi substrat pentru polimerazele ADN viral. Previne sinteza ADN viral, fără să afecteze procesele normale celulare.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Distribuţie

Aciclovir penetrează bine în ţesuturi, organe şi fluide: creier, rinichi, plămâni, ficat, muşchi, splină, uter, mucoasa vaginală, secreţiile vaginale, lichidul cefalorahidian şi fluidul vezicular herpetic. 15,4% din aciclovir se leagă de proteinele plasmatice.

Metabolizare şi eliminare

Aciclovirul nu suferă metabolism de primă trecere.

T1/2 biologic al formei orale de administrare, la adulţii cu funcţie renală normală, este de aproximativ 3 ore.

La subiecţii sănătoşi, aciclovirul este excretat în formă nemodificată prin urină (80%); procesele principale de eliminare sunt secreţie tubulară şi filtrare glomerulară. 8,5 - 14% din aciclovir se excretă sub formă de metabolit carboximetoximetil guanină; în insuficienţa renală, aproape toată substanţa activă se prezintă sub această formă.

Aciclovirul este prezent şi în fecale într-un procent de sub 2% şi în aerul expirat, în cantităţi neglijabile. Parmacocinetica aciclovirului la copiii de peste 1 an este similară farmacocineticii adulţilor.

La nou-născuţi (cu vârsta de la 0 la 3 luni) trataţi cu doze de 10 mg/kg greutate corporală administrate în perfuzie într-o perioadă de 1 oră, la intervale de 8 ore, valoarea C^ss_max a fost de 61,2 micromoli (13,8 micrograme/ml) iar C^ss_min a fost de 10,1 micromoli (2,3 micrograme/ml). La un grup separat de nounăscuţi trataţi cu 15 mg/kg greutate corporală la intervale de 8 ore, s-au evidenţiat creşteri aproximativ proporţionale cu doza, cu un C_max de 83,5 micromoli (18,8 micrograme/ml) şi C_min de 14,1 micromoli (3,2 micrograme/ml).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Valorile DL₅₀ la şobolan sunt: p.o. >20000 mg/kg.; i.v. >600 mg/kg; i.p. = 1210-1305 mg/kg. Valorile DL₅₀ la şoarece sunt puţin mai scăzute: p.o. >10000 mg/kg; i.v. = 405 mg/kg; i.p. = 999-1454 mg/kg. În studiile de toxicitate subacută la şoarece, la care s-a administrat per os aciclovir în doze de 50, 150 şi 450 mg/kg/zi, nu s-au observat semne de toxicitate. La şobolanii care au primit 20, 40 şi 80 mg aciclovir/kg în injectare rapidă i.v., timp de 3 săptămâni, a apărut nefropatia obstructivă. Dozele de 5 - 10 mg aciclovir/kg nu au avut aceste efect. Leziunile renale apărute la şobolani datorită cristalelor de substanţă activă prin precipitarea aciclovirului în tubulii renali a fost reversibilă şi a dispărut după 2 săptămâni; ingredientul activ a fost administrat prin injecţie rapidă intravenoasă. Câinilor Beagle li s-au administrat doze de 10, 20, 25, 50 şi 100 mg aciclovir/kg prin injecţie rapidă intravenoasă administrată de 2 ori pe zi, timp de 1 lună. Câinii care au primit 100 mg/kg, de 2 ori pe zi au murit în ziua a 8-a de tratament; câinii care au primit 50 mg/kg, de 2 ori pe zi, au murit în perioada 21-31 de tratament. Semnele clinice de toxicitate au fost numeroase şi au rezultat în principal din modificările morfologice şi funcţionale: hipoplazia mucoasei esofagiene şi gastrointestinale, a ţesutului limfatic şi măduvei oasoase. La 20 şi 25 mg/kg, de 2 ori pe zi, leziunile de organ s-au manifestat la nivelul rinichilor. Principalele semne ale leziunilor renale au fost acumularea de apă şi hipostenuria. Dozele de 10 mg aciclovir/kg, administrate de 2 ori pe zi, nu au avut efecte la câinii Beagle trataţi i.v..

Într-un studiu de fertilitate, aciclovirul administrat prin gavaj la 2 generaţii de şoareci F0 în doze de 50, 150 şi 450 mg aciclovir/kg/zi nu au produs reacţii adverse; unii şoareci au fost evaluaţi pentru efecte teratogenice, iar alţii pentru efecte asupra dezvoltării postnatale, inclusiv tulburări de comportament. Aciclovirul nu a fost embriotoxic şi nu a produs malformaţii fetale administrat la femelele gestante de şoareci şi şobolani, în doze de 12, 25 şi 50 mg/kg/zi, în timpul perioadei de organogeneză majoră. Aciclovirul, injectat subcutan la puii de şobolan nou-născuţi, în doze de 5, 20 şi 80 mg/kg/zi, timp de 19 zile, a produs o scădere semnificativă a greutăţii corporale numai la dozele cele mai mari. La aceste doze s-au observat leziuni uşoare renale, dar nu şi alte reacţii adverse asupra altor sisteme de organe. Conform unor studii de toxicologie preclinică, aciclovirul nu produce tulburări în dezvoltarea mamiferelor. Şobolanii şi soarecii la care s-au administrat 50, 150 şi 450 mg aciclovir/kg prin gavaj, nu au prezentat semne de carcinogenicitate.

Studiile in vitro de transformare celulară nu au avut rezultate clare, deoarece dozele foarte mari de aciclovir au produs modificări evidente numai într-unul dintre sisteme.

În unele studii pe animale, aciclovirul a avut efecte mutagenice la doze foarte mari.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

6.2 Incompatibilităţi

Apa pentru preparate injectabile utilizată pentru diluţia pulberii pentru obţinerea soluţiei perfuzabilă, nu trebuie să conţină conservanţi (benzil alcool sau parabeni), datorită riscului de precipitare.

6.3 Perioada de valabilitate

5 ani.

Perioada de valabilitate a soluţiei perfuzabile reconstituite este de 12 ore, în cazul păstrării la temperaturi sub 25°C.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25ºC. A se păstra în ambalajul original.

Pentru precauţii de păstrare privind soluţia reconstituită, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu 5 flacoane din sticlă incoloră a câte 250 mg pulbere pentru soluţie injectabilă / perfuzabilă

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

Conţinutul unui flacon trebuie dizolvat în 10 ml apă pentru preparate injectabile sau ser fiziologic. Soluţia astfel obţinută poate fi administrată cu o seringă. Pentru perfuzie i.v., este necesară o diluţie suplimentară cu cel puţin 50 ml lichid de perfuzie. Conţinutul a 2 flacoane de medicament trebuie amestecat cu 100 ml lichid de perfuzie. Dacă este necesară o doză mai mare de 500 mg, trebuie adăugată o cantitate adecvată de lichid pentru perfuzie.

Pentru copii la care dozele sunt de 100 mg sau mai puţin, conţinutul unui flacon trebuie întâi dizolvat în 10 ml apă pentru preparate injectabile sau ser fiziologic, după care se adaugă o cantitate adecvată, corespunzătoare dozei, în lichidul de perfuzie, într-un raport de 1:5 (de exemplu, 4 ml în 20 ml). Pulberea pentru soluţie perfuzabilă trebuie dizolvată şi diluată îmediat înainte de utilizare, în mediu aseptic. Deoarece flacoanele nu conţin conservant, soluţia rămasă neutilizată, trebuie îndepărtată. Agitaţi bine înainte de utilizare. Dacă devine opacă sau cristalizează, soluţia trebuie îndepărtată. Ca lichide de perfuzie pot fi utilizate soluţie de ser fiziologic sau soluţie Ringer lactat.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Krka d.d., Novo Mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

16223/2025/01

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data ultimei reînnoiri a autorizației: Septembrie 2025

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Septembrie 2025

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.